JP2010505529A - 心臓血管疾患の治療のための分散型神経調節システム - Google Patents

Abstract

電気的神経刺激を用いて、自律神経活動を調節し、自律神経活動及び／又は神経刺激の影響を受ける生理学的変数を反映する生理学的測定値に従った神経刺激治療の滴定を可能にする分散型システムが説明される。このようなシステムは、ネットワークを介して互いに通信する複数の埋込み型神経調節ユニットを含むことができる。
【選択図】図７

Description

本特許出願は、電気刺激治療によって疾患を治療するための方法及び装置に関する。

（関連出願）
引用により本明細書に組み込まれる、２００６年１０月６日に出願された米国特許出願第１１／５３９，３０１号に基づく優先権が主張される。

心不全（ＨＦ）は、心臓機能の異常により、末梢組織の代謝要求を満たすのに十分なレベル以下に下がり得る正常以下の心臓出力が生じる臨床症候群のことをいう。これは、様々な病因に起因し得るものであり、虚血性心疾患が最も一般的である。心筋梗塞（ＭＩ）等によって、心不全が急性に起こると、身体が血圧の低下に対して防衛しようとするのに伴って、心臓の収縮性も増加し、脈管構造も狭窄する自律神経循環反射が活性化される。静脈系及び肺系からの血液をポンピングする心臓の能力の減少（いわゆる後方不全）に伴った静脈狭窄が、心室の拡張期充満圧の増大をもたらす。前負荷（すなわち、心室が拡張期の末期に心室内の血液量によって伸張される度合い）のこうした増大により、収縮期中の１回拍出量の増大、すなわちフランク・スターリング原理として知られている現象が引き起こされる。心不全があまり重篤でない場合には、こうした代償は、患者を低下した活動レベルのまま維持するのに十分である。中程度の心不全が続くときは、心不全の慢性段階を特徴付ける他の代償機構が作用し始める。これらのうちの最も重要なものが、腎灌流の低下による腎臓機能に及ぼす低心臓出力の抑圧効果である。この場合、腎臓による増大した体液貯留は、血液量の増大及び心臓への静脈還流量のさらなる増大をもたらす。心臓のポンピング能力が損なわれながらでも、拡張期充満圧の増大をもたらす要因が心臓出力を正常レベルに維持できるときは、代償性心不全の状態が生じる。

しかしながら、代償性心不全は、危険な状態である。心臓機能が悪化するか、或いは活動の増加又は疾患の進行によって心臓出力の増加が要求される場合には、代償は、正常な腎機能を維持するのに十分なレベルに心臓出力を維持できない場合がある。この場合、体液が保持され続け、明白なうっ血性心不全を特徴付ける進行性の末梢性及び肺性の浮腫を引き起こす。拡張期充填圧がさらに高くなり、これにより、心臓は、非常に拡張化され、浮腫化されるので、そのポンピング機能は、さらに一層悪化する。心不全が悪化し続けるこの状態が、非代償性心不全である。これは、結果として生じた肺うっ血及び呼吸困難から臨床的、原理的に検出することができ、適切な治療が開始されなければ、急死に至る可能性がある。

心不全が続く場合には、構造的、生化学的、神経ホルモン的及び電気生理学的因子を含む、心室の複雑なリモデリング・プロセスが起こる。心室がある期間にわたって前負荷の増大によって伸張されると、心室は拡張化される。心臓が拡張し始める際に、求心性圧受容器信号及び心肺受容体信号が、ホルモン分泌及び交感神経放出によって反応する血管運動中枢神経系制御中枢に送られる。最終的に心室リモデリングに関与する細胞構造における有害な変化の原因となるのは、血行動態の変化と交感神経系の変化とホルモンの変化（アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）活性の有無等）との組み合わせである。交感神経活動の増加が、それぞれ動脈及び血管収縮によって心臓の後負荷と前負荷の両方を増加させる。交感神経活動の増加は、体液保持の増加を引き起こし、心臓の前負荷に拍車をかける腎神経を介してさらに腎機能を低下させる可能性もある。負荷の増大によって引き起こされる持続した応力が、心筋細胞のアポトーシス（すなわち、プログラム細胞死）及び心機能のさらなる低下をもたらす最終的な壁の菲薄化を誘起させる。心室リモデリングの程度がＭＩ後患者及び心不全患者の死亡率の増加と正の相関があることが判明した。

ＭＩ後患者及びＨＦ後患者における心室リモデリングは、１つには、副交感活動に対する交感活動の増加したレベルである自律神経失調機能である。同様な自立神経失調は、高血圧を患う患者に存在し、疾患の発生及び進行における因子となり得る。長年にわたる高血圧は、心不全のよくある原因である。

