JP2010500569A - 標的の屈折率変動を識別する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、米国国立衛生研究所により授与された認可番号R01 EB003682及びR01 CA112315、ならびに米国国立科学財団により授与された認可番号CBET−0238903及びCBE T−0417689に基づき政府支援を受けてなされた。したがって、米国政府は、これらの認可に従って本開示にいくつかの権利を有している場合がある。
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる2006年8月11日に出願された「Apparatus and Methods of Partial Wave Spectroscopy」という表題の米国特許出願第60/837,103号の優先権を主張するものである。本出願は、さらに、参照により本明細書に組み込まれる2006年8月11日に出願された「Apparatus and Methods of Ultra−Early Detection of Carcinogenesis in a Single Cell Via Partial Wave Spectroscopy」という表題の米国特許出願第60/837,052号の優先権を主張するものである。
本出願は、本開示と同じ譲受人により2005年10月27日に出願された「MULTI−DIMENSIONAL ELASTIC LIGHT SCATTERING」という表題の同時係属米国特許出願第11/261,452号に関係する。上記の同時係属出願の開示は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
図1は、一実施形態による、アガロース・ゲルに埋め込まれた6μmのポリスチレン微小球の顕微鏡画像を示す図である。
マイクロスケール構造からナノスケール構造への光散乱信号は、波長(例えば、スペクトル)及び散乱角において特徴的な構造依存パターンを示す。逆方向のスペクトル及び散乱角などのシグネチャは、典型的には、組織構造内の微妙な変化に敏感である。そこで、いくつかの場合において、発癌の早期検診に弾性光散乱分光法が使用されうる。弾性光散乱分光実験において、例えば、約数ミリメートルの面積の組織領域が典型的には照射され、この領域内の散乱体の平均サイズに関する情報が得られる。
図3は、一実施形態による、平板モデルに基づき計算で求められた、シミュレートされた後方散乱スペクトルを重ねた、図1のポリスチレン微小球の中心から散乱された光から記録された後方散乱スペクトルを例示している。
反射率R(k)の変動部のスペクトルは、得られた画像のそれぞれの部分に対する後方散乱スペクトルI(k)から決定されうる。
不規則性の強さLdは、Ld=α<Δn2>lcとして定義され、ただし、<Δn2>は、単一1Dチャネルにおける屈折率変動の分散であり、lcは、これらの屈折率変動の空間相関長であり、αは、数因子である。そこで、不規則性の強さLdは、屈折率変動と相関長の両方に比例する。
である対数正規分布に従う。細胞内で、lcが典型的にはナノメートル・スケールのオーダーであり、屈折率変動の分散が1よりもかなり小さい(例えば、Ld<<1)ものとすると、反射率の平均に対する式は、さらに、
のように簡略化されうる。
屈折率の相関長lcは、
で記述することができるが、ただし、相関長lcは、典型的には、ナノメートル範囲内である(例えば、1から65nmまで、またklc<<1で、kは波数である)。不規則性の強さLdは、式(1)〜(2)から決定されうる。屈折率変動の空間相関長lcは、細胞の高分子「構成要素」のサイズに対応するものと解釈できる。図13は、Ldがlcと<Δn2>の両方に一次従属であることを示している。図に示されているように、不規則性の強さは、回折限界よりもかなり小さいスケールでナノスケール相関長に比例する。
一実施形態では、部分波分光法を使用して、HT29ヒト結腸癌細胞株などの他の何らかの方法で組織学的に区別できない細胞内の構造変化(例えば、サブミクロン、ナノスケールの)を識別することができる。HT29細胞の悪性挙動は、遺伝的修飾により制御できるので、一実施形態では、HT29細胞のさまざまな遺伝的変異を部分波分光法により光学的に調べ、悪性挙動の差が光学的に識別されうるかどうかを判定することができる。この実施例では、HT29細胞の3つの変種、つまり、オリジナルのHT29対照細胞株、悪性度の増大と悪性挙動をもたらす、腫瘍抑制遺伝子、C末端Srcキナーゼ(CSK)のノックダウンの後のH29細胞、及び細胞株の悪性度を抑制する、上皮増殖因子受容体(EGFR)遺伝子のノックダウンの後のHT29細胞が使用される。
