JP2010502308A - 不整脈による死亡を予測する自動ノイズ低減システム - Google Patents

Abstract

より効果的に不整脈による死亡を予測するために電気生理学的データに関連するノイズを低減するための方法、システム、およびコンピュータ読み取り可能媒体を提供する。上記方法は、関連間隔データを有する複数の間隔を定義するステップと、次元データを生成するように、データ処理ルーチンを使用して前記複数の間隔を解析するステップと、前記次元データが第１の閾値未満であるときに、前記間隔データから少なくとも１つの極値を除去するステップであって、少なくとも１つの極値を除去するステップは、精緻化次元データを生成する、ステップと、許容可能な次元データを生成するように、データ処理ルーチンを使用して前記精緻化次元データを解析するステップと、前記許容可能な次元データが、第２の閾値を下回り、かつ適格条件を上回っているときに、不整脈による死亡を予測するステップとを含む。

Description

（関連特許出願への参照）
本願は、２００６年８月３１日に出願された米国仮出願第６０／８２４，１７０号に対する優先権を主張し、該仮出願は本明細書においてその全体が参照により援用される。

（背景）
本方法、システム、およびコンピュータ読み取り可能媒体は、電気生理学的データを評価することを目的とする。電気生理学的データには、これに限定されないが、心電図（ＥＣＧ／ＥＫＧ）データ、脳波（ＥＥＧ）データ等が挙げられる。より具体的には、本方法、システム、およびコンピュータ読み取り可能媒体は、不整脈による死亡を検出および／または予測するために電気生理学的データを評価するための自動システムおよび方法を目的とする。

心電図に観察されるＲ−Ｒ間隔（ＲＲｉ）の、または脳波に見られるスパイクの解析は、突然の心臓死またはてんかん発作のような将来の臨床的転帰を予測することができる。Ｒ−Ｒ間隔は、ＥＣＧまたはＥＥＧの２つの連続したＲ波間の持続時間である。Ｒ−Ｒ間隔は、例えば０．０００１秒〜５秒の範囲とすることができる。このような解析および予測は、予測した転帰を明示する、または明示しない、大集団の患者間の転帰の判別に使用したときに、統計的に有意である。

このような解析および予測には、解析的測度が、（１）確率的である（すなわち、データ内のランダムな変動に基づく）こと、（２）定常性を必要とする（すなわち、データを発生させるシステムは、記録中に変更することができない）こと、および（３）線形である（すなわち、従来技術において「カオス」と称される、データ内の非直線性の影響を受け難い）ことにより、不正確さの問題が生じた。

これらの問題に対処するために、「Ｄ２」、「Ｄ２ｉ」、および「ＰＤ２」を含む、多くの手法が開発された。Ｄ２によって、発生したデータのサンプルの評価から、システムの次元またはその自由度を推定することができる。複数の調査者が、Ｄ２を生物学的データに使用した。しかしながら、データ定常性の仮定を満たすことができないことが示された。

別の理論的な説明、点別スケーリング次元（Ｐｏｉｎｔｗｉｓｅ Ｓｃａｌｉｎｇ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ）、または「Ｄ２ｉ」が開発されたが、これは、脳、心臓、または骨格の筋肉からのデータが本来持っている非定常性の影響を受け難い。これは、Ｄ２よりも、生物学的データのための次元の推定に有用と考えられる。しかしながら、それでもＤ２ｉは、データの非定常性に関連すると考えられる、相当な推定誤りを有する。

点相関次元アルゴリズム（Ｐｏｉｎｔ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）（ＰＤ２）が開発されたが、これは、非定常性データ（すなわち、異なるカオス発生器からのサブエポックを連結することによって形成されたデータ）内の次元の変化を検出することができる。

これらの種々の手法の欠点に対処するために、その時間依存性を強調するように「ＰＤ２ｉ」と表記した、改善されたＰＤ２アルゴリズムが開発された。ＰＤ２ｉは、本願明細書ではデータ処理ルーチンとも称され、決定論的で、かつデータ内に生じた変動に基づいた解析的測度を使用する。アルゴリズムは、データ定常性を必要とせず、データ内の非定常変化を実際に追跡する。また、ＰＤ２ｉは、カオス的および非カオス的な線形データの影響を受け易い。ＰＤ２ｉは、集合的に、相関次元を推定するためのアルゴリズムであるが、データ非定常性に感受性の無い、以前の解析的測度に基づいている。この特徴により、ＰＤ２ｉは、他の測度では行うことができない、高感度かつ特異性で臨床的転帰を予測することができる。ＰＤ２ｉアルゴリズムは、特許文献１および特許文献２に詳細に開示されており、参照することにより本願明細書に援用される。

ＰＤ２ｉによる解析の場合は、電気生理学的信号を増幅（１，０００のゲイン）して、デジタル化（１，０００Ｈｚ）する。デジタル化された信号は、処理前に、さらに低減（例、ＥＣＧデータからＲ−Ｒ間隔データへの変換）させることができる。Ｒ−Ｒ間隔データの解析は、異なる病理学的転帰（例、心室細動「ＶＦ」、心室性頻拍「ＶＴ」、または不整脈による死亡「ＡＤ」）を有する大きな対象集団間での危険予測を可能にすることが繰り返し見出されている。危険度の高い患者からサンプリングしたＲ−Ｒデータを使用することで、後にＶＦとなった患者と、ＶＦにならなかった患者とを区別することができる。

最良の低騒音プリアンプおよび高速１０００Ｈｚデジタイザによって得られたデジタルＥＣＧから形成されたＲ−Ｒ間隔データに関しては、それでも、非線形アルゴリズムに問題を生じさせ得る低レベルのノイズが存在する。Ｒ−Ｒ間隔の形成に使用されるアルゴリズムは、ノイズの増加ももたらし得る。全てのＲ−Ｒ間隔検出器のうちの最も正確なものは、３点移動「凸状オペレータ（ｃｏｎｖｅｘｉｔｙ ｏｐｅｒａｔｏｒ）」を使用している。例えば、データ全体を通過する移動窓内の３点は、点１がプレＲ波の基線上にあり、点２がＲ波の頂上にあり、点３が再び基線上にあり、Ｒ波のピークを正確に跨いだときのその出力を最大化するように調整することができる。データストリーム内の点２の場所は、窓がデータを通過するときの各Ｒ波のピークを正しく識別する。このアルゴリズムは、Ｒ波が、ある程度のレベルを上回っている時点で、または、各Ｒ波のｄＶ／ｄｔが最大であるときに検出された時点で測定するアルゴリズムよりも、極めてノイズが少ないＲ−Ｒデータを生成する。

最良のアルゴリズム的に計算されたＲ−Ｒ間隔は、それでも、ピークツーピークでほぼ±５インテジャであると観察される、低レベルのノイズを有する。この１０インテジャの範囲は、平均Ｒ波ピークに対する１０００インテジャの範囲外にある（すなわち１％のノイズ）。電極の作製が不十分であること、周囲電磁場が強いこと、中程度に雑音の多いプリアンプの使用、または低デジタル化率の利用により、低レベルのノイズは容易に増加し得る。例えば、１インテジャ＝１ミリ秒であるゲイン（すなわち、フルスケール１２ビットデジタイザの２５％のゲイン）において、この１％の最良のノイズレベルは、ユーザがデータ収集に注意しなければ、容易に２倍、３倍になり得る。このノイズの増加は、多忙な臨床的セッティングにおいてしばしば生じ、したがって、取り込み後のノイズレベルの考慮を行わなければならない。

このノイズの問題に対処するために、ノイズ考慮アルゴリズム（ｎｏｉｓｅ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ：ＮＣＡ）が開発された。ＮＣＡは、米国特許出願第１０／３５３，８４９号内に十分に開示されており、参照することにより本願明細書に援用される。

米国特許第５，７０９，２１４号明細書 米国特許第５，７２０，２９４号明細書

ＰＤ２ｉのデータ処理ルーチンおよびＮＣＡによってもたらされるＲ−Ｒ間隔の解析を改善しても、それでも、ノイズ低減およびＰＤ２ｉの計算によって判断される生物学的転帰の予測を改善するための、自動化方法、システム、およびコンピュータ読み取り可能媒体が必要である。

（概要）
より効果的に不整脈による死亡を予測するために電気生理学的データに関連するノイズを低減するための自動化方法、システム、およびコンピュータ読み取り可能媒体を提供する。

さらなる利点は、方法、システム、およびコンピュータ読み取り可能媒体に従った説明、またはそれらを実行することによって学習できる説明に部分的に記載される。利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘された要素および組み合わせによって、実現および達成される。上述の概要および以下の詳細な説明は、どちらも例示的かつ説明的なものに過ぎず、請求項に記載の方法、システム、およびコンピュータ読み取り可能媒体を限定するものではないと理解されたい。

本明細書に組み込まれてその一部を構成する添付の図面は、記述とともに実施形態を例示したものであり、方法、システム、およびコンピュータ読み取り可能媒体の原理を説明する役割を果たす。
図１は、例示的な動作環境を示す図である。 図２は、例示的な方法流れ図である。 図３は、例示的なＥＥＧの方法流れ図である。 図４は、例示的なＰＤ２ｉのデータ処理ルーチンの方法流れ図である。 図５は、例示的な外れ値除去の方法流れ図である。 図６Ａ〜Ｂは、例示的なＮＣＡの方法流れ図である。 図６Ａ〜Ｂは、例示的なＮＣＡの方法流れ図である。 図７は、例示的なＴＺＡの方法流れ図である。 図８Ａ〜Ｂは、例示的な方法流れ図である。 図８Ａ〜Ｂは、例示的な方法流れ図である。 図９は、１００Ｈｚでデジタル化したＲ波と、１０００Ｈｚでデジタル化したＲ波との対比を例示した図である。 図１０は、異なるＲ−Ｒ間隔を検出する異なる方法が、データ内のノイズ成分に対して重要な意味を有することを示す図である。 図１１は、本質的に非定常であるデータの一実施例を示す図である。 図１２は、ビットを除去する（すなわち、振幅を半分に分割する）ことが、非線形測度の平均または分布を大幅に変化させないことを示す図である。 図１３は、位相空間内に二次元に投影された心拍アトラクタの３つのローブ（ｌｏｂｅ）が、ローレンツおよび正弦波アトラクタのものと同様に、外観上非常に大きいことを示す図である。 図１４は、低ノイズ心拍ファイルの非線形測度に関する、ノイズビットの除去の効果を示す図である。 図１５は、図１４に見られるものに類似した効果を示すが、ヒストグラムの代わりに、ローレンツデータおよび結果のタイムプロットを使用した図である。 図１６は、アプリオリ（ａｐｒｉｏｒｉ）ＴＺＡの閾値を１．４０に設定したときの、１．４〜１．６の推移帯内の複数のＰＤ２ｉスコアの一実施例を示す図である。 図１７は、１年のフォローアップ以内に、定義された突然の不整脈（ＡＤ）で死亡した１８人の患者と、それぞれ、確認された急性心筋梗塞（ＡＭＩ）を有し、少なくともフォローアップの１年間は生存した１８人の対照とからのＲ−ＲおよびＰＤ２ｉデータを示す図である。 図１８は、生理学的なデータがアーチファクト（不整脈、動きアーチファクト）を含むときの非線形結果（ＰＤ２ｉ）を示す図である。 図１９は、図１８のものと同じデータファイルおよび結果であるが、アーチファクトに上書きする線形スプラインによってそれらを除去したものを例示した図である。 図２０は、類似手段および標準偏差によって、サブエポックを有するデータ内の自由度（次元）の変化における非線形ＰＤ２ｉによる検出を示す図である。 図２１は、定常状態の睡眠データを発生していると考えられる、眠っているネコからの脳波データ（ＥＥＧ）を示す図である。 図２２は、データに対する、およびそのランダム化された位相の代用物（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ）に対するＰＤ２ｉ分布を示す図である。 図２３は、ＰＤ２ｉ分布が、本質的に同じであり、また、データ長の増加によって、ＰＤ２ｉのより大きな分布をもたらし、外観上より単位法線になっていることを示す図である。 図２４は、ノイズをローレンツデータ（ＬＯＲ）に加えたときの、ランダム化された位相の代用物からの相対的分離への影響を示す図である。 図２５は、Ａは、ＰＤ２ｉアルゴリズム、および自由度、点別のＤ２（Ｄ２ｉ）を計算するための、他の時間依存アルゴリズムとの比較を示す図である。Ｂは、±５インテジャのノイズをデータに加えたときのＰＤ２ｉへの影響を示す図である。Ｃは、データのランダム化された位相の代用物のＰＤ２ｉを示す図である。Ｄは、データのパワースペクトルおよびその代用物（同一）。Ｅは、±１４インテジャのノイズをデータに加えたときのＰＤ２ｉへの影響を示す図である。 図２６は、許容ＰＤ２ｉの％Ｎと、ローレンツデータのノイズ成分との対比のプロットを示す図である。 図２７は、図２６と同じ影響を示すが、ＰＤ２ｉ分布に対して示されたノイズ成分（ＬＯＲ＋％ノイズ）および％Ｎを有することを示す図である。 図２８は、心拍のＰＤ２ｉを、痴呆症（アルツハイマー病）および失神の場合の定義に使用した図である。 図２９Ａ〜Ｃは、２つのデータ点のサンプルによって形成されたベクトルから、どのようにＰＤ２ｉが計算されるのかを示す図である。 図３０は、ＰＤ２ｉのための数学モデルに従ってベクトル差長から形成した相関積分が、長いデータ長に対して、およびより現実的な有限データ長に対してどのように見えるのかを示す図である。 図３１は、ＶＤＬを形成するための座標として、ｉｊベクトル対に使用されるものを飛ばして選択したデータ点の数である、τを判断する２つの方法を示す図である。 図３２は、「心臓疾患」および「脳疾患」の両方に、心室細動（ＶＦ）の動的不安定性を生じさせる必要があることを示す図である。 図３３は、一方が心室細動（図３５および３６を参照されたい）をもたらし、他方は何ももたらさなかった、２つのＰＶＣ（上部、矢印）を示すＡＤ患者の、Ｒ−Ｒ間隔のＰＤ２ｉの非線形解析を示す図である。 図３４は、上述のＡＤ患者のＲ−Ｒ間隔は、全く平坦ではないが、６〜８つの心拍期間の正弦曲線の振動を有することを示す図である。 図３５は、ＰＶＣ（大きな下方偏向）が最後のＴ波のピーク直後に生じ、その後に遅く大きなロータに至る小さく高速なロータを起動する、上記ＡＤ患者のＥＣＧを示す図である。 図３６は、ロータ（ＰＶＣ Ｒ波無し）を引き起こさないＰＶＣの連結間隔、およびＴ波のピークに完全に一致して重なった最左端において始まる両方のトレースの下方偏向と全く同じものを示す図である。 記載なし。 記載なし。 記載なし。

（詳細な説明）
本方法、システム、およびコンピュータ読み取り可能媒体を開示および説明する前に、本方法、システム、およびコンピュータ読み取り可能媒体は、特定の合成方法、特定の構成要素、特定の組成物に限定されるものではなく、当然変化し得るものであると理解されたい。また、本願明細書に用いられる用語は、特定の実施形態だけを説明しようとするものであり、限定することを意図していないことも理解されたい。

明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、コンテキストが別途明確に指示していない限り、複数の指示物を含む。

本願明細書では、範囲は、「約」一方の特定の値から、および／または「約」他方の特定の値まで、のような形態で表される場合がある。このような範囲が表されたときには、別の実施形態は、一方の特定の値から、および／または他方の特定の値までを含む。同様に、先例の「約」を使用して、値が近似値として表されるときには、特定の値が別の実施形態を形成するものと理解されよう。さらに、範囲のそれぞれの端点が、他の端点に関係しても、他の端点に関係しなくても、有意であるものと理解されよう。また、本願明細書には複数の値が示され、本願明細書では、各値が、その値自体に加えて、「約」その特定の値としても示されるものと理解されよう。例えば、「１０」という値が示された場合は、「約１０」も示される。また、ある値が、その値「以下」、その値「以上」、および値間の可能な範囲が示されたときには、当業者に適切に理解されている通りであると理解されよう。例えば、「１０」という値が示された場合は、「１０以下」、ならびに「１０以上」も示される。また、本出願全体を通じて、複数の異なるフォーマットでデータが提供され、このデータは、端点および出発点、ならびにデータ点のあらゆる組み合わせのための範囲を表すものと理解されよう。例えば、特定のデータ点「１０」および特定のデータ点１５が示された場合は、１０および１５を超える、以上、以下、およびこれらに等しいこと、ならびに１０〜１５が示されたことが考慮されるものと理解されよう。また、２つの特定のユニット間の各ユニットも示されるものと理解されよう。例えば、１０〜１５と示された場合は、１１、１２、１３、および１４も示される。

「任意選択」または「任意選択で」は、その後に記述されたイベントまたは状況が生じるかどうか分からないことを意味し、またその記述には、該イベントまたは状況が生じる場合、および生じない場合が含まれることを意味する。

（Ｉ．システム）
不整脈による死亡のような生物学的転帰の予測に使用される、ＥＣＧ／ＥＫＧ、ＥＥＧ等からのデータのような電気生理学的データに関連するノイズを低減するための自動システムが提供される。システムは、電気生理学的データを受信するように連結されるプロセッサと、該プロセッサと通信するノイズ補正ソフトウェアを有する記憶デバイスとを備え、ノイズ補正ソフトウェアは、プロセッサの動作を制御し、該プロセッサに、不整脈による死亡の予測に使用される電気生理学的データに関連するノイズを低減するための、本願明細書に提供された方法のあらゆる機能を実行させる。

