JP2010275207A - Method for preparing 3-alkyl aniline derivative - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、農薬・医薬等の中間体として、特に農園芸用殺ダニ剤、医薬品の製造中間体として有用な３−イソブチルアニリンの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing 3-isobutylaniline which is useful as an intermediate for agricultural and horticultural use, particularly as an intermediate for producing agricultural chemicals and pharmaceuticals, and as an intermediate for producing pharmaceuticals.
３−イソブチルアニリンは、農薬・医薬等の中間体として、特に農園芸用殺ダニ剤（例えば、特許文献１を参照。）及び医薬品（例えば、特許文献２または３を参照。）の中間体として有用である。
３−イソブチルアニリンの製造方法としては、Ａ）３−イソブチロフェノンをニトロ化し、精製した後、酸性条件下で還元して製造する方法（例えば、特許文献２を参照）、或はＢ）３−ニトロベンズアルデヒドをＷｉｔｔｉｇ反応により３−イソブテニルニトロベンゼンに変換した後、還元する方法（例えば、特許文献３を参照）が開示されている。Ａの製造方法では、ニトロ化反応で生成する副生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した後、ニトロ基及びカルボニル基を完全に還元して３−イソブチルアニリンを製造しているが、この還元工程の反応収率が低いため、再度カラムクロマトグラフィーを用いて精製しなければ高純度の３−イソブチルアニリンを得ることができない。またＢの製造方法では高価なホスホニウム塩や強塩基を使用しなければならず、必ずしも工業的に有利な製造方法とはいえない。
3-isobutylaniline is used as an intermediate for agricultural chemicals and pharmaceuticals, particularly as an intermediate for agricultural and horticultural acaricides (for example, see Patent Document 1) and pharmaceuticals (for example, see Patent Document 2 or 3). Useful.
As a method for producing 3-isobutylaniline, A) a method in which 3-isobutyrophenone is nitrated, purified and then reduced under acidic conditions (see, for example, Patent Document 2), or B) 3- A method is disclosed in which nitrobenzaldehyde is converted to 3-isobutenylnitrobenzene by Wittig reaction and then reduced (see, for example, Patent Document 3). In the production method of A, the by-product produced in the nitration reaction is purified by column chromatography, and then the nitro group and carbonyl group are completely reduced to produce 3-isobutylaniline. Since the reaction yield is low, high-purity 3-isobutylaniline cannot be obtained unless it is purified again using column chromatography. Moreover, in the manufacturing method of B, an expensive phosphonium salt and a strong base must be used, and it cannot necessarily be said that it is an industrially advantageous manufacturing method.
本発明の課題は、農薬・医薬等の中間体として有用な３−イソブチルアニリンの工業的に有利な製造方法を提供することである。 An object of the present invention is to provide an industrially advantageous production method of 3-isobutylaniline useful as an intermediate for agricultural chemicals and medicines.
前記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、本願発明者等は３−イソブチロフェノンをニトロ化し未精製のまま、ニトロ基をアミノ基に、カルボニル基をアルコールに部分還元することにより新規な中間体α−イソプロピル−３−アミノベンジルアルコールに変換し、その時点で再結晶を行うことで高純度の該ベンジルアルコールを単離し、次いで該誘導体を還元することにより、先行文献１に開示された方法よりもはるかに高収率で３−イソブチルアニリンを製造することを見出し、本願発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は、
［１］一般式（II）
［２］一般式（ＩＩＩ）
［３］一般式（IＶ）
［４］一般式（ＩＩ）
［５］Ｒ１、Ｒ２ 及びＲ３が、同一又は異なっても良く、水素原子；（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基；ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基；（Ｃ３-Ｃ６）シクロアルキル基；ハロ（Ｃ３-Ｃ６）シクロアルキル基；又はフェノキシ基である請求項1〜３何れか1項に記載の３−アルキルアニリン誘導体の製造方法、
［６］Ｒ１、Ｒ２ 及びＲ３が、同一又は異なっても良く、水素原子；又は（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基である請求項1〜３何れか1項に記載の３−アルキルアニリン誘導体の製造方法、
［７］Ｒ１及びＲ３が（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基で、Ｒ２が水素原子である請求項1〜３何れか1項に記載の３−アルキルアニリン誘導体の製造方法、
［８］Ｒ１、Ｒ２ 及びＲ３が、同一又は異なっても良く、水素原子；（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基；ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基；（Ｃ３-Ｃ６）シクロアルキル基；又はフェノキシ基である請求項４に記載のベンジルアルコール誘導体、
［９］Ｒ１、Ｒ２ 及びＲ３が、同一又は異なっても良く、水素原子；又は（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基である請求項４に記載のベンジルアルコール誘導体、
［１０］Ｒ１及びＲ３が（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基で、Ｒ２ が水素原子である請求項４に記載のベンジルアルコール誘導体、
に関する。
As a result of diligent research to solve the above problems, the present inventors have nitrated 3-isobutyrophenone and obtained a novel intermediate by partially reducing the nitro group to an amino group and the carbonyl group to an alcohol without purification. The method disclosed in the prior art document 1 is obtained by converting the product to α-isopropyl-3-aminobenzyl alcohol and recrystallizing at that time to isolate the benzyl alcohol with high purity and then reducing the derivative. The inventors have found that 3-isobutylaniline can be produced in a much higher yield than the present invention, and have completed the present invention.