動物モデルは、病態生理学的機序を理解するうえで価値があり、診断マーカー及び治療戦略の開発に使用されうる。特に、動物モデルは、発癌の初期段階を研究するために使用できる。したがって、発癌物質処置ラットで動物研究を行い、初期前癌性変化の診断のために部分波分光法が有望かどうかを調べる。例えば、アゾキシメタン(AOM)処置ラット・モデルは、結腸癌発症を研究し、診断マーカー及び化学抗癌剤を開発するために使用されてきた。AOM処置ラット・モデルは、結腸癌発症の好適な動物モデルであるが、それは、形態的、遺伝的、及び後成的変化がヒトの結腸癌発症と類似しているからである。
となる。この実施例では、相関長は、kを波数としてklc<<1となるように、0から65nmまで変わる。
のように計算することができるが、ただし、IFDTD(x,y,λ)は、(x,y)に配置されているピクセルにおけるFDTDシミュレーションにより決定されたスペクトルであり、PSF(x,y)は、点広がり関数であり、(x0,y0)は、合成顕微鏡画像内の4つの異なる位置に配置されていた。
で計算することができるが、ただし、n(x,y,z)は、座標(x,y,z)に配置されたピクセルにおける屈折率であり、(x0,y0)は、合成顕微鏡画像内の4つの位置に配置された。
膵臓癌診断のため、細胞学的試料に対し部分波分光法を実行することにより人体研究が実施された。部分波分光法を使って細胞内で測定することができ、また膵臓癌発症に対する診断に使用される2つのシグネチャ、細胞ナノ構造の不規則性の強さ及び不規則性の強さの標準偏差が識別された。これらのシグネチャは、さらに、膵臓癌の診断にも使用されうる。部分波分光法は、生体細胞、染色された細胞、及び/又は固定細胞に対し実行できることに留意されたい。
いくつかの癌リスク層別化技術では、「フィールド効果」を利用するが、これは、結腸の一領域内のバイオマーカーの評価で、結腸全体を通して現在/将来の腫瘍性病変の発症可能性を判定できるという概念である。例えば、結腸の一領域内に腫瘍性病変を生じる遺伝的/環境的要因は、結腸全体を通して関与しない(例えば、結腸鏡的、組織学的、及び/又は内視鏡的に正常に見える)粘膜内で検出可能な場合がある。
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Claims (91)
- 標的の特性を識別する方法であって、
入射光の光源で標的を照射するステップと、
前記光が後方散乱及び透過の機序の少なくとも1つにより前記標的から発せられ、前記標的から出る前記光の1つ又は複数の特性を識別するステップと、
前記出射光のスペクトルの少なくとも1つの事前選択部分の1つ又は複数の特性に基づき前記標的の屈折率の変動を決定するステップとを含む方法。 - 前記出射光の前記1つ又は複数の特性は、前記出射光の反射の尺度を含む請求項1に記載の方法。
- 前記反射の前記尺度は、前記出射光の高周波スペクトル成分の尺度を含む請求項2に記載の方法。
- 前記出射光の前記反射の前記尺度は、前記出射スペクトルと前記出射スペクトルの低周波スペクトル成分の差を含む請求項3に記載の方法。
- 前記出射光の前記1つ又は複数の特性は、前記出射光の反射の前記尺度の自己相関を含む請求項4に記載の方法。
- 前記屈折率変動を決定するステップは、さらに、前記屈折率変動の分散及び前記屈折率変動の空間相関長の1つ又は複数を決定するステップを含む請求項1に記載の方法。
- 標的の物理的特性を識別する方法であって、
少なくとも1つのスペクトル成分を有する入射光の光源を備えるステップと、
前記入射光で前記標的を照射するステップと、
前記標的に前記入射光を照射した後、後方散乱及び透過の前記機序の少なくとも1つにより前記標的から出る光の1つ又は複数の事前選択スペクトルの強度を記録し、前記1つ又は複数の事前選択スペクトルのうちの1つのスペクトルが前記標的の事前選択部分からの光に対応するステップと、
