JP2010503684A - レニン阻害剤 - Google Patents
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Abstract
によって表されるアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩を対象とする。本発明は、構造式(I)のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を含む薬剤組成物も対象とする。これらのアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を使用して、それを必要とする対象において1種または複数のアスパラギン酸プロテアーゼに拮抗する方法、および対象においてアスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される障害を治療する方法も開示される。
Description
この出願は、2006年9月18日に出願された、米国仮出願第60/845,291号の利益を主張する。上記の出願の教示全体は、参考として本明細書に援用される。
R1は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;
R2は、Hまたはアルキルであり;
R3は、F、Cl、Br、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルカンスルホニルであり;
nは、0、1、2、または3である。
R2は、Hまたはアルキルであり;より具体的には、R2は、Hまたは(C1〜C3)アルキルであり;さらにより具体的には、R2は、Hまたはメチルであり;
R3は、F、Cl、Br、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルカンスルホニルであり;より具体的には、R3は、F、Cl、Br、シアノ、ニトロ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、または(C1〜C3)アルカンスルホニルであり;さらにより具体的には、R3は、F、Cl、またはメチルであり;
nは、0、1、2、または3であり;より具体的には、nは、0、1、または2であり;さらにより具体的には、nは、1または2である。
一般的合成スキーム
本発明の化合物は、次の構造:
次の構造:
次のスキーム:
ピラン中間体は、次の合成スキーム:
ピラン中間体は、次の合成スキーム:
ピペリジン中間体は、次の合成スキーム:
(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−クロロフェニル)(2−(メトキシカルボニルアミノ)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
20Lの丸底フラスコに、(R)−エチルピペリジン−3−カルボキシレート酒石酸塩(2.6kg、8.47mol、1eq)およびCH2Cl2(14L)を置いた。0℃において上記溶液に、TEA(2.137kg、21.17mol、2.5eq)を添加し、次いで(Boc)2O(2.132kg、9.74mol、1.15eq)を一滴ずつ添加した。この混合物を、室温で終夜撹拌した。この混合物を、飽和クエン酸溶液(3×2.5L)、飽和NaHCO3溶液(3×2.5L)およびブライン(2×2L)で洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を蒸発して、無色油(2.2kg、収率100%)を得た。
5LのMeOH中の(R)−1−tert−ブチル3−エチルピペリジン−1,3−ジカルボキシレート(2.2kg、8.469mol、1eq)の溶液に、0〜5℃において7.5Lの水中のLiOH(629.6g、15mol、1.77eq)の溶液を添加した。添加後、この混合物を、室温で終夜撹拌した。TLCによって出発原料が消費されたことが示された。飽和クエン酸溶液の添加により、この系のpHを7に調節した。大部分のメタノールを除去した。クエン酸によりpHを4〜5に調節した。この混合物を、5LのCH2Cl2で3回抽出し、有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥し、蒸発して、白色固体(1.775kg、92%)を得た。
THF(1.2L)中の(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸(233g、1.2mol)の撹拌している溶液に、カルボニルジイミダゾール(230g、1.42mol)を添加した。この混合物を、氷水浴下で1h撹拌した。THF(900mL)中のトリエチルアミン(207mL、1.41mol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(138g、1.42mol)の懸濁液を添加した。反応混合物を、室温に温め、終夜撹拌した。TLCにより反応が完了したことが示された。溶媒を蒸発し、残渣を、CH2Cl2(1.2L)に溶解し、0.5N塩酸溶液、炭酸ナトリウムの飽和溶液およびブラインで逐次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して、粗化合物(R)−tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(250g、91%)が得られ、これを精製することなく次ステップにおいて直接使用した。1H NMR (400MHz,CDCl3): 4.05−4.19 (m,2H),3.72 (s,3H),3.17 (s,3H),2.75−2.85 (m,2H),2.65 (t,1H),1.90 (d,1H),1.60−1.78 (m,2H),1.44 (s,9H)。
窒素下、−78℃において無水THF(500mL)中の1−ブロモ−3−クロロベンゼン(54.3g、0.286mol)の溶液に、ヘキサン(114mL、0.286mol)中の2.5M n−BuLiの溶液を一滴ずつ添加した。−78℃において1hr撹拌後、無水THF(300mL)中の(R)−tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(65.8g、0.242mol)の溶液を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、室温に温め、2h撹拌した。TLCにより反応が完了したことが示された。この混合物を、飽和NH4Cl溶液(300mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物(R)−tert−ブチル3−(3−クロロベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(92g、100%)が得られ、これを精製することなく次ステップで即座に使用した。
窒素下、−15℃において無水THF(300mL)中の(R)−tert−ブチル3−(3−クロロベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(92g、0.286mol)の溶液に、トルエン(45mL、45mmol、0.15eq)中の1M R−CBS−オキサザボロリジンの溶液を一滴ずつ添加した。−15℃で1hr撹拌後、THF(33mL、0.33mol、1.1eq)中の10M BH3の溶液を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を−15℃で2h撹拌した。TLCにより出発原料が消費されたことが示された。メタノール(200mL)を、−15℃で注意深く一滴ずつ添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、AcOEt/ヘキサン(1:30→1:15)で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色油(82g、HPLC、≧70%、比≧3:1)を得た。この混合物を、アルコールが全て溶解されるまで酢酸エチルに溶解し(約5mL/1g)、いくつかの結晶が出現するまで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。この溶液を、ゆっくりと室温に冷却し、1〜2h静置した。先の溶液に、ヘキサン(約300mL)を添加し、次いで、ろ過し、結晶を、冷ヘキサンで洗浄し、さらに2回、再結晶化して純粋な異性体として(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た(32.5g、ee.≧99%、2段階で収率35%)。
(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(32.5g、0.1mol)の溶液に、0℃においてNaH(12g、0.3mol)を添加した。この混合物を、室温で1h撹拌した。この混合物を、−40℃に冷却し、次いで、ブロモアセトニトリル(35.7g、0.3mol)を一滴ずつ添加した。この混合物を、−20℃で、さらに0.5h撹拌した。HPLCにより反応が、約30%完了したことが示された。NaHおよびブロモアセトニトリルの添加を、さらに2回繰り返した。HPLCにより反応が、約60%完了したことが示された。飽和NH4Clで、反応をクエンチした。この混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、褐色油として粗生成物(36.8g)が得られ、これを精製することなく次ステップ用に使用した。
(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−クロロフェニル)(シアノメトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(36.8g、0.10mol)を、無水THF(350mL)に溶解し、この溶液を、窒素雰囲気下で加熱還流した。THF中のBH3.Me2S(30mL、0.30mol)の溶液を、一滴ずつ添加し、終夜、還流下で撹拌を継続した。得られた溶液を室温に冷却した。泡立ちが止まるまで、一滴ずつ注意深くMeOHを添加して、反応をクエンチした。溶液の蒸発後、粗生成物が得られ(70g)、これを精製することなく次ステップ用に使用した。
無水CH2Cl2(150mL)中の(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−アミノエトキシ)(3−クロロフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(70g、粗製、0.1mol)およびDMAP(1.83g、15mmol、0.15eq)の溶液に、Et3N(12.1g、15.8mL、120mmol)を添加した。得られた混合物を、氷水浴を使用して0〜5℃に冷却し、無水CH2Cl2(100mL)中のクロロギ酸メチル(11.28g、120mmol、1.2eq)の溶液を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、0〜5℃で3h撹拌した。TLCにより出発原料が消失したことが示された。水(80mL)を添加した。水層を、CH2Cl2(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を、10%クエン酸(2×150mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物が得られ、これを、分取HPLCで精製して(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−クロロフェニル)(2−(メトキシカルボニルアミノ)エトキシ)−メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(10.7g、3段階の全収率は25%である)を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3):1.12−1.40(m,4H),1.43(s,9H),1.64(m,2H),2.82(m,2H),3.25(m,2H),3.61(s,3H),3.74(m,1H),4.05(m,1H),4.16(m,1H),7.22 (m,1H),7.32 (m,3H)。
(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−クロロフェニル)(2−(メトキシカルボニルアミノ)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(10.7g、25mmol)を、20%(V/V)TFA/CH2Cl2(150mL)の溶液に溶解した。この反応混合物を、室温で1h撹拌した。TLCにより反応が完了したことが示された。飽和炭酸水素ナトリウムの溶液を、一滴ずつ添加してpH8〜9に調節した。得られた混合物を、CH2Cl2(3×200mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、メチル2−((R)−(3−クロロフェニル)((R)−ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメート(11.2g、100%)が得られ、これを精製することなく次ステップ用に直接使用した。
(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸(25g、0.11mol、1.0equiv)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、(10.5g、0.14mol、1.25equiv)およびEDCI・HCl(26.3g、0.14mol、1.25equiv)ならびにジイソプロピルエチルアミン(48mL、0.28mol、2.5equiv)を、ジクロロメタン(400mL)に溶解し、rtで終夜撹拌した。この反応混合物を、EtOAcで希釈し、5%aq HCl(2×150mL)、飽和aq NaHCO3(150mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濃縮によって、透明油として(R)−tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(24.42g、82%)が得られた。粗生成物を、さらに精製することなく次ステップ用に使用した。MS ESI+ve m/z295(M+Na)。1H NMR (CDCl3) d 4.19−4.00 (m,2H),3.77 (m,3H),3.12 (s,3H),2.79 (m,2H),2.64 (m,1H),1.89 (m,1H),1.71−1.52 (m,2H),1.51−1.33 (m,10H)。
窒素下、−78℃において無水THF(550mL)中の1−ブロモ−3−クロロベンゼン(100g、0.52mol)の溶液に、ヘキサン(210mL、0.52mol)中の2.5M n−BuLiの溶液を一滴ずつ添加した。−78℃で1hr撹拌後、無水THF(500mL)中の(R)−tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(120g、0.44mol)の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物をrtに温め、2hr撹拌した。この混合物を、飽和NH4Cl溶液(500mL)でクエンチし、EtOAc(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して粗製(R)−tert−ブチル3−(3−クロロベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(178g)が得られ、これを精製することなく次ステップ用に即座に使用した。