当業者は、これは機能記述であり、また、それぞれの機能は、ソフトウェア、ハードウェア、またはソフトウェアとハードウェアとの組み合わせによって実行することができるものと理解されよう。機能は、ソフトウェア、ハードウェア、またはソフトウェアとハードウェアとの組み合わせとすることができる。機能は、図１に例示して本願明細書にて説明するように、ノイズ補正ソフトウェア１０６を含むことができる。例示的な一側面では、機能は、図１に例示して本願明細書にて説明するように、コンピュータ１０１を備えることができる。

図１は、開示した方法を実行するための例示的な動作環境を例示したブロック図である。この例示的な動作環境は、動作環境の一例に過ぎず、また、動作環境構造の使用または機能性の範囲に関して、いかなる限定も示唆することを意図したものではない。動作環境は、例示的な動作環境で例示した構成要素のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせに関して、いかなる依存性も要件も有していないものと解釈すべきである。

本システムおよび方法は、他の多数の汎用または専用コンピューティングシステム環境または構成で動作することができる。本システムおよび方法とともに使用するのに好適な既知のコンピューティングシステム、環境、および／または構成の実施例は、これに限定されないが、パーソナルコンピュータ、サーバコンピュータ、ラップトップデバイス、およびマルチプロセッサシステムを含む。さらなる実施例は、セットトップボックス、プログラム可能な家電品、ネットワークＰＣ、ミニコンピュータ、メインフレームコンピュータ、これらのシステムまたはデバイスのいずれかを含む分散コンピューティング環境等を含む。

別の側面では、開示したシステムおよび方法の処理は、ソフトウェアコンポーネントによって実行することができる。本システムおよび方法は、プログラムモジュールのような、コンピュータによって実行されるコンピュータ命令の一般的なコンテキストで述べることができる。一般に、プログラムモジュールは、特定のタスクを実行する、または特定の抽象データ型を実装するルーチン、プログラム、オブジェクト、構成要素、データ構造等を含む。本システムおよび方法はまた、タスクが、通信ネットワークを通じてリンクされたリモート処理デバイスによって実行される、分散コンピューティング環境でも実行することができる。分散コンピューティング環境では、プログラムモジュールは、メモリ記憶デバイスを含むローカルおよびリモートの両方のコンピュータ記憶媒体内に位置することができる。

さらに、当業者は、本願明細書に開示したシステムおよび方法は、コンピュータ１０１の形態の汎用コンピューティングデバイスを介して実装することができると理解されよう。コンピュータ１０１の構成要素は、これに限定されないが、１つ以上のプロセッサまたは処理ユニット１０３、システムメモリ１１２、およびプロセッサ１０３を含む種々のシステム構成要素をシステムメモリ１１２に連結するシステムバス１１３を含むことができる。

システムバス１１３は、メモリバスまたはメモリコントローラ、周辺バス、アクセラレイティッドグラフィックスポート、および種々のバス構成のうちのいずれかを使用したプロセッサまたはローカルバスを含む、いくつかの可能な型のバスアーキテクチャのうちの１つ以上を表す。一実施例として、このようなアーキテクチャは、業界標準アーキテクチャ（Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ：ＩＳＡ）バス、マイクロチャネルアーキテクチャ（ＭＣＡ）バス、拡張ＩＳＡ（Ｅｎｈａｎｃｅｄ ＩＳＡ：ＥＩＳＡ）バス、ビデオエレクトロニクス標準協会（Ｖｉｄｅｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：ＶＥＳＡ）ローカルバス、アクセラレイテッドグラフィックスポート（ＡＧＰ）バス、およびメザニンバスとしても知られる周辺構成要素相互接続（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｉｎｔｅｒｃｏｎｎｅｃｔｓ：ＰＣＩ）バスを含むことができる。バス１１３、およびこの説明に明記された全てのバスは、有線または無線ネットワーク接続を通じて実装することもでき、また、プロセッサ１０３、大容量記憶デバイス１０４、オペレーティングシステム１０５、ノイズ補正ソフトウェア１０６、データ１０７、ネットワークアダプタ１０８、システムメモリ１１２、入出力インタフェース１１０、表示アダプタ１０９、表示デバイス１１１、およびヒューマンマシンインタフェース１０２を含む、サブシステムのそれぞれは、１つ以上のリモートコンピューティングデバイス１１４ａ、ｂ、ｃ内の物理的に離れた場所に収容して、実質的に完全分散システムを実装する、この形態のバスを通じて接続することができる。

コンピュータ１０１は、一般的に、種々のコンピュータ読み取り可能媒体を含む。例示的な読み取り可能媒体は、コンピュータ１０１によってアクセス可能なあらゆる利用可能な媒体とすることができ、例えば、これに限定されないが、揮発性および不揮発性媒体、取り外し可能および取り外し不可能な媒体の両方を含む。システムメモリ１１２は、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）のような揮発性メモリ、および／またはリードオンリメモリ（ＲＯＭ）のような不揮発性メモリの形態のコンピュータ読み取り可能媒体を含む。システムメモリ１１２は、一般的に、データ１０７のようなデータ、および／またはオペレーティングシステム１０５およびノイズ補正ソフトウェア１０６のようなプログラムモジュールを含み、これらは、処理ユニット１０３に即時にアクセス可能であり、および／または該ユニットによって現在実行されている。

別の側面では、コンピュータ１０１は、他の取り外し可能／取り外し不可能な、揮発性／不揮発性コンピュータ記憶媒体も含むことができる。一実施例として、図１は、コンピュータ１０１のための、コンピュータコード、コンピュータ読み取り可能の命令、データ構造、プログラムモジュール、および他のデータの不揮発性記憶を提供することができる、大容量記憶デバイス１０４を例示ししている。例えば、これに限定されないが、大容量記憶デバイス１０４は、ハードディスク、取り外し可能な磁気ディスク、取り外し可能な光ディスク、磁気カセットまたは他の磁気記憶デバイス、フラッシュメモリカード、ＣＤ−ＲＯＭ、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）または他の光記憶媒体、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、リードオンリメモリ（ＲＯＭ）、電気的消去可能ＰＲＯＭ（ＥＥＰＲＯＭ）等とすることができる。

任意選択で、一実施例としてオペレーティングシステム１０５およびノイズ補正ソフトウェア１０６を含む、複数のプログラムモジュールを、大容量記憶デバイス１０４に保存することができる。オペレーティングシステム１０５およびノイズ補正ソフトウェア１０６のそれぞれ（またはそれらのいくつかの組み合わせ）は、プログラミングの要素およびノイズ補正ソフトウェア１０６を含むことができる。データ１０７は、大容量記憶デバイス１０４に保存することもできる。データ１０７は、当技術分野において既知の１つ以上のデータベースのうちのいずれかに保存することができる。そのようなデータベースの実施例は、ＤＢ２（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標） Ａｃｃｅｓｓ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標） ＳＱＬ Ｓｅｒｖｅｒ、Ｏｒａｃｌｅ（登録商標）、ｍｙＳＱＬ、ＰｏｓｔｇｒｅＳＱＬ等を含む。データベースは、集中型または複数のシステムにわたる分散型とすることができる。

別の側面では、ユーザは、コマンドおよび情報を、入力デバイス（図示せず）を介してコンピュータ１０１に入力することができる。このような入力デバイスの実施例は、これに限定されないが、キーボード、ポインティング装置（例、「マウス」）マイクロホン、ジョイスティック、スキャナ等を備える。これらの、および他の入力デバイスは、システムバス１１３に連結されたヒューマンマシンインタフェース１０２を介して、処理ユニット１０３に接続することができるが、パラレルポート、ゲームポート、ＩＥＥＥ１３９４ポート（ファイヤワイヤポートとしても知られる）、シリアルポート、または汎用シリアルバス（ＵＳＢ）のような、他のインタフェースおよびバス構造によって接続することができる。

さらに別の側面では、表示デバイス１１１も、表示アダプタ１０９のようなインタフェースを介して、システムバス１１３に接続することができる。コンピュータ１０１は、２つ以上の表示アダプタ１０９を有することができ、コンピュータ１０１は、２つ以上の表示デバイス１１１を有することができるものと考えられる。例えば、表示デバイスは、モニタ、ＬＣＤ（液晶ディスプレイ）、またはプロジェクタとすることができる。表示デバイス１１１に加えて、他の出力周辺デバイスは、入出力インタフェース１１０を介してコンピュータ１０１に接続することができるスピーカ（図示せず）およびプリンタ（図示せず）のような構成要素を備えることができる。

コンピュータ１０１は、１つ以上のリモートコンピューティングデバイス１１４ａ、ｂ、ｃへの論理接続を使用して、ネットワーク化された環境内で動作することができる。一実施例として、リモートコンピューティングデバイスは、パーソナルコンピュータ、ポータブルコンピュータ、サーバ、ルータ、ネットワークコンピュータ、ピアデバイス、または他の共通ネットワークノード等とすることができる。コンピュータ１０１とリモートコンピューティングデバイス１１４ａ、ｂ、ｃとの間の論理接続は、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）および一般的なワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）を介して形成することができる。このようなネットワーク接続は、ネットワークアダプタ１０８を通じたものとすることができる。ネットワークアダプタ１０８は、有線および無線環境の両方において実装することができる。このようなネットワーク化環境は、オフィスで常用される一般的なもの、企業全体のコンピュータネットワーク、イントラネット、およびインターネット１１５である。

説明の便宜上、アプリケーションプログラム、およびオペレーティングシステム１０５のような他の実行可能プログラム構成要素は、本願明細書では離散的なブロックとして例示されているが、そのようなプログラムおよび構成要素は、コンピューティングデバイス１０１の異なる記憶構成要素内に時々常駐し、コンピュータのデータプロセッサによって実行されるものと認識されよう。ノイズ補正ソフトウェア１０６の実装は、保存によって、またはいくつかの形態のコンピュータ読み取り可能媒体を通じて送信することによって行うことができる。コンピュータ読み取り可能媒体は、コンピュータによってアクセスすることができる、あらゆる利用可能な媒体とすることができる。一実施例であり、これに限定されないが、コンピュータ読み取り可能媒体は、「コンピュータ記憶媒体」および「通信媒体」を含むことができる。「コンピュータ記憶媒体」は、コンピュータ読み取り可能の命令、データ構造、プログラムモジュール、または他のデータのような情報を記憶するための、あらゆる方法または技術で実装された、揮発性および不揮発性、取り外し可能および取り外し不可能な媒体を含む。例示的なコンピュータ記憶媒体は、これに限定されないが、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリまたは他のメモリ技術、ＣＤ−ＲＯＭ、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）または他の光記憶媒体、磁気カセット、磁気テープ、磁気ディスク記憶または他の磁気記憶デバイス、または所望の情報の保存に使用することができ、かつコンピュータによってアクセスできる、他のあらゆる媒体を備える。

方法、システム、およびコンピュータ読み取り可能媒体は、機械学習および反復学習のような人工知能手法を用いることができる。このような手法の実施例には、これに限定されないが、エキスパートシステム、事例ベース推論、ベイジアンネットワーク、行動ベースのＡＩ、ニューラルネットワーク、ファジーシステム、進化的計算（例、遺伝的アルゴリズム）、群知能（例、アントアルゴリズム）、およびハイブリッド知能システム（例えば、ニューラルネットワークを通じて発生するエキスパート推論規則、または統計的学習によるプロダクション規則）が挙げられる。

（ＩＩ．方法）
（Ａ．電気生理学的データの考慮事項）
提供される自動方法、システム、およびコンピュータ読み取り可能媒体へのデータ入力（すなわち、Ｒ−Ｒ間隔データ）に対して考慮すべきいくつかの考慮事項がある。これらの考慮事項は、ノイズの考慮事項、非定常性の考慮事項、およびデータ長の考慮事項を含む。

（ｉ．ノイズの考慮事項）
自動非線形解析を受ける電気生理学的データを補うには、種々のノイズの考慮事項が存在する。そのような要因には、固有の増幅器ノイズおよび固有の離散化誤差（デジタル化速度）の２つが挙げられる。

電気生理学的データは、通常、増幅され、また、一般的に約５μＶである増幅器ノイズも増幅される。フルスケールで１２ビットのデジタイザ（４１１２インテジャ、４０００に丸める）の場合、増幅器ゲインは、フルスケールの２５％（すなわち、１０００インテジャ）が１μＶ＝１インテジャとなるように設定される。すなわち、約１０００μＶであるＲ波の通常の振幅は、１０００インテジャに等しい。したがって、５μＶの固有ノイズは、５インテジャに等しい。このＲ波振幅（振幅領域）における固有ノイズは、（例えば、Ｒ−Ｒ間隔の検出中に）時間領域へも直接変換される。

Ｒ波ピークの検出では、デジタイザの時間ビンのうちの１つ（例えば、１０００Ｈｚのデジタル化速度の場合、１ビン＝１ミリ秒）が、２つのＲ波間の時間間隔を判断するのに必要な該Ｒ波の不確定性に直接変換するものと定義される。すなわち、１００Ｈｚのデジタル化速度の場合、離散化誤差は、２／１００となり、これは時間領域内の２％の誤差に相当する。１０００Ｈｚのデジタル化速度の場合、離散化誤差は、２／１０００、すなわち０．２％に低減される。この誤差は、増幅器ノイズの誤差に対する添加物（２乗平均平方根）である。

提供された方法、システム、およびコンピュータ読み取り可能媒体への入力に使用されるＲ−Ｒ間隔データは、Ｒ−Ｒ間隔検出器を含む種々の源から得ることができる。上述の増幅器と同様に、使用したＲ−Ｒ間隔検出方法は、得られたＲ−Ｒ間隔データ内のノイズによるものとすることができる。図９は、３点移動窓ピーク検出器が有する、１００Ｈｚでデジタル化したＲ波のピークと、１０００Ｈｚでデジタル化した同じＲ波のピークとを対比したときに見出される、問題点を例示した図である。約１００Ｈｚ（すなわち２％）でデジタル化したＥＣＧの離散化誤差が大きいため、それらに非線形解析を実行することは不可能である。約２５０Ｈｚのデジタル化速度も、この点に関しては問題がある。表１は、２５６Ｈｚでデジタル化した２１のＥＣＧのうちの４つだけしか非線形値を持たなかったことを示し、それらのフィルタ処理したノイズ（ランダム化位相）代用物とは大きく異なった。これらの有意な４つは、非線形測度（ＰＤ２ｉ）の平均値が低く、したがってデータ点をほとんど必要としないファイルに対するものである。１０００Ｈｚのデジタル化速度では、他の全ての特徴が同じであり、ファイルの１００％が、フィルタ処理したノイズ代用物とは大きく異なる非線形結果を有する。

（ｉｉ．データの非定常性の考慮事項）
非線形解析のためのデータ品質における別の重要な考慮事項は、データが定常であるかどうかである。線形確率モデルに基づいたアルゴリズム（例、正常心拍間隔の標準偏差：ＳＤＮＮ、心拍のパワースペクトル、等）は、多くの非線形アルゴリズムのように、データ定常性を必要とする。しかしながら、心拍を含む、神経系の管理下にある大部分の電気生理学的データは、経時的に全く非定常である。この非定常性は、電気生理学的データが、例えば、対象のくしゃみ、急な移動等によって、対象から得られたときに生じ得る。心拍の母集団（ｈｅａｒｔｂｅａｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）のエルゴード特性（すなわち、その平均、標準偏差、自由度、等）は変化するので、これは、生理学的な非定常性の一実施例である。

図１１は、本質的に非定常であるデータの一実施例を示す図である。非定常データ（７２００のデータ点）は、異なる発生器によって形成したサブエポックを連結することによって作成した。サブエポックの平均およびＳＤはほぼ同じであるが、自由度はわずかに異なる。正弦波（Ｓ、ｄｆ＝１．００）、ローレンツ（Ｌ、ｄｆ＝２．０６）、Ｈｅｎｏｎ（Ｈ、ｄｆ＝１．４６）、およびランダム（Ｒ、ｄｆ＝無限）。これらの試験データは、本願明細書において数回にわたって考察する。全体的なエポックは、電子式正弦波発生器（Ｓ、連続データ）、ローレンツ発生器（Ｌ、連続データ）、Ｈｅｎｏｎ発生器（Ｈ、マップ機能）、およびランダム白色ノイズ発生器（Ｒ、連続データ）からの連続する出力のサブエポックを一緒にリンクすることによって形成することができる。各サブエポック（それぞれ１２００のデータ点）は、互いにリンクさせて、７２００のデータ点の非定常ファイルを形成することができ、その振幅は、心臓病患者のより小さなＲ波（３５０インテジャ＝０．３５ｍＶ）に等しい。各サブエポック発生器は、ほぼ同じ振幅のダイナミックレンジ、およびほぼ同じ平均および標準偏差を有し得るが、自由度の数は異なる。本願明細書において考察する多くの非線形解析は、心拍がどのようなものであるかの代表例としても示される、このような微妙な非定常性（すなわち、自由度のわずかな変化）が、特にデータ定常性を必要とする線形または非線形アルゴリズムを解釈することが難しいことを示す。

例示的な側面では、提供された方法、システム、およびコンピュータ読み取り可能媒体は、低ノイズ増幅器によって記録され、約１０００Ｈｚ以上でデジタル化された電気生理学的データを利用することができる。さらに、方法、システム、およびコンピュータ読み取り可能媒体は、Ｒ−Ｒ間隔検出器および解析的アルゴリズムのような、データ簡単化装置を使用することができる。解析的アルゴリズムは、ＰＤ２ｉデータ処理ルーチンとすることができる。