上述のように、自律神経系の不適応活動は、少なくともある程度は、ＭＩ又は他の原因による心不全の結果として起こる心室リモデリングの原因であり、高血圧性疾患に起因する場合もある。これらの状態の全てが、例えば、ＡＣＥ阻害剤及びベータ遮断剤を用いた薬理学的インターベンションによって治療することができる。しかしながら、薬理学的治療は、それと共に副作用のリスクを伴い、厳密な方法で薬物の作用を調節することは困難でもある。

電気的神経刺激を用いて、自立神経活動を調節し、神経刺激の影響を受ける自律神経活動及び／又は生理学的変数を反映する生理学的測定値に従った神経刺激治療の滴定を可能にする方法及びシステムが、本明細書において説明される。このような方法及びシステムを用いて、例えば、慢性心不全、急性非代償性心不全、急性ＭＩ、高血圧及び腎機能障害を治療することができる。

より詳細に後述されるように、神経調節治療は、分散型システムによって供給することができる。このようなシステムは、複数の埋込み型神経調節ユニットを含むことができ、ここで、各々のこのようなユニットは、プログラム可能なコントローラと、神経刺激器，及び神経刺激の影響を受ける生理学的変数を検知するためのセンサ，の少なくとも一方と、通信チャネルを介して通信するためのテレメトリ・トランシーバとを含む。神経調節ユニットは、ネットワーク・ノードとしてテレメトリを介して互いに通信して、神経調節ユニットのネットワークを形成するようにプログラムされる。神経調節ユニットは、互いに情報を交換し、協調方式で神経調節治療を供給することができる。特定のユニットによる神経刺激の送出は、その特定のユニット又は他のユニットによって測定される１つ又はそれ以上の生理学的変数に従って閉ループ式で制御することができる。分散型システムによって神経調節治療を供給すると、たとえ患者の要求が変化しても、或いは特定のユニットが故障しても、システムを容易に再構成することが可能になる。神経調節ユニットは、１つ又はそれ以上の神経調節ユニットが稼働中でも非稼働中でも、ネットワークが自動的に再構成されるようにプログラムすることができる。

心臓リモデリング、腎機能障害及び／又は高血圧性疾患を治療するために、分散型システムによって送出される神経刺激は、副交感刺激及び／又は交感抑制をもたらすように適切に位置決めされた電極を介して１つ又はそれ以上の選択された神経部位に加えられる。このような神経刺激は、迷走神経のような遠心性副交感神経、又は反射弓を介して副交感刺激及び／又は交感抑制を起こす圧受容器のような求心性神経に直接送出することができる。迷走神経は、交感活動の増加の効果を打ち消す副交感刺激を心臓に提供し、節前か又は節後のいずれかの部位における迷走神経の刺激が、冠動脈の拡張と、心臓における作業負荷の軽減をもたらす。迷走刺激は、例えば、迷走神経付近に（例えば、内頸静脈内に）配置される血管内電極を用いて、又は（例えば、頸部迷走神経束の周囲に配置される）神経カフ電極を用いて送出することができる。圧受容器は、体液圧の増加によって刺激される心臓及び脈管構造内に位置する知覚神経終末である。圧受容器の刺激が、副交換活動及び交感抑制をもたらすインパルスを脳幹内の核に求心性経路を介して中継するようにする。大動脈又は頸動脈洞神経の周囲に配置される神経カフ電極を用いて、或いは心臓又は肺動脈内の圧受容器付近に配置される血管内電極を用いて圧反射刺激を起こすことができる。神経刺激は、同様に、化学受容器のような他の交感／副交感標的及び腎臓のような神経支配器官に送出することができる。神経調節治療を供給するための分散型システムは、心臓再同期デバイス、除細動器及び／又はペースメーカーを含むこともできる。

例示的な神経調節ユニットのブロック図である。 埋込み型心臓デバイスに組み込まれた神経調節ユニットのブロック図である。 神経刺激パルス列を送出するための回路の異なる実施形態を示す。 神経刺激パルス列を送出するための回路の異なる実施形態を示す。 例示的なネットワークを示す。 通信フレームを示す。 例示的な分散型神経調節システムを示す。 神経刺激デューティ・サイクルを調整するためのアルゴリズムを示す。