窒素下、−15℃において無水THF(600mL)中の(R)−tert−ブチル3−(3−クロロベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(178g、0.55mol)の溶液に、トルエン(82mL、82mmol、0.15eq)中の1M CBS−オキサザボロリジンの溶液を一滴ずつ添加した。−15℃で1hr撹拌後、THF(60mL、0.60mol、1.1eq)中の10M BH3の溶液を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、−15℃で2hr撹拌した。メタノール(400mL)を、−15℃で注意深く一滴ずつ添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、AcOEt/ヘキサン(1:30→1:15)で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色油(95g、HPLC純度≧70%、異性体比≧3:1)を得た。この混合物を、アルコールが完全に溶解(約5mL/1g)されるまでEtOAcに溶解し、いくつかの結晶が現れるまで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。この溶液を、ゆっくりとrtに冷却し、1〜2hr静置した。上記溶液に、ヘキサン(約300mL)を添加し、次いで、ろ過し、結晶を、冷ヘキサンで洗浄し、AcOEt−ヘキサンから2回再結晶化して純粋な異性体(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(20g、ee≧99%)を得た。
0〜5℃において無水DMF(50mL)中のNaH(7.44g、161mmol)の懸濁液に、無水DMF(100mL)中の(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(17.45g、54mmol)の溶液を一滴ずつ添加し、この反応混合物を、rtにおいて1hr撹拌した。無水DMF(100mL)中のブロモ酢酸エチル(17.82g、11.87mL、107mmol)の溶液を、0〜5℃において上記混合物に一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、rtにおいて2〜3hr撹拌した。この反応混合物を、飽和水性NH4Clに注ぎ、EtOAc(1000mL)を添加した。有機層を、水(3×200mL)およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−クロロフェニル)(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(14g、64%収率)を得た。
MeOH(200mL)中の(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−クロロフェニル)(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(14g、34mmol)の溶液に、NaBH4(10.35g、272mmol)を少しずつ添加し、その間、温度は40℃未満であった。添加後、この混合物をrtで2〜3hr撹拌した。溶媒を真空中で除去して残渣が得られ、この残渣を、水とEtOAcの間で分割した。有機層を、H2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発して、粗製(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−クロロフェニル)(2−ヒドロキシエトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(12.50g)が得られ、これを、精製することなく次ステップで使用した。
無水CH2Cl2(150mL)中の(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−クロロフェニル)(2−ヒドロキシエトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(12.50g、34mmol)の溶液に、−5〜0℃においてEt3N(13.74g、18.3mL、136mmol、4eq)を添加した。次いで、無水CH2Cl2(50mL)中のMsCl(7.75g、5.16mL、68mmol、2eq)の溶液を、同じ温度で一滴ずつ添加した。添加後、これを徐々にrtに温めた。反応完了後に、水(100mL)を添加した。水層を、CH2Cl2(3×80mL)で抽出し、合わせた有機層を、10%クエン酸、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−クロロフェニル)(2−(メチルスルホニルオキシ)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(15g)が得られ、これを、精製することなく次ステップで使用した。
(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−クロロフェニル)(2−(メチルスルホニルオキシ)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(15g、34mmol)を、無水DMF(150mL)に溶解し、固体NaN3(6.7g、102mmol、3eq)を添加し、この反応混合物を、終夜80℃に加熱した。この反応混合物を、rtに冷却し、次いで、EtOAc(500mL)を添加し、有機相を、水(3×100mL)およびブライン(2×80mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−アジドエトキシ)(3−クロロフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(13.3g)が得られ、これを、精製することなく次ステップ用に使用した。
(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−アジドエトキシ)(3−クロロフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(13.3g、33.8mmol)を、THF/H2O(20:1、180mL/9mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(36.0g、135mmol)を少しずつ添加した。この反応混合物をrtで終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣が得られ、この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−アミノエトキシ)(3−クロロフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(10.4g、純度:HPLC=75%)を得た。
無水CH2Cl2(120mL)中の(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−アミノエトキシ)(3−クロロフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(7.7g、21mmol、HPLC=75%)およびDMAP(1.27g、10mmol、0.5eq)の溶液に、Et3N(6.38g、8.45mL、63mmol)を添加した。得られた混合物を、氷水浴下で0〜5℃に冷却し、無水CH2Cl2(50mL)中のクロロギ酸メチル(8.1mL、104.5mmol、5eq)の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を0〜5℃で1〜2hr撹拌した。反応を水(80mL)でクエンチした。水層を、CH2Cl2(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を、10%クエン酸(2×80mL)およびブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物が得られ、これを、分取HPLCで精製して、(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−クロロフェニル)(2−(メトキシカルボニルアミノ)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(4.4g、HPLC≧98%、5段階の全収率は41%である)を得た。
1)ステップ2において(3,5−ジフルオロフェニル)リチウムを使用する(R)−tert−ブチル3−((R)−(3,5−ジフルオロフェニル)(2−(メトキシカルボニルアミノ)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
別法として、(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−アミノエトキシ)(3−クロロフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートは、次の手順により調製することができる。
(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−クロロフェニル)(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)メチル)−ピペリジン−1−カルボキシレート(0.971g、2.36mmol)を、7M NH3/MeOH(20mL)に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)(3−クロロフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(902mg、100%)が得られ、これを、さらに精製することなく次ステップ用に使用した。MS ESI +ve m/z 383(M+H)+。
0℃において無水トルエン(30mL)中の(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)(3−クロロフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(902mg、2.36mmol)の溶液に、Red−Al(登録商標)(トルエン中の65%溶液、1.4mL、7.07mmol)を10分間かけてゆっくりと添加した。添加後、この溶液を、室温で終夜撹拌した。この反応物を、0℃に冷却し、Na2SO4・10H2Oでクエンチした。得られた混合物を、2〜3h撹拌し、Celite(登録商標)を通してろ過し、THF(200mL)で洗浄した。ろ液を、乾燥し、濃縮して粗製(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−アミノエトキシ)(3−クロロフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(776mg、89%)を得た。MS ESI +ve m/z 369 (M+H)+。
(R)−tert−ブチル3−((R)−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)(2−(メトキシカルボニルアミノ)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
窒素下、−78℃において無水THF(150mL)中の2−ブロモ−4−フルオロ−1−メチルベンゼン(10.6g、0.056mol)の溶液に、ヘキサン(22mL、0.056mol)中の2.5M n−BuLiの溶液を一滴ずつ添加した。−78℃で1hr撹拌後、無水THF(120mL)中の(R)−tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(10g、0.037mol)の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、rtに温め、2hr撹拌した。この混合物を、飽和NH4Cl(100mL)溶液でクエンチし、EtOAc(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製(R)−tert−ブチル3−(5−フルオロ−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(10.5g、収率8%)が得られ、これを、精製することなく次ステップで使用した。
窒素下、−15℃において無水THF(150mL)中の(R)−tert−ブチル3−(5−フルオロ−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(10.5g、0.0336mol)の溶液に、トルエン(3mL、3mmol、0.09eq)中の1M R−CBS−オキサザボロリジンの溶液を一滴ずつ添加した。−15℃で1hr撹拌後、THF(17mL、0.0336mol、1eq)中の10M BH3の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、−15℃で2hr撹拌した。メタノール(80mL)を、−15℃で注意深く一滴ずつ添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、AcOEt/ヘキサン(1:30→1:15)で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油(95g、HPLC≧70%、比≧3:1)を得た。この混合物を、EtOAcの最小量に溶解し、結晶が現れるまで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。この溶液をrtに冷却し、1〜2h静置した。この溶液に、ヘキサンを添加し、次いで、ろ過し、結晶を、冷ヘキサンで洗浄し、さらに2回再結晶化させて、純粋な異性体(R)−tert−ブチル3−((R)−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(3.2g、ee≧99%)を得た。1H NMR (CDCl3) d 7.1 (m,2H),6.85 (m,1H),4.7 (m,1H),2.3 (s,3H),1.45 (s,9H),1.25 (m,4H)。
MeCN(20mL)中の(R)−tert−ブチル3−((R)−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.2g、0.0037mol)の溶液に、NaH(0.27g、0.011mol)を0℃で添加した。この混合物を、1h撹拌し、次いで、−40℃に冷却し、ブロモアセトニトリル(1.3g、0.011mol)を少しずつ添加した。この混合物を−20℃で0.5時間撹拌した。反応をH2Oでクエンチした。この混合物を、CH2Cl2で抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濃縮して標的分子(R)−tert−ブチル3−((R)−(シアノメトキシ)(5−フルオロ−2−メチルフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.2g、90%)を得た。
無水THF(20ml)中の(R)−tert−ブチル3−((R)−(シアノメトキシ)(5−フルオロ−2−メチルフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.8g、0.005mol)の溶液を、窒素下で加熱還流した。THF中のBH3.Me2Sの溶液を、一滴ずつ添加し、終夜、還流下で撹拌を続けた。得られた溶液をrtに冷却し、MeOHを、一滴ずつ添加して反応をクエンチした。溶液の蒸発後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで精製して、(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−アミノエトキシ)(5−フルオロ−2−メチルフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.2g、収率66%)を得た。