（ｉｉｉ．データ長の考慮事項）
データ長（Ｎｉ）は、非線形解析結果を判断するのに重要となり得るため、データ長を管理する規則（Ｎｉ規則）が開発された。図２１に示されるように、眠っているネコからデータをサンプリングした場合、ＰＤ２ｉの分布は、６４，０００のデータ点（４．２７分）を超えてそれほど変化しない。図２３（左）は、ＰＤ２ｉの分布が、６４，０００のデータ点に対するものと、１２８，０００のデータ点に対するものとで、本質的には同じであることを示しているが、双方の曲線を明らかにするために、１２８，０００のデータ点のヒストグラムのピークが、６４，０００のものよりもわずかに高いことに留意されたい。代用物も、完全に重複する。

図２３（右）は、データ長の増加によって、ＰＤ２ｉの分布が大きくなり、外観的に、より単位法線になっていることを示している。全ての場合における右側への小さな歪みは、離散化誤差によって生じたデータ内のノイズ成分によるものである。このような歪み度に対する統計的補正は、結果の解釈にはいかなる変化ももたらさないので、この統計目的の補正ステップは適正なものとされない。

ランダム化位相の代用物（ＳＵＲ）のＰＤ２ｉは、わずかなノイズ成分がほとんど影響を及ぼさないので、それらの外観は非常に法線的である。有意性のためのｔ検定には単位法線分布が必要であるため、より高いデータ点の長さは、代用物の試験におけるｔ検定に対しては、１６，０００のデータ点のサブエポックよりも有効であるが、後の方は、正規分布と統計的に異ならないので、図２３（右）のような近似正規分布で十分であると考えられる。

Ｓｗｉｎｎｅｙおよび関係者（Ｗｏｌｆら、１９８５：ＫｏｓｔｅｌｉｃｈおよびＳｗｉｎｎｅｙ、１９８９）は、位相空間内の非線形アトラクタの自由度を判断するためのデータ長の要件を考察し、Ｎｉ＞１０ｅｘｐＤ２という規則を導き出した。この規則は一般的に用いられるが、例えば、図１３に見られる正弦、ローレンツ、および心拍アトラクタに起こるように、位相空間内に各ローブがしばしば現れるアトラクタに対してのみ有用である。ＥＥＧアトラクタは、この規則に従っているようには見えず、「完全」睡眠アトラクタ（図２２左）の低平均（約２．５）の場合、ＰＤ２ｉ値が単位法線分布を有するには約６４，０００のデータ点が必要となり、一方で、高次元（約３．５）である、レム睡眠のアトラクタ（図２２右）の場合は、１２５０のデータ点しか持たない単位法線分布を有する。しかしながら、後者は、データ長に対する指数規則に従う。この明らかな相違の理由は、Ｎｉ規則は、データ定常性を必要とし、短いレム睡眠アトラクタだけが定常であり、したがって、その代用物（ランダム化位相）とは統計的に異なることである。完全睡眠アトラクタは、多数の異なる非定常サブエポックから成るため、その代用物とは異ならない。

サンプリングしているデータが、定常でノイズが無い場合、指数データ長規則であるＮｉ規則（例、Ｎｉ＞１０ｅｘｐＰＤ２ｉ）は、発生したデータおよび生理学的データの両方における最小データ長を正確に判断することができる。

（Ｂ．ＰＤ２ｉ）
ＰＤ２ｉは、脳神経系、自律神経系、および内在性心臓神経系にある心拍調節器の時間依存的な自由度の数を測定する。ＰＤ２ｉは、通常の技術者の能力の範囲内で、他の生理学的な時系列データを記録するように拡張することができる。アルゴリズムおよびその実施形態は、米国特許第５，７０９，２１４号および第５，７２０，２９４号に開示されており、どちらも参照することにより本願明細書に援用される。最大ＰＤ２ｉは、独立した調節器の最大数（すなわち、その変動性に寄与する脳神経系、自律神経系、および心臓神経系の数）を示し、最小ＰＤ２ｉは、それらの中に存在する時間依存的協同の極値を示す。１．４未満の最小ＰＤ２ｉは、不整脈による死亡の危険性を示す（Ｓｋｉｎｎｅｒ、Ｐｒａｔｔ、およびＶｙｂｉｒａｌ、１９９３）。心拍の最大ＰＤ２ｉの減少は、初期のアルツハイマー病を示すが、これは、開示されており（米国特許出願第６０／４４５、４９５号（係属中））、また痴呆症および失神患者に対する結果を示す図２８によって本願明細書で確認されている。図２８は、心拍のＰＤ２ｉを、痴呆症（アルツハイマー病）および失神の場合の定義に使用したことを示している。

（ｉ．ＰＤ２ｉの計算）
米国特許第５，７０９，２１４号および第５，７２０，２９４号に以前開示されたように、ＰＤ２ｉの計算およびそのパラメータの選択は、図２９−３１に説明されているように計算される。図２９は、最初に、２つのデータ点のサンプルによって形成されたベクトルから、どのようにＰＤ２ｉが計算されるのかを示している。図３０は、（Ｎｉが無限大に近づくときの極限における）ＰＤ２ｉのための数学モデルに従ってこれらのベクトル差長から形成した相関積分が、大きなデータ長に対して、およびより現実的な有限データ長に対してどのように見えるのかを示している。相関積分は、Ｍ＝１〜Ｍ＝１２の埋め込み次元のそれぞれで形成された、順序付けしたベクトル差長（ＶＤＬ）のｌｏｇＣ対ｌｏｇＲのプロットである。図３０はまた、より限られたデータ長のフロッピテイル（ＦＴ）（左下）の真上にある、有限の小さなｌｏｇＲの傾斜（傾斜１）の直線性を判断するための直線性基準（Ｌｉｎｅａｒｉｔｙ Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ：ＬＣ）も示しており、ＦＴは、離散化誤差によって生じる。また、埋め込み次元が増加したときの傾斜の変化の不足を測定する、収束基準（Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ：ＣＣ）も示されている（右下、水平の棒）。

ＰＤ２ｉ解析に対して十分に機能するパラメータは、実際的かつ合成した較正データのために経験的に観測されたものである。ＬＣ＝０．３０は、有限デジタル化速度と組み合わせた有限データ長による、不安定なフロッピテイルを明らかにする。第１の線形傾斜のセグメントは、プロット長（ＰＬ＝０．１５）によって１５％に制限され、最小傾斜長は、フロッピテイルの上のｌｏｇ−ｌｏｇプロット内の少なくとも１０のデータ点（１０点最小基準）である。収束基準（ＣＣ＝０．４）は、傾斜対埋め込み次元（Ｍ）が、各ＰＤｉ２値を定義する収束傾斜値となるように収束することを必要とする。これらのパラメータ要件を満たすＰＤ２ｉ値だけが、許容ＰＤ２ｉである。図３１は、パラメータτがどのように選択され、何故、τ＝１が心拍データのために選択されたのかを示している。

図２９は、データ長（Ｎｉ）の生理学的な時系列（ＲＲ、ＥＥＧ、等）のＰＤ２ｉの計算を例示している。図２９Ａ：全てのｉ値およびｊ値を増分させた、データ（ｉ，ｊ）の短い対を成すサンプルを、多次元ベクトルの座標として使用する。図２９Ｂ：三次元のベクトル（Ｍ＝３）に対して示された、得られたベクトル（ｉ、ｊ）を計算し、次いでその差を計算する（ＶＤＬｉｊ）。図２９Ｃ：ＰＤ２ｉのための数学モデルは、Ｃは、Ｎｉ（データ長）が無限に近づいたときのベキ指数ＰＤ２ｉに対するＲとしてスケールし、Ｃは、ランク順のＶＤＬの累積カウントであり、Ｒは、ＶＤＬが計数される範囲であり、例えば、小さいＲ（Ｒ＝１）の場合は、小さいＶＤＬだけが計数され、大きい範囲（Ｒ＝６）の場合は、ＶＤＬの全てが計数される。各ランク内の数は、通常、Ｒ値が小さい場合に大きくなることに留意されたい。

図３０は、ｌｏｇＣ対ｌｏｇＲプロットの収束および制限された傾斜としての、ＰＤ２ｉの計算を例示している。左上：ｌｏｇＣ対ｌｏｇＲのプロットを、Ｍ＝１からＭ＝１２まで、多次元ベクトルのそれぞれに対して形成したものである。Ｍ＝１２は、１２のデータ点が、１２の次元のｉベクトルまたはｊベクトルの結果を形成する座標として使用されたことを意味する。右上：次いで、次元（Ｍ）ごとに小さいｌｏｇＲプロットの線形部分の傾斜を形成したものである。Ｍが９を超えると、傾斜はそれ以上増加しない（すなわち、収束する）ことに留意されたい。左下：有限データの場合、不安定であり、直線性基準によって検出しなければならないフロッピテイルが存在する。次いで、ＦＴの真上の線形部分の傾斜（傾斜セグメント１）が測定される（パラメータは、プロット全体の最初の１５％に制限される）。その最小長さは、１０のデータ点である。それ以外の場合は、有効なＰＤ２ｉであるとして拒否される。右下：収束基準に従って、制限された傾斜のプロットがＭに対してプロットされ、より高いＭに対する収束性（水平線）が見出される。ＰＤ２ｉアルゴリズムの基準は、τ＝１、すなわち、連続したデータ点を座標として使用する。ＬＣ＝０．３、すなわち、傾斜の第２の導関数は、その平均の＋１５％または−１５％を超えて変化することがでず、ＣＣ＝０．４、すなわち、Ｍ＝９〜１２のＳＤは、その平均の＋２０％または−２０％を超えて変化することができない。ＰＬ＝０．１５、すなわち、計算される傾斜は、ＦＴから、各プロット、Ｍ＝１〜Ｍ＝１２におけるデータ点の総数の１５％までである。Ｎｉは、ベキ指数ＰＤ２ｉに対して１０を超えなければならない（すなわち、ＰＤ２ｉ＝０．０〜３．０を正確に計算する）。右下に示されるように、Ｎｉには、すなわち、解析されている生理学的なデータ内には少なくとも１０ｅｘｐ３の（すなわち、１０００を超える）データ点が存在しなければならない。

ＰＤ２ｉは、εＰＤ２ｉがＤ２の推定値であるという点でＤ２とは異なり、ここで、εは、全てのｊベクトルと比較されて相関積分のＶＤＬを形成する、基準ベクトルの位置ｉによる誤差である。この誤差項（ε）は、アトラクタ内のｉベクトルの全ての位置に対して、ゼロの平均を有する。これは、ｉの位置がアトラクタを通じて繰り返しループするときに、図２５Ａに示された既知の数学的起源の有限データにおいて、平均ＰＤ２ｉが、わずか４％の誤差で、経験的に極限となるＤ２に接近することを意味する。

図３１は、ＶＤＬを形成するための座標としてｉｊベクトルに使用されるものを飛ばして選択したデータ点の数である、τを判断する２つの方法を示している。τ＝１は、データのｉｊサンプル内の連続する点が、ｉｊベクトルを形成するための座標として選択されたことを意味する。τ＝２は、他の全てのデータ点を使用する、等を意味する。収束傾斜を見出すために、同じτを全ての埋め込み次元Ｍ＝１〜Ｍ＝１２に対して使用しなければならない。

図３１の上段の図は、ローレンツデータに関して描画した、２組の点＃１および＃２を示している。左側の＃１および＃２は、τ＝１を有する時間（データ点）で分離され、右側の＃１および＃２は、τ＝１０によって分離される。左側の＃１および＃２が右側の＃１および＃２と同じであった場合、左側の＃２の点は、データ内の上方へのスパイクを過ぎたところにあり、＃１とほぼ同じ値（すなわち、ｙ軸上）に位置する。したがって、全データ系列内に見出された次元数に対する高周波数の寄与を解消するように、点は、左側にあるように、互いに接近していなければならない。

中段の図は、自己相関関数を示し、全データファイルを通過する２つの点の相関係数は、そのτに対してプロットされる。τがゼロのときに、点＃１および＃２は、それらがデータを通過するときに常に重なり合うので、自己相関関数のプロットは、常に、相関係数＝１．０から始まる。自己相関関数内に第１のゼロ交差が見出されたとき、これは、点＃１および＃２が、完全に無相関であること、すなわち、２つの点が、検索値まで増分的にデータを通って相関係数を計算することを意味する。相関係数が負（マイナス）のとき、それらの点は、種々の程度で、最大−１まで負に相関する（完全に負に相関する）。上段の図に示されたローレンツデータの場合、自己相関関数プロット内の第１のゼロ相関係数は、τ＝２５のときである。しかし、このτの選択は、上段の図に示されたデータのより高い周波数の寄与を解消しない。

τを選択する別の方法では、図３１の下段の図に示されるように、最初にデータファイルのパワースペクトルを形成する。より高い周波数の構成要素が信号（およびＰＤ２ｉ）への寄与を止めたとき、これは極めて小さいτである（下記参照）が、より高いおよびより低い周波数を解消するものであることを暗示する。ローレンツデータの場合、このカットオフは、τ＝１である。ピークパワーは、τ＝２５を暗示する。すなわち、パワーピークの周波数の４分の１サイクル（ナイキスト周波数）がτ＝２５であり、１００のデータ点が、この周波数でのフーリエ変換の低周波正弦波にあることを暗示する。示されたカットオフでのフーリエ変換の周波数内に４つのデータ点が存在し、τ＝１である。全ての周波数構成要素は、相対パワーがどのようなものであっても、自由度（すなわち、次元で表されるＰＤ２ｉ）の測定に対して等しく寄与する。

限定された数の有限データ長の場合は、低周波数および高周波数の両方に対するアトラクタの次元の非線形検出を可能にするので、常に小さいτを使用することがより適切である。上段の図に示されたデータでは、τ＝１は、左側の高周波数スパイク、および右側の低周波数（平坦な）セグメントの両方の次元的な寄与を検出するが、τ＝１０または２５は、後者だけを検出する。τ＝１は、図１３に示された正弦、ローレンツ、および心拍データのためのアトラクタを明らかにすることに留意されたい。したがって、τ＝１は、その次元がＰＤ２ｉによって計算されるアトラクタを最適に表示することができるので、心拍解析のために選択することができる。

ＰＤ２ｉアルゴリズムとＤ２ｉアルゴリズムとを区別する特徴は、不安定なフロッピテイルの上にある、初期傾斜が−１の線形スケーリング領域の長さを制限することである。これは、非定常データ（図２５Ａ）のＰＤ２ｉアルゴリズムの正確度を提供する。同じ種のデータから形成されたｉｊベクトルの差だけが、非常に小さいベクトル差長（ＶＤＬ）を作成する。ｉベクトルおよびｊベクトルがそれぞれ異なる種にあるデータ（図１１および２５Ａに示された非定常データにあるような、一方が正弦データで、他方がローレンツデータ）であるＶＤＬは、ｉサンプルおよびｊサンプルがどちらも同じ種にあるときに形成されたものよりも大きくなる傾向がある。これは、どちらも数学的に真であり、相関積分でＶＤＬを形成および観察することによって経験的に支持される。

プロット長への１５％の制限が、フロッピテイルの上の最低１０の点で、既知の非定常データ（４％の誤差、図２５Ａ）、およびその転帰が既知である生理学的なデータ（図１７）の両方に十分に機能することは、経験的に判断されている。小さい振幅のノイズがデータ内にあっても、この制限は十分に機能する。例えば、ノイズは、小さいＶＤＬを形成し、したがって、フロッピテイル、ＰＤ２ｉである傾斜の上のｌｏｇＣ対ｌｏｇＲの線形スケーリング領域の最初の部分を汚染する。この傾斜に対するノイズ関連の寄与は、アトラクタから導出された小さいｌｏｇＲ値の傾斜に対する添加物となり、したがって、平均ＰＤ２ｉをわずかに増加させるか、またはブーストする。しかし、この少量のノイズは、アルゴリズム的に対処することができる。

ＰＤ２ｉアルゴリズムに組み込まれた計算手法は、非常に小さい傾斜をゼロに設定するものであるが、該傾斜は、変動のあるあらゆる信号によってではなく、完全にノイズによって生じる可能性がある。傾斜を０．５未満〜０．０に設定することで、±５インテジャ（ミリ秒）のＰＤ２ｉアルゴリズムのノイズ耐量レベルが提供され、ＰＤ２ｉ値を大幅に増加させることなく（図２５Ｂ）、±５インテジャのランダムノイズをより大きな振幅データに加えることができる。

ブーストした平均ＰＤ２ｉに対処する別の手法は、本願明細書において説明したノイズ考慮アルゴリズム（ＮＣＡ）および推移帯アルゴリズム（ＴＺＡ）（図２および８Ａ−Ｃ）を使用することである。

（ｉｉ．ＰＤ２ｉおよびノイズ）
本願明細書において説明したように、ノイズは、生理学的な源（例、心房細動または高不整脈速度）、Ｒ−Ｒ検出器の誤差（Ｔ波と混同された小さいＲ波）、機器の破損（アーチファクトを生成する導線の破損）、または不十分なデータ収集手法（例えば、患者に適切に指示、または行動的に環境を制御できなかった）によって、Ｒ−Ｒ間隔データに入り込む可能性がある。また、ノイズは、生理学的な源（例、ノンレム睡眠が、その代用物と異ならない）、不十分な機器（例、適切な帯域通過またはデジタル化速度で記録できない）、または不十分なデータ収集手法（周囲雑音、制御環境の欠如）によっても、ＥＥＧ間隔データに入り込む可能性がある。全てのこれらのノイズの源は、許容ＰＤ２ｉの％Ｎによって判定される、ＰＤ２ｉアルゴリズムのノイズ耐量レベルの範囲内に保持するように処理しなければならず、そうでなければ、そのノイズ成分により、演繹的基準に関する研究からデータを除外しなければならない。ＮＣＡ、ＴＺＡ、および外れ値の除去は、全てが、そうしなければ研究から除外される、少量の不可避のノイズに対処するためのノイズ低減アルゴリズムである。ＮＣＡは、米国特許出願第１０／３５３，８４９号に開示されており、参照することにより本願明細書に援用される。ＴＺＡは、本願明細書に開示される。