前記標的について評価される前記特性は前記標的の1つ又は複数の部分に対するものであり、前記標的の前記照射部分の前記特性を評価することに関して出射光の前記1つ又は複数のスペクトルの強度を分析するステップとを含む方法。 - さらに、前記標的の前記照射部分から出る前記光の少なくとも1つの部分に基づき画像を生成することを含む請求項7に記載の方法。
- 前記物理的特性は、前記標的の、それぞれ、粒子のサイズ、粒子の濃度、屈折率、屈折率の空間分布、粒子の濃度の空間分布、屈折率変動の標準偏差、屈折率変動の分散、屈折率変動の長さスケール、屈折率変動の不規則性のうちの1つ又は複数を含む請求項7に記載の方法。
- 前記入射光のビーム直径は、前記入射光が前記標的のところの平面波に対応するように前記標的よりも実質的に大きい請求項7に記載の方法。
- 前記入射光は、白色光を含む請求項10に記載の方法。
- さらに、前記標的の単一散乱粒子を識別することを含む請求項7に記載の方法。
- さらに、前記標的の粒子の周辺から出る出射光の第1の一組のスペクトルの強度を記録することを含む請求項12に記載の方法。
- さらに、前記標的の前記粒子の中心から出る出射光の第2の一組のスペクトルの強度を記録することを含む請求項12に記載の方法。
- さらに、前記粒子の前記中心から出る記録された出射光の前記第2の一組のスペクトルの強度を分析することを介して前記粒子のサイズを決定することを含む請求項12に記載の方法。
- さらに、前記粒子の前記中心から出る記録された前記出射光の前記第2のスペクトルを所定の直径の粒子に対する所定のスペクトルにカーブ・フィッティングすることを介して前記粒子の前記直径を決定することを含む請求項13に記載の方法。
- 前記所定のスペクトルは、一様な平板モデルに基づき決定される請求項16に記載の方法。
- さらに、前記標的の高密度充填粒子の集合体の局部的散乱粒子を識別することを含む請求項7に記載の方法。
- さらに、前記出射光の前記1つ又は複数のスペクトルの強度に関係する1つ又は複数の統計的属性を決定することを含む請求項7に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの統計的属性は、反射率の確率密度分布、前記反射率の自己相関関数、不規則性の強さ、前記不規則性の強さの前記標準偏差、及び前記不規則性の強さの前記確率密度分布のうちの1つ又は複数を含む請求項18に記載の方法。
- 前記反射率は、前記出射光の前記高周波スペクトル成分の一尺度である請求項20に記載の方法。
- さらに、前記出射光の前記1つ又は複数のスペクトルについて、前記出射光の強度と前記入射光の前記強度により正規化された前記出射光の前記強度のゆっくりと変化する成分との間の差を求めることで前記反射率を決定することを含む請求項21に記載の方法。
- さらに、前記出射光の前記1つ又は複数のスペクトルの前記反射率及び前記反射率の自己相関関数から前記不規則性の強さを決定することを含む請求項20に記載の方法。
- 前記不規則性の強さは、屈折率変動の分散と前記屈折率変動の空間相関長のうちの1つ又は複数の一尺度である請求項23に記載の方法。
- さらに、前記不規則性の強さの統計的パラメータを決定することを含む請求項23に記載の方法。
- 前記統計的パラメータは、所定の領域にわたって平均された不規則性の強さ及び前記不規則性の強さの標準偏差のうちの1つ又は複数を含む請求項25に記載の方法。
- 前記所定の領域は、細胞の一領域に実質的に対応する請求項26に記載の方法。
- 前記統計的パラメータは、前記細胞の前記領域上の前記不規則性の強さの所定の百分位数に対する平均及び標準偏差のうちの1つ又は複数を含む請求項26に記載の方法。
- 前記統計的パラメータは、複数の細胞にわたって平均された、前記平均不規則性の強さ及び前記不規則性の強さの前記標準偏差のうちの1つ又は複数を含む請求項26に記載の方法。
- 前記統計的パラメータは、複数の細胞にわたる、不規則性の強さの標準偏差、不規則性の強さの平均、及び前記不規則性の強さの前記標準偏差のうちの1つ又は複数を含む請求項26に記載の方法。
- 前記複数の細胞は、細胞学的試料の少なくとも一部である請求項30に記載の方法。
- 前記複数の細胞は、固定細胞、生体細胞、及び染色された細胞のうちの1つ又は複数である請求項30に記載の方法。
- 前記標的の前記事前選択部分の前記サイズは、ナノスケールのオーダーである請求項7に記載の方法。
- 前記標的の前記事前選択部分の前記サイズは、マイクロスケールのオーダーである請求項7に記載の方法。