無水CH2Cl2(45mL)中の(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−アミノエトキシ)(5−フルオロ−2−メチルフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(3.1g、8.5mmol)およびDMAP(0.54g)の溶液に、Et3N(2.58g、3.6mL)を添加した。得られた混合物を、氷水浴下0〜5℃に冷却し、無水CH2Cl2(50mL)中のクロロギ酸メチル(4.0g、43mmol、5eq)の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、0〜5℃で1〜2h撹拌した。反応を水(50mL)でクエンチした。水層を、CH2Cl2(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層を、10%クエン酸(2×50mL)およびブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、分取HPLCで精製して、(R)−tert−ブチル3−((R)−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)(2−(メトキシカルボニルアミノ)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(400mg、HPLC≧98%)を得た。1H NMR (CDCl3) d 7.2 (m,1H),7.1 (m,1H),6.9 (m,1H),4.4 (m,1H),4.1 (m,1H),3.7 (m,1H),3.6 (s,3H),3.2 (m,2H),2.9 (m,2H),2.3 (s,3H),1.75 (m,1H),1.6 (m,1H),1.4 (s,9H),1.25 (m,2H)。
(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)(2−(メトキシカルボニルアミノ)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
N2でフラッシュした2L三首ボトル中で、Mg(26.5g、1.1mol)を50℃に温め、無水THF(1L)中の1−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロベンゼン(157g、0.75mol)溶液を、一滴ずつ添加し、次いで、この混合物を、r.t.で2hr撹拌した。窒素下、−78℃で無水THF(1.1L)中の(R)−tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(120g、0.441mol)の溶液に、上記グリニャール試薬を一滴ずつ添加した。この反応混合物をrtに温め、2h撹拌した。この混合物を、飽和NH4Cl溶液(500mL)でクエンチし、EtOAc(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、(R)−tert−ブチル3−(3−クロロ−5−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(163g)が得られ、これを、さらに精製することなく即座に使用した。
THF(47.7mL、0.477mol)中の10M H3B.S2Meおよびトルエン(72mL、0.072mol)中の1M R−CBS−オキサザボロリジンの混合物を、100mL無水THFに溶解し、−15℃に冷却した。400mL無水THF中の(R)−tert−ブチル3−(3−クロロ−5−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシレートを、上記溶液に一滴ずつ添加し、−15℃で2hr撹拌した。反応をメタノール(500mL)でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を、EtOAc/ヘキサンで3回再結晶化させて、(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(55g、0.156mol)を得た。1H NMR (CDCl3,400MHz) d 7.10 (s,1H),7.04−6.90 (dd,2H),4.46−4.30 (d,1H),4.05−2.40 (m,5H),1.74 (s,1H),1.60 (s,1H),1.53−1.31(m,11H),1.30−1.14 (m,1H)。
アセトニトリル(1.2L)中の(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(55g、0.156mol)の溶液を、0℃に冷却し、NaH(19.2g、0.48mol、油中60%)を、少しずつ添加し、次いで、この混合物を、rtで1hr撹拌した。この混合物を、−20℃に冷却し、ブロモアセトニトリル(57.7g、0.48mol)を、一滴ずつ添加した。0.5hr後、さらなるNaH(19.2g、0.48mol、油中60%)およびブロモアセトニトリル(57.7g、0.48mol)を添加した。TLCによって、出発原料の80%が反応したことが示された。反応を、飽和NH4Cl溶液(200mL)でクエンチし、水(1L)を添加した。アセトニトリルを減圧下で除去し、CH2Cl2(1L)を添加し、水層を、CH2Cl2(3×500mL)で逆抽出し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)(シアノメトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(90g)が得られ、これを、さらに精製することなく次ステップ用に使用した。
N2保護下で無水THF(1.3L)中の(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)(シアノメトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(90g)の溶液を、加熱還流し、次いで、THF(70mL、0.7mol)中の10M H3B.SMe2を、一滴ずつ添加した。この混合物を、終夜、撹拌還流する。MeOH(500mL)で、反応をクエンチし、溶媒を真空中で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−アミノエトキシ)(3−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(24g、0.062mol)を得た。
無水CH2Cl2(300mL)およびEt3N(31.4g、43mL)中の(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−アミノエトキシ)(3−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(24g、0.062mol)の溶液を、氷水浴中で0℃に冷却し、無水CH2Cl2(100mL)中のクロロギ酸メチル(11.8g、0.124mol)の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、0〜5℃で1〜2h撹拌した。水(200mL)を添加して反応をクエンチした。水層を、CH2Cl2(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を、10%クエン酸(2×80mL)およびブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して、(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)(2−(メトキシカルボニルアミノ)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(19g、0.043mol)を得た。1H NMR (CD3OD) d 7.17(s,1H),7.16−7.08 (m,1H),7.07−7.00 (m,1H),4.20−4.00 (m,2H),3.90−3.78 (d,1H),3.61 (s,3H),3.28−3.20 (m,2H),2.92−2.68 (dd,2H),1.52−1.74 (m,2H),1.42 (s,9H),1.35−1.10 (m,3H),
(実施例5)
(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−フルオロフェニル)(2−(メトキシカルボニルアミノ)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
無水THF中(480mL)の1−ブロモ−3−フルオロ−ベンゼン(57.7g、0.33mol)の溶液を、窒素下、rtで一滴ずつMg(10.6g、0.44mol)に添加した。この混合物を、50〜60℃で1hr撹拌した。得られたグリニャール試薬を、次ステップ用に使用した。グリニャール試薬を、窒素下、−78℃で無水THF中(600mL)の(R)−tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(60g、0.22mol)の溶液に一滴ずつ添加した。添加後、混合物を、rtで1.5hr撹拌した。飽和NH4Cl溶液(300mL)で、混合物をクエンチし、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製(R)−tert−ブチル3−(3−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(67.5g、100%)が得られ、これを、精製することなく、次ステップで即座に使用した。
窒素下、−15℃でトルエン(33mL、33mmol、0.15eq)中の1M R−CBS−オキサザボロリジンおよびTHF(22mL、0.22mol、1.0eq)中の10M BH3の溶液に、無水THF(300mL)中の(R)−tert−ブチル3−(3−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(67.5g、0.22mol)の溶液を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、rtで1hr撹拌した。メタノール(200mL)を、0℃で注意深く一滴ずつ添加した。溶媒を、減圧下で除去して、粗生成物を得た。この粗生成物を、アルコールが完全に溶解するまで(約5mL/1g)、EtOAcに溶解し、いくつかの結晶が現れるまで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。上記溶液に、撹拌下で石油エーテル(約300mL)を添加し、これを、rtで2hr撹拌し、次いで、ろ過し、結晶を石油エーテルで洗浄し、再結晶化させて、純粋な(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(26g、39%)を得た。
0〜5℃でTHF(400mL)中のNaH(4.8g、120mmol)の懸濁液に、無水THF(100mL)中の(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)(3−フルオロフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(30.9g、100mmol)の溶液を、一滴ずつ添加し、この反応混合物を、rtで1hr撹拌した。無水THF(100mL)中のブロモ酢酸エチル(20.04g、13.40mL、120mmol)の溶液を、上記混合物に一滴ずつ添加し、この反応物を、3〜5hr加熱還流した。この反応混合物を、飽和水性NH4Cl中に注ぎ、次いで、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を、水(3×100mL)およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗製(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)(3−フルオロフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(29.88g、76%)が得られ、これを、精製することなく次ステップ用に使用した。
MeOH(300mL)中の(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)(3−フルオロフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(29.88g、75.9mmol)の溶液に、NaBH4(23g、605.2mmol)を少しずつ添加し、その間、温度は、40℃未満であった。添加後、この混合物を、rtで2〜3hr撹拌した。溶媒を真空中で除去して残渣を得、これを、水とEtOAcの間で分割した。有機層を、H2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−フルオロフェニル)(2−ヒドロキシエトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(11g、41%)を得た。
無水CH2Cl2(140mL)中の(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−フルオロフェニル)(2−ヒドロキシエトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(11g、31.16mmol)の溶液に、−5〜0℃でEt3N(12.60g、16.68mL、124.65mmol、4eq)を添加した。次いで、無水CH2Cl2(40mL)中のMsCl(7.1g、4.72mL、62.32mmol、2eq)の溶液を、同じ温度で一滴ずつ添加した。添加後、これを、徐々にrtに温めた。水(100mL)を添加した。水層を、CH2Cl2(3×80mL)で抽出し、合わせた有機層を、10%クエン酸、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−フルオロフェニル)(2−(メチルスルホニルオキシ)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(13.8g)が得られ、これを、精製することなく次ステップで使用した。
(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−フルオロフェニル)(2−(メチルスルホニルオキシ)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(13.8g、32mmol)を、無水DMF(150mL)に溶解し、固体NaN3(6.1g、96mmol、3eq)を添加し、この反応混合物を、終夜、80℃に加熱した。この反応混合物をrtに冷却し、次いで、EtOAc(500mL)を添加し、有機相を、水(3×100mL)およびブライン(2×80mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−アジドエトキシ)(3−フルオロフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(12g)が得られ、これを、さらに精製することなく次ステップで使用した。
MeOH(240ml)中の(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−アジドエトキシ)(3−フルオロフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(12g、31.75mmol)およびPd(OH)2/C(1.2g)の懸濁液を、H2下で1hr撹拌した。この混合物を、ろ過し、減圧下で蒸発して、所望の(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−アミノエトキシ)(3−フルオロフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(10g)を得た。