（ａ．％Ｎ）
電気生理学的データに適用して、電気生理学的データ内のノイズが、非線形アルゴリズムによる疑似計算をもたらさないようにする方法は、データがフィルタ処理したランダムノイズと同じであるという帰無仮説の（すなわち、ランダム化位相の代用物試験による）試験である。同じ解析的アルゴリズムを両方のデータ型に使用した、実験結果のデータがそれらの代用物と統計的に異なる場合、帰無仮説は拒否される、すなわち、データはフィルタ処理されたノイズではない。図２６および２７は、ノイズの無いローレンツデータに系統的にノイズを加えることで、％Ｎ（全てのＰＤ２ｉに対する許容ＰＤ２ｉの比率）が低減され、データの平均ＰＤ２ｉが代用物の平均ＰＤ２ｉに向かうことを示している。％Ｎが３０を超えたときに、ノイズはＰＤ２ｉスコアの分布を変化させないが、％Ｎが３０未満では変化させる。これは、３０を超える％Ｎを、適切にサンプリングしたデータの基準とすべきである、という数学的根拠を構成する。データがＮｉ規則を満たすことができなかった（Ｎｉが１０ｅｘｐＰＤ２ｉを超えた）場合、これがノイズとして現れ、したがって、％Ｎによる拒否が生じる。３４０のＥＲ患者のデータベースでは、平均ＰＤ２ｉが５．２５（５００，０００のＲ−Ｒ間隔が必要であり、記録には１２５時間かかる）を超えた場合は、２５％の％Ｎが許容可能であり、平均ＰＤ２ｉが５．７５を超えた場合は、２０％の％Ｎが許容可能であることが経験的に観察された。すなわち、これらのファイルにはいかなる低次元のＰＤ２ｉも存在しないが、高平均ＰＤ２ｉおよび不適当なＮｉによって許容できなかったので、それらは全て真陰性のデータファイルであることが見出されるように、％Ｎを調整できるようにしなければならない。一実施例として、％Ｎのパラメータは、いかなるＰＤ２ｉも１．６未満ではないときに、平均ＰＤ２ｉが５．０、５．２５、または５．７５を超えたときを除いて、％Ｎを３０未満とすることができ、それぞれ許容可能なものとして、２９％を超える％Ｎ、２５％を超える％Ｎ、および２０％を超える％Ｎを示す。少量のノイズは、それでも、線形解析のための追加的なアルゴリズム的処理を必要とするデータを残す場合がある。

可能な全ＰＤ２ｉ（％Ｎ）に対する許容ＰＤ２ｉの数の比率は、データ内のノイズの量と非線形に相関する。ＰＤ２ｉが拒否される理由は、相関積分に対する基準を満たすことができないことである。図２６は、ローレンツデータ（１２００のデータ点）の％ノイズ成分に対する％Ｎ許容ＰＤ２ｉの非線形関係を示している。ノイズ（ランダム）は、ノイズの無いデータに系統的に加えられる。％Ｎの値が３０％以上である場合、ノイズ成分は、平均ＰＤ２ｉ（上方の水平線）を変化させない。％Ｎの値が１９％を下回っている場合、データのノイズ成分が大きすぎるため、データのＰＤ２ｉ分布がフィルタ処理されたノイズのもの（すなわち、ランダム化位相の代用物）と同じであるという帰無仮説を拒否することができない。

図２７は、図２６と同じ影響を示すが、ＰＤ２ｉ分布に対するノイズ成分（ＬＯＲ＋％ノイズ）および％Ｎを示している。１％のノイズを加えてもＰＤ２ｉ分布を全く変化させない（ＬＯＲ＋０％およびＬＯＲ＋１％が完全に重なり合う）ので、３０という％Ｎは許容可能と考えられる。しかし、２％のノイズを加えると、ＰＤ２ｉ分布全体が０．５自由度、右に移動し、左側の端部に最も低い値を含む。さらにノイズを加える（４％）と、その代用物とはわずかに統計的に有意に異なるが、幅が広がり、ピークが平均とは異なり、その代用物の方へさらに移動した分布となる。

したがって、３０％を超える％Ｎは、最も低い値を含み、分布がそのランダム化位相の代用物の分布と統計的に有意に異なるかどうかに関わらず、ＰＤ２ｉ分布の安定性の測度とすることができる。

（ｂ．外れ値（非定常アーチファクト）の除去）
偏差閾値（例、標準偏差が３）よりも大きい値が存在する、データ系列内の外れ値の除去は一般的に行われていることであり、これらの外れ値は、非定常イベント（すなわちノイズ）であると考えられる。外れ値を除去する代わりに、それらを補間する（線形スプライン、または「スプライン化する」）ことで、時系列の相関を保持する。図１８に示されるように、相関積分（Ｄ２、Ｄ２ｉ、ＰＤ２ｉ）を使用した非線形解析では、データ内のこれらの特異点は、通常、直線性および収束基準（本願明細書において考察する）によって拒否されるが、多数存在する場合は、相関積分内にスケーリングが生じる可能性があり、疑似値を生成する。図１８は、生理学的なデータ（Ｒ−Ｒ間隔）がアーチファクト（不整脈、動きアーチファクト）を含むときの非線形結果（ＰＤ２ｉ）を示している。アーチファクトは、Ｒ−Ｒ間隔トレース内に見られる大きなスパイクである（左上）。対応するＰＤ２ｉのスコアを、４つの図うちの左下に示す。Ｒ−Ｒ間隔対ＰＤ２ｉのプロットを右上に示し、ＰＤ２ｉヒストグラムを４つの図うちの右下に示す。基準ベクトルを汚染する動きアーチファクトまたは不整脈（大きいスパイク）を有するＰＤ２ｉは、全てではなく一部が拒否される。

図１９に示されるように、アーチファクトが補間スプライン（線形補間）によって除去される場合は、低ＰＤ２ｉ値が取り除かれる。外れ値は、１つの点だけ時間的に後方に、および１つの点だけ時間的に前方に到達する線形スプラインでそれらを上書きすることによって修正することができる（すなわち、ｉ−２値およびｉ＋２値を使用して線形補間値を構成し、ｉ−１〜ｉ＋１を上書きする）。図１９は、図１８のものと同じデータファイルおよび結果であるが、アーチファクトを上書きする線形スプラインによってそれらを除去したものを例示している。特に擬似的にＰＤ２ｉスコアを生成するデータが、本願明細書において考察されるＴＺＡ閾値を下回っている場合、このようなアーチファクトは、相対的な重要度を考慮すべきであり、また、心拍データからルーチン的に除去すべきである。

（ｃ．ＮＣＡおよびＮＣＡ基準）
例示的な側面によれば、ＮＣＡ（ノイズ考慮アルゴリズム）は、高倍率（例えば、ｙ軸が４０インテジャのフルスケール、ｘ軸が２０心拍のフルスケール）での低レベルノイズを検査し、また、そのノイズが所定範囲の外側にあるかどうか、例えば、そのノイズのダイナミックレンジが∀５インテジャを超えているかどうかを判断する。そうならば、ノイズは、ノイズを∀５インテジャの範囲内に戻す数でデータ系列を除算することによって、データ系列から除去される。例えば、データ系列を２で除算して、ノイズビットを除去することができる。

Ｍ＝１２未満の埋め込み次元で計算された、相関積分の線形スケーリング領域は、低レベルノイズ（例、∀５インテジャのダイナミックレンジを有する）で形成したときに、０．５未満の傾斜を有するので、低レベルノイズと真の小さい傾斜データとを区別することは不可能である。好都合に、０．５未満の傾斜は、生物学的データにはほとんど見られないので、０．５以下（相関積分にて観察）〜ゼロのあらゆる傾斜をアルゴリズム的に設定することで、これらの小さい自然の傾斜を検出しないようになり、また、低レベルノイズのＰＤ２ｉ値への寄与も取り除く。それがこの「アルゴリズム的現象」であり、これは、実験的データを説明し、また、ノイズの無いデータに加えたときの、−５〜５の間隔内でのノイズ効果の不足を補う。しかしながら、わずかに大きい振幅のノイズは、非線形アルゴリズムによって生じると予想されるノイズ効果を示す。

図１２（ローレンツデータ）および１４（Ｒ−Ｒデータ）に示されるように、ノイズビットを除去することで、ノイズを半分に減らし、したがって、傾斜値は、それらがブーストされる前の状態に戻る（すなわち、現在、ノイズは、ノイズ耐量レベル未満である）。しかし、ＰＤ２ｉアルゴリズムが、場合によっては重要となり得る生理学的なデータから小さいｌｏｇＲ値を見過ごしてしまう可能性があるので、全てのデータファイルごとにこれを行うことは賢明ではない。換言すれば、データからノイズビットを除去する前に、ファイルがノイズを含んでいると推測するためのいくつかの理由がなければならない。

ノイズは、通常、信号成分の割合として定量化される。ノイズのフィルタ処理は、信号の一部もフィルタ処理してしまい、非線形解析では、潜在的に擬似的な結果をもたらし得る。ビットを除去する（例えば、信号の振幅を２で除算する）ことで、信号内のノイズも半分だけ減じられる。図１２は、ビットを除去することが、非線形測度の平均または分布、ＰＤ２ｉを大きく変化させないことを示している。点相関次元（ＰＤ２ｉ）によるローレンツデータの非線形測度の分布に対する、「ノイズ」ビットの除去（ＲＮＢ）の効果が示される。ローレンツデータの振幅を半分だけ低減することは、元の変化させていない信号と比較して、その分布を大きく変化させない。これに対して、２ビットの除去（振幅を４で除算する）は、中央での分布を拡大することによって分布を変化させる。２ビットの除去は、ヒストグラムの中央部分を平坦化し、端部を拡大することによって、分布を変化させる。これは、除去する信号が多すぎるので不要である。Ｒ−Ｒデータ（図１４）から単一ビットを除去しても、最小のＰＤ２ｉを含む、より小さいＰＤ２ｉ値にはいかなる影響も及ぼさない。

ＮＣＡは、以下の項に定義されるように、「ほぼ陽性」のＰＤ２ｉ（すなわち、セパラトリクスの近くに低次元のエクスカーション（ｅｘｃｕｒｓｉｏｎ）がある最小のＰＤ２ｉを有する陰性のもの）の場合に実行することができる。ノイズビットを除去しても、大きいＲ−Ｒ間隔変動を有する明らかに陰性のファイルには、いかなる影響も及ぼさない。すでに陽性のＰＤ２ｉの場合は、それらをさらに陽性にするだけなので、ノイズビットの除去は不要である。

ほぼ陽性のＲ−Ｒ間隔データ内のブーストしたノイズ成分の判定に使用することができるＮＣＡ基準の実施例には、これに限定されないが、１）Ｒ−Ｒ間隔データが、心拍変動性がほとんど無く、幾分「平坦」である（すなわち、少なくとも１つのセグメントの４００の連続するＲ−Ｒ間隔のＳＤが、１７ミリ秒未満である）こと、２）平均ＰＤ２ｉが、５．０〜６．０の通常の正規平均を下回る（すなわち、平均ＰＤ２ｉが４．９未満である）こと、３）１５分のデータサンプルにおいて少なくとも１回、Ｒ−Ｒ間隔が低い値になり、高心拍数を示す（すなわち５つのＲ−Ｒ間隔が、７２０ミリ秒未満である）こと、および４）実際に、データ内に少量のノイズが存在する（すなわち、２０のＲ−Ｒ間隔の移動窓のうちの５０％超が、±５を超えるＳＤを有する）こと、が挙げられる。

（ｄ．ＴＺＡおよびＴＺＡ基準）
生理学的なデータの非線形測度が連続スケールに関し、セパラトリクスの上下の解析的転帰を層化する（例えば、不整脈による死亡の危険性を予測する）のに使用される場合、推移帯アルゴリズム（ＴＺＡ）には、転帰をより適切に２つの層に分割することが必要となる場合がある。非定常イベントを表す、結果（例、ＰＤ２ｉスコア）内の過渡的な生理学的変化の場合、試験データセット内の実際の転帰（例、不整脈による死亡イベント、または不整脈による死亡が無い）によって、ＴＺＡ閾値を調節することができる。この試験−再試験の調節は、最初に１つのデータセット内のＴＺＡ閾値の位置を判断し、次いで、以降のデータセットにＴＺＡ閾値を使用することができる。この方法による問題は、ＰＤ２ｉの過渡的な低次元のエクスカーションが、試験または再試験のいずれかに生じる場合があり、無限に薄いセパラトリクスに接近し得るが、データ内の少量のノイズによって非線形スコアがわずかに上昇するので、該セパラトリクスに到達できないことである。したがって、ノイズ補正因子が必要である。

図１６は、セパラトリクスの真上にある推移帯（水平線、左下）に、ＰＤ２ｉの複数の低次元のエクスカーションのある対象の一実施例を示している。セパラトリクスは、例えば１．４とすることができる。推移帯は、１．４〜１．６とすることができる。演繹的セパラトリクスを１．４０に設定したときには、１．４〜１．６の推移帯内に複数のＰＤ２ｉスコアが存在する。図１６内の対象のスコアは、ノイズ成分によってわずかに上昇する場合がある。スコアが推移帯内にあると判断されると、そのスコアは、少数の次元だけ下げて、少量のノイズによって生じた少量の上昇を補償することができる。次元の数は、例えば、０．２とすることができる。

ＥＲに存在する３２０人の心臓病患者の研究では、１．４〜１．６の推移帯内にＰＤ２ｉがある２０の対象が存在し、ここでは、１．４が、以前の研究において判断した演繹的なセパラトリクスであった。これらのうち、３つが、不整脈による死亡（ＡＤ）の転帰を有し、真陽性（ＴＰ）であり、１６が、非ＡＤを有し、真陰性（ＴＮ）であり、１つが、非ＡＤを有し、偽陽性（ＦＰ）であった。問題は、ＰＤ２ｉスコアが、演繹的なセパラトリクスの真上の小さい推移帯にあるときに、１７の非ＡＤから３つのＡＤをどのようにして分離するのかということである。

３２０人の患者の全てのＰＤ２ｉスコアの全てを検査した場合、ＡＤは、スコアが３．０未満の多数のＰＤ２ｉを持ち、非ＡＤは持たないことが非常に明らかになろう。この効果を図１７に示すが、ＡＤを非ＡＤの対照と比較すると、ＡＤのそれぞれは、急性心筋梗塞を起こしたが、１年間のフォローアップ期間中に明らかなＡＤは現れなかった。図１７の上部には、フォローアップの１年以内に、定義された突然の不整脈イベント（ＡＤ）で死亡した１８人の患者からのＲ−ＲおよびＰＤ２ｉデータが示されており、その大半が３０日以内に死亡した。図１７の下部には、それぞれが、確認された急性心筋梗塞（ＡＭＩ）を有し、少なくともフォローアップの１年間は生存した１８人の対照からの上部と同様のデータが示されている。これらの転帰の結果は、単に、３．０を下回るＰＤ２ｉ値を計数して、統計的に有意な結果を見出すことができることを示唆している。実際に、これを行ったときの、帰納的な感度および特異性は、それぞれ１００％（ｐ＜０．００１）のときである。しかし、本図の上半分における個々の患者のセルには、多くの過渡的な低次元のエクスカーションがあることに留意されたい。また、非ＡＤの患者の場合は、０〜３．０の帯域に向かって傾斜する、比較的少ない数の単一の点があることにも留意されたい。

別の考慮事項は、ＰＤ２ｉの数を１０〜１５分間のＥＣＧの記録（確率的測度）を通じて使用した場合に、この期間中のデータ定常性を推定しなければならず、低次元のＰＤ２ｉのエクスカーションの傾斜（ｄｉｐｐｉｎｇ）が、非定常イベントを示す（すなわち、自由度が変化している）ため、事実と異なることである。したがって、最小の低次元のエクスカーションは、実際的および数学的理由から、ＰＤ２ｉの非線形測度の基準である。

小さいノイズ成分により全てがわずかに増加し得る、推移帯における過渡的な低次元のＰＤ２ｉスコアのジレンマを解消するために、ＰＤ２ｉ集団の独立した確率的測度を、それらの全てのノイズ成分を評価し、次いで過渡的なＰＤ２ｉスコアを調節するための基準として使用することが許容される。

３．０未満の許容ＰＤ２ｉの３５％の閾値を組み込み、本願明細書において考察するノイズ考慮アルゴリズムに依存しない、推移帯アルゴリズム（ＴＺＡ）をノイズ補正因子として使用したとき、ノイズビットを除去するかどうか分からないが、推移帯内の全ての最小ＰＤ２ｉスコアが、ＡＤの適切なＰＤ２ｉ予測に入り込む。これは、ノンパラメトリック統計（二項確率、ｐ＜０．００１）を使用した、極めて統計的に有意なブレイクアウトである。したがって、このような帰納的なノイズ補正因子は、データが少量のノイズを含むときに共通して使用することができる。

つまり、ＴＺＡ基準には、これに限定されないが、１）推移帯内に少なくとも１つのＰＤ２ｉ値がなければならない（ＰＤ２ｉは、１．４を超えるが１．６以下である）こと、２）平均ＰＤ２ｉを著しく減じなければならない（３．０未満の許容ＰＤ２ｉの３５％未満である）こと、が挙げられる。これらの基準が満たされた場合、ＰＤ２ｉ値を０．２の次元だけ低減することができる。