- 前記標的の前記事前選択部分の前記サイズは、細胞の少なくとも一部の領域のサイズのオーダーである請求項7に記載の方法。
- 前記標的は、生体試料である請求項7に記載の方法。
- 前記標的は、前記生体の少なくとも一部である請求項36に記載の方法。
- 前記生体試料は、細胞学的試料の少なくとも一部である請求項36に記載の方法。
- 前記生体試料は、悪性形質転換を受ける組織を含む請求項38に記載の方法。
- さらに、前記組織の局部的領域に対する前記特性を評価することを含む請求項39に記載の方法。
- 前記組織について評価すべき前記特性は、1つ又は複数の細胞の面積のオーダーのスケールの前記組織の1つ又は複数の部分に対する特性である請求項40に記載の方法。
- さらに、単一細胞の前記特性を評価するステップを含む請求項40に記載の方法。
- 単一細胞の前記特性を評価するステップは、さらに、前記単一細胞の細胞構造内の変化を検出することを含む請求項42に記載の方法。
- 前記変化は、癌性変化に対応する請求項43に記載の方法。
- 前記癌性変化は、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、胃癌、子宮頸癌、口腔癌、卵巣癌、乳癌、膀胱癌、胆管癌、前立腺癌、及び/又は頭頸部癌のうちの少なくとも1つに対応する請求項44に記載の方法。
- 前記標的は、内視鏡的に正常な生体試料、組織学的に正常な生体試料、及び細胞学的に正常な生体試料から得られる請求項37に記載の方法。
- 前記標的は、非腫瘍性組織と異なる解剖学的部分内に配置された組織の腺腫及び癌腫のうちの1つ又は複数を検出するための前記非腫瘍性組織を含む請求項36に記載の方法。
- 前記標的は、腺腫及び癌腫の1つ又は複数が潜在的に潜んでいる前記解剖学的領域の組織の近位及び遠位の少なくとも一方の解剖学的領域からの組織を含む請求項47に記載の方法。
- さらに、前記結腸内の任意の場所から得られた組織の特性の識別に基づき前記結腸の少なくとも一部の中の腺腫及び癌腫のうちの1つ又は複数の存在を検出することを含む請求項48に記載の方法。
- 前記結腸内の任意の場所から得られる前記組織は、盲腸、上行結腸、肝弯曲部、横行結腸、脾湾曲部、下行結腸、S状結腸、及び直腸のうちの少なくとも1つから採取できる請求項49に記載の方法。
- さらに、非腫瘍性組織から出る出射光の前記1つ又は複数のスペクトルの強度を分析することで膵臓新生物を検出することを含む請求項47に記載の方法。
- 前記非腫瘍性組織は、十二指腸膨大部周囲粘膜である請求項51に記載の方法。
- 前記非腫瘍性組織は、遺伝的及び環境的要因のうちの少なくとも1つの影響を受け、結果として前記膵臓新生物を生じる組織である請求項51に記載の方法。
- さらに、非腫瘍性組織から出る出射光の前記1つ又は複数のスペクトルの強度を分析することで肺癌を検出することを含む請求項47に記載の方法。
- 前記非腫瘍性組織は、口腔粘膜である請求項51に記載の方法。
- さらに、慢性閉塞性肺疾患の患者群のうちから肺癌の患者を区別することを含む請求項54に記載の方法。
- さらに、慢性閉塞性肺疾患の前記患者群のうちから肺癌の家系の患者を区別することを含む請求項54に記載の方法。
- 前記患者群は、喫煙者である請求項56に記載の方法。
- さらに、細胞のさまざまな遺伝的変異を識別することを含む請求項36に記載の方法。
- 前記細胞は、HT29細胞である請求項69に記載の方法。
- さらに、イメージング・システムを備えることを含み、
少なくとも1つのスペクトル成分を有する入射光を前記標的上に供給するための光源を備えるステップと、
前記入射光をコリメートする動作が可能なように構成された1つ又は複数の光学コンポーネントからなる第1の集合体を備えるステップと、
前記入射光を前記標的上に集束させる動作が可能なように構成された1つ又は複数の光学コンポーネントからなる第2の集合体を備えるステップと、
出射光の1つ又は複数の事前選択スペクトルの前記強度を記録し、前記1つ又は複数の事前選択スペクトルのうちの1つのスペクトルが前記標的の照射後に出射する前記光の少なくとも事前選択された一部に対応する受け側端部を備えるステップとを含む請求項1に記載の方法。 - 前記標的に照射される光のビームの直径は、前記標的に照射される光の前記ビームが平面波に対応するように前記標的のサイズよりも実質的に大きい請求項61に記載の方法。
- 前記光源は、白色光源を含む請求項61に記載の方法。
