JP2010507466A

JP2010507466A - Medical device coating and coated stent

Info

Publication number: JP2010507466A
Application number: JP2009534832A
Authority: JP
Inventors: ツァメクニク，ポール
Original assignee: ツァメクニク，ポール
Priority date: 2006-10-24
Filing date: 2007-10-24
Publication date: 2010-03-11
Also published as: CA2666689A1; EP2076210A2; WO2008063806A2; WO2008063806A3

Abstract

本発明は、Ａｐ_４Ａおよび／またはＡｐ_４Ａアナログで被覆された医療デバイスを提供する。好ましい態様において、医療デバイスは血管ステントである。The present invention provides medical devices coated with Ap ₄ A and / or Ap ₄ A analogs. In a preferred embodiment, the medical device is a vascular stent.

Description

発明の背景
関連出願
この出願は、2006年10月24日出願の米国仮出願第60／862,640号の利益を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書に組み込む。 Background of the Invention
Related Application This application claims the benefit of US Provisional Application No. 60 / 862,640, filed Oct. 24, 2006. The entire teachings of the above application are incorporated herein by reference.

発明の分野
本発明は、生物有機体への医療デバイスの導入に対する該有機体の反応を最小化するために、薬物、剤または化合物を付着させた医療デバイス、例えばステントに関する。 The present invention relates to medical devices, such as stents, to which drugs, agents or compounds are attached in order to minimize the response of the organism to the introduction of the medical device into a biological organism.

関連技術の概要
血管疾患の処置において用いられる多くの移植可能な医療デバイスの１つがステントである。ステントは、血管形成術によって弱くなった、または損傷を受けた血管のつぶれ(collapse))を防止するように設計されている。血管の治癒は血管形成術後数ヶ月にわたって進行するが、ステントの挿入が血管の有害なリモデリングを防止することが示された。
既知のステントデザインは、モノフィラメントワイヤーコイルステント、溶接金属ケージ（welded metal cage）、および、周囲に軸方向スロットを有する薄肉の金属円筒を含む。ステントに用いられる既知の構築材料は、ポリマー、有機ファブリックおよび生体適合性の金属、例えばステンレス鋼、銀、金、タンタル、チタンおよび形状記憶合金、例えばニチノールを含む。 Summary of Related Art One of the many implantable medical devices used in the treatment of vascular disease is a stent. Stents are designed to prevent collapse of blood vessels weakened or damaged by angioplasty. Vascular healing proceeds over several months after angioplasty, but stent insertion has been shown to prevent deleterious vascular remodeling.
Known stent designs include monofilament wire coil stents, welded metal cages, and thin metal cylinders with axial slots around them. Known building materials used for stents include polymers, organic fabrics and biocompatible metals such as stainless steel, silver, gold, tantalum, titanium and shape memory alloys such as nitinol.

血管ステントは、典型的には経皮的に導入され、血管内の所望の位置に管内を通して（intraluminally）輸送される。次いで、ステントは血管内で、機械的に、例えばステント内でのバルーンの拡張によって、または、蓄積されたエネルギーを血管内での作動時に開放することによる自己拡張によって拡張する。
血管形成術中のステントの拡張時に血管壁内の平滑筋細胞は損傷し、血栓性および炎症性の反応を開始する。この反応の寄与因子は、細胞由来の増殖因子、例えば血小板由来増殖因子、トロンビンおよび血小板により放出される他の因子を含む。結果として生じる血管の再狭窄は、ステントの恒久的な移植により、バルーン血管形成術のみと比べて減少する。それでも、閉塞、さらにはステントのつぶれが生じ得る。 Vascular stents are typically introduced percutaneously and transported intraluminally to the desired location within the vessel. The stent is then expanded within the blood vessel, mechanically, for example, by expansion of a balloon within the stent, or by self-expansion by releasing the stored energy upon actuation within the blood vessel.
During expansion of the stent during angioplasty, smooth muscle cells within the vessel wall are damaged and initiate thrombotic and inflammatory responses. Contributing factors for this reaction include cell-derived growth factors such as platelet-derived growth factor, thrombin and other factors released by platelets. The resulting vascular restenosis is reduced by permanent stent implantation compared to balloon angioplasty alone. Still, occlusion and even collapse of the stent can occur.