無水CH2Cl2(150mL)中の(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−アミノエトキシ)(3−フルオロフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(10g、28.41mmol)およびDMAP(1.8g、14.21mmol、0.5eq)の溶液に、Et3N(8.62g、11.42mL、85.23mmol)を添加した。得られた混合物を、氷水浴下で0〜5℃に冷却し、無水CH2Cl2(60mL)中のクロロギ酸メチル(10.95mL、142.05mmol、5eq)の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、0〜5℃で1〜2hr撹拌した。水(80mL)を添加して反応をクエンチした。水層を、CH2Cl2(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を、10%クエン酸(2×80mL)およびブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物が得られ、これを、シリカゲルで精製して(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−フルオロフェニル)(2−(メトキシカルボニルアミノ)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(11.3g、97%)を得た。
(R)−tert−ブチル3−((R)−(5−クロロ−2−メチルフェニル)(2−(メトキシカルボニルアミノ)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
2Lフラスコに、MeOH(1L)中の4−クロロ−1−メチル−2−ニトロベンゼン(60g、0.35mol)の溶液を装入し、ラネーNiを添加し、フラスコ中の空気を、H2で3回置換し、この混合物を、rtで3hr撹拌した。この溶液を、ろ過し、濃縮した。残渣を、CH2Cl2(500mL)中に溶解し、この溶液を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を除去して、5−クロロ−2−メチルベンゼンアミン(50g、0.35mol)を得た。1H NMR (CDCl3,400MHz) d 7.02−6.93 (d,2H),6.70−6.60 (d,2H),3.67 (s,2H),2.14 (s,3H)。
5−クロロ−2−メチルベンゼンアミン(50g、0.355mol)を、HBr溶液(1.5M、100mL)に溶解し、0℃に冷却し、水(200mL)中のNaNO2(27.6g、0.4mol)の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この混合物を、1hr撹拌した。別のフラスコにおいて、CuBr(30g、0.21mol)を、HBr溶液(1.5M、30mL)に添加し、60℃に加熱し、次いで、この混合物を、上記溶液に添加した。この混合物を、1hr加熱還流し、次いでrtに冷却した。反応を、水(500mL)でクエンチし、水層を、CH2Cl2で3回抽出し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒除去およびカラムクロマトグラフィーによる精製によって、2−ブロモ−4−クロロ−1−メチルベンゼン(53g、0.26mol)が得られた。1H NMR (CDCl3,400MHz) d 7.53 (s,1H),7.20−7.10 (m,2H),2.36 (s,3H)。
窒素下、−78℃で無水THF(600mL)中の2−ブロモ−4−クロロ−1−メチルベンゼン(53g、0.26mol)の溶液に、ヘキサン中の2.5M n−BuLi(103mL、0.26mol)の溶液を一滴ずつ添加した。−78℃で1hr撹拌後、無水THF(300mL)中の(R)−tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(67g、0.246mol)の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物をrtに温め、2hr撹拌した。この混合物を、飽和NH4Cl溶液(500mL)でクエンチし、EtOAc(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して粗製(R)−tert−ブチル3−(5−クロロ−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(86g)が得られ、これを、精製することなく次ステップで即座に使用した。
THF(25.4mL、0.254mol)中の10M BH3.Me2Sおよびトルエン(38mL、0.038mol)中の1M R−CBS−オキサザボロリジンの混合物を、100mL無水THFに溶解し、−15℃に冷却した。200mL無水THF中の(R)−tert−ブチル3−(5−クロロ−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシレートを、上記溶液に一滴ずつ添加し、−15℃で2hr撹拌した。反応をメタノール(300mL)でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して(R)−tert−ブチル3−((R)−(5−クロロ−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(32g)が得られ、これは、30%異性体を含んだ。
−25℃でDMF(70mL)およびTHF(70mL)の混合溶媒中のNaH(5.64g、0.141mol)の懸濁液に、無水THF(100mL)中の(R)−tert−ブチル3−((R)−(5−クロロ−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(16g、47mmol)の溶液を、一滴ずつ添加し、この反応混合物をrtで1hr撹拌した。無水THF(70mL)中のブロモ酢酸エチル(15.6g、94mmol)の溶液を、−10〜−5℃で上記混合物に一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物をrtで2〜3hr撹拌した。飽和NH4Cl溶液(100mL)で、反応をクエンチし、EtOAc(500mL)を添加した。有機層を、水(5×50mL)およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して(R)−tert−ブチル3−((R)−(5−クロロ−2−メチルフェニル)(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(8g、18.8mmol)を得た。
MeOH(300mL)中の(R)−tert−ブチル3−((R)−(5−クロロ−2−メチルフェニル)(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(8g、18.8mmol)の溶液に、NaBH4(5.6g、0.15mol)を少しずつ添加し、その間、温度は、40℃未満であった。添加後、この混合物を終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去して残渣を得、これを、水とEtOAcの間で分割した。有機層を、H2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発して粗製(R)−tert−ブチル3−((R)−(5−クロロ−2−メチルフェニル)(2−ヒドロキシエトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(7g)が得られ、これを、さらに精製することなく,ステップで使用した。
無水CH2Cl2(100mL)中の(R)−tert−ブチル3−((R)−(5−クロロ−2−メチルフェニル)(2−ヒドロキシエトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(7g、18.3mmol)の溶液に、−5〜0℃でEt3N(54g、10mL、0.73mmol)を添加した。次いで、無水CH2Cl2(50mL)中のMsCl(4.2g、36.5mmol)の溶液を、同じ温度で一滴ずつ添加した。添加後、これを徐々にrtに温めた。この反応混合物10%クエン酸溶液(30mL)、NaHCO3およびブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して(R)−tert−ブチル3−((R)−(5−クロロ−2−メチルフェニル)(2−(メチルスルホニルオキシ)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(8.4g)が得られ、これを、さらに精製することなく次ステップで使用した。
(R)−tert−ブチル3−((R)−(5−クロロ−2−メチルフェニル)(2−(メチルスルホニルオキシ)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(8.4g、18.3mmol)を、無水DMF(150mL)に溶解し、固体NaN3(3.56g、54.8mmoL)を添加し、この反応混合物を、終夜60℃に加熱した。この反応混合物をrtに冷却し、EtOAc(500mL)で希釈し、有機相を、水(5×50mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−アジドエトキシ)(5−クロロ−2−メチルフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(7g)を得た。
(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−アジドエトキシ)(5−クロロ−2−メチルフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(7g、17.1mmoL)を、EtOAc(300mL)に溶解し、0.8gのPd(OH)2を添加し、容器中の空気を、3回H2で置換し、この反応物をrtで3hr撹拌した。この溶液を、ろ過し、濃縮して(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−アミノエトキシ)(5−クロロ−2−メチルフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(6.2g)が得られ、これを、さらに精製することなく次ステップで使用した。
無水CH2Cl2(70mL)中の(R)−tert−ブチル3−((R)−(2−アミノエトキシ)(5−クロロ−2−メチルフェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(6.2g、16.2mmol)およびDMAP(0.2g、1.62mmol)の溶液に、Et3N(8g、81mmol)を添加した。得られた混合物を、氷水浴中で0〜5℃に冷却し、無水CH2Cl2(30mL)中のクロロギ酸メチル(3.1g、32.4mmol)の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、0〜5℃で1〜2hr撹拌した。反応を水でクエンチした。水相を、CH2Cl2(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物が得られ、これを、最初にカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、分取HPLCによって精製して、(R)−tert−ブチル3−((R)−(5−クロロ−2−メチルフェニル)(2−(メトキシカルボニルアミノ)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.5g)を得た。1H NMR (CD3OD,400MHz) d 7.30 (s,1H),7.20−7.10 (d,2H),4.81 (s,1H),4.46−4.30 (d,1H),4.29−4.15 (d,1H),3.95−3.83 (d,1H),3.62 (s,3H),3.30 (s,4H),2.90−2.65 (dd,2H),2.30 (s,3H),1.70 (s,1H),1.59 (s,1H),1.41 (s,9H),1.35−1.20 (m,3H)。
2,2−ジメチル−4−(((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)オキサゾリジン
丸底フラスコに、Et3N(303g、3mol)を、水(800ml)およびジオキサン(800ml)中のBoc2O(261.6g、1.2mol)および2−アミノ−ペンタン二酸5−メチルエステル(161g、1mol)の撹拌している溶液に一滴ずつ添加した。18hr後、この溶液を、石油エーテル(2×1000ml)で抽出し、水相を氷上で冷却し、10%クエン酸溶液のゆっくりとした添加によって注意深く酸性化してpH3にした。このウレタンを、次いで、EtOAc(3×1000ml)中に抽出し、合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、次いで、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メトキシ−5−オキソペンタン酸(238g、91.2%)が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
−10℃でTHF(500mL)中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メトキシ−5−オキソペンタン酸(35.2g、0.135mol)の撹拌している溶液に、N−メチルモルホリン(15mL、0.135mol)を添加し、次いでクロロギ酸エチル(14.72g、0.135mol)を添加した。10分後、NaBH4(15.37g、0.405mol)を、一度に添加した。MeOH(1200mL)を、次いで、0℃で20分間かけて、一滴ずつ、この混合物に添加した。この溶液を、さらに20分撹拌し、次いで、1M KHSO4で中和した。有機溶媒を除去し、水層を、EtOAc(3×500ml)で抽出した。合わせた有機相を、連続的に1M KHSO4(300mL)、H2O(300mL)、5%水性NaHCO3(300mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を蒸発して残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の(S)−メチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−ヒドロキシペンタノエート(24g、72%)を得た。
(S)−メチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−ヒドロキシペンタノエート(24g、97.2mmol)およびイソプロペニルメチルエーテル(88.8g、854.6mmol)を、アセトン(2000mL)に溶解し、BF3・Et2O(0.82mL、5.84mmol)を、rtで添加した。この混合物を、rtで1hr撹拌した。反応を、Et3N(11.6mL)の添加でクエンチした。この反応溶液を、水性飽和NaHCO3(200mL)で洗浄し、蒸発し、(S)−tert−ブチル4−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(25.1g、90%)が、油として得られ、これを、さらに精製することなく次ステップで使用した。