例示的な神経調節ユニット
図１は、例示的な神経調節ユニットの電子部品の系統図である。部品は、その刺激及び／又は検知機能を実行するために適切な位置に埋め込むことができる埋込み型ハウジング内に収容することができる。神経調節ユニットは、外部デバイスとしてもよい。図示された実施形態においては、プログラム可能な電子コントローラ２００をパルス発生回路２０５にインターフェース接続して、神経刺激パルスの出力を制御し、かつ検知回路３０５にインターフェース接続して、生理学的変数を検知する。コントローラは、ユニットのネットワーク機能を可能にするＲＦテレメトリ・トランシーバ２７０にもインターフェース接続される。同様にハウジング内に収容されているバッテリ２２０が、デバイスに動力を供給する。一実施形態において、バッテリは、再充電可能であり、経皮的に再充電することができる。コントローラ２００は、メモリと通信するマイクロプロセッサで構成することができ、そこで、メモリは、プログラム格納のためのＲＯＭ（読み取り専用メモリ）と、データ格納のためのＲＡＭ（ランダム・アクセス・メモリ）とを含むことができる。コントローラは、状態機械タイプの設計を用いて他のタイプの論理回路（例えば、個別部品又はプログラム可能論理アレイ）によって実行することもできる。本明細書において用いられるコントローラのプログラミングという用語は、マイクロプロセッサによって実行されるコードか、又は特定の機能を実行するためのハードウェア部品の特定の構成のことをいう。コントローラは、経過時間間隔を常時監視するのに用いられるクロック信号を生成するための回路を含み、規定されたデューティ・サイクル又はスケジュールに従って神経刺激を送出する。パルス発生回路２０５は、心臓ペースメーカーに用いられるものと同様なものとすることができ、電気刺激パルスを１つ又はそれ以上の神経刺激電極２１５に送出する。電極は、両極性又は単極性とすることができ、ユニット・ハウジングに一体化させることもできるし、或いは例えば、皮下的に又は血管内に埋め込むことができるリードによってパルス発生回路に接続することもできる。本実施形態におけるパルス周波数、パルス幅、パルス振幅、パルス極性、バースト持続時間及び両極性／単極性刺激構成は、プログラム可能なパラメータであり、これらの最適設定は、刺激部位及び刺激電極のタイプによって決まる。検知回路３０５は、１つ又はそれ以上の電極３１５、又は神経刺激の影響を受け及び／又は自立神経バランスを反映する生理学的変数を検知するための他のタイプのトランスデューサに接続される。この場合、ユニットは、これらの変数、並びにネットワーク内の他のユニットによって検知されて、神経刺激の送出を制御するための変数を使用するようにプログラムすることができる。種々の実施形態において、検知回路３０５及び電極３１５又は他のトランスデューサは、心臓の電気的活動を検出するための検知チャネル、分時換気量センサ、加速度計、経胸腔的インピーダンス・センサ、化学センサ、又は圧力センサとすることができる。これらの種々の検知モダリティを用いて測定することができる生理学的変数の例には、心拍数、心拍変動性、呼吸数、活動レベル、血中酸素濃度、血中電解質濃度、心臓出力及び血圧が含まれる。

組み合わせ心臓デバイス／神経調節ユニット
神経調節ユニットは、ペースメーカー又は埋込み型電気除細動器／除細動器のような埋込み型心臓デバイスに組み込まれてもよい。心臓再同期治療（ＣＲＴ）と呼ばれる、心不全患者の心房収縮及び／又は心室収縮の協調を改善しようとして、適切にタイミング調整された電気刺激を１つ又はそれ以上の心腔に提供する埋込み型心臓デバイスが開発された。直接筋変力性ではないが、再同期が、心室のより協調した収縮をもたらすことができ、ポンピング効率が改善され、心臓出力が増加するので、心室再同期は、心不全を治療するのに有用である。現在のところ、ＣＲＴの最も一般的な形態は、同時か又は指定された両心室オフセット間隔だけ離すかのいずれかで、かつ内因性心房収縮の検出に対して指定された房室遅延間隔後か又は心房ペースの送出後に、刺激パルスを両心室に印加する。上述されたもののような神経調節ユニットは、通常の除脈ペーシング、抗頻脈性不整脈治療及び／又はＣＲＴを供給するように構成された埋込み型心臓デバイスに組み込むこともできる。ＣＲＴを適用して、心室の特定の領域を早期興奮させると、心臓のポンピング・サイクル中に心室が遭遇する壁応力の分布の変化の結果としてＭＩ後患者及び心不全患者において生じる可能性がある有害な心室リモデリングを減少させるのにＣＲＴが有益となり得ることも見出された。心室内の１つ又はそれ以上の部位をペーシングすることで、ＣＲＴは、そうでなければ、収縮期中に後で活性化され、増加した壁応力に遭遇することになる心筋領域の早期興奮を提供する。他の領域に対するリモデリングされた領域の早期興奮が、機械的応力からこの領域の負荷を除き、リモデリングの逆転又は予防が行われることを可能にする。