That is, the present invention
[1] General formula (II)
[2] General formula (III)
[3] General formula (IV)
[4] General formula (II)
[5] R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different and are a hydrogen atom; a (C 1 -C 6 ) alkyl group; a halo (C 1 -C 6 ) alkyl group; (C 3 -C 6 method for producing or phenoxy group in which according to any one of claims 1 to 3 wherein 3-alkyl aniline derivatives;) cycloalkyl group; a halo (C 3 -C 6) cycloalkyl group
[6] The 3-alkyl according to any one of claims 1 to 3, wherein R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different and each is a hydrogen atom; or a (C 1 -C 6 ) alkyl group. Production method of aniline derivative,
[7] The method for producing a 3-alkylaniline derivative according to any one of claims 1 to 3, wherein R 1 and R 3 are a (C 1 -C 6 ) alkyl group and R 2 is a hydrogen atom.
[8] R 1 , R 2, and R 3 may be the same or different and are a hydrogen atom; a (C 1 -C 6 ) alkyl group; a halo (C 1 -C 6 ) alkyl group; (C 3 -C 6 Benzyl alcohol derivative according to claim 4, which is a cycloalkyl group; or a phenoxy group,
[9] The benzyl alcohol derivative according to claim 4, wherein R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different and each is a hydrogen atom; or (C 1 -C 6 ) alkyl group.
[10] The benzyl alcohol derivative according to claim 4, wherein R 1 and R 3 are a (C 1 -C 6 ) alkyl group, and R 2 is a hydrogen atom.
About.
本願発明によれば、入手容易な試薬を用い、簡便な操作で目的物を効率的且つ経済的に工業的規模で製造できる。 According to the present invention, a target product can be produced efficiently and economically on an industrial scale by a simple operation using an easily available reagent.
本願発明の好ましい実施態様として、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基であり、更に好ましくは水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である。
次に本明細書中に記載する各置換基を説明する。本発明の一般式（Ｉ）〜（IＶ）で表される誘導体の置換基の定義中、「ハロ」とは「ハロゲン原子」を意味し、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はフッ素原子を示し、「（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基」とは、例えばメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、セカンダリ−ブチル基、タ−シャリーブチル基、ノルマルペンチル基、イソペンチル基、タ−シャリーペンチル基、ネオペンチル基、２，３−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ノルマルヘキシル基又はイソヘキシル基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
In a preferred embodiment of the present invention, preferably R 1 , R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl group or a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, and more preferably A hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group.
Next, each substituent described in this specification is demonstrated. In the definition of substituents of the derivatives represented by the general formulas (I) to (IV) of the present invention, “halo” means “halogen atom”, and represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a fluorine atom. , “(C 1 -C 6 ) alkyl group” means, for example, a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, an isopropyl group, a normal butyl group, an isobutyl group, a secondary butyl group, a tertiary butyl group, and a normal pentyl group. , An isopentyl group, a tertiary pentyl group, a neopentyl group, a 2,3-dimethylpropyl group, a 1-ethylpropyl group, a normal hexyl group, or an isohexyl group, etc. Represents an alkyl group,
「（Ｃ３-Ｃ６）シクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等の炭素原子数３〜６個の環状のアルキル基を示し、「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ノルマルプロポキシ基、イソプロポキシ基、ノルマルブトキシ基、セカンダリーブトキシ基、ターシャリーブトキシ基、ノルマルペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ターシャリーペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、２，３−ジメチルプロピルオキシ基、１−エチルプロピルオキシ基、ノルマルヘキシルオキシ基又はイソヘキシルオキシ基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルコキシ基を示し、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ノルマルプロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ノルマルブチルチオ基、セカンダリーブチルチオ基、ターシャリーブチルチオ基、ノルマルペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ターシャリーペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、２，３−ジメチルプロピルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、ノルマルヘキシルチオ基又はイソヘキシルチオ基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基を示し、 The “(C 3 -C 6 ) cycloalkyl group” refers to a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group, and “(C 1- Examples of the “C 6 ) alkoxy group” include a methoxy group, an ethoxy group, a normal propoxy group, an isopropoxy group, a normal butoxy group, a secondary butoxy group, a tertiary butoxy group, a normal pentyloxy group, an isopentyloxy group, and a tertiary group. 