（ＩＩＩ．例示的な側面）
（Ａ．一般的な側面）
図３７に例示された一側面では、不整脈による死亡のような生物学的転帰をより効果的に予測するために電気生理学的データに関連する少量の不可避のノイズを補償する自動化方法が提供され、該方法は、ステップ３７０１で、関連間隔データを有する、Ｒ−Ｒ間隔のような複数の間隔を定義するステップであって、各間隔は、電気生理学的データの第１の部分に対応する、ＥＣＧまたはＥＥＧトレースのようなトレースの連続部分間の持続時間に対応するステップと、ステップ３７０２で、次元データを生成するように、ＰＤ２ｉのような、データ処理ルーチンを使用して複数の間隔を解析するステップと、ステップ３７０３で、次元データが第１の閾値未満であるときに、間隔データから、外れ値のような、少なくとも１つの極値を除去するステップとを含む。第１の閾値は、約１．４とすることができる。少なくとも１つの極値を除去することで、精緻化次元データを生成することができる。該方法は、ステップ３７０４で、許容可能な次元データを生成するように、ＰＤ２ｉのような、データ処理ルーチンを使用して精緻化次元データを解析するステップと、ステップ３７０５で、許容可能な次元データが、第２の閾値を下回り、かつ適格条件を上回っているときに、不整脈による死亡を予測するステップとをさらに含むことができる。第２の閾値は、約１．４とすることができる。適格条件は、許容または精緻化次元データの％Ｎが、第３の閾値を上回っているときとすることができる。第３の閾値は、約３０パーセントとすることができる。適格条件は、％Ｎ＞３０％として表すことができ、ここで、％Ｎは、許容されたＰＤ２ｉの割合である。

少なくとも１つの極値を除去するステップは、複数の間隔内の範囲外間隔を識別するステップであって、範囲外間隔は、偏差閾値の外にあるステップと、範囲外間隔に対する線形スプラインを定義するステップと、範囲外間隔を線形スプラインで上書きするステップとを含むことができる。偏差閾値は、例えば、標準偏差が３とすることができる。

該方法は、ノイズ補正アルゴリズムをさらに備えることができる。ノイズ補正アルゴリズムは、例えば、ＮＣＡ、ＴＺＡ等とすることができる。

該方法は、電気生理学的データが、脳波データまたは心電図データのいずれかであるかどうか判断するステップをさらに含むことができる。電気生理学的データがＥＥＧデータである場合、該方法は、ＥＥＧデータアルゴリズムをさらに備えることができる。ＥＥＧデータアルゴリズムは、直線性基準を選択するステップと、プロット長を選択するステップと、τを選択するステップと、収束基準を選択するステップと、直線性基準、プロット長、τ、および収束基準を選択するステップに応じて、許容ＰＤ２ｉ値を定義するステップとを含むことができる。

図３８に例示された別の側面では、不整脈による死亡のような、生物学的転帰をより効果的に予測するために電気生理学的データに関連する少量のノイズを低減または補償する自動化方法が提供され、該方法は、ステップ３８０１で、電気生理学的データからＲ−Ｒ間隔を形成するステップと、ステップ３８０２で、Ｒ−Ｒ間隔から許容ＰＤ２ｉ値を定義するステップと、ステップ３８０３で、許容ＰＤ２ｉ値が第１の閾値未満であるかどうかを判断するステップとを含む。第１の閾値は、約１．４とすることができる。該方法は、ステップ３８０４で、許容ＰＤ２ｉ値が第１の閾値未満であるときに、Ｒ−Ｒ間隔の外れ値を除去するステップと、ステップ３８０５で、Ｒ−Ｒ間隔の外れ値を除去するステップに応じて、精緻化許容ＰＤ２ｉを定義するステップと、ステップ３８０６で、許容ＰＤ２ｉ値または精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、第２の閾値を下回っているかどうかを判断するステップと、ステップ３８０７で、許容ＰＤ２ｉ値または精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、第２の閾値を下回り、かつ第１の適格条件を上回っているときに、不整脈による死亡を予測するステップとをさらに含むことができる。第２の閾値は、約１．４とすることができる。第１の適格条件は、第５の閾値を上回っている、許容または精緻化次元データの％Ｎとすることができる。第５の閾値は、約３０パーセントとすることができる。

該方法は、電気生理学的データを脳波データとして分類するステップをさらに含むことができる。

該方法は、許容ＰＤ２ｉ値または精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、推移帯内にあるかどうかを判断するステップをさらに含むことができる。該方法は、許容ＰＤ２ｉ値または精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、第２の閾値を下回っていないと判断されたときに、許容ＰＤ２ｉ値または精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、第３の閾値を上回っているかどうかを判断することによって、これを達成することができる。第３の閾値は、約１．６とすることができる。該方法は、許容ＰＤ２ｉ値または精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、第３の閾値を上回っていないと判断されたときに、推移帯補正（ＴＺＡ）を適用し、それによって、許容ＰＤ２ｉ値または精緻化許容ＰＤ２ｉ値が、推移帯内にあるかどうかを判断するステップをさらに含むことができる。

推移帯補正を適用するステップは、許容ＰＤ２ｉ値または精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、ＴＺＡ基準を満たすかどうかを判断するステップをさらに含むことができる。該方法は、許容ＰＤ２ｉ値または精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、第１の適格条件を上回っているかどうかを判断することによって、これを達成することができる。第１の適格条件は、第５の閾値を上回る、許容または精緻化次元データの％Ｎとすることができる。第５の閾値は、約３０パーセントとすることができる。該方法は、許容ＰＤ２ｉ値または精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかに対する第２の適格条件が、第４の閾値未満であるかどうかを判断するステップをさらに含むことができる。第２の適格条件は、許容または精緻化ＰＤ２ｉ値の割合を約３未満とすることができる。第４の閾値は、約３５パーセントとすることができる。該方法は、許容ＰＤ２ｉ値または精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかから補正値を減算するステップと、補正値を減算するステップに応じて、不整脈による死亡を予測するステップとをさらに含む。補正値は、例えば０．２とすることができる。

該方法は、許容ＰＤ２ｉ値または精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、第３の閾値を上回っていると判断されたときに、ノイズ成分（ＮＣＡ）補正を適用するステップをさらに含むことができる。

図３９に例示された別の側面では、不整脈による死亡のような、生物学的転帰をより効果的に予測するために電気生理学的データに関連するノイズを低減する自動化方法が提供され、該方法は、ステップ３９０１で、ＥＣＧ／ＥＫＧまたはＥＥＧデータ型のような、電気生理学的データを第１のデータ型と関連付けるステップと、ステップ３９０２で、電気生理学的データからＲ−Ｒ間隔を形成するステップと、ステップ３９０３で、Ｒ−Ｒ間隔から許容ＰＤ２ｉ値を定義するステップと、ステップ３９０４で、許容ＰＤ２ｉ値が第１の閾値未満であるかどうかを判断するステップと、ステップ３９０５で、許容ＰＤ２ｉ値が第１の閾値未満であるときに、外れ値を除去するステップとを含む。第１の閾値は、約１．４とすることができる。ステップ３９０６で、外れ値を除去するステップに応じて、精緻化許容ＰＤ２ｉ値を定義するステップと、ステップ３９０７で、許容ＰＤ２ｉ値または精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、第２の閾値を下回っているかどうかを判断するステップと、ステップ３９０８で、許容ＰＤ２ｉ値または精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、第２の閾値を下回り、かつ適格条件を上回っているときに、不整脈による死亡を予測するステップとをさらに含むことができる。第２の閾値は、約１．４とすることができ、適格条件は、許容または精緻化次元データの％Ｎが、第４の閾値を上回っているときとすることができる。第４の閾値は、約３０パーセントとすることができる。

該方法は、ステップ３９０９で、許容ＰＤ２ｉ値または精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、第２の閾値を下回っていないと判断されたときに、許容ＰＤ２ｉ値または精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、第３の閾値を上回っているかどうかを判断するステップと、ステップ３９１０で、許容ＰＤ２ｉ値または精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、第３の閾値を上回っていると判断されたときに、推移帯補正を適用するステップと、ステップ３９１１で、許容ＰＤ２ｉ値または精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、第３の閾値を下回っていると判断されたときに、ノイズ成分補正を適用するステップとをさらに含むことができる。第３の閾値は、約１．６とすることができる。

推移帯補正を適用するステップは、許容ＰＤ２ｉ値または精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかから補正値を減算するステップと、補正値を減算するステップに応じて、不整脈による死亡を予測するステップとを含むことができる。補正値は、例えば０．２とすることができる。

ノイズ成分補正を適用するステップは、Ｒ−Ｒ間隔の所定数の標準偏差を超える外れ値を除去するステップを含むことができる。所定数の標準偏差は、３とすることができる。ノイズ成分補正は、Ｒ−Ｒ間隔が所定数のＮＣＡ基準を満たすかどうかを判断するステップと、所定数のＮＣＡ基準が満たされる場合に、各Ｒ−Ｒ間隔からノイズビットを除去するステップと、Ｒ−Ｒ間隔から許容ＰＤ２ｉ値を再定義するステップと、再定義されたＰＤ２ｉ値に応じて前記不整脈による死亡を予測するステップとをさらに含むことができる。ノイズビットを除去するステップは、Ｒ−Ｒ間隔の振幅を２で除算するステップを含むことができる。ノイズ成分の判定に使用することができるＮＣＡ基準の実施例には、これに限定されないが、１）Ｒ−Ｒ間隔データが、心拍変動性がほとんど無く、幾分「平坦」である（すなわち、少なくとも１つのセグメントの４００の連続するＲ−Ｒ間隔のＳＤが、１７ミリ秒未満である）こと、２）平均ＰＤ２ｉが、５．０〜６．０の通常の正規平均を下回る（すなわち、平均ＰＤ２ｉが４．９未満である）こと、３）１５分のデータサンプルにおいて少なくとも１回、Ｒ−Ｒ間隔が低い値になり、高心拍数を示す（すなわち５つのＲ−Ｒ間隔が、７２０ミリ秒未満である）こと、および４）実際に、データ内に少量のノイズが存在する（すなわち、２０のＲ−Ｒ間隔の移動窓のうちの５０％超が、±５を超えるＳＤを有する）こと、が挙げられる。

（Ｂ．詳細な側面）
図２は、本方法の別の側面を例示している。方法は、ステップ２１０から始まる。ステップ２１０で、方法は、電気生理学的データ、例えばＥＥＧまたはＥＣＧデータを受信する。ステップ２１０に続いて、ステップ２１５が行われる。ステップ２１５で、電気生理学的データの型が識別される。ステップ２１０に続いて、決定ステップ２２０が行われる。ステップ２２０において、方法は、データがＥＣＧデータであるかどうかを判断する。データがＥＣＧデータではないと判断された場合、方法は、ステップ２２５へ進み、ＥＥＧデータアルゴリズムを行うが、その一実施例を図３に詳述し、本願明細書において説明する。方法がＥＥＧデータアルゴリズムを実行した後に、方法は、ステップ２５０へ進む。決定ステップ２２０で、データがＥＣＧデータであると判断された場合、方法は、ステップ２３０へ進み、Ｒ−Ｒ間隔を形成する。ステップ２３０に続いて、ステップ２３５が行われる。ステップ２３５で、許容ＰＤ２ｉアルゴリズムが実行されるが、その一実施例を図４に詳述し、本願明細書において説明する。方法は、次いで、決定ステップ２４０へ進み、ＰＤ２ｉ値が１．４以下であるかどうかを判断する。ＰＤ２ｉ値が１．４以下でなかった場合、方法は、ステップ２７５へ進む。ＰＤ２ｉ値が１．４以下であった場合、方法は、ステップ２４５へ進み、外れ値除去アルゴリズムを実行するが、その一実施例を図５に詳述し、本願明細書において説明する。

外れ値除去アルゴリズムを実行した後に、方法は、ステップ２５０へ進み、許容ＰＤ２ｉアルゴリズムを実行する。方法は、次いで、決定ステップ２５５へ進む。決定ステップ２５５で、ＰＤ２ｉ値が１．４以下であるかどうかを判断する。ＰＤ２ｉ値が１．４以下であった場合、方法、は決定ステップ２６０へ進む。決定ステップ２６０で、許容ＰＤ２ｉの％Ｎが３０％を超えているかどうかを判断する。許容ＰＤ２ｉの％Ｎが３０％を超えていなかった場合、方法は、ステップ２６５へ進み、低％Ｎのために拒否するように指定する。しかしながら、決定ステップ２６０で、許容ＰＤ２ｉの％Ｎが３０％を超えている場合、方法は、ステップ２７０へ進み、陽性のＰＤ２ｉ試験として指定する。方法は、その後に終了する。

決定ステップ２５５に戻り、ＰＤ２ｉ値が１．４以下でなかった場合、方法は、決定ステップ２７５へ進む。決定ステップ２７５で、許容ＰＤ２ｉ値が１．６を超えているかどうかを判断する。許容ＰＤ２ｉ値が１．６を超えている場合、方法は、ステップ２８０へ進み、陽性のＰＤ２ｉ試験の指定、陰性のＰＤ２ｉ試験の指定、または低％ＮまたはＮｉ規則違反の結果として拒否された試験の指定が、適正であるかどうかを判断するように、ＮＣＡノイズ補正アルゴリズムを行うが、その一実施例を図６ＡおよびＢに詳述し、本願明細書において説明する。方法は、ＮＣＡノイズ補正アルゴリズムを実行した後に終了する。

決定ステップ２７５に戻り、許容ＰＤ２ｉ値が１．６を超えていないかどうかを判断する。方法は、ステップ２８５へ進み、陽性のＰＤ２ｉ試験の指定、陰性のＰＤ２ｉ試験の指定、または低％Ｎの結果として拒否された試験の指定が、適正であるかどうかを判断するように、ＴＺＡノイズ補正アルゴリズムを行うが、その一実施例を図７に詳述し、本願明細書において説明する。方法は、ＴＺＡノイズ補正アルゴリズムを実行した後に終了する。

図３は、例示的なＥＥＧデータアルゴリズムを示している。アルゴリズムは、データがフィルタ処理されるステップ３０５から始まる。ステップ３０５に続いて、ステップ３１０が行われる。ステップ３１０で、線形性基準が選択される。ステップ３１０に続いて、ステップ３１５が行われる。ステップ３１５で、プロット長が選択される。ステップ３１５に続いて、ステップ３２０が行われる。ステップ３２０で、τが選択される。ステップ３２０に続いて、ステップ３２５が行われる。ステップで、３２５の収束基準が選択される。ステップ３２５に続いて、ステップ３３０が行われる。ステップ３３０で、許容ＰＤ２ｉアルゴリズムが実行されるが、その一実施例を図４に詳述し、本願明細書において説明する。ステップ３３０を実行した後に、ＥＥＧデータアルゴリズムが終了する。

図４を参照すると、本図は、例示的なＰＤ２ｉサブルーチン２２５を示すフローチャートであり、ステップ４１０から始まる。ステップ４１０で、ＰＤ２ｉサブルーチン２２５は、電気生理学的データを受信する。これは、別個のステップとして示されているが、このデータは対象から受信したインジケータ信号に対応する。ステップ４１０に続いて、ステップ４１５が行われる。ステップ４１５で、ＰＤ２ｉサブルーチン２２５は、ベクトル差長を計算する。より具体的には、ＰＤ２ｉサブルーチン２２５は、ベクトル差長を計算し、それらの絶対値を見出し、次いでそれらの順序付けを行う。単一のベクトル差長は、データ系列内の、点ｉに固定されたままの基準ベクトルと、他の全ての可能なベクトルｊのうちのいずれか１つとの間に形成されるが、ｉ＝ｊのときは除かれ、その場合、ゼロの値は無視される。各ベクトルは、埋め込み次元ｍと呼ばれる多次元空間内でプロットすることによって形成される。この次元の座標は、ｍの値によって定義され、この値は、実際には、「ガンマ」データ系列内の各データ点において、τを考慮した、連続するデータ点の数である。すなわち、ガンマ強化データの短いセグメントを使用し、座標を形成して、ｍ次元ベクトルを形成する。例えば、３つのデータ点は、三次元ベクトル（ｍ＝３）を形成し、１２のデータ点は１２次元ベクトル（ｍ＝１２）を形成する。基準ベクトルを計算した後に、データ点ｉ、およびｊベクトル（形成することができる他のあらゆるベクトルのうちの１つ）から始まり、次いで、ベクトル差が計算され、その絶対値がアレイ内に保存される。次いで、全てのｊ−ベクトルが、単一の固定ｉベクトルに関して形成される。次いで、点ｉが増分され、再び全てのｉ−ｊベクトル差長が再び判断される。次いで、ｍが増分され、全てのｉ−ｊベクトル差長が再び計算される。本質的に、これらのステップは、ＰＤ２ｉサブルーチン２２５がどのようにステップ４２０を完了するのかを例示したものである。

ステップ４２０の後に、ステップ４２５が続く。このステップで、ＰＤ２ｉサブルーチン２２５は、固定基準ベクトルが位置する、埋め込み次元（例、ガンマ強化データ系列内のｍ個の点ｉ）ごとに相関積分を計算する。これらの相関積分は、概して、スケーリング間隔に基づいて、特定の時点での自由度を示す。ステップ４２５に続いて、ステップ４３０が行われ、ここでは、ＰＤ２ｉサブルーチン２２５が、ステップ４２５で判断された相関積分を使用する。次いで、このサブルーチンは、デジタイザの速度に由来する誤差によって生じた不安定領域の上にある、相関積分の最初の小端部に対するスケーリング領域を制限する。より具体的には、このサブルーチンは、プロット長基準に基づいて、相関積分のスケーリング領域を定義する。この基準は、本質的に、データの非定常性に対する感度が低いという特性によって、相関積分の小さいｌｏｇＲ端へのスケーリングを制限する。