図２は、心臓ペーシング及び／又は電気的除細動／除細動機能を有する埋込み型心調律管理デバイスに組み込まれる神経調節ユニットの実施形態を示す。このデバイスは、バッテリによって駆動され、通常の除脈ペーシング及び心臓再同期ペーシングを含む様々なペーシング・モードで心房又は心室を検知するか又はペーシングするように物理的に構成することができる多数の検知チャネル及びペーシング・チャネルを備える。バッテリ２２は、電力を回路に供給する。コントローラ１０は、プログラムされた命令及び回路構成に従ってデバイスの全体的な動作を制御し、経過間隔及びスケジュール・イベントを測定するのに用いられるタイマを実行するために、外部クロックのようなタイミング回路を含む。コントローラにインターフェース接続されているのが、検知回路３０と、コントローラが検知信号を解釈し、ペーシング・モードに従ってペースの送出を制御するパルス発生回路２０である。（図２に示される加速度計２６又は分時換気量センサ２５、又は代謝要求に関連するパラメータを測定する他のサンサのような）労作レベル・センサは、コントローラが患者の身体活動の変化に従ってペーシング率を適合させることを可能にする。テレメトリ・トランシーバ８０は、デバイスがネットワーク内の他の神経調節ユニットと通信し、同じく外部プログラマ及び／又は遠隔モニタリング・ユニットのような外部デバイスと通信することを可能にするコントローラにインターフェース接続される。

検知回路３０は、検知電極から心房及び／又は心室電位図信号を受信し、検知増幅器と、検知増幅器から検知信号入力をデジタル化するためのアナログ・デジタル・コンバータと、書き込んで、検知増幅器の利得値及び閾値を調整することができるレジスタとを含む。パルス発生回路２０は、ペーシング・パルスを心臓内に配置されたペーシング電極に送出し、容量性放電又は電流源パルス発生器と、パルス発生器を制御するためのレジスタと、パルス・エネルギー（例えば、パルス振幅及び幅）のようなペーシング・パラメータを調整するためのレジスタとを含む。このデバイスが、ペーシング・パルスによって心筋組織の捕獲（すなわち、伝搬活動電位の開始）を保証するためにペーシング・パルス・エネルギーの調整を可能にする。パルス発生回路は、頻脈性不整脈を検出したときにショック電極を介して除細動／電気的除細動ショックを送出するためのショック・パルス発生器を含むこともできる。

ペーシング・チャネルは、電極に接続されたパルス発生器で構成され、検知チャネルは、電極に接続された検知増幅器で構成される。電極４０₁から４０_Nまでが図に示されており、ここで、Ｎは、ある整数である。電極は、同じ又は異なるリード上にあるものとすることができ、ＭＯＳスイッチ・マトリックス７０に電気的に接続される。スイッチ・マトリックス７０は、コントローラによって制御され、それぞれ検知若しくはペーシング・チャネルを構成するために選択された電極を検知増幅器の入力に又はパルス発生器の出力にスイッチングするのに用いられる。このデバイスは、検知若しくはペーシング・チャネルを形成するために任意に組み合わせることができる、任意の数のパルス発生器、増幅器及び電極を備えることができる。１つ又はそれ以上のペーシング・チャネルは、適切なリード配置及びパルス・エネルギー／周波数設定によって、電気刺激を送出して、交感神経及び／又は副交感神経を刺激するように構成することもできる。例えば、刺激電極を有するリードは、その神経を刺激し、副交感活動を増加させるために迷走神経の近くに配置することができる。神経刺激チャネルのためのパルス発生器は、振幅、周波数、パルス幅及びバースト持続時間に応じてコントローラによって変えることができる神経刺激パルス列を出力する。