ステントが展開されている血管の再狭窄を減らすために、多数の薬物または剤が、ステントを被覆するため、または、さもなければ、ステントによって拡散性に放出されるために利用されてきた。例えば、ステントのヘパリン被覆は、再狭窄を減少させることが示されている。増殖抑制作用を有する他の剤、例えば、パクリタキセルおよびラパマイシンなどが用いられている。これらおよび他の剤は、ステント上の被覆としての生体吸収性もしくは生分解性ポリマーに組み込まれるか、または、ディップコーティング、スプレーコーティングもしくはスピンコーティング法により、または静電気的な管腔外面の被覆（electrostatic abluminal coating）によってステントの表面に適用されている。残念なことに、この目的に用いられる薬物または剤の多くは、それ自体に付随する毒性を有しており、したがって、最も好適であるとはいえない可能性がある。 In order to reduce restenosis of the blood vessel in which the stent is deployed, a number of drugs or agents have been utilized to coat the stent or otherwise be released diffusively by the stent. For example, stent heparinization has been shown to reduce restenosis. Other agents having a growth inhibitory action, such as paclitaxel and rapamycin, are used. These and other agents can be incorporated into a bioabsorbable or biodegradable polymer as a coating on the stent, or by dip coating, spray coating or spin coating methods, or by electrostatic electrostatic luminal coating (electrostatic abluminal coating) applied to the surface of the stent. Unfortunately, many of the drugs or agents used for this purpose have toxicity associated with them and may therefore not be the most suitable.

最近になって、医師達は、少数の患者において、薬物被覆ステントが移植されてからかなり後に、これらの中で血栓が生じることを見出した。最適には、展開したステントを、より再狭窄が生じないようにするために用いる化合物は、長期にわたって治療用量を生じるために十分な活性を有しなければならず、血管内腔における内皮細胞の再成長に有毒であってはならず、かつステント内での血栓形成を防止するために機能しなければならない。 More recently, physicians have found that in a few patients, thrombi develop in them long after the drug-coated stent is implanted. Optimally, the compound used to make the deployed stent less prone to restenosis should have sufficient activity to produce a therapeutic dose over time, and the endothelial cells in the vascular lumen It must not be toxic to regrowth and must function to prevent thrombus formation within the stent.

化合物、ジアデノシン５’，５’’’，Ｐ^１，Ｐ^４四リン酸（Ａｐ_４Ａ）は、Moffatt, Can. J. Chem. 42: 599 (1964)によって、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の化学合成のマイナーな副産物として最初に発見された。その後、Zamecnik et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 24: 91-97 (1966)により、それが、タンパク質合成の第一段階であるアミノ酸活性化の逆反応生成物として存在し、真核細胞および原核細胞の普遍的な構成要素であることが示された。Flodgaard and Klenow, Biochem. J. 208: 737 (1982)により、血小板がその濃染顆粒に高含量のＡｐ_４Ａを有していることが明らかとなった。 The compound, diadenosine 5 ′, 5 ′ ″, P ¹ , P ⁴ tetraphosphate (Ap ₄ A) is obtained according to Moffatt, Can. J. Chem. 42: 599 (1964). It was first discovered as a minor byproduct of chemical synthesis. Subsequently, according to Zamecnik et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 24: 91-97 (1966), it exists as a reverse reaction product of amino acid activation, which is the first step of protein synthesis. It has been shown to be a universal component of cells and prokaryotic cells. Flodgaard and Klenow, Biochem. J. 208: 737 (1982) revealed that platelets have a high content of Ap ₄ A in their dark-stained granules.