ステップ４３０の後に、決定ステップ４３５が行われる。このステップで、ＰＤ２ｉサブルーチン２２５は、直線性基準を満たすかどうかを判断する。直線性基準は、本質的に直線であるスケーリング領域を形成し、フロッピテイルを含む領域を排除する。直線性基準が満たされる場合、「はい」分岐は、ステップ４３５からステップ４４０へ進む。ステップ４４０で、ＰＤ２ｉサブルーチン２２５は、最小スケーリング基準を満たすかどうかを判断するが、これは、本質的に、領域内に好適な数のデータ点が存在することを意味する。最小スケーリング基準が満たされない場合、ＰＤ２ｉサブルーチン２２５は、分岐「いいえ」に従い、ステップ４３５からステップ４４５へ進む。また、直線性基準が満たされない場合は、ステップ４４０に続いて、ステップ４４５が行われる。ステップ４４５で、ＰＤ２ｉサブルーチン２２５は、平均、傾斜、および標準偏差を、−１として保存する。

最小スケーリング基準が満たされるとき、「はい」分岐は、ステップ４４０からステップ４５０へ進む。ステップ４５０で、ＰＤ２ｉサブルーチン２２５は、収束埋め込み次元に対する相関積分のスケーリング領域の平均傾斜および偏差を保存する。すなわち、値は、ｍを増加させても、時間ｉにおいて、関連点に対するスケーリング領域の傾斜を変化させない場合の傾斜に対するものである。

ステップ４５５は、ステップ４４５と、ステップ４７０および４７５の両方とに続く。ステップ４４５で、ＰＤ２ｉサブルーチン２２５は、ｉまたはｍのいずれかの増分を有する、次のＰＤ２ｉの点を選択する。ステップ４５５の後に、決定ステップ４６０が行われる。このステップで、ＰＤ２ｉサブルーチン２２５は、全てのＰＤ２ｉ点およびｍが選択されたかどうかを判断する。選択されていない値が残っていれば、「いいえ」分岐に従い、ステップ４６０からステップ４１５へ進むが、これは、本質的に、各ｍにおいて全てのｉが計算されるまで、サブルーチン２２５を繰り返す。ステップ４６０で、全てが選択されたと判断された場合、ＰＤ２ｉサブルーチン２２５は終了する。

決定ステップ４６５に戻り、ＰＤ２ｉサブルーチン２２５は、収束基準を満たすかどうかを判断する。本質的に、この基準は、収束ＰＤ２ｉ傾斜値を解析し、それらが所定量よりも収束しているかどうかを判断する。収束基準が満たされる場合、ステップ４６５に続いて、ステップ４７０が行われる（すなわち、「はい」分岐に従う）。このステップで、ＰＤ２ｉサブルーチン２２５は、「許容する（Ａｃｃｅｐｔｅｄ）」と表示する。収束基準が満たされないと判断された場合、「いいえ」分岐に従い、ステップ４６５からステップ４７５へ進み、ステップ４４５へ分岐する。ステップ４７５で、ＰＤ２ｉサブルーチン２２５は、「許容せず（Ｎｏｔ Ａｃｃｅｐｔｅｄ）」と表示する。換言すれば、「許容せず」は、ＰＤ２ｉが、ノイズのようないくつかの理由で無効とされ、ステップ４４５で−１という値を保存することを示す。

図５は、例示的な外れ値除去アルゴリズムを示している。アルゴリズムは、ステップ５１０から始まり、アルゴリズムは、偏差閾値の外にある第１のＲ−Ｒ間隔を識別する。このＲ−Ｒ間隔は、外れ値である。偏差閾値は、例えば、標準偏差が３とすることができる。ステップ５１０に続いて、ステップ５１５が行われる。ステップ５１５で、外れ値のための線形スプラインが定義される。ステップ５１５に続いて、ステップ５２０が行われる。ステップ５２０で、外れ値は、スプラインによって上書きされる。ステップ５２０に続いて、ステップ５２５が行われる。ステップ５２５で、アルゴリズムは、次の外れ値に増分させる。ステップ５２５に続いて、ステップ５３０が行われる。決定ステップ５３０で、ファイルの終わりに到達したかどうかが判断され、すなわち、ｉとＮｉが等しいかどうかが判断され、ここで、ｉは、ファイル内の現在の位置であり、Ｎｉは、そのファイル内のデータ点の数である。ｉとＮｉが等しくないと判断された場合、アルゴリズムは、ステップ５１０へ戻る。ステップ５２５で、ｉとＮｉが等しいと判断された場合、アルゴリズムは終了する。

図６ＡおよびＢは、例示的なＮＣＡノイズ補正アルゴリズムを示している。アルゴリズムは、決定ステップ６０５から始まり、４００の連続するＲＲｉのＳＤが１０ミリ秒を超えているかどうかを判断する。４００の連続するＲＲｉのＳＤが１０ミリ秒以下と判断された場合、アルゴリズムは、本願明細書において説明する、決定ステップ６１５へ進む。決定ステップ６０５で、４００の連続するＲＲｉのＳＤが１０ミリ秒を超えていると判断された場合、アルゴリズムは、決定ステップ６１０へ進む。決定ステップ６１０で、平均ＰＤ２ｉが、５．０〜６．０の通常の標準平均（ｕｓｕａｌ ｎｏｒｍａｌ ｍｅａｎ）を下回っているかどうかを判断する。その判断は、平均ＰＤ２ｉが４．９未満である場合に行うことができる。平均ＰＤ２ｉが４．９以上であると判断された場合、アルゴリズムは、本願明細書において説明する、決定ステップ６２５へ進む。

しかしながら、決定ステップ６１０で、平均ＰＤ２ｉが４．９未満であると判断された場合、アルゴリズムは、決定ステップ６１５へ進む。決定ステップ６１５では、ＲＲｉが、１５分のデータサンプルにおいて少なくとも１回、高心拍数を示す低い値になっているかどうかを判断することができる。その判断は、５つ以上のＲ−Ｒ間隔が７２０ミリ秒未満である場合に行うことができる。５つ未満のＲＲｉが７２０ミリ秒未満である場合、アルゴリズムは、本願明細書において説明する、決定ステップ６２５へ進む。しかしながら、５つ以上のＲＲｉが７２０ミリ秒未満であることが決定ステップ６１５において決定された場合、アルゴリズムは、決定ステップ６２０へ進む。決定ステップ６２０では、Ｒ−Ｒ間隔データが、心拍変動性がほとんど無く、幾分「平坦」であるかどうかを判断する。その判断は、少なくとも１つのセグメントの、４００の連続するＲＲｉのＳＤが１７ミリ秒未満と判断された場合に行うことができる。少なくとも１つのセグメントの、４００の連続するＲＲｉのＳＤが１７ミリ秒未満ではないと判断された場合、アルゴリズムは、決定ステップ６２５へ進む。決定ステップ６２５では、許容ＰＤ２ｉの％Ｎが３０％を超えているかどうかを判断することができる。決定ステップ６２５で、許容ＰＤ２ｉの％Ｎが３０％を超えていると判断された場合、アルゴリズムは、図６Ｂに詳述され、本願明細書において説明する、決定ステップ６８０へ進む。しかしながら、ステップ６２５で、許容ＰＤ２ｉの％Ｎが３０％を超えていると判断された場合、アルゴリズムは、ステップ６４０へ進む。

決定ステップ６２０へ戻り、少なくとも１つのセグメントの、４００の連続したＲ−Ｒ間隔のＳＤが１７ミリ秒未満であると判断された場合、アルゴリズムは、決定ステップ６３５へ進む。決定ステップ６３５では、データ内に少量のノイズがあるかどうかを判断することができる。その判断は、２０のＲ−Ｒ間隔の移動窓のうちの５０％超が、±５を超えるＳＤを有する場合に行うことができる。２０のＲ−Ｒ間隔の移動窓のうちの５０％超が、±５を超えるＳＤを持たない場合、アルゴリズムは、本願明細書において説明する、決定ステップ６５０へ進む。しかしながら、ステップ６３５で、２０のＲ−Ｒ間隔の移動窓のうちの５０％超が、±５を超えるＳＤを有する場合、アルゴリズムは、決定ステップ６４０へ進む。ステップ６４０で、ノイズビットを除去することができる。

ステップ６４５に続いて、ステップ６４０が行われる。ステップ６４５で、許容ＰＤ２ｉアルゴリズムを実行することができ、その一実施例を図４に詳述し、上述した。決定ステップ６５０に続いて、ステップ６４５が行われる。決定ステップ６５０では、許容ＰＤ２ｉの％Ｎが３０％を超えているかどうかを判断することができる。

許容ＰＤ２ｉの％Ｎが３０％を超えていないと判断された場合、アルゴリズムは、図６Ｂに詳述され、本願明細書において説明する、決定ステップ６８０へ進む。決定ステップ６２５で、許容ＰＤ２ｉの％Ｎが３０％を超えていると判断された場合、アルゴリズムは、決定ステップ６７０へ進む。決定ステップ６７０では、最小許容ＰＤ２ｉが１．４未満であるかどうかを判断することができる。最小許容ＰＤ２ｉが１．４未満であると判断された場合、アルゴリズムは、ステップ６７５へ進み、陽性のＰＤ２ｉ試験を指定する。決定ステップ６７０で、最小許容ＰＤ２ｉが１．４未満ではないと判断された場合、アルゴリズムは、ステップ６３０へ進み、陰性のＰＤ２ｉ試験を指定する。

図６Ｂの決定ステップ６８０を参照すると、決定は、平均ＰＤ２ｉが５．７５を超える場合に行うことができる。平均ＰＤ２ｉが５．７５を超えていないと判断された場合、アルゴリズムは、本願明細書において説明する、決定ステップ６８４へ進む。決定ステップ６８０で、平均ＰＤ２ｉが５．７５を超えていると判断された場合、アルゴリズムは、決定ステップ６８１へ進む。決定ステップ６８１では、許容ＰＤ２ｉの％Ｎが１５％を超えているかどうかを判断することができる。許容ＰＤ２ｉの％Ｎが１５％を超えていない場合、アルゴリズムは、ステップ６８２へ進み、低％Ｎに対する試験を拒否して終了する。決定ステップ６８１で、許容ＰＤ２ｉの％Ｎが１５％を超えている場合、アルゴリズムは、ステップ６８３へ進み、Ｎｉ規則違反を宣言する。アルゴリズムは、次いで、ステップ６８９へ進み、陰性のＰＤ２ｉ試験を指定する。アルゴリズムは、ステップ６８９の後に終了する。

決定ステップ６８４に戻り、ここでは、平均ＰＤ２ｉが５．２５を超えているかどうかを判断することができる。平均ＰＤ２ｉが５．２５を超えていないと判断された場合、アルゴリズムは、本願明細書において説明する、決定ステップ６８７へ進む。決定ステップ６８４で、平均ＰＤ２ｉが５．２５を超えていると判断された場合、アルゴリズムは、決定ステップ６８５へ進む。決定ステップ６８５では、許容ＰＤ２ｉの％Ｎが２０％を超えているかどうかを判断することができる。許容ＰＤ２ｉの％Ｎが２０％を超えていない場合、アルゴリズムは、ステップ６８６へ進み、低％Ｎに対する試験を拒否して終了する。決定ステップ６８５で、許容ＰＤ２ｉの％Ｎが２０％を超えている場合、アルゴリズムは、ステップ６８３へ進み、Ｎｉ規則違反を宣言する。アルゴリズムは、ステップ６８３の後に終了する。

決定ステップ６８７に戻り、ここでは、平均ＰＤ２ｉが５．０を超えているかどうかを判断することができる。平均ＰＤ２ｉが５．０を超えていないと判断された場合、アルゴリズムは、ステップ６８８へ進み、陰性のＰＤ２ｉ試験を宣言して終了する。決定ステップ６８７で、平均ＰＤ２ｉが５．０を超えていると判断された場合、アルゴリズムは、決定ステップ６８９へ進む。決定ステップ６８９では、許容ＰＤ２ｉの％Ｎが２９％を超えているかどうかを判断することができる。許容ＰＤ２ｉの％Ｎが２９％を超えていない場合、アルゴリズムは、ステップ６９０へ進み、低％Ｎに対する試験を拒否する。決定ステップ６８９で、許容ＰＤ２ｉの％Ｎが２９％を超えている場合、アルゴリズムは、ステップ６８３へ進み、Ｎｉ規則違反を宣言する。アルゴリズムは、ステップ６８３の後に終了する。

図７は、例示的なＴＺＡノイズ補正アルゴリズムを示している。ＴＺＡアルゴリズムは、決定ステップ７０５から始まり、ここでは、許容ＰＤ２ｉの％Ｎが３０％を超えているかどうかを判断することができる。許容ＰＤ２ｉの％Ｎが３０％を超えていない場合、アルゴリズムは、ステップ７１０へ進み、その試験を、低％Ｎに対して拒否されたものと指定して終了する。決定ステップ７０５で、許容ＰＤ２ｉの％Ｎが３０％を超えている場合、アルゴリズムは、決定ステップ７１５へ進む。決定ステップ７１５では、許容ＰＤ２ｉの割合が３．０以下であるかどうかを判断することができ、該割合は、例えば、３５、４５、５５、６５、７５等とすることができる。決定ステップ７１５では、３５％を超える許容ＰＤ２ｉが３．０以下であるかどうかを判断することができる。３５％を超える許容ＰＤ２ｉが３．０以下ではない場合、アルゴリズムはステップ７２０へ進み、陰性のＰＤ２ｉ試験を指定して終了する。決定ステップ７１５で、３５％を超える許容ＰＤ２ｉが３．０以下である場合、アルゴリズムは、ステップ７３０へ進み、陽性のＰＤ２ｉ試験を指定して終了する。

別の側面では、図８Ａおよび８Ｂに記載された自動ソフトウェアは、本願明細書において説明する、種々のノイズ処理アルゴリズムおよびパラメータに関連して、相関積分の収束傾斜の制限されたスケーリング間隔として、ＰＤ２ｉを判断するための計算方法を使用する。

図８Ａは、第１のＥＣＧデータが、３点移動窓オペレータを使用してＲ−Ｒ間隔（ＲＲｉ）に変換されて、連続するＲ波ピーク（１つの極大値）を識別する様子を示している。次いで、許容ＰＤ２ｉが計算される。許容ＰＤ２ｉとは、プロット長の範囲内で生じる、直線性基準、収束基準、および１０点最小基準を満たし、許容ＰＤ２ｉとなるＰＤ２ｉ値である。全てのＰＤ２ｉに対する許容ＰＤ２ｉの割合は、％Ｎとして計算される。次いで、許容ＰＤ２ｉの最小ＰＤ２ｉは、ａ）１．６を超える、ｂ）１．６以下かつ１．４超、またはｃ）１．４以下（ＰＤ２ｉの選択範囲）の３つの間隔のうちの１つにあることが見出される。

許容ＰＤ２ｉの最小ＰＤ２ｉが間隔ｃ内にある場合、ＲＲｉが外れ値に対して検査され、標準偏差（ＳＤ）が３の平均ＲＲｉを超える外れ値が、１．４以下ではない（はい）第１のＰＤ２ｉを中心とする±１２のデータ点間隔の範囲内に見出された場合、全ての外れ値は、点ｉにおいて検出された外れ値に中心を持つｉ−２〜ｉ＋２のＲＲｉの線形補間スプラインでそれぞれ上書きすることによって除去される。外れ値が除去された場合、このルーチンが再び実行されないように、フラグを設定することができる。次いで、最小ＰＤ２ｉは、間隔ａ、ｂ、ｃが再計算および再試験される。最小ＰＤ２ｉが間隔ｃ内に残っている場合は、次いで、その％Ｎが検査される。％Ｎが３０％を超えている場合、陽性のＰＤ２ｉが表示される。外れ値が除去されてＰＤ２ｉの再計算が生じた場合、そのファイルは、％Ｎが３０％以下を充足しない場合、拒否される（ＰＤ２ｉ試験を拒否する）。

図８Ｂは、図８Ａに記載された直接経路が選択されなかった場合に選択される、ＴＺＡおよびＮＣＡの経路を示している。ＮＣＡ経路が選択された（間隔ａ）場合、ＳＤが３のＲＲｉを超える外れ値は除去される。これが２回目に起こらないように、フラグを設定することができる。外れ値が除去された後に、ＲＲｉは、ＮＣＡの４つの基準に対して検査される。全てが満たされる（はい）場合、ノイズビットが各ＲＲｉから除去される。この動作が１回だけ生じるように、フラグを設定することができる。次いで、ＰＤ２ｉが再び計算され、許容ＰＤ２ｉが識別される。％Ｎが３０％を超えている場合、ＰＤ２ｉは、範囲ａ、ｂ、およびｃが再び検査され、選択された範囲は、範囲がｃ）（ＰＤ２ｉが１．４以下）である場合、試験が陽性であると宣言してプログラムは終了する。範囲がａ）（ＰＤ２ｉが１．６超）である場合、試験は陰性を宣言して終了する。範囲がｂ）（ＰＤ２ｉが１．６以下かつ１．４超）である場合、ＮＣＡ試験はＴＺＡ試験に移行され、ラッチスイッチが位置＃２（＊）へ移動される。ラッチスイッチは、終了時にリセットすることができる。

ＴＺＡ経路では、最初に、３．０未満の許容ＰＤ２ｉの％が見出され、それらが３５％を超えている場合（はい）、全てのＰＤ２ｉから０．２次元が減算され、試験が陽性であると宣言して終了する。ＴＺＡ基準が満たされていない場合（いいえ）、ＴＺＡは陰性であり、ラッチスイッチの＃２を通じてＰＤ２ｉ試験が陰性であると宣言して終了する。