パルス発生回路
図３及び図４は、図１及び図２におけるパルス発生器のような、上述の神経刺激パルス列を送出するための回路の異なる実施形態を示す。図３において、電流源パルス出力回路２００３は、コントローラ１３５１からのコマンド入力に従って刺激電極１２５８Ａと１２５８Ｂとの間に電流パルスを出力する。ユーザがプログラムし、かつ測定された生理学的変数に従って調整することができるコントローラからのコマンド入力が、パルス周波数、パルス幅、電流振幅、パルス極性、及び単極性か又は両極性のいずれの刺激を送出すべきかを指定する。図４は、容量性放電パルス出力回路２００１を用いて、コントローラ１３５１からのコマンド入力に従って刺激電極１２５８Ａと１２５８Ｂとの間に電圧パルスを出力する別の実施形態を示す。この実施形態においては、ユーザがプログラムすることができるコントローラからのコマンド入力が、パルス周波数、パルス幅、電圧振幅、パルス極性、及び単極性か又は両極性のいずれの刺激を送出すべきかを指定する。コントローラがパルスについて所望の電流振幅をもたらす電圧振幅を指定するために、リード・インピーダンスは、リード・インピーダンス測定回路２００２によって測定することができる。次に、パルス出力回路の出力キャパシタは、パルス毎に適切な電圧に充電することができる。リード・インピーダンスを監視するために、コントローラは、周期的に、又はテレメトリを介したユーザからのコマンドによって、知られている電圧レベルに出力キャパシタを充電し、出力キャパシタを刺激リードに接続して刺激パルスを送出し、キャパシタ電圧がある量だけ（例えば、初期値の半分まで）減衰するのにかかる時間を測定するようにプログラムされる。患者の不快感を最小にするために、リード・インピーダンス手順は、できるだけ低い電圧を用いて実行されるべきである。一実施形態において、コントローラは、第１の電圧振幅（例えば、１ボルト）を使用し、次いで測定カウント（すなわち、キャパシタ減衰時間）を指定された最小値ＣｎｔＺＭｉｎと比較するようにプログラムされる。測定カウントがＣｎｔＺＭｉｎを下回る場合には、テスト中に送出された電流は、あまりに小さくて、測定が正確でないと判断される。この場合、第２の測定パルスが、それより高い第２の電圧（例えば、２ボルト）で送出される。そのカウントが再度ＣｎｔＺＭｉｎを下回る場合には、第３の測定パルスがさらに高い第３の電圧（例えば、４ボルト）で送出される。典型的な刺激リードでは、この手順により、測定電流は、およそ０．６ｍＡから１ｍＡまでの間に制限される。

神経調節ネットワーク
上述の複数の神経調節ユニットは、テレメトリ通信チャネルを介して互いに通信し、各々の神経調節ユニットがネットワーク・ノードである神経調節ネットワークを形成するように構成することができる。個々の神経調節ユニットは、異なる検知モダリティをもつように構成して、複数の生理学的変数を測定することができ、その測定値は、ネットワーク内の他のユニットと共用することができる。神経刺激機能を有する神経調節ユニットを異なる解剖学的位置に配置して、共用される生理学的変数測定値に従って異なるタイプの刺激を送出することを可能にすることができる。

一実施形態において、神経調節ユニットは、ＲＦテレメトリを介して互いに通信する。（他の実施形態は、音響のような他のタイプの通信を用いることができる。）このユニットは、埋込み型心臓デバイスのようなユニットの１つがサテライト・ユニット又はスレーブ・ユニットと指定された他のユニットと通信するマスタとして機能するマスタ／スレーブ・パラダイムに従ってネットワークを形成することができる。別の実施形態においては、ピア・ツー・ピア・ネットワーキング・スキームが用いられる。このネットワークにおいては、各々の神経調節ユニットが、他の全ての神経調節ユニットと双方向に通信する個々の能力を有する。このユニットは、センサ・データ、機能状態等を他のユニットと交換することができる。このユニットは、別個に動作し、その他のユニットが無い場合でも、ユニットは、機能を停止しない。これらユニットは、あるユニットが稼動中でも非稼動中でも、ネットワークが自動的に再構成されるようにプログラムすることができる。あるユニットがネットワークから外されると、そのユニットからの通信がないことが、他のユニットによって検出される。この場合、外されたユニットによって取得された生理学的測定値によって決まる他のユニットによる神経刺激の送出を制御するためのアルゴリズムは、適切に調整することができる。新しいユニットがネットワークに加わると、新しいユニットは、その刺激及び／又は検知機能に関するネットワーク情報において他のユニットに通信し、他のユニットがその挙動を必要に応じて調整する（例えば、新たに検知された生理学的変数を利用して、神経刺激を制御する）ことを可能にする。神経調節ユニットは、アドホック方式で接続して、ネットワークに自己組織化するようにプログラムすることもできる。