その後の研究により、Ａｐ_４Ａの臨床応用について若干の展望が示された。Louie et al., Thromb. Res. 49: 557-565 (1988)は、Ａｐ_４ＡがＡＤＰ誘導性血小板凝集の競合阻害剤のとして作用し、ウサギモデルで血栓形成を阻害したことを示した。しかしながら、Ａｐ_４Ａは、ホスホジエステラーゼ活性のせいで短いin vivo半減期を有することが分かっている。このため、Ａｐ_４Ａのアナログが開発され、研究された。Zamecnik et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 2370-2373 (1992)は、酸素原子の代わりにハロゲン化メチレン架橋を有するＡｐ_４Ａアナログが、ヒト血小板のＡＤＰ誘導性凝集の阻害においてＡｐ_４Ａより優れており、加水分解酵素に耐性であることを教示している。Chan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4034-4039 (1997)は、ＡＤＰおよび他のアゴニストによって誘導される血小板凝集の防止に有効なさらなるＡｐ_４Ａアナログを開示している。 Subsequent studies have shown some perspective on the clinical application of Ap ₄ A. Louie et al., Thromb. Res. 49: 557-565 (1988) showed that Ap ₄ A acted as a competitive inhibitor of ADP-induced platelet aggregation and inhibited thrombus formation in a rabbit model. However, Ap ₄ A has been found to have a short in vivo half-life due to phosphodiesterase activity. For this reason, an analog of Ap ₄ A was developed and studied. Zamecnik et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 2370-2373 (1992) shows that Ap ₄ A analogs with methylene halide bridges instead of oxygen atoms inhibit ADP-induced aggregation of human platelets Is superior to Ap ₄ A in that it is resistant to hydrolase. Chan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4034-4039 (1997) discloses additional Ap ₄ A analogs that are effective in preventing platelet aggregation induced by ADP and other agonists. .

本発明は、Ａｐ_４Ａおよび／またはＡｐ_４Ａアナログにより、単独で、または、他の医薬と組み合わせて被覆された医療デバイスを提供する。本発明による医療デバイスは、再狭窄および一部の薬物被覆ステントに関連する血栓形成を防止することが期待される。 The present invention provides medical devices coated with Ap ₄ A and / or Ap ₄ A analogs alone or in combination with other pharmaceutical agents. The medical device according to the present invention is expected to prevent restenosis and thrombus formation associated with some drug-coated stents.

好ましい態様の詳細な説明
本発明は、Ａｐ_４Ａおよび／またはＡｐ_４Ａアナログにより、単独で、または、他の医薬と組み合わせて被覆された医療デバイスを提供する。本発明による医療デバイスは、再狭窄および一部の薬物被覆ステントに関連する血栓形成を防止することが期待される。
本明細書中で引用した特許および刊行物は、当該技術分野における知識のレベルを反映するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。これらの参照物とこの明細書との間のあらゆる不一致は、後者を優先して解決するものとする。 Detailed Description of the Preferred Embodiments The present invention provides medical devices coated with Ap ₄ A and / or Ap ₄ A analogs alone or in combination with other pharmaceutical agents. The medical device according to the present invention is expected to prevent restenosis and thrombus formation associated with some drug-coated stents.
The patents and publications cited herein reflect the level of knowledge in the art and are incorporated herein by reference in their entirety. Any discrepancies between these references and this specification shall be resolved in favor of the latter.

最初の側面において、本発明はＡｐ_４Ａおよび／またはＡｐ_４Ａアナログで被覆された血管ステントを提供する。
本発明に関して、用語「ステント」は、医療デバイス技術における慣用の意味を有し、機械的に拡張可能なステントおよび自己拡張可能なステントの両方を含む。 In a first aspect, the present invention provides a vascular stent coated with Ap ₄ A and / or Ap ₄ A analogs.
In the context of the present invention, the term “stent” has its conventional meaning in medical device technology and includes both mechanically expandable and self-expandable stents.

本発明に関して、用語「で被覆される」は、ステントが、Ａｐ_４ＡまたはＡｐ_４Ａアナログと、Ａｐ_４ＡまたはＡｐ_４Ａアナログが、血小板およびステントに接触しているか、またはこれのごく近傍にある他の細胞種と局所的に接触できるように、結合していることを意味する。かかる結合は、該分子のステントへの共有結合を含む。かかる共有結合は可逆的であっても不可逆的であってもよい。好ましい態様では、ステントへの可逆的結合は、in vivoで不安定な化学結合を介したものであってもよい。かかる不安定な結合は、リン酸エステル結合を包含するエステル結合、ならびにアミドまたはペプチド結合を含む。 In the context of the present invention, the term “coated with” means that the stent is in contact with or in close proximity to the Ap ₄ A or Ap ₄ A analog and the Ap ₄ A or Ap ₄ A analog is in contact with the platelets and the stent. It is attached so that it can be in local contact with other cell types. Such attachment includes covalent attachment of the molecule to the stent. Such covalent bonds may be reversible or irreversible. In preferred embodiments, the reversible bond to the stent may be via a chemical bond that is unstable in vivo. Such labile bonds include ester bonds, including phosphate ester bonds, as well as amide or peptide bonds.