水酸化ナトリウム(195mL、H2O中の4.0M、0.261mol、3.0eq)の水溶液を、(S)−tert−ブチル4−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(25.1g、0.087mol)の溶液に添加し、得られた混濁した反応混合物を、23℃で3.5hr撹拌した。この混合物を、減圧下で約50mLの体積に濃縮し、次いで、0.5M HCl(360ml)とEtOAc(2×360ml)の間で分割した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮して(S)−3−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−4−イル)プロパン酸(21.6g、91%)が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
2000mLフラスコに、(S)−3−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−4−イル)プロパン酸(21.6g、79mmol)および750mLの無水THFを装入した。この溶液を、0℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン(23.94g、237mmol、3.0equiv)および塩化ピバロイル(9.76mL、79mmol、1.0equiv)を、順次添加した。この溶液を、0℃で4hr撹拌した。この時間の後、(R)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(13.26g、75.2mmol、0.95equiv)および無水LiCl(3.68g、86.4mmol、1.1equiv)を添加し、周囲温度に同時に温めながらこの反応物を13hr撹拌した。この時間の後、560mLの0.5M HClを添加し、この混合物を、分液漏斗に移し、層を分離した。水層を、EtOAc(3×370mL)で抽出し、合わせた有機層を、10% K2CO3(2×370mL)、およびブライン(2×370mL)で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥し、蒸発した。粗材料を、ヘキサン中の0〜29% EtOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。これによって、透明シロップとして26.3g(81%)の(S)−tert−ブチル2,2−ジメチル−4−(3−((R)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)オキサゾリジン−3−カルボキシレートを得た。
0℃で、CH2Cl2溶液(8.55mL、0.7eq)中の1.0M TiCl4を、CH2Cl2(100mL)に添加し、次いで、ヘキサン溶液(4.28mL、0.35eq)中の1.0M TiCl(Oi−Pr)3を添加し、5分撹拌し、DIPEA(2.87mL、1.35eq)を添加し、15分撹拌した。CH2Cl2(50mL)中の(S)−tert−ブチル2,2−ジメチル−4−(3−((R)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)オキサゾリジン−3−カルボキシレート(5.28g、12.22mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を0℃で1hr撹拌した。この溶液に、t−ブチルアクリレート(2.22mL、1.25eq)を添加し、この混合物を、rtへ同時に温めながら、48hr撹拌した。この混合物を濃縮し、EtOAc(300mL)と1% HCl溶液(100mL)の間で分割した。有機層を、飽和NaHCO3溶液(60mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣を、ISCO(120gカラム、ヘキサン中の0〜35% EtOAcグラジエント)で精製して、黄色みがかった固体として4.12g(60%)(S)−tert−ブチル4−((R)−5−tert−ブトキシ−2−((R)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−カルボニル)−5−オキソペンチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレートを得た。MS ESI +ve m/z 583(M+Na)。
(S)−tert−ブチル4−((R)−5−tert−ブトキシ−2−((R)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−カルボニル)−5−オキソペンチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(4.12g、7.36mmol)を、4:1のTHFおよびメタノール(200mL)中に溶解し、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(557mg、2eq)を、ゆっくりと添加した。10分後、この混合物を、ゆっくりとrtに温めた。この混合物をrtで2hr撹拌した。この混合物を濃縮し、EtOAc(300mL)に再溶解し、1% HCl溶液(100mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣を、ISCO(40gカラム、ヘキサン中の10〜65% EtOAcグラジエント、ニンヒドリン染料を用いる確認TLC)によって精製して、白色固体として2.86gの(S)−tert−ブチル4−((R)−5−tert−ブトキシ−2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソペンチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレートを得た。MS ESI +m/v 410(M+Na)。
無水DCM(6mL)中の(S)−tert−ブチル4−((R)−5−tert−ブトキシ−2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソペンチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(244mg、0.63mmol)の溶液に、ピリジン(2mL)および触媒量のDMAPを添加し、この溶液を0℃に冷却した。塩化トシル(360mg、1.88mmol)を添加し、rtで終夜撹拌した。この反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、1N HCl(2×、50ml+20ml)で洗浄し、次いでH2O、aq.NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。溶媒の蒸発後、残渣を、ヘキサン中の0〜20% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムによって精製して(S)−tert−ブチル4−((R)−5−tert−ブトキシ−5−オキソ−2−(トシルオキシメチル)ペンチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(317mg、収率93%)を得た。
N2下で、−78℃において無水DCM(8mL)中の(S)−tert−ブチル4−((R)−5−tert−ブトキシ−5−オキソ−2−(トシルオキシメチル)ペンチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(317mg、0.58mmol)の溶液に、DiBAlH(ヘキサン中の1M、1.75mL、1.75mmol)を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、さらに30分撹拌した。MeOH(2mL)で、次いで50%ロッシェル塩aq溶液で反応をクエンチし、2hr撹拌した。得られた溶液を、DCM(3×20mL)で抽出し、合わせた有機相を濃縮し、THF/MeOH(10mL、4/1、v/v)に溶解し、0℃に冷却し、NaBH4(11mg、0.29mmol)を添加し、この温度で30分撹拌した。反応を水性NH4Clでクエンチし、次いで、EtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機相を、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製(S)−tert−ブチル4−((R)−5−ヒドロキシ−2−(トシルオキシメチル)ペンチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(255mg、92%)を得た。これを、さらに精製することなく使用した。
N2下で0℃において無水DMF(8mL)中の(S)−tert−ブチル4−((R)−5−ヒドロキシ−2−(トシルオキシメチル)ペンチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(254mg、0.54mmol)の溶液に、NaH(43mg、1.08mmol)を添加した。この温度で1hr撹拌後、aq.NH4Clで反応をクエンチし、次いで、蒸発して乾燥させた。残渣をEtOAcおよびH2Oに溶解し、分離した水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を、H2O,ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。残渣を、シリカゲルカラムで精製して(S)−tert−ブチル2,2−ジメチル−4−(((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)オキサゾリジン−3−カルボキシレート(136mg、84%)を得た。
2,2−ジメチル−4−(((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)オキサゾリジン
無水THF(200mL)中のHMDSの溶液に、一滴ずつヘキサン(130mL)中の2.5M n−BuLiを添加し、この混合物を、−78℃で1hr撹拌した。−78℃で撹拌している無水THF中(1600mL)の(S)−1−tert−ブチル2−エチル5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(80g、0.311mol)の溶液に、THF中のリチウムヘキサメチルジシラジドを添加した。この反応混合物を−78℃で1hr撹拌後、THF(200mL)中の3−ブロモプロペン(38.47g、0.318mol)を添加し、撹拌を2hr続けた。−78℃で、飽和塩化アンモニウム溶液(600mL)で、この反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発して乾燥させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで分離して(2S,4R)−1−tert−ブチル2−エチル4−アリル−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(15g、16%)を得た。
MeOH/H2O(700/70mL)中の(2S,4R)−1−tert−ブチル2−エチル4−アリル−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(30g、0.1mol)の溶液に、NaBH4(25g、0.66mol)を添加し、得られた混合物をrtで1hr撹拌し、飽和aq.NH4Cl(300mL)でクエンチした。有機溶媒を真空下で除去し、EtOAc(3×250mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発して粗製tert−ブチル(2S,4R)−1−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ヘプト−6−エン−2−イルカルバメート(22g、85%)を得た。これを、さらに精製することなく次ステップで使用した。
アセトン(150mL)中のtert−ブチル(2S,4R)−1−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ヘプト−6−エン−2−イルカルバメート(6.8g、26.2mmol)の溶液に、PTSA(0.45g、2.62mmol)を添加した。この反応混合物を−20℃に冷却し、次いで2,2−ジメトキシプロパン(4.1g、39.4mmol)を添加した。得られた混合物を、rtに温め1hr撹拌した。次いで、TEA(0.5mL)を添加し、さらに5分撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をEt2O(300mL)に溶解し、連続して1N HCl(80mL)、飽和aq.NaHCO3(80mL)、ブライン(80mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して粗製(S)−tert−ブチル4−((R)−2−(ヒドロキシメチル)ペント−4−エニル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(7.5g、96%)を得た。これを、さらに精製することなく使用した。
CH2Cl2(200mL)中の(S)−tert−ブチル4−((R)−2−(ヒドロキシメチル)ペント−4−エニル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(11.5g、38.4mmol)、イミダゾール(7.84g、115.2mmol)およびDMAP(234mg、1.92mmol)の溶液に、CH2Cl2(100mL)のTBSCl(8.68g、57.6mmol)の溶液を、一滴ずつ添加した。この反応混合物をrtで終夜撹拌した。この反応物を水(100mL)で洗浄し、水層をCH2Cl2(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(70mL)で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して(S)−tert−ブチル4−((R)−2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ペント−4−エニル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(9g、57%)を得た。
THF(200mL)中の(S)−tert−ブチル4−((R)−2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ペント−4−エニル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(26g、63mmol)の溶液を、氷浴中で冷却し、次いで、10M BH3.SMe2(6.3mL)を、一滴ずつ添加した。5hr撹拌後、10% NaOH溶液(32mL)を、次いで30% H2O2(32mL)を注意深く添加した。この反応混合物をrtで16hr撹拌した。この反応混合物を、ジエチルエーテル(500mL)で希釈し、水層をジエチルエーテル(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して(S)−tert−ブチル4−((R)−2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−5−ヒドロキシペンチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(19.6g、72%)を得た。