例示的なネットワークは、複数のノードを示す図５に示される。このネットワークは、マスタ／スレーブ・パラダイムに従い、ここでは、マスタとして機能するネットワーク・ノードがネットワーク・コーディネータ（ＮＣ）に指定され、一方、ネットワーク内の残りのノードがスレーブであり、メンバ・ノード又はデバイス（ＤＥＶ）に指定される。ネットワークにおいて一緒に連結されるノードの全てが、規定された通信チャネルを介して互いに通信することができる。ＮＣの主要機能は、ネットワークのための基本タイミングを確立することであり、それは、異なるデバイスがデータを伝送するための時間割り当てを規定するビーコンを周期的にブロードキャストすることによって行う。他の実施形態においては、ビーコンは、分散方式で１つ又はそれ以上のノードによって伝送することができる。後述のように、ビーコンが、デバイスに割り当てられた個々の時間スロットを含むフレームの開始を指定して、データを伝送する。

ＮＣによってブロードキャストされるビーコンが、時間をフレームに分割し、典型的なフレーム構造が、図６に示される。フレームは、３つの主な部分で構成される。第１の部分は、デバイスがネットワークに同期することを可能にするビーコンであり、ネットワークを識別する情報、フレーム持続時間及びチャネル時間割り当てを含む。従って、ビーコン（ＢＣＮ）は、フレーム全体の時間割り当ての記述を含む。フレームの第２の部分は、コンテンション・アクセス期間（ＣＡＰ）であり、これは、メッセージ並びに少ないデータ転送及びにＣＳＭＡ／ＣＡ（Carrier Sense Multiple Access with Collision Avoidance：衝突回避付きキャリア検知多重アクセス）に基づくアクセスの信号を送るために用いることができる。第３の部分は、コンテンション・フリー・アクセス期間（ＣＦＰ）であり、これは、ＴＤＭＡ（時間分割多重アクセス）機構に基づいたＰＮＣによって決定される方式でデバイスによってアクセスされる。ＣＦＰは、ネットワークのメンバ・デバイスによってデータ転送のために用いられるチャネル時間割り当て（ＣＴＡ）と呼ばれる時間スロットに分割される。

例示的な分散型神経調節システム
図７は、３つの神経調節ユニットを含む例示的な分散型神経調節システムを示す。埋込み型心臓デバイス７００は、ＨＦ又はＭＩを治療するための抗リモデリング治療として迷走神経刺激を送出するように構成される。デバイス７００は、除脈ペーシング、不整頻脈検出及び治療、並びに再同期ペーシングのような他の機能を実行するように構成することもできる。デバイス７００は、腎神経を抑制し、腎機能を改善するように刺激パルスを送出する腎刺激器７０３とネットワーク７０１を介して通信する。デバイス７００はまた、抗高血圧圧治療として血圧を慢性的に低下させるための受容器刺激器７０２ともネットワーク７０１を介して通信する。

例示的な実施形態において、上述のような神経刺激機能を有する各々の神経調節ユニットは、神経刺激（ＮＳ）状態か又は非神経刺激（非ＮＳ）状態のいずれかで動作する状態で、その間で交互に替わるように構成される。ＮＳ状態のときは、このユニットは、プログラムされた刺激パラメータに従って神経刺激を送出する。非ＮＳ状態では、このユニットは、神経刺激を送出しない。従って、ＮＳ状態及び非ＮＳ状態の持続時間が、神経刺激デューティ・サイクルを規定する。例えば、このユニットは、１０秒間ＮＳ状態で神経刺激パルスのバーストを送出し、次いで、刺激パルスが送出されない５０秒間の非ＮＳ状態に入るようにプログラムすることができる。後述のように、このユニットは、患者の自律神経バランスに関連し及び／又は神経刺激によって影響を受ける１つ又はそれ以上の検知された生理学的変数に応じて、ＮＳ状態のデューティ・サイクルを変えることによって、及び／又は１つ又はそれ以上の他の刺激パラメータを変えることによって、閉ループ方式で神経刺激を送出するようにプログラムすることができる。後述される実施形態においては、本明細書において説明される生理学的変数の１つ又はそれ以上のものを表すことができる一般的な生理学的変数ＰＶが参照される。また、生理学的変数ＰＶは、瞬時測定値又はある指定された期間にわたる予め測定された値の平均とすることができる。生理学的変数ＰＶは、単一の変数の測定値又は複数の変数の合成関数を表すこともできる。例えば、ＰＶは、心拍数、血圧、活動レベル及び呼吸数の加重平均とすることができる。