ステントを被覆する多くの手段が当該技術分野で知られており、これは、ディップコーティング、スプレーコーティングまたはスピンコーティング法を含む。例えば、US2006／0217801A1は、ポリマーと薬物との混合物のマイクロドロップをステントの管腔外面に堆積させることにより、管腔外面から広がる前記混合物を含む材料を有するよう処理された、処理管腔外面を有するステントを開示している。US2006／0229706A1は、２０〜８０重量パーセントのポリマー基材と２０〜８０重量パーセントの活性化合物とで構成される３〜３０ミクロンの厚さの薬物放出被覆を有するステントを開示しており、この被覆はステント部位での再狭窄を防止する量の活性化合物を放出するのに有効である。好ましい態様において、ステント体は金属製であり、ポリマーはポリメチルアクリレート、エチレンビニルアルコール、ポリラクチドポリマー（特にポリ−ｄｌ−ラクチド）、ε-カプロラクトン、エチルビニルアセテート、ポリビニルアルコールおよびポリエチレンオキシドから選択される。US2006／0222756A1は、ステントを治療剤で被覆する方法であって、バッチ乳化重合法でフッ化ビニリデンとヘキサフルオロプロピレンとを用いてポリマーを作出する工程、ディップコーティング法でステントをポリマーで下塗りする工程、ポリマーと治療剤との混合物を作出する工程、ポリマーと治療剤との混合物をスピンコーティング法で下塗り層に適用する工程、および被覆されたステントを真空オーブン内で、約１６時間、摂氏５０〜６０度の範囲の温度で乾燥する工程を含む方法を開示している。US2006／0216431A1は、バルーンカテーテルに圧着固定されたステントの管腔外面を静電気的に被覆する方法であって、ステント／バルーンアッセンブリの管腔にワイヤーを通し、ステントをアースしてワイヤーに電荷を印加すること、およびステント／バルーンアッセンブリに静電スプレーコーティングを適用することを含む方法を開示している。代替的に、ワイヤーに印加した電荷とは逆の電荷をステントに印加することができる。好ましい態様では、ワイヤーはガイドワイヤー管腔に通したカテーテル用ガイドワイヤーである。一般的に、被覆から血管壁への活性物質の送達は、塊状重合体を介した、高分子構造に形成された孔を介した、または生分解性の被覆の浸食による、活性物質の拡散による。 Many means for coating stents are known in the art, including dip coating, spray coating or spin coating methods. For example, US2006 / 0217801A1 describes a treated luminal surface treated to have a material comprising the mixture extending from the luminal surface of the stent by depositing a microdrop of a polymer and drug mixture on the luminal surface of the stent. A stent is disclosed. US2006 / 0229706A1 discloses a stent having a 3-30 micron thick drug release coating composed of 20-80 weight percent polymer substrate and 20-80 weight percent active compound. Is effective in releasing an amount of the active compound that prevents restenosis at the stent site. In a preferred embodiment, the stent body is made of metal and the polymer is selected from polymethyl acrylate, ethylene vinyl alcohol, polylactide polymer (especially poly-dl-lactide), ε-caprolactone, ethyl vinyl acetate, polyvinyl alcohol and polyethylene oxide. . US2006 / 02222756A1 is a method of coating a stent with a therapeutic agent, a step of producing a polymer using vinylidene fluoride and hexafluoropropylene by a batch emulsion polymerization method, a step of priming the stent with a polymer by a dip coating method Creating a polymer and therapeutic agent mixture; applying the polymer and therapeutic agent mixture to the subbing layer by spin coating; and applying the coated stent in a vacuum oven for about 16 hours at 50-50 degrees Celsius Disclosed is a method comprising drying at a temperature in the range of 60 degrees. US2006 / 0216431A1 is a method of electrostatically coating the outer surface of the lumen of a stent crimped and fixed to a balloon catheter. The wire is passed through the lumen of the stent / balloon assembly, the stent is grounded, and an electric charge is applied to the wire. And applying an electrostatic spray coating to the stent / balloon assembly. Alternatively, a charge opposite to that applied to the wire can be applied to the stent. In a preferred embodiment, the wire is a catheter guide wire threaded through a guide wire lumen. In general, delivery of the active substance from the coating to the vessel wall is by diffusion of the active substance via a bulk polymer, through pores formed in the polymeric structure, or by erosion of the biodegradable coating. .