CH2Cl2(400mL)中の(S)−tert−ブチル4−((R)−2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−5−ヒドロキシペンチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(32g、74.2mmol)およびEt3N(22.5g、226mmol)の溶液に、0〜5℃でCH2Cl2(50mL)中のMsCl(10.1g、89mmol)の溶液を添加した。添加後、この反応混合物をrtに温め1hr撹拌した。この反応物を、水(200mL)で洗浄し、水層を、CH2Cl2(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を、10%クエン酸(60mL)、飽和NaHCO3(60mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、(S)−tert−ブチル4−((R)−2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−5−(メチルスルホニルオキシ)ペンチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(37.7g、100%)が得られ、これを、精製することなく次ステップで使用した。
THF(1000mL)中の(S)−tert−ブチル4−((R)−2−((tert−ブチルジメチルシロキシ)メチル)−5−(メチルスルホニルオキシ)ペンチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(37.7g、74.2mmol)の溶液に、フッ化テトラエチルアンモニウム水和物(41g、185.5mmol)を少しずつ添加した。この反応混合物を、還流下で終夜撹拌した。この混合物を、EtOAc(1000mL)で希釈し、水(300mL)およびブライン(500mL)で洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して、(S)−tert−ブチル2,2−ジメチル−4−(((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)オキサゾリジン−3−カルボキシレート(12.0g、54%)を得た。
tert−ブチル(S)−1−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イルカルバメート
MeOH(10mL)中の(S)−tert−ブチル2,2−ジメチル−4−(((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)オキサゾリジン−3−カルボキシレート(643mg、2.15mmol)の溶液に、p−TSA(37mg、0.22mmol)を添加し、次いで、この溶液を、rtで12hr撹拌した。TEA(2mL)を添加し、次いでBoc2O(46mg、0.21mmol)を添加した。添加後、この反応溶液を、さらに30分撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、粗生成物tert−ブチル(S)−1−ヒドロキシ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イルカルバメートを得た。これを、さらに精製することなく次ステップに使用した。MS ESI +ve m/z 260(M+1)。
上記粗生成物tert−ブチル(S)−1−ヒドロキシ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イルカルバメートを、無水DCM(22mL)に溶解した。この溶液に、ピリジン(2mL)およびTsCl(1.230g、6.45mmol)を添加した。rtで4hr撹拌後、別のバッチのピリジン(3mL)およびTsCl(0.700g、3.67mmol)を添加し、さらに12hr撹拌した。この反応混合物を、EtOAc(80mL)で希釈し、1N HCl(75mL)で洗浄し、次いでH2O(2×30mL)、飽和aq.NaHCO3、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られたスラリーを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント系:ヘキサン中の0〜35%EtOAcで溶離する)で精製して、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピル4−メチルベンゼンスルホネートを得た(670mg、2段階の収率75%)。MS ESI +ve m/z 436(M+Na)。
無水DMF中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピル4−メチルベンゼンスルホネート(132mg、0.32mmol)およびNaN3(62mg、0.95mmol)の溶液を、N2雰囲気下80℃に1.5hr加熱し、rtに冷却し、EtOAcで希釈し、H2O(3×20mL)で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られたスラリーを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント系:ヘキサン中の0〜30%EtOAcで溶離する)により精製して、tert−ブチル(S)−1−アジド−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イルカルバメートを得た(58mg、収率64%)。MS ESI +ve m/z 307(M+Na)。
tert−ブチル(S)−1−アジド−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イルカルバメート(146mg、0.51mmol)の水素化を、2h、40psiのH2下、MeOH(10mL)、10%Pd/C(25mg)中で実施した。ろ過後、114mgのtert−ブチル(S)−1−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イルカルバメートを得た(収率86%)。MS ESI +ve m/z 259(M+H)。
(実施例10)
tert−ブチル(S)−1−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イル(メチル)カルバメート
−78℃で無水THF(4mL)中のtert−ブチル(S)−1−アジド−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イルカルバメート(30mg、0.11mmol)の溶液に、THF(253μL、0.25mmol)中の1.0M LHMDS溶液を添加し、次いで、この温度で30分撹拌した。この混合物に、MeI(125μL、0.22mmol)を添加し、次いで、温度を、0℃に温め、冷蔵庫中で12hr静置した。この反応混合物を、飽和aq.NH4Clでクエンチし、EtOAc(30mL)で抽出し、分離した有機相を、H2O(2×10mL)、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られたスラリーを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント系、ヘキサン中の0〜30% EtOAcで溶離する)により精製して、tert−ブチル(S)−1−アジド−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イル(メチル)カルバメート(31mg、収率100%)を得た。MS ESI +ve m/z 321(M+Na)。
(S)−1−アジド−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イル(メチル)カルバメート(62mg、0.51mmol)の水素化を、2h、40psiのH2下、EtOAc(20mL)、10% Pd/C(15mg)中で実施した。ろ過後、52mgのtert−ブチル(S)−1−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イルカルバメートが得られた(収率91%)。MS ESI +ve m/z 273(M+H)。
別法として、tert−ブチル(S)−1−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イル(メチル)カルバメートは、次の手順で調製することができる。
別法として、tert−ブチル(S)−1−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イル(メチル)カルバメートは、次の手順によって調製することもできる。
アミナール(3R,7aS)−3−フェニル−ジヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(1H,3H,6H)−オン(35.77g、0.176mol、1.0equiv、粗製、[J.Org.Chem.1986年、51巻、3140頁])を、100mLのTHFに溶解し、この混合物を、熱電対、オーバーヘッドスターラー、還流冷却器および窒素入口を備えた1L三首フラスコ中で−10℃(氷/アセトン浴)に冷却した。NaNTMS2(2.0M、193.6mL、0.387mol、2.2equiv)の溶液を、1hかけて滴下漏斗により添加し、その間、内部温度を−5から0℃の間に保った。濃い橙褐色の反応混合物を30分撹拌した。9mLのTHF中のクロロギ酸メチル(17.5g、14.3mL、0.185mol、1.05equiv)の溶液を、1hかけてシリンジポンプで添加した。添加を完了した後、この混合物を、0℃で1h撹拌し、次いで、LC/MSで試料分析した。これによって、1.28分において出発原料アミドの約90%のβ−ジカルボニル中間体への変換が示された。クロロギ酸メチル溶液(1.8mLのTHF中の1.75g、1.43mL、0.0185mol)の第二の部分を約10分かけて添加し、この混合物を、0℃で、さらに1時間撹拌した。この時間の後、出発原料アミドは消費された。1−ブロモ−3−クロロプロパン(69.3mL、111g、0.704mol、4.0equiv)を添加し、この混合物を、17h加熱還流した。この時間の後、LC/MSによって、所望のアルキル化化合物の形成が示された。この混合物を、周囲温度に冷却し、0.5M HClの添加によってクエンチした。約5℃の発熱が観測された。この混合物を、100mLのEtOAcを入れた分液漏斗に移し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、蒸発した。粗製(3R,7aS)−メチル6−(3−クロロプロピル)−5−オキソ−3−フェニル−ヘキサヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−6−カルボキシレート(62.05g、Cl(CH2)3Brが混入している)を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
(3R,7aS)−メチル6−(3−クロロプロピル)−5−オキソ−3−フェニル−ヘキサヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−6−カルボキシレート(36.90g)を、300mLのTHFに溶解し、この混合物を0℃に冷却した。水(273mL、2.0M)中のLiOH.H2O(22.97g、0.548mol、5.0equiv)の溶液を、約5℃に冷却し、上記THF溶液に添加した。この混合物を10℃で撹拌し、加水分解の進行をLC/MSでモニターした。3h後、メチルエステルは完全に消費された。EtOAc(100mL)を添加し、濃HCLを、pH<2になるまで添加した。この混合物を、分液漏斗に移し、層を分離した。水層を100mL EtOAcで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。(3R,7aS)−6−(3−クロロプロピル)−5−オキソ−3−フェニル−ヘキサヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−6−カルボン酸を、真空中の残余溶媒の除去後、黄褐色固体(32.65g、92%収率)として単離した。
(3R,7aS)−6−(3−クロロプロピル)−5−オキソ−3−フェニル−ヘキサヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−6−カルボン酸(32.65g、0.101mol)を、300mLの無水トルエン中でスラリーにした。この混合物の温度を、約1hかけて120℃に上げ、120℃で2h維持した。この時間の後、LC/MS分析によって、所望のアミドの形成が示された。この混合物を、周囲温度に冷却し、分液漏斗に移した。この混合物を、100mLの半飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。この処理の間に、いくらかの不溶性物質が界面で形成した。この物質を捨てた。トルエン溶液を、5gの活性炭(Norit、ニュートラル)とともに1h撹拌し、次いで、Celiteのパッドを通してろ過し、蒸発した。琥珀色のシロップを、終夜、真空ラインに置いた。これによって、26.7g(94%収率)の(3R,6R,7aS)−6−(3−クロロプロピル)−3−フェニル−ジヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(1H,3H,6H)−オンが得られた。
(3R,6R,7aS)−6−(3−クロロプロピル)−3−フェニル−ジヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(1H,3H,6H)−オン(13.6g、47.9mmol、1.0equiv)を、THF(100mL):ギ酸(85%、62.5mL):H2O(31mL)の混合物中に溶解し、この溶液を、40℃に3.5h加熱した。この時間の後、アミナールは消費され、所望のアルコールは、様々な量のギ酸エステルが混入している。この溶液を、浴槽温度を、25℃未満に保ちながら、ロータリーエバポレーターを用いて蒸発した。1.9M LiOHの溶液を、pH>12が達成されるまで、残渣に添加し、この混合物を、20分間撹拌した。この時間の後、ギ酸エステルは観察されなかった。EtOAc(250mL)を添加し、この混合物を、分液漏斗に移した。層を分離し、水層を、4×50mLのEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。ヘキサン(約200mL)を、残渣に添加し、2相混合物を、約40℃に加熱した。ヘキサンを、デカントして捨て、この手順を2回繰り返した。得られたシロップを、真空ライン上に置き、ここで、これは、固まってオフホワイトの固体(7.51g、82%収率)として(3R,5S)−3−(3−クロロプロピル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オンが得られた。さらなる0.80gの材料が、上記のNaClとの水溶液を飽和させ、4×50mLのCH2Cl2で抽出することによって得られる。
(3R,5S)−3−(3−クロロプロピル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(8.31g、43.4mmol、1.0equiv)、p−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(10.57g、47.7mmol、1.1equiv)およびDMAP(0.53g、4.4mmol、0.1equiv)を、500mL丸底フラスコに添加し、窒素下でTHF(100mL)に溶解した。トリエチルアミン(8.77g、12.1mL、86.7mmol、2.0equiv)を、注射器で添加し、得られた溶液を、周囲温度で17h撹拌した。この時間の後、所望のノシレートの完全な形成が、LC/MS分析によって観測された。この混合物を、50mLのEtOAcで希釈し、このアミンを、100mLの1.0M HClの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。淡黄色固体を、エーテルで洗浄し、残余溶媒を真空中で除去した。これによって、14.02g(86%収率)の((2S,4R)−4−(3−クロロプロピル)−5−オキソピロリジン−2−イル)メチル4−ニトロベンゼンスルホネートが得られた。