神経調節ユニットは、患者の自律神経バランスに関連する１つ又はそれ以上の生理学的変数の測定値に従って、神経刺激状態のデューティ・サイクルを調整するようにプログラムすることができる。例えば、迷走神経刺激を送出するためのデューティ・サイクルは、交感神経トーンの増加を示す生理学的変数を測定したときに増加することができる。生理学的変数測定値は、ユニット自体から取得することもできるし、或いはネットワークを介して他のユニットから受信することもできる。図８は、このようなデューティ・サイクル化を実施するためにコントローラによって実行することができる例示的なアルゴリズムを示す。ユニットが神経刺激状態から出た後で、このアルゴリズムが始まり、ユニットは早期興奮ペーシングが送出されていない非神経刺激状態である。ステップ８０１において、デューティ・サイクル・タイマが始動させられ、これが、ゼロからＴ＋Ｍ秒（又は他の時間単位）までカウントし、ここで、Ｔ及びＭは、それぞれ非ＮＳ状態及びＮＳ状態の持続時間に対応する指定された値である。ステップ８０２において、ユニットは、ＮＳ状態に入り、神経刺激を送出し始める。ステップ８０３において、ＮＳ状態で動作し続けながら、ユニットは、Ｍ秒が経過するまで、デューティ・サイクル・タイマを監視し、この時点で、ユニットは、ステップ８０４においてＮＳ状態から出る。次に、ユニットは、Ｔ＋Ｍ秒が経過するまで、ステップ８０５において、デューティ・サイクル・タイマを監視する。次に、ユニットは、ステップ８０６において、生理学的変数測定値ＰＶを取得する。次に、ステップ８０７において、Ｍの値を生理学的変数測定値ＰＶの関数として算出する。生理学的変数測定値をＭの値にマッピングするための関数は、Ｍの値が生理学的変数測定の値に従って２つの値の間で交互に替わる等、単純なものとすることもできるし、或いはより複雑なものとすることもできる。後者の場合には、関数は、ルックアップ表として実行することができる。ステップ８０７において、デューティ・サイクルを調整するのに加えてか又はその代わりのいずれかで、同様に、１つ又はそれ以上の他の刺激パラメータの値を生理学的変数測定値の関数として算出することができる。このような刺激パラメータの例には、パルス幅、パルス周波数及びパルス振幅が含まれる。

前述のように、神経調節ユニットは、外部デバイスとすることもできる。例えば、神経刺激機能を有する外部神経調節ユニットは、特定の神経刺激部位に重なるように位置決めされた電極によって経皮的にこのような神経刺激を送出することができる。分散型神経調節システムは、神経調節ユニットと考えても考えなくてもよい内部部品又は外部部品と通信することもできる。例えば、分散型神経調節システムは、外部生理学的モニタと通信することができ、この例は、テレメトリ・トランシーバと共に重量スケール及び血圧カフを含むデバイスとすることができる。分散型神経調節システムは、遠隔モニタリング・デバイスと通信することもできる。遠隔モニタリング・デバイスは、遠隔地の臨床人員が遠隔モニタリング・デバイスからデータを受信し、同じくコマンドを出すことを可能にする患者管理サーバと通信するためのネットワーク（例えば、インターネット接続）にさらにインターフェース接続することができる。神経調節ユニットのコントローラは、（測定されたパラメータが指定された限界値を超えるか又はそれを下回るとき等の）特定の状態が検出されるときに、ユニットが警告メッセージを遠隔モニタリング・デバイスに及び患者管理サーバに伝送して、臨床人員に警告するようにプログラムすることができる。

以上の特定の実施形態と組み合わせて本発明を説明してきたが、当業者であれば、多くの代替、変形及び修正が明らかであろう。このような代替、変形及び修正は、冒頭の特許請求の範囲の中に含まれることが意図される。

２００：コントローラ
２０５：ＰＧ回路
２２０：バッテリ
２７０：テレメトリ・トランシーバ
３０５：検知回路

Claims (20)