本発明に関して、Ａｐ_４Ａは、構造式（Ｉ）：

を有する、ジアデノシン５’，５’’’，Ｐ^１，Ｐ^４四リン酸を指す。 In the context of the present invention, Ap ₄ A has the structural formula (I):

Refers to diadenosine 5 ′, 5 ′ ″, P ¹ , P ⁴ tetraphosphate having

本発明に関して、「Ａｐ_４Ａアナログ」は、Ａｐ_４Ａと同等か、またはこれより大きい抗血小板活性、および、１個もしくは２個以上の原子が他の１個もしくは２個以上の原子または１個もしくは２個以上の化学結合で置換された、構造式（Ｉ）に由来する構造式を有する化合物である。例えば、式（Ｉ）中の１個または２個以上の架橋酸素原子は、メチレン、ハロメチレンまたはジハロメチレン基で置換されていてもよい。１個または２個以上の非架橋酸素原子は、硫黄原子で、低級アルキル基（メチル基を含む）で、Ｏ−低級アルキル基（Ｏ−メチル基を含む）で、アミノもしくはアミド基で、または、ボロン酸基で置換されていてもよい。１個または２個以上のリン酸基は、ペプチド結合で置換されていてもよい。一方または両方のリボシル基の一方または両方の水酸基部分は、水素で、または、ハロ基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよく、または固定された２’，４’環構造であってもよい。１つのアデニン部分は不在であっても、あるいは、プリンもしくは別のプリンアナログで、または、ピリミジンもしくは別のピリミジンアナログで置換されていてもよい。１つのアデノシル部分は不在であってもよい。これらの修飾、または、これらの修飾の任意の組合せも、得られる化合物がＡｐ_４Ａと同等か、またはこれより大きい抗血小板活性を示す限り、「Ａｐ_４Ａアナログ」の意図された範囲内にある。「と同等」は、慣用の抗血小板アッセイ、例えば、Chan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4034-4039 (1997)に教示されているものにおいて、Ａｐ_４Ａの抗血小板活性の少なくとも約１０分の１であることを意味する。
Ａｐ_４ＡまたはＡｐ_４Ａアナログは、ステント上またはステント被覆中に、ステント表面またはステント内における血小板凝集を防止するのに有効な量で存在すべきである。
当業者は、本発明を単独で、あるいは、他の薬物とともに、ステントを被覆するために用いることができることを認識する。 In the context of the present invention, an “Ap ₄ A analogue” is an antiplatelet activity equal to or greater than Ap ₄ A and one or more atoms are one or more other atoms or one or more It is a compound having a structural formula derived from structural formula (I), which is substituted by one or more chemical bonds. For example, one or more bridging oxygen atoms in formula (I) may be substituted with a methylene, halomethylene or dihalomethylene group. One or more non-bridging oxygen atoms are sulfur atoms, lower alkyl groups (including methyl groups), O-lower alkyl groups (including O-methyl groups), amino or amide groups, or , May be substituted with a boronic acid group. One or more phosphate groups may be substituted with a peptide bond. One or both hydroxyl moieties of one or both ribosyl groups may be substituted with hydrogen, a halo group or an alkoxy group, or may be a fixed 2 ′, 4 ′ ring structure. One adenine moiety may be absent or substituted with purine or another purine analog or with pyrimidine or another pyrimidine analog. One adenosyl moiety may be absent. These modifications, or even any combination of these modifications, so long as they exhibit the resulting compound is Ap 4 _A equal to or greater than this antiplatelet activity, within the intended scope of the "Ap 4 _A analogs" is there. “Equivalent to” refers to Ap ₄ A antiplatelet assay in conventional antiplatelet assays such as those taught in Chan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4034-4039 (1997). It means at least about one-tenth of the activity.
Ap ₄ A or Ap ₄ A analog should be present in an amount effective to prevent platelet aggregation on or in the stent, on the stent or in the stent coating.
One skilled in the art will recognize that the present invention can be used to coat a stent alone or with other drugs.

Claims

Medical devices coated with Ap ₄ A and / or Ap ₄ A analogs.

The medical device of claim 1, which is a vascular stent.