((2S,4R)−4−(3−クロロプロピル)−5−オキソピロリジン−2−イル)メチル4−ニトロベンゼンスルホネート(18.05g、45.2mmol)およびNaN3(3.23g、49.7mmol、1.1equiv)を、100mLのDMF中で19h撹拌した。この時間の後、白色固体が形成し、LC/MS分析によって、所望のアジドの形成が示された。DMFを真空中で除去し、残渣を、EtOAc/H2O(100+100mL)の間で分割した。この混合物を、分液漏斗に移し、層を分離した。水層を、100mLのさらなるEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。(3R,5S)−5−(アジドメチル)−3−(3−クロロプロピル)ピロリジン−2−オンが、淡黄色シロップ(9.08g、94%収率)として単離された。
(3R,5S)−5−(アジドメチル)−3−(3−クロロプロピル)ピロリジン−2−オン(9.08g、41.9mmol、1.0equiv)、Boc−無水物(11.43g、52.4mmol、1.25equiv)およびDMAP(1.28g、10.4mmol、0.25equiv)を、アセトニトリル(100mL)中に溶解し、この混合物を、周囲温度で3h撹拌した。この時間の後、所望のカルバメートが形成された。溶液を蒸発し、生成物を、ヘキサン中の0〜27%EtOAcで溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これによって、無色シロップとして10.1g(67%収率)の(3R,5S)−tert−ブチル5−(アジドメチル)−3−(3−クロロプロピル)−2−オキソピロリジン−1−カルボキシレートが得られた。
(3R,5S)−tert−ブチル5−(アジドメチル)−3−(3−クロロプロピル)−2−オキソピロリジン−1−カルボキシレート(10.11g、31.9mmol、10.equiv)を、200mLのMeOHに溶解した。固体NaBH4を、反応温度を約27℃に維持する速度で、約1gの部分で添加した。続いての部分のNaBH4は、先の添加が、完全に溶解した後に添加した。約3gのNaBH4(約80mmol、2.5equiv)の3hにわたる添加の後、LC/MS分析によって、所望のアルコールへの>95%の変換が示された。残余の水素化物試薬は、混合物を0℃に冷却し、H2発生が止むまで1.0M HClを注意深く添加することによってクエンチした。メタノールを真空中で除去し、混合物を、約200mLのEtOAcで希釈した。この混合物を、分液漏斗に移し、層を分離した。水層を、さらなるEtOAcで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、シリカのパッドを通してろ過し、蒸発した。これによって、約10gのtert−ブチル(2S,4R)−1−アジド−7−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)ヘプタン−2−イルカルバメートが得られ、これは、さらに精製することなく続いてのステップで使用するのに十分な純度を所持した。
tert−ブチル(2S,4R)−1−アジド−7−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)ヘプタン−2−イルカルバメート(1.59g、4.97mmol、1.0equiv)を、15mLのDMFに溶解し、この溶液を、0℃に冷却した。NaNTMS2(1.0M、14.9mmol、3.0equiv)の溶液を、内部の反応物温度が5℃未満にとどまるような速度で、注射器により添加した。2h撹拌後、LC/MS分析によって、環化生成物の形成が示された。硫酸ジメチル(940mg、0.71mL、7.5mmol、1.5equiv)を添加し、反応混合物を、終夜、同時に周囲温度に温めながら撹拌した。LC/MS分析によって、所望のメチル化カルバメートの形成が示された。この反応物を、10% K2CO3溶液(約30mL)の添加によってクエンチし、この混合物を、0.5h撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、EtOAc/水の間で分割した。層を分離し、有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。生成物を、ヘキサン中の0〜7%EtOAcで溶離するシリカ(40g)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これによって、無色液体として1.21g(82%収率)の所望のtert−ブチル(S)−1−アジド−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イル(メチル)カルバメートが得られた。
tert−ブチル(S)−1−アジド−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イル(メチル)カルバメート(2.1g、7.04mmol、1.0equiv)およびPd/C(10%、約200mg)を、フラスコに添加した。THF(30mL)を添加し、フラスコに、水素ガスのバルーンに接続されたガス入口を取り付けた。フラスコを、バルーンからのH2で排気し置換した。これを2回繰り返し、反応混合物を、周囲温度で17h撹拌した。LC/MSによる分析によって、所望のアミンへの完全な変換が示された。触媒を、Celiteのパッドを通したろ過によって除去し、混合物を蒸発した。これによって、1.82g(94%)のtert−ブチル(S)−1−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イル(メチル)カルバメートが得られた。
別法として、tert−ブチル(S)−1−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イル(メチル)カルバメートは、次の手順によって調製することができる。
別法として、tert−ブチル(S)−1−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イル(メチル)カルバメートは、次の処理によっても調製することができ、ここで、キラル水素化触媒を、一連の水素化ステップで使用して鏡像異性的に濃縮された中間体を提供することができる。
(S)−2−(3−クロロプロピル)ペント−4−エン−1−オール
tert−ブチル(S)−1−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イル(エチル)カルバメート
無水DMF(50mL)中の粗製tert−ブチル(2S,4R)−1−アジド−7−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)ヘプタン−2−イルカルバメート(3.20g、10.0mmol)の0℃の溶液に、NaH(鉱油中60%、2.0g、50.0mmol)を添加し、5分後に温度を室温に温め、さらに1.5h撹拌した。ヨウ化エチル(4.68g、2.4mL、30.0mmol)を、添加し、室温で終夜撹拌した。この反応物を、0℃で飽和aq.NH4Clでクエンチし、EA(70mL)で抽出し、分離された有機相を、H2O(2×50mL)で洗浄し、引き続きブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して油が得られ、これを、シリカゲル上の酢酸エチル/ヘキサン(0〜20%)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、1.8gのtert−ブチル(S)−1−アジド−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イル(エチル)カルバメートを得た。MS ESI +ve m/z: 313 (M+H)+。
tert−ブチル(S)−1−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イル(エチル)カルバメートを、tert−ブチル(S)−1−アジド−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イル(エチル)カルバメートを用い、実施例10e、ステップ10に記載されたものと類似の手順を用いて調製した。
メチル2−((R)−((R)−1−((S)−2−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)(3−クロロフェニル)メトキシ)エチルカルバメート(化合物1)
DCM/TFA(24mL、3:1、v/v)の混合溶媒中の(R)−tert−ブチル3−((R)−(3−クロロフェニル)(2−(メトキシカルボニルアミノ)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.247g、5.26mmol)の溶液を、rtで30分撹拌した。溶媒を真空中で除去して、定量的な収量で2−((R)−(3−クロロフェニル)((R)−ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメートTFA塩を得た。MS ESI +ve m/z 327 (M+H)。
無水DCM(9mL)中のtert−ブチル(S)−1−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イルカルバメート(20.8mg、0.081mmol)の溶液に、4−ニトロフェニルクロロホルメート(17.1mg、0.085mmol)を添加し、次いでTEA(12.2mg、17μL、0.12mmol)を添加した。得られた溶液を、rtで5分撹拌(LC−MSでモニターした)し、12mLに希釈した。カルバメート混合物溶液のアリコート(2mL)を、精製することなく次ステップ用に使用した。
(4−ニトロフェニル)(S)−2−(N−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバメート溶液(2mL、0.013mmol)に、2−((R)−(3−クロロフェニル)((R)−ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメートTFA塩(7.0mg、0.016mmol)を添加し、次いで過剰なTEA(0.3mL)を添加した。この混合物を、30分撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。得られた油を、分取HPLCで精製してメチル2−((R)−((R)−1−((S)−2−(Boc−アミノ)−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)(3−クロロフェニル)メトキシ)エチルカルバメート5mg、収率63%を得た。MS ESI +ve m/z 611 (M+H)。
2−((R)−((R)−1−((S)−2−(Boc−アミノ)−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)(3−クロロフェニル)メトキシ)エチルカルバメート(5mg、0.008mmol)を、DCM/TFA(3/1mL)に溶解した。この溶液を、30分撹拌し、濃縮した。粗混合物を、分取HPLCで精製して2−((R)−((R)−1−((S)−2−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)(3−クロロフェニル)メトキシ)エチルカルバメートTFA塩(2.8mg、収率54%)を得た。1H NMR (CD3OD) d 7.36−7.32 (m,3H),7.23 (d,J = 7.6 Hz,1H),4.20 (br d,J = 13.6 Hz,1H),4.04 (d,J = 8.8 Hz,1H),3.89−3.78 (m,3H),3.64 (s,3H),3.48−3.42 (m,2H),3.37 (m,1H), 3.28−3.24 (m,5H),3.15 (dd,J = 10.8,9.2 Hz,1 H),2.92 (m,2H),1.97 (m,1H),1.78 (m,2H),1.68−1.54 (m,4H),1.45−1.07 (m,5H).MS ESI +ve m/z 511 (M+H)。
1)ステップ2においてメチル2−((R)−(3−フルオロフェニル)((R)−ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメートのトリフルオロ酢酸塩を使用するメチル2−((R)−((R)−1−((S)−2−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)(3−フルオロフェニル)メトキシ)エチルカルバメート(化合物2)。
2)ステップ2においてメチル2−((R)−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)((R)−ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメートのトリフルオロ酢酸塩を使用するメチル2−((R)−((R)−1−((S)−2−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)(3−クロロ−5−フルオロフェニル)メトキシ)エチルカルバメート(化合物3)。
3)ステップ2においてメチル2−((R)−(3,5−ジフルオロフェニル)((R)−ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメートのトリフルオロ酢酸塩を使用するメチル2−((R)−((R)−1−((S)−2−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)(3,5−ジフルオロフェニル)メトキシ)エチルカルバメート(化合物4)。
4)ステップ2においてメチル2−((R)−(5−クロロ−2−メチルフェニル)((R)−ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメートのトリフルオロ酢酸塩を使用するメチル2−((R)−((R)−1−((S)−2−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)(5−クロロ−2−メチルフェニル)メトキシ)エチルカルバメート(化合物5)。
5)ステップ2においてメチル2−((R)−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)((R)−ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメートのトリフルオロ酢酸塩を使用するメチル2−((R)−((R)−1−((S)−2−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)(5−フルオロ−2−メチルフェニル)メトキシ)エチルカルバメート(化合物6)。
6)ステップ1においてtert−ブチル(S)−1−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イル(メチル)カルバメートを使用するメチル2−((R)−(3−クロロフェニル)((R)−1−((S)−2−(メチルアミノ)−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメート(化合物7)。
7)ステップ1においてtert−ブチル(S)−1−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イル(メチル)カルバメートおよびステップ2においてメチル2−((R)−(5−クロロ−2−メチルフェニル)((R)−ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメートのトリフルオロ酢酸塩を使用するメチル2−((R)−(5−クロロ−2−メチルフェニル)((R)−1−((S)−2−(メチルアミノ)−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメート(化合物8)。