1. 神経調節治療を供給するためのシステムであって、
   複数の埋込み型神経調節ユニットを備え、各々のユニットは、プログラム可能なコントローラと、神経刺激器，及び神経刺激によって影響を受ける生理学的変数を測定するためのセンサ，のうちの少なくとも一方と、通信チャネルを介して通信するためのテレメトリ・トランシーバと、を含んでおり、
   前記神経調節ユニットは、ネットワーク・ノードとしてテレメトリを介して互いに通信するようにプログラムされて、協調して神経調節治療を供給することができる神経調節ユニットのネットワークを形成し、
   前記神経調節ユニットは、１つ又はそれ以上の神経調節ユニットが稼働中又は非稼動中であるときに、前記ネットワークが自動的に再構成されるようにプログラムされていることを特徴とするシステム。
2. 前記埋込み型神経調節ユニットの１つは、埋込み型心調律管理デバイスであることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
3. 前記神経調節ユニットは、自己組織化して前記ネットワークを形成するためにアドホック方式で接続するようにプログラムされることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
4. 前記神経調節ユニットは、前記ユニット間での通信用に複数の時間スロットにさらに分割されたフレームに時間を分割するビーコンを伝送するネットワーク・コーディネータとして機能する１つの特定の神経調節ユニットによる時間分割多重化によって前記ネットワークを介して通信することを特徴とする請求項１に記載のシステム。
5. 生理学的変数を測定するためのセンサを有するユニットは、前記ネットワークを介して前記測定値を他のユニットに伝送するようにプログラムされていることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
6. 神経刺激器を有するユニットは、直接取得した又は前記ネットワークを介して受信した１つ又はそれ以上の生理学的変数の測定値に従って、送出する神経刺激の量を調整するようにプログラムされていることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
7. 神経刺激器を有するユニットは、神経刺激状態と非神経刺激状態との間で交互に替わるデューティ・サイクルに従って、神経刺激パルスのバーストを送出するようにプログラムされていることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
8. 神経刺激器を有するユニットは、前記生理学的変数測定値に従って、前記神経刺激状態及び前記非神経刺激状態の持続時間を調整するようにプログラムされていることを特徴とする請求項７に記載のシステム。
9. 前記生理学的変数測定値は、指定された期間にわたって生成される患者の生理学的変数に関連する信号の平均であることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
10. 神経刺激器を有するユニットは、前記ネットワークを介して受信された複数の測定された生理学的変数の加重平均に従って、神経刺激の量を調整するようにプログラムされていることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
11. 前記神経調節ユニットは、経皮的に再充電することができる再充電可能なバッテリでバッテリ駆動されることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
12. 経皮的に神経刺激を送出するように構成された１つ又はそれ以上の外部神経調節ユニットをさらに備えることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
13. 前記複数の神経調節ユニットは、ネットワーク接続を介してデータを伝送し、及び／又は患者管理サーバからコマンドを受信するようにさらにプログラムされていることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
14. 神経調節治療を供給するための方法であって、
    複数の埋込み型神経調節ユニットを埋め込むステップを含み、各々のユニットは、プログラム可能なコントローラと、神経刺激器，及び神経刺激によって影響を受ける生理学的変数を測定するためのセンサ，のうちの少なくとも一方と、通信チャネルを介して通信するためのテレメトリ・トランシーバと、を含んでおり
    前記方法は、
    ネットワーク・ノードとしてテレメトリを介して互いに通信して、協調して神経調節治療を供給することができる神経調節ユニットのネットワークを形成するように前記神経調節ユニットをプログラムするステップと、
    １つ又はそれ以上の神経調節ユニットが稼働中又は非稼動中であるときに、前記ネットワークが自動的に再構成されるように前記神経調節ユニットをプログラムするステップと、をさらに含むことを特徴とする方法。
15. 前記埋込み型神経調節ユニットの１つは、埋込み型心調律管理デバイスであることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
16. アドホック方式で接続して、自己組織化して前記ネットワークを形成するように前記神経調節ユニットをプログラムするステップをさらに含むことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
17. 前記ユニット間での通信用に時間スロットにさらに分割されたフレームに時間を分割するビーコンを伝送するネットワーク・コーディネータとして機能する１つの特定の神経調節ユニットによる時間分割多重化によって前記ネットワークを介して通信するように前記神経調節ユニットをプログラムするステップをさらに含むことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
18. 生理学的変数を測定するためのセンサを有するユニットを、前記ネットワークを介して前記測定値を他のユニットに伝送するようにプログラムするステップをさらに含むことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
19. 神経刺激器を有するユニットを、直接取得されたか又は前記ネットワークを介して受信された１つ又はそれ以上の生理学的変数の測定値に従って、送出する神経刺激の量を調整するようにプログラムするステップをさらに含むことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
20. 神経刺激器を有するユニットを、神経刺激状態と非神経刺激状態との間で交互に替わるデューティ・サイクルに従って、神経刺激パルスのバーストを送出するようにプログラムするステップと、
    神経刺激器を有するユニットを、前記生理学的変数測定値に従って、前記神経刺激状態及び前記非神経刺激状態の持続時間を調整するようにプログラムするステップと、をさらに含むことを特徴とする請求項１４に記載の方法。

Images