初期の範囲選択が、ａ）（ＰＤ２ｉが１．６以下かつ１．４を超える）であった場合、同じ３．０未満の許容ＰＤ２ｉの％が検査され、満たしている場合（はい）、試験は陽性である。基準が満たされていない場合、試験は、ラッチスイッチの＃１位置を通じてＮＣＡに転送されるが、それでも最小ＰＤ２ｉが推移帯内にあるために、ＮＣＡからＴＺＡ試験へ再び戻ることが生じた場合は、ラッチスイッチが位置＃２へ移動し、ループを連続させないようにして、試験が陰性であると宣言する。ラッチスイッチは、終了時に＃１にリセットすることができる。

（ｉｖ.実施例）
以下の実施例は、当業者に、本願明細書に請求された化合物、組成物、製品、装置、および／または方法が、どのように行われて評価されるのかを提供するものであるが、単に例示を目的としたものであり、範囲を制限することを意図したものではない。数（例、量、閾値、等）に関する正確さを確保するよう取り組んでいるが、若干の誤差および偏差を考慮すべきである。

（Ａ．大きなデータベースに対する手動解析と自動解析との心拍ＰＤ２ｉ結果の比較）
同じ多数の患者ファイル（３４０人のＥＲ患者、ＳＢＩＲに対するパイロットデータ、ＪＥ Ｓｋｉｎｎｅｒ、ＰＩ、第１組の結果を計算した後に分かった転帰を有する）を使用した、２つの異なる方法によるブラインド計算を比較したところ、結果の７７％が同じであった。２つの手法は、同じものを手動解析したもの、および自動解析したものであるが、ブラインド化および符号化ＥＣＧファイルである。２１の不整脈による死亡（ＡＤ）の事例の全ては、両方の方法に対して同一である（第２組の試験中に、１つの追加ＡＤが見出されたことに留意されたい）。残りのものに関して、最初のものから、自動ソフトウェアを使用したものへの結果の変化を下記の表２に示す。

同じノイズ処理アルゴリズム（％Ｎ、ＮＣＡ、ＴＺＡ、外れ値の除去、Ｎｉ規則）を、両セットの解析に使用した。重要なことは、元々拒否された（％Ｎ）２９のファイルが、真陰性となった（すなわち、患者がフォローアップの１年間生存した）ことである。有意性が等しいもののうち、２３の最初の偽陽性が、自動化したものを使用することで真陰性になった。ファイルが短すぎたためにデータベースに加えられなかったので、１つのＡＤ対象が最初は拒否されたが、自動化したものによって、低ＰＤ２ｉ値での有効な計算に対するＮｉ規則に従う十分なデータが存在していたことに注目した。自動化したものは、計算がより正確なので、６つの真陰性ファイルが偽陽性に正確に変更された。さらに、自動化したものは、元々ペースメーカ（ＰＭ）を持っていたために最初は拒否された、３つの対象を検出したが、実際は、ペースメーカをオフにさせていたことが分かった。すなわち、ペースメーカは、ＥＣＧが記録された時点で、デマンドペーシングを提供していなかった。

データベースの結果において２９の％Ｎが真陰性へ変更された原因は、自動化バージョンが、拒否されたファイルに高平均ＰＤ２ｉがあり、したがって、Ｎｉ規則（Ｎｉが１０ｅｘｐＰＤ２ｉ未満）に違反したために、％Ｎ規則（％Ｎが３０未満）に違反したものと認識したことにある。すなわち、自動化ソフトウェアは、両方の規則を適用し、ファイルが、十分なデータがあり、したがって許容可能な％Ｎ値を有することを示した。さらに５つの％Ｎ除去ファイルが、陽性（偽陽性）となった。それらは、実際に３０を超える％Ｎを有した。２３の偽陽性が真陰性転帰へ変更された理由は、自動化中に生じた外れ値がより適切に除去されたことにあり、残りの外れ値によって生じた低ＰＤ２ｉに対する相関積分スケーリングを除去した。

ＰＤ２ｉ計算の自動化によって、ノイズ処理アルゴリズム（％Ｎ、ＮＣＡ、ＴＺＡ、外れ値の除去、およびＮｉ規則）のより安定した適用がもたらされ、したがって、対象の大きなデータベースに対する拒否率および偽陽性率が低減される。

（Ｂ．心拍のＰＤ２ｉ：神経調節は、心室細動の基礎を成す機構における最終的なリンクである）
本願明細書の本文は図３２を参照し、該図は、「心臓疾患」および「脳疾患」の両方に、心室細動（ＶＦ）の動的不安定性を生じさせる必要があることを示している。例えば、特異的な部位（点）での心臓の除神経または脳閉塞の後に、冠状動脈閉塞は、ＶＦをもたらさない。しかしながら、通常、ＶＦは、ある種の心筋虚血に関連して生じる（Ｓｋｉｎｎｅｒ、１９８７による総説を参照されたい）。

心臓疾患からＡＮＤゲートへの入力が、脳の中枢（点）を通じてループする、遠心性入力（Ｅｆｆ？）なのか、求心性入力（Ａｆｆ？）なのかはまだ分かっていない。しかしながら、脳の中枢（点）の直接の電気刺激によって、正常な心臓にＶＦが生じ得る（Ｓｋｉｎｎｅｒ、１９８５；１９８７を参照されたい）ことは、特筆に値する。

直線（ＨＲＶ）モデルは、変力性および変時性が、心拍を調節する２つの変数であるという単純な定理に基づいている。ＱＴ間隔は、心臓の変力性（収縮強度）の逆測度であることが知られており、また、ＲＲ−ＱＴは、心臓の変時性（心拍数）の逆測度であることが知られている。したがって、その記述は、各ＲＲｉ間隔が、ＱＴｉサブエポックおよびＲＲｉ−ＱＴｉサブエポックを有することを意味し、モデルにおいて、サブエポックが、直線グリッド（市松模様）内に配置され、それらの合計は、ＲＲｉに等しい。すなわち、図３２（左）では、平面円盤内のＱＴおよびＲＲ−ＱＴは、次の平面円盤がその上に現れるＲＲ長を決定する。これは、容易な演算である。

心拍変動性（ＨＲＶ）の従来の測度は、ＲＲｉの変動性に基づいたものであり、動物（Ｓｋｉｎｎｅｒら、１９９１）および患者（回顧的には、Ｓｋｉｎｎｅｒ、Ｐｒａｔｔ、Ｖｙｂｉｒａｌ、１９９３；潜在的には、Ｓｋｉｎｎｅｒら、２００５）における経験的結果に従って、後の虚血誘導性ＶＦ（不整脈による死亡、ＡＤ）を予測する。一方の二次元平面内の各点が他方の平面内に同等の点を有し、どちらも直線的である場合、ＱＴおよびＲＲ−ＱＴが直線グリッドを定義するのか、または１／ＱＴおよび１／ＲＲ−ＱＴがそれを定義するのかは重要ではない。

直線モデルは、変力性および変時性が、ＲＲｉを制御する２つの変数である（すなわち、二次元である）ことを示しているが、その３つの軸に関しては、非直線（Ｗｉｎｆｒｅｅ）モデル（図３２、右）に極めて類似している。Ｗｉｎｆｒｅｅによって表された（１９８３、１９８７）非直線モデルは、時間の次元（拍動待ち時間またはＲＲｉ）が「崩れ」、したがって、別の独立した変数であるため、三次元のモデルである。

Ｗｉｎｆｒｅｅのモデルは、励起媒質内のナトリウム、カリウムおよび塩化物の膜コンダクタンスのための、非線形のＧｏｌｄｍａｎ、Ｈｏｄｇｋｉｎ、Ｈｕｘｌｅｙ方程式のコンピュータシミュレーションに基づいており、励起媒質への電流のＲ−ｏｎ−Ｔ型の注入が、しばしば頻脈および／またはＶＦをもたらすことを最初に示した、Ｍｉｎｅｓ（１９１４）の影響を受けている。拍動待ち時間（ｂｅａｔ ｌａｔｅｎｃｙ）（時間）は、必ずしも刺激強度および連結間隔によって完全に決定されるとは限らないが、通常はそうである。Ｗｉｎｆｒｅｅの３つ変数は、１）注入した刺激強度、２）連結間隔、すなわち、電流が注入される心臓サイクルにおける時間、および３）次の拍動までの待ち時間（時間）である。彼のコンピュータシュミレーショングラフは、連結間隔および刺激強度の二次元の平面上にプロットされた、待ち時間の等時線を表すパイ状の色を明らかにした。

図３２は、「脳疾患」および「心臓疾患」の両方が、どちらかのモデルに関しても致命的な心室細動（ＶＦ）に至る、動的不安定性の判断に影響を及ぼすと考えられることを示している。ＲＲｉを生成する（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３．．．）、直線モデルおよび非線形モデル（右）が示されている。直線（ＨＲＶ）モデルは、ＶＦがどのように生じるのかを説明していないが、非直線（Ｗｉｎｆｒｅｅ）モデルは、それを説明している。後者では、刺激強度および連結間隔プロット（円盤、ＱＴ対ＲＲ−ＱＴプロットに類似）を通じた拍動待ち時間の軌跡（連結された点）が、危険領域（特異点および／またはそのすぐ周辺）に到達すると、次いで、数学的に（すなわち、励起性に対するＧＨＫ方程式を介して）ロータ（回転螺旋波）を起動する。この起動は、Ｒ−ｏｎ−Ｔ現象と同様であるが、Ｔ波の同じ位相での励起媒質への電流の注入は、必ずしもＶＦを起こすとは限らない。励起媒質の不反応性が神経系によって短くなり、ロータの波面を形成させる、１つの最後のリンクが存在する。

図３２（右）では、パイ状の等時線（すなわち、色）における電流の注入が、等時線が一緒になり、臨界点、すなわち彼が名付けた「特異点」（危険領域）の周辺で密に螺旋状になることを除いて、その上の円盤における待ち時間を決定している。特異点への電流の注入は、Ｍｉｎｅｓの実験にあるように、ＶＦに非常に類似した回転螺旋波（ロータ）をもたらした。すなわち、そのモデルが、数学的に（すなわち、非線形ＧＨＫ方程式によって）ＶＦをもたらした。Ｗｉｎｆｒｅｅは、単一の回転ループではないが、全て同じ源極の波面（ｗａｖｅｆｒｏｎｔ ｏｆ ｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）を有する同心円状のループで満たされたものであるので、これを数学的螺旋波と呼んだ。Ｗｉｎｆｒｅｅの解釈は、突然の心臓性の死亡が、位相的（数学的）な問題である、というものである（Ｗｉｎｆｒｅｅ、１９８３）。

段階的ループの循環を有するこのような数学的ロータは、実際の心筋における実際の生理学的なＶＦに見られる（Ｇｒａｙ、Ｐｅｒｔｓｏｖ、およびＪａｌｉｆｅ、１９８８）。興味深いことに、ロータの外側ループは、Ｇｏｒｄｏｎ Ｍｏｅおよび関係者によって、あまり高性能ではないコンピュータを使用したコンピュータシミュレーションで初期に観察されたが（ＭｏｅおよびＲｈｅｉｎｂｏｌｄｔ、１９６４）、これは、心筋の無反応期間が特に重要である、ＶＦ開始の生理学的な研究によって動機付けられた（Ｍｏｅ， Ｈａｒｒｉｓ， Ｗｉｇｇｅｒｓ、１９４１）。

直線および非直線モデルは、一見したところ全く類似しているように見える。ＲＲ−ＱＴは、連結間隔と同じである。ＱＴは、心臓の収縮がどのくらい強いのか（実際は、１／ＱＴ）を測る測度であり、刺激強度は、ＱＴと同様に、心臓がどのくらい強く収縮するのかを判断する。次の拍動までの待ち時間も、両方のモデルにおいて同じである。直線モデルでは、ＲＲｉは、ＱＴｉとＲＲｉ−ＱＴｉとの合計であり、したがって、独立した変数（すなわち、次元または自由度）ではない。Ｗｉｎｆｒｅｅモデルでは、等時線（二次元の円盤上に描かれた色）によって表される待ち時間は、パイ状であり、したがって、直線モデル内の直線的な等時線とは（例えば、暗く塗りつぶした等時線と比較して）全く異なる。しかしながら、非線形モデルは、全ての待ち時間が可能であるという点では、潜在的に全ての色である等時線（臨界点）を有する。

直線モデルは、実際の生理学的なデータと十分に整合しない。例えば、ＱＴｉ対ＲＲ−ＱＴｉは、負に傾斜した直線（Ｆｒａｎｋ−Ｓｔａｒｌｉｎｇの法則）になるはずであるが、そうはならず（図３３、右上）、また、その周囲の「ジッタ」はノイズではない（すなわち、ＲＲｉのＰＤ２ｉが小さいので、無限ではない）。

Ｗｉｎｆｒｅｅモデルは、ロータの起動および保持の両方に対して適切な数学的および生理学的基準を有するが（ＪａｌｉｆｅおよびＢｅｒｅｎｆｅｌｄ、２００４）、しかしながら、実際の生理学的なＶＦに関しては、状況はもう少し複雑である。虚血の型、心臓の大きさ、および種も関連している（Ｒｏｇｅｒｓら、２００３；Ｅｖｅｒｅｔｔら、２００５）。しかし、大部分の総説では、中でも特に重要な何か、すなわちＶＦの因果的機構における脳および神経系の役割、がしばしば見落とされてきた。

図３４−３６は、高解像度のＥＣＧをＶＦの前の数分間に記録した、心臓病患者からのデータを示している。ＲＲｉはむしろ一定のままであるが、高ゲインで見られる変動は（図３４）、６〜８の拍動振動を示し、正弦曲線となって、必然的に約１．００の平均ＰＤ２ｉに至った（すなわち、１．０７；全ての正弦曲線は１．００の自由度を有する）。

このＡＤ患者のＥＣＧには、２つの異所性心室期外収縮（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｃｏｍｐｌｅｘ：ＰＶＣ）があり、これらは、電流の注入に相当する。図３６に示されるように、各ＰＶＣは、それらのＲ波に対して同じ振幅（それらが異なる方向から電極の方へ向かうので、下方へ偏向する）であり、また、全く同じで、完全に重なり合った同じ連結間隔であった。２つの異所性拍動は、同じ連結間隔で同じ電流の注入を表した。すなわち、高解像度のＥＣＧによって判断することができる限りでは、それでも、一方のＰＶＣがＶＦを生じ、他方は生じなかった。

２つのＰＶＣに観察された差異は、電流の注入後に、ＶＦに至ったものに関して、より急速に負反応性から回復したことである。すなわち、不反応性によって、電流の注入をロータとすることができる。この不反応性からの回復における差異は、周辺部の離断または中枢神経の閉塞によって、除神経が、冠状動脈閉塞の後のＶＦの発生を防止するので、心筋の神経調節と関連がなければならない（Ｓｋｉｎｎｅｒ、１９８５；１９８７）。

Ｗｉｎｆｒｅｅのモデルでは、励起媒質の不反応性は、ナトリウムコンダクタンスによって生じた源極にリンクされた、外向きのカリウムコンダクタンスによって完全に制御されている（すなわち、不反応性は一定のままである）。実際の心臓組織では、不反応性からの回復中に励起された他のコンダクタンス、およびおそらくはＶＦを保持するためのものが存在する（ＪａｌｉｆｅおよびＢｅｒｅｎｆｅｌｄ、２００４）。しかし、その１心拍ごとの制御に関してはどうだろうか？

１心拍ごとに、ほぼ即座に化学物質を放出すること、および膜コンダクタンスを変化させることができる、心筋全体にわたって投影する神経である。ＶＦのこの種の調節は、おそらくは単離心筋に研究の焦点が強く当てられたことにより、見逃されてきたと考えられる。ＶＦに対する心臓の脆弱さを変化させることが知られている脳の状態の迅速な変化の間の、心臓の生体内不反応性の直接的測度は、この重要な神経調節を証明する（Ｓｋｉｎｎｅｒ、１９８３）。

ＶＦに至る因果的イベントにおける最終的なリンクである、より短い不反応性である。定義された臨床的コホートにおけるＡＤ（ＶＦ）の予測子である低減されたＰＤ２ｉは、神経調節が不反応性を短くする可能性があるかどうかの予測子でもある。心拍のＰＤ２ｉは、心臓の神経調節の測度であるので（Ｍｅｙｅｒら、１９９６）、この不反応性の急速な回復が生じるかどうかに関連するものと予想される。図３３−３６に見られる証拠は、ＶＦの因果的機構における最終的なリンクが、Ｗｉｎｆｒｅｅモデル内の臨界点での虚血誘導性の、異所性の電流の注入によってロータが生じるかどうかを判断する神経調節であることを示している。

図３３は、一方が心室細動（図３５および３６を参照されたい）をもたらし、他方は何ももたらさなかった、２つのＰＶＣ（上部、矢印）を示すＡＤ患者の、Ｒ−Ｒ間隔のＰＤ２ｉの非線形解析を示している。４つの図うちの左下の最後の２８の点のＰＤ２ｉは、最小傾斜内には９つの点しかなく、ＰＤ２ｉソフトウェア内のその基準によって拒否されたので、それらの相関積分からプロットした。すなわち、最小傾斜基準は、１０から９つに変更されたが、これは、Ｎｉが小さいので妥当であると考えた。しかしながら、小さいＮｉは、Ｎｉ規則、すなわちＮｉが１０ｅｘｐＰＤ２ｉを超えること、によって適切なものとした。