8)メチル2−((R)−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)((R)−1−((S)−2−(メチルアミノ)−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメート(化合物9)。
9)メチル2−((R)−(3,5−ジフルオロフェニル)((R)−1−((S)−2−(メチルアミノ)−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメート(化合物10)。
10)メチル2−((R)−(3−クロロフェニル)((R)−1−((S)−2−(エチルアミノ)−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメート(化合物13)。
11)メチル2−((R)−(5−クロロ−2−メチルフェニル)((R)−1−((S)−2−(エチルアミノ)−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメート(化合物12)。
メチル2−((R)−(5−クロロ−2−メチルフェニル)((R)−1−((S)−2−(メチルアミノ)−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメート(化合物11)
(R)−tert−ブチル3−((R)−(5−クロロ−2−メチルフェニル)(2−(メトキシカルボニルアミノ)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.0g、2.27mmol)を、20%(V/V)TFA/CH2Cl2(20mL)の溶液に溶解した。この反応混合物を、室温で2h撹拌し、TLCによって出発原料が消失したことが示され、飽和炭酸水素ナトリウムの溶液を、一滴ずつ添加してpH=7〜8に調節した。得られた混合物を、CH2Cl2(3×30mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮してメチル2−((R)−(5−クロロ−2−メチルフェニル)((R)−ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメート(780mg、100%)を得た。
50mLフラスコに、無水CH2Cl2中に溶解したメチルtert−ブチル(S)−1−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イル(メチル)カルバメート(60mg、0.22mmol)を装入した。この溶液に、0℃でCDI(36mg、0.22mmol)およびDIEA(142mg、1.1mmol)を添加し、1h撹拌した。メチル2−((R)−(5−クロロ−2−メチルフェニル)((R)−ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメートトリフルオロ酢酸塩(75mg、0.22mmol)を添加し、終夜撹拌した。この混合物を、濃縮して粗生成物を得た。残渣を、クロマトグラフィーにより精製して生成物(60mg、43%)を得た。
25mLフラスコに、メチル2−((R)−(5−クロロ−2−メチルフェニル)((R)−1−((S)−2−(Boc−メチルアミノ)−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメート(60mg、0.094mmol)を装入した。20%TFA/CH2Cl2溶液(8mL)を、添加し、0℃で0.5h撹拌した。この混合物を濃縮して残渣が得られ、これを、分取HPLCによって精製して所望の生成物メチル2−((R)−(5−クロロ−2−メチルフェニル)((R)−1−((S)−2−(メチルアミノ)−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメート(4.35mg、9%)がそのTFA塩として得られた。1H−NMR (MeOD): 1.25 (m,2H),1.35−1.50 (m,4H),1.60−1.80 (m,3H),1.95 (m,2H),2.35 (s,3H),2.75 (s,3H),3.65 (s,3H),3.85 (m,4H),4.45 (d,1H),7.15 (m,2H),7.30 (s,1H)。
c.MeODを1H NMR溶媒として使用した。
2:1メチル2−((R)−(3−クロロフェニル)((R)−1−((S)−2−(メチルアミノ)−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)メトキシ)−エチルカルバメートパモ酸塩
ステップ1
IPA(50mL)中のメチル2−((R)−(3−クロロフェニル)((R)−1−((S)−2−(メチルアミノ)−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)メトキシ)−エチルカルバメート(8.27g、15.7mmol)の溶液に、パモ酸(3.12g、7.85mmol)を添加した。得られた混合物を、終夜40℃で加熱し、室温に冷却して10時間撹拌し、これにより黄色懸濁液が得られた。固体を、ろ過し、IPA(100mL)で洗浄し、真空下で乾燥して粗製2:1メチル2−((R)−(3−クロロフェニル)((R)−1−((S)−2−(メチルアミノ)−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメートパモ酸塩(10.9g、96%)が得られた。
上記パモ酸塩(7.44g)を、溶解するまでエタノール(74mL)中で還流した。得られた溶液を、熱ろ過し、ゆっくりと室温に冷却し、終夜撹拌した。固体を、ろ過し、エタノール(25mL)で洗浄して、淡黄色結晶(5.52g、74%)として0.5eqパモ酸塩が得られた。m.p.:155.5〜156.5℃。
再結晶化させたパモ酸塩結晶(7.85g)を、溶解するまでエタノール(70mL)中で還流し、熱ろ過し、室温に冷却し、終夜撹拌した。固体を、ろ過し、エタノール(20mL)で洗浄して、淡黄色微細結晶(6.99g、89%)が得られた。
2:1メチル2−((R)−(3−クロロフェニル)((R)−1−((S)−2−(メチルアミノ)−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)メトキシ)−エチルカルバメートパモ酸塩
実施例15、ステップ3から得られた、再結晶化させたパモ酸塩結晶(0.19g)を、完全に溶解するまで60℃でメタノール(5mL)中で加熱した。この溶液を、次いで、室温に冷却し、2:1メチル2−((R)−(3−クロロフェニル)((R)−1−((S)−2−(メチルアミノ)−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)メトキシ)−エチルカルバメートパモ酸塩結晶(約5mg)で播種した。得られた混合物を、48hrにわたり室温で撹拌した。固体を、ろ過し、真空下で乾燥して淡黄色微細結晶(53.0mg、28%)が得られた。
実施例15に記載された手順により得られた2:1メチル2−((R)−(3−クロロフェニル)((R)−1−((S)−2−(メチルアミノ)−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)メトキシ)−エチルカルバメートパモ酸塩の粉末X線回折パターンを、次の方法を使用して求めた。
サンプルを、次のパラメーターを用いて走査する。
走査範囲:2〜40度2θ
発生器出力:40kV、40mA
放射線源:Cu Ka
走査タイプ:連続
ステップ毎の時間:10秒
ステップサイズ:ステップ毎に0.017度2θ
サンプルローテーション:1s回転時間
入射ビーム光学:0.04ラジアン ソーラースリット(soller slit)、0.25度 発散スリット、10mm ビームマスク、0.5度 散乱線除去スリット
回折ビーム光学:固定スリット(X’celerator module)、0.04ラジアン ソーラースリット
検出器タイプ:Philips X’Celerator RTMS(Real Time Multi Strip)
2:1メチル2−((R)−(3−クロロフェニル)((R)−1−((S)−2−(メチルアミノ)−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)メトキシ)−エチルカルバメートパモ酸塩の1バッチの粉末X線回折を図1に示す。
インビトロ活性研究
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、酵素阻害性を有する。特に、それらは、天然酵素レニンの作用を阻害する。後者は、腎臓から血液に移行し、ここで、アンジオテンシノーゲンの開裂をもたらし、デカペプチドアンジオテンシンIを放出し、これは、血液、肺、腎臓および他の器官において、アンジオテンシン変換酵素により開裂されてオクタペプチドアンジオテンシンIIを形成する。このオクタペプチドは、直接的にその受容体に結合して動脈血管収縮を引き起こすことによって、および間接的に副腎からナトリウムイオン保持ホルモンアルドステロンを遊離させることによっての両方で血圧を増加させ、同時に細胞外流体量が増加する。この増加の原因は、アンジオテンシンIIの作用であり得る。レニンの酵素活性の阻害は、アンジオテンシンIの形成における減少をもたらす。結果として、より少量のアンジオテンシンIIが産生される。この活性ペプチドホルモンの濃度減少は、レニン阻害剤の血圧低下作用の直接原因である。
インビボ活性研究
レニン阻害剤の心臓および全身性血行力学的効率は、ナトリウム欠乏、正常血圧のカニクイザルにおいてインビボで評価することができる。動脈圧を、自由行動覚醒動物(freely moving, conscious animal)における遠隔計測でモニターする。
Claims (25)
- 次の構造式:
[式中、
R1は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;
R2は、Hまたはアルキルであり;
R3は、F、Cl、Br、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルカンスルホニルであり;
nは、0、1、2、または3である]。 - R1が、(C1〜C3)アルキルであり;
R2が、Hまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R3が、F、Cl、Br、シアノ、ニトロ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、または(C1〜C3)アルカンスルホニルであり;
nが、0、1、2、または3である、請求項1に記載の化合物。 - 次の構造式:
[式中、
R1は、(C1〜C3)アルキルであり;
R2は、Hまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R3は、F、Cl、Br、シアノ、ニトロ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、または(C1〜C3)アルカンスルホニルであり;
nは、0、1、2、または3である]。 - R1が、メチルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、Hまたはメチルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、F、Cl、またはメチルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- nが、1または2である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
-
-
- 次の構造式:
- 次の構造式:
- 薬学的に許容される担体または希釈剤および請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤組成物。
- α遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、ナトリウム排泄増加薬、塩分排泄剤、中枢性抗高血圧薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、二重アンジオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、二重アンジオテンシン受容体遮断薬およびエンドセリン受容体拮抗薬、アルドステロン合成酵素阻害剤、アルドステロン受容体拮抗薬、またはエンドセリン受容体拮抗薬をさらに含む、請求項12に記載の薬剤組成物。
- 拮抗を必要とする対象において1種または複数のアスパラギン酸プロテアーゼに拮抗する方法であって、該対象に請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
- 前記アスパラギン酸プロテアーゼが、レニンである、請求項14に記載の方法。
- 対象においてアスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される障害を治療する方法であって、該対象に請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
- 前記障害が、高血圧、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、ネフロパシー、血管障害および神経障害、冠状血管の疾患、術後高血圧、血管形成術後の再狭窄、高眼圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、不安状態、または認識障害である、請求項16に記載の方法。
- α遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、二重アンジオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、二重アンジオテンシン受容体遮断薬およびエンドセリン受容体拮抗薬、アルドステロン合成酵素阻害剤、アルドステロン受容体拮抗薬、ならびにエンドセリン受容体拮抗薬からなる群から選択される1種または複数のさらなる薬剤を投与することをさらに含む、請求項16に記載の方法。
- 前記アスパラギン酸プロテアーゼが、β−セクレターゼである、請求項16に記載の方法。
- 前記アスパラギン酸プロテアーゼが、プラスメプシンである、請求項16に記載の方法。
- 前記アスパラギン酸プロテアーゼが、HIVプロテアーゼである、請求項16に記載の方法。
-
[式中、
R2は、Hまたはアルキルであり;
Eは、Hまたはアミン保護基である]。 - R2が、Hまたは(C1〜C3)アルキルである、請求項22に記載の化合物。
- R2が、Hまたはメチルである、請求項23に記載の化合物。
- tert−ブチル(S)−1−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イルカルバメート;
tert−ブチル(S)−1−アミノ−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イル(メチル)カルバメート;
tert−ブチル−1−アミノ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イルカルバメート;および
tert−ブチル−1−アミノ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン−2−イル(メチル)カルバメート
からなる群から選択される、請求項22に記載の化合物。
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