- 前記光源は、複数の狭帯域光源から光の少なくとも1つのスペクトル成分を取り出す請求項61に記載の方法。
- 前記光源は、アーク灯、白色発光ダイオード、レーザー光源、及びカラー発光ダイオードのうちの1つ又は複数である請求項61に記載の方法。
- 前記レーザー光源は、1つ又は複数の放射波長を有する1つ又は複数のレーザーを備える請求項65に記載の方法。
- 前記カラー発光ダイオードは、さらに、1つ又は複数のスペクトル放射範囲を有する1つ又は複数の発光ダイオードを備える請求項65に記載の方法。
- 1つ又は複数の光学コンポーネントからなる前記第1の集合体は、4−fシステムと絞りを備える請求項61に記載の方法。
- 前記4−fシステムは、2レンズ4−fシステムである請求項68に記載の方法。
- 前記レンズは、正レンズである請求項69に記載の方法。
- 前記レンズは、フーリエ・レンズ、球面レンズ、屈折率分布型レンズ、非球面レンズ、円柱レンズ、凸凸レンズ、及び平凸レンズのうちの少なくとも1つである請求項70に記載の方法。
- 前記絞りは、前記2枚のレンズの共通焦点面内に実質的に配置される請求項68に記載の方法。
- さらに、前記光源と前記4−fシステムとの間に配置された集光器を備える請求項61に記載の方法。
- 前記受け側端部は、イメージング分光器を備える請求項61に記載の方法。
- 前記受け側端部は、さらに、前記標的から出る前記出射光の画像を記録するための光検出器を備える請求項74に記載の方法。
- さらに、前記イメージング分光器と結合された光検出器と、前記イメージ分光器及び前記光検出器と結合された、所定の位置の周りを移動する動作が可能なように構成された走査ステージとを備える請求項75に記載の方法。
- 前記光検出器は、CCDカメラである請求項76に記載の方法。
- 前記光検出器は、複数の光検出器である請求項76に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の光学コンポーネントからなる前記第2の集合体は、対物レンズを備える請求項61に記載の方法。
- 前記出射光は、前記対物レンズにより集光される請求項79に記載の方法。
- さらに、前記対物レンズにより集光された出射光を集束させて前記出射光の像を拡大するためのチューブ・レンズを備える請求項80に記載の方法。
- さらに、前記対物レンズにより集光される前記出射光を偏向する動作が可能なように構成されたフリッパー・ミラーを備える請求項80に記載の方法。
- 前記フリッパー・ミラーは、前記出射光をカメラに偏向して像を記録する前に視覚化するという動作が可能なように構成されている請求項82に記載の方法。
- 前記標的は、生体試料の1つ又は複数の生体細胞を含む請求項81に記載の方法。
- 前記受け側端部は、さらに、1つ又は複数の単一チャネル直線配列分光計を備える請求項61に記載の方法。
- 前記受け側端部は、さらに、出射光の少なくとも1つのスペクトルのうちの1つ又は複数のスペクトルの強度を記録するためのフィルタを備える請求項85に記載の方法。
- 前記フィルタは、チューナブル・フィルタ、フィルタ・ホイール、及びダイクロイック・フィルタのうちの1つ又は複数である請求項86に記載の方法。
- 前記出射光が出てくる前記標的の前記事前選択部分の前記サイズは、イメージング・システムの分解能の回折限界のオーダーである請求項61に記載の方法。
- 出射光の前記1つ又は複数の事前選択スペクトルは、前記標的の前記事前選択された部分内の一次元伝搬波の前記スペクトルを含む請求項1に記載の方法。
- 前記標的は、微細針吸引を介して採取される請求項46に記載の方法。
- 統計的パラメータを決定するステップは、1つの単一細胞内の異なる場所に関して類似の統計的パラメータ間の差異を決定するステップと、1つの身体内の複数の異なる単一細胞に関して類似の統計的パラメータ間の差異を決定するステップと、複数の異なる身体内の複数の異なる単一細胞に関して類似の統計的パラメータ間の差異を決定するステップと、1つの身体内の細胞の異なる集団に関して類似の統計的パラメータ間の差異を決定するステップと、複数の異なる身体内の細胞の異なる集団に関して類似の統計的パラメータ間の差異を決定するステップのうちの1つ又は複数を含む請求項25に記載の方法。
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