図３４は、上述のＡＤ患者のＲ−Ｒ間隔は、全く平坦ではないが、６〜８つの心拍期間の正弦曲線の振動を有することを示している。左下の相関積分（Ｍ＝１〜１２）は、ほぼ同じ傾斜（傾斜＝１）の線形スケーリング、および右下に見られるような傾斜対Ｍのプロットにおける急速な収束を示している。

図３５は、ＰＶＣ（大きな下方偏向）が最後のＴ波の直後に生じ、その後に遅く大きなロータに至る小さく急速なロータ（ＲＯＴＯＲ）を起動する、上記患者のＥＣＧを示している。急性心筋虚血（冠不全）を示すＳＴ部分の上昇が存在することに留意されたい。

図３６は、ロータ（ＰＶＣ Ｒ波無し）を引き起こさないＰＶＣの連結間隔、およびＴ波のピークに完全に一致して重なった左端において始まる両方のトレースの下方偏向と全く同じものを示している。すなわち、左側の前述のＲ−Ｒ間隔は、同一であり、また、２つのＰＶＣの異所的なＲ波の端部と（異所的なＲ偏向は下向きである）、上方へ向かうＴ波との間のノッチ（Ｎ）は、どちらも完全に重なり合っている。しかし、ロータを引き起こすＰＶＣは、小さい振幅のロータの開始直前に、下方へのＴ波の短い回復を示す。ロータの残りを示すトレースは、他の２つのトレースを上書きしないように終わらせて（大きい点）いるが、図３５で全体を見ることができる。この不反応性からのより急速な回復は、ロータを起動させるトリガイベントによるものと考えられる（すなわち、Ｗｉｎｆｒｅｅモデルによるものではない）。この感受性を予測する低減されたＰＤ２ｉは、心拍調節器（図３２内の点）の中の「協同性」に起因する。心拍の一意的な神経調節のこのインジケーションは、冠状動脈閉塞のブタモデルにおいて神経閉塞がＶＦを防止するので、不反応性からのより急速な回復を制御するようにも考えられる。ロータを引き起こさないＰＶＣの後のＴ波は、次のＲ波の抑制を示し（ＰＶＣ、Ｒ波無し）、次のＴ波の波形におけるリップルの発生を示し（ＰＶＣ後）、後者は、より長い不反応性によって停止された、中断されたロータを示すことができる。電流の注入後の不反応性の制御は、ＶＦの機構に重要なものとなり得る。短い不反応性を有する可能性は、正確にＶＦの発生を予測するので、低次元の心拍ＰＤ２ｉに固有のものと考えられる。

要約すると、心臓のような励起媒質のモデル（図３５）におけるＶＦに、機械学的に（すなわち、数学的に）つながるトリガイベント（図３２）は、Ｗｉｎｆｒｅｅモデルの刺激強度および連結間隔平面（すなわち、色）内のその位置に関連するだけでなく、励起媒質への注入直後の期間中の、不反応性の神経制御（図３６）にも関連する。この神経機構は、電流注入の後に来るため、Ｗｉｎｆｒｅｅモデルでは対処できないので、図３２に見られる因果的トリガイベントにおける最終的なリンクは、危険領域内のＲＲｉの軌跡が、生理学的にＶＦを生成できようにするかどうかを判断する神経調節である。

好適な実施形態および具体的な実施例とともに、方法、システム、およびコンピュータ読み取り可能媒体を説明したが、本願明細書の実施形態は、限定的なものではなく例示的なものであるため、記載された特定の実施形態にその範囲を限定することを意図したものではない。

特に明示的に記述されていない限り、本願明細書に記載されたあらゆる方法が、そのステップを特定の順序で実行する必要があるものとして解釈されることを意図していない。したがって、方法クレームは、そのステップが従うべき順序を実際に列挙していない場合、または、特にステップを特定の順序に限定する旨が請求項または説明に記述されていない場合、いかなる側面においても、順序が推測されることを意図していない。これは、ステップまたは動作フローの配列に関する論理的事項、文法構成または句読点に由来する平易な意味、明細書に記載された実施形態の数または種類を含む、解釈のためのあらゆる可能な表現されていない基準にもあてはまる。

本出願の全体にわたって、様々な刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は、方法、システム、およびコンピュータ読み取り可能媒体が関係する最先端の技術をより完全に説明するために、参照することによりその全体が本願明細書に援用される。

当業者には、方法、システム、およびコンピュータ読み取り可能媒体の範囲または精神から逸脱することなく、種々の修正および変更を行うことができることが明らかとなろう。当業者には、本願明細書に開示された仕様および実践を考慮することによって、他の実施形態が明らかとなろう。仕様および実施例は、例示的なものに過ぎず、方法、システム、およびコンピュータ読み取り可能媒体の真の範囲および精神は、以下の特許請求の範囲によって示されることを意図している。

Claims (54)

1. より効果的に不整脈による死亡を予測するために電気生理学的データに関連するノイズを低減する自動化方法であって、
   関連間隔データを有する複数の間隔を定義するステップであって、各間隔は、前記電気生理学的データの第１の部分に対応するトレースの連続部分間の持続時間に対応する、ステップと、
   次元データを生成するように、データ処理ルーチンを使用して前記複数の間隔を解析するステップと、
   前記次元データが第１の閾値未満であるときに、前記間隔データから少なくとも１つの極値を除去するステップであって、少なくとも１つの極値を除去するステップは、精緻化次元データを生成する、ステップと、
   許容可能な次元データを生成するように、データ処理ルーチンを使用して前記精緻化次元データを解析するステップと、
   前記許容可能な次元データが、第２の閾値を下回り、かつ適格条件を上回っているときに、不整脈による死亡を予測するステップと
   を含む、方法。
2. 前記電気生理学的データが、脳波データまたは心電図データのいずれかであるかどうかを判断するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. ノイズ補正アルゴリズムをさらに備える、請求項２に記載の方法。
4. 前記ノイズ補正アルゴリズムは、ＮＣＡノイズ補正アルゴリズムおよびＴＺＡノイズ補正アルゴリズムから成るノイズ補正アルゴリズムの群より選択される、請求項３に記載の方法。
5. 前記電気生理学的データが脳波データであるときに、ＥＥＧデータアルゴリズムをさらに備える、請求項２に記載の方法。
6. 前記ＥＥＧデータアルゴリズムは、
   直線性基準を選択するステップと、
   プロット長を選択するステップと、
   τを選択するステップと、
   収束基準を選択するステップと、
   前記直線性基準、前記プロット長、前記τ、および前記収束基準を選択するステップに応じて、許容ＰＤ２ｉ値を定義するステップと
   をさらに含む、請求項５に記載の方法。
7. 前記少なくとも１つの極値を除去するステップは、
   前記複数の間隔内の範囲外間隔を識別するステップであって、前記範囲外間隔は、偏差閾値の外にある、ステップと、
   前記範囲外間隔に対する線形スプラインを定義するステップと、
   前記範囲外間隔を前記線形スプラインで上書きするステップと
   を含む、請求項１に記載の方法。
8. 前記データ処理ルーチンは、ＰＤ２ｉアルゴリズムである、請求項１に記載の方法。
9. 前記第１の閾値は、１．４である、請求項１に記載の方法。
10. 前記第２の閾値は、１．４である、請求項１に記載の方法。
11. 前記適格条件は、許容または精緻化次元データの割合Ｎが第３の閾値を上回っているということである、請求項１に記載の方法。
12. 前記第３の閾値は、３０パーセントである、請求項１１に記載の方法。
13. 不整脈による死亡をより効果的に予測するために電気生理学的データに関連するノイズを低減する方法であって、
    前記電気生理学的データからＲＲｉ間隔を形成するステップと、
    前記ＲＲｉ間隔から許容ＰＤ２ｉ値を定義するステップと、
    前記許容ＰＤ２ｉ値が第１の閾値未満であるかどうかを判断するステップと、
    前記許容ＰＤ２ｉ値が前記第１の閾値未満であるときに、ＲＲｉ外れ値を除去するステップと、
    前記ＲＲｉ外れ値を除去するステップに応じて、精緻化許容ＰＤ２ｉを定義するステップと、
    前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、第２の閾値を下回っているかどうかを判断するステップと、
    前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、前記第２の閾値を下回り、かつ第１の適格条件を上回っているときに、不整脈による死亡を予測するステップと
    を含む、方法。
14. 前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、前記第２の閾値を下回っていないと判断されたときに、前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、第３の閾値を上回っているかどうかを判断するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
15. 前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、前記第３の閾値を上回っていないと判断されたときに、推移帯補正を適用するステップをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
16. 前記推移帯補正を適用するステップは、
    前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、前記第１の適格条件を上回っているかどうかを判断するステップと、
    前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかに対する第２の適格条件が、第４の閾値未満であるかどうかを判断するステップと、
    前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかから補正値を減算するステップと、
    前記補正値を減算するステップに応じて、前記不整脈による死亡を予測するステップと
    をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
17. 前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、前記第３の閾値を上回っていると判断されたときに、ノイズ成分補正を適用するステップをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
18. 前記電気生理学的データを脳波データとして分類するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
19. 前記第１の閾値は、１．４である、請求項１３に記載の方法。
20. 前記第２の閾値は、１．４である、請求項１３に記載の方法。
21. 前記第１の適格条件は、許容または精緻化次元データの割合Ｎが第５の閾値を上回っているということである、請求項１３に記載の方法。
22. 前記第５の閾値は、３０パーセントである、請求項２１に記載の方法。
23. 前記第３の閾値は、１．６である、請求項１４に記載の方法。
24. 前記第２の適格条件は、許容または精緻化ＰＤ２ｉ値の割合が３未満である、請求項１６に記載の方法。
25. 前記第４の閾値は、３５パーセントである、請求項１６に記載の方法。
26. 不整脈による死亡をより効果的に予測するために電気生理学的データに関連するノイズを低減する方法であって、
    前記電気生理学的データを第１のデータ型と関連付けるステップと、
    前記電気生理学的データからＲＲｉ間隔を形成するステップと、
    前記ＲＲｉ間隔から許容ＰＤ２ｉ値を定義するステップと、
    前記許容ＰＤ２ｉ値が第１の閾値未満であるかどうかを判断するステップと、
    前記許容ＰＤ２ｉ値が前記第１の閾値未満であるときに、外れ値を除去するステップと、
    外れ値を除去するステップに応じて、精緻化許容ＰＤ２ｉ値を定義するステップと、
    前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、第２の閾値を下回っているかどうかを判断するステップと、
    前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、前記第２の閾値を下回り、かつ適格条件を上回っているときに、不整脈による死亡を予測するステップと、
    前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、前記第２の閾値を下回っていないと判断されたときに、前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、第３の閾値を上回っているかどうかを判断するステップと、
    前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、前記第３の閾値を上回っていないと判断されたときに、推移帯補正を適用するステップと、
    前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、前記第３の閾値を上回っていると判断されたときに、ノイズ成分補正を適用するステップと
    を含む、方法。
27. 推移帯補正を適用するステップは、
    前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかから補正値を減算するステップと、
    前記補正値を減算するステップに応じて、不整脈による死亡を予測するステップと、
    を含む、請求項２６に記載の方法。
28. ノイズ成分補正を適用するステップは、
    前記ＲＲｉ間隔の所定数の標準偏差を超える外れ値を除去するステップと、
    前記ＲＲｉ間隔が所定数のＮＣＡ基準を満たすかどうかを判断するステップと、
    前記所定数のＮＣＡ基準が満たされる場合に、各ＲＲｉ間隔からノイズビットを除去するステップと、
    前記ＲＲｉ間隔から許容ＰＤ２ｉ値を再定義するステップと、
    前記再定義されたＰＤ２ｉ値に応じて前記不整脈による死亡を予測するステップと
    を含む、請求項２６に記載の方法。
29. 前記第１のデータ型は、
    脳波データ、および心電図データから成る群より選択される、請求項２６に記載の方法。
30. 前記第１の閾値は、１．４である、請求項２６に記載の方法。
31. 前記第２の閾値は、１．４である、請求項２６に記載の方法。
32. 前記第３の閾値は、１．６である、請求項２６に記載の方法。
33. 前記適格条件は、許容または精緻化次元データの割合Ｎが第４の閾値を上回っているということである、請求項２６に記載の方法。
34. 前記第４の閾値は、３０パーセントである、請求項３３に記載の方法。
35. 不整脈による死亡の予測に使用される、電気生理学的データに関連するノイズを低減するためのシステムであって、
    前記電気生理学的データを受信するように連結されるプロセッサと、
    前記プロセッサと通信するノイズ補正ソフトウェアを有する記憶デバイスと
    を備え、
    前記ノイズ補正ソフトウェアは、前記プロセッサの動作を制御して、前記プロセッサに、
    前記電気生理学的データからＲＲｉ間隔を形成させ、
    前記ＲＲｉ間隔から許容ＰＤ２ｉ値を定義させ、
    前記許容ＰＤ２ｉ値が第１の閾値未満であるかどうかを判断させ、
    前記許容ＰＤ２ｉ値が前記第１の閾値未満であるときに、外れ値を除去させ、
    前記外れ値を除去するステップに応じて、精緻化許容ＰＤ２ｉ値を定義させ、
    前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、第２の閾値を下回っているかどうかを判断させ、
    前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、前記第２の閾値を下回り、かつ第１の適格条件を上回っているときに、不整脈による死亡を予測させる、
    システム。
36. 前記プロセッサに、
    前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、前記第２の閾値を下回っていないと判断されたときに、前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、第３の閾値を上回っているかどうかを判断させ、
    前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、前記第３の閾値を上回っていないと判断されたときに、推移帯補正を適用させ、
    前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、前記第３の閾値を上回っていると判断されたときに、ノイズ成分補正を適用させる、
    ステップをさらに含む、請求項３５に記載のシステム。
37. 前記プロセッサに、
    前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかから補正値を減算させ、
    前記補正値を減算するステップに応じて、前記不整脈による死亡を予測させる、
    ステップをさらに含む、請求項３６に記載のシステム。
38. 前記プロセッサに、
    前記ＲＲｉ間隔の所定数の標準偏差を超える外れ値を除去させ、
    前記ＲＲｉ間隔が所定数のＮＣＡ基準を満たすかどうかを判断させ、
    前記所定数のＮＣＡ基準が満たされる場合に、各ＲＲｉ間隔からノイズビットを除去させ、
    前記ＲＲｉ間隔から、許容ＰＤ２ｉ値を再定義させ、
    前記再定義されたＰＤ２ｉ値に応じて前記不整脈による死亡を予測させる、
    ステップをさらに含む、請求項３６に記載のシステム。
39. 前記第１のデータ型は、
    脳波データ、および心電図データから成る群より選択される、請求項３５に記載のシステム。
40. 前記第１の閾値は、１．４である、請求項３５に記載のシステム。
41. 前記第２の閾値は、１．４である、請求項３５に記載のシステム。
42. 前記第３の閾値は、１．６である、請求項３５に記載のシステム。
43. 前記適格条件は、許容または精緻化次元データの割合Ｎが第４の閾値を上回っているということである、請求項３５に記載のシステム。
44. 前記第４の閾値は、３０パーセントである、請求項４３に記載のシステム。
45. 不整脈による死亡をより効果的に予測するために電気生理学的データに関連するノイズを低減する命令を有する、コンピュータ読み取り可能媒体であって、前記命令は、
    前記電気生理学的データからＲＲｉ間隔を形成するステップと、
    前記ＲＲｉ間隔から許容ＰＤ２ｉ値を定義するステップと、
    前記許容ＰＤ２ｉ値が第１の閾値未満であるかどうかを判断するステップと、
    前記許容ＰＤ２ｉ値が前記第１の閾値未満であるときに、外れ値を除去するステップと、
    外れ値を除去するステップに応じて、精緻化許容ＰＤ２ｉを定義するステップと、
    前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、第２の閾値を下回っているかどうかを判断するステップと、
    前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、前記第２の閾値を下回り、かつ適格条件を上回っているときに、不整脈による死亡を予測するステップと
    を含む、コンピュータ読み取り可能媒体。
46. 前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、前記第２の閾値を下回っていないと判断されたときに、前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、第３の閾値を上回っているかどうかを判断するステップと、
    前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、前記第３の閾値を上回っていないと判断されたときに、推移帯補正を適用するステップと、
    前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかが、前記第３の閾値を上回っていると判断されたときに、ノイズ成分補正を適用するステップと
    を含む命令をさらに備える、請求項４５に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
47. 前記許容ＰＤ２ｉ値または前記精緻化許容ＰＤ２ｉ値のいずれかから補正値を減算するステップと、
    前記補正値を減算するステップに応じて、不整脈による死亡を予測するステップと
    を含む命令をさらに備える、請求項４６に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
48. 前記ＲＲｉ間隔の所定数の標準偏差を超える外れ値を除去するステップと、
    前記ＲＲｉ間隔が所定数のＮＣＡ基準を満たすかどうかを判断するステップと、
    前記所定数のＮＣＡ基準が満たされる場合に、各ＲＲｉ間隔からノイズビットを除去するステップと、
    前記ＲＲｉ間隔から許容ＰＤ２ｉ値を再定義するステップと、
    前記再定義されたＰＤ２ｉ値に応じて前記不整脈による死亡を予測するステップと
    を含む命令をさらに備える、請求項４６に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
49. 前記第１のデータ型は、
    脳波データ、および心電図データから成る群より選択される、請求項４５に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
50. 前記第１の閾値は、１．４である、請求項４５に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
51. 前記第２の閾値は、１．４である、請求項４５に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
52. 前記第３の閾値は、１．６である、請求項４５に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
53. 前記適格条件は、許容または精緻化次元データの割合Ｎが第４の閾値を上回っているということである、請求項４５に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
54. 前記第４の閾値は、３０パーセントである、請求項５３に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。

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