1 to 6 linear or branched carbon atoms such as pentyloxy group, neopentyloxy group, 2,3-dimethylpropyloxy group, 1-ethylpropyloxy group, normal hexyloxy group or isohexyloxy group As the “(C 1 -C 6 ) alkylthio group”, examples include For example, methylthio group, ethylthio group, normal propylthio group, isopropylthio group, normal butylthio group, secondary butylthio group, tertiary butylthio group, normal pentylthio group, isopentylthio group, tertiary pentylthio group, neo A linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms such as a pentylthio group, 2,3-dimethylpropylthio group, 1-ethylpropylthio group, normal hexylthio group or isohexylthio group is shown. ,
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基」としては、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ノルマルプロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ノルマルブチルスルフィニル基、セカンダリーブチルスルフィニル基、ターシャリーブチルスルフィニル基、ノルマルペンチルスルフィニル基、イソペンチルスルフィニル基、ターシャリーペンチルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニル基、２，３−ジメチルプロピルスルフィニル基、１−エチルプロピルスルフィニル基、ノルマルヘキシルスルフィニル基又はイソヘキシルスルフィニル基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキルスルフィニル基を示し、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ノルマルプロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ノルマルブチルスルホニル基、セカンダリーブチルスルホニル基、ターシャリーブチルスルホニル基、ノルマルペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ターシャリーペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、２，３−ジメチルプロピルスルホニル基、１−エチルプロピルスルホニル基、ノルマルヘキシルスルホニル基又はイソヘキシルスルホニル基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基を示す。 Examples of the “(C 1 -C 6 ) alkylsulfinyl group” include, for example, methylsulfinyl group, ethylsulfinyl group, normal propylsulfinyl group, isopropylsulfinyl group, normal butylsulfinyl group, secondary butylsulfinyl group, tertiary butylsulfinyl group, Linear chain such as normal pentylsulfinyl group, isopentylsulfinyl group, tertiary pentylsulfinyl group, neopentylsulfinyl group, 2,3-dimethylpropylsulfinyl group, 1-ethylpropylsulfinyl group, normal hexylsulfinyl group or isohexylsulfinyl group or shows a branched alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms, as "(C 1 -C 6) alkylsulfonyl group", for example, Mechirusuruhoni Group, ethylsulfonyl group, normal propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, normal butylsulfonyl group, secondary butylsulfonyl group, tertiary butylsulfonyl group, normal pentylsulfonyl group, isopentylsulfonyl group, tertiary pentylsulfonyl group, neopentylsulfonyl group A straight chain or branched alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a group, 2,3-dimethylpropylsulfonyl group, 1-ethylpropylsulfonyl group, normal hexylsulfonyl group or isohexylsulfonyl group;
「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」、「ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基」、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基」、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基」、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基」又は「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基」としては、上記「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」、「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基」、「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基」、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基」、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基」又は「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基」の置換し得る位置に１又は２以上のハロゲン原子が置換されたものを示し、置換されるハロゲン原子が２以上の場合は、ハロゲン原子は同一又は異なっても良い。また、「（Ｃ１-Ｃ６）」、「（Ｃ３-Ｃ６）」等の表現は各種置換基の炭素原子数の範囲を示す。 “Halo (C 1 -C 6 ) alkyl”, “halo (C 3 -C 6 ) cycloalkyl”, “halo (C 1 -C 6 ) alkoxy”, “halo (C 1 -C 6 ) alkylthio” As the “group”, “halo (C 1 -C 6 ) alkylsulfinyl group” or “halo (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl group”, the above “(C 1 -C 6 ) alkyl group”, “(C 3 —C 6 ) cycloalkyl group ”,“ (C 1 -C 6 ) alkoxy group ”,“ (C 1 -C 6 ) alkylthio group ”,“ (C 1 -C 6 ) alkylsulfinyl group ”or“ (C 1 -C 6) indicates that one or more halogen atoms substituted may position alkylsulfonyl group "is substituted, if the halogen atoms is 2 or more is substituted, halogen atoms may be the same or different . In addition, expressions such as “(C 1 -C 6 )” and “(C 3 -C 6 )” indicate the range of the number of carbon atoms of various substituents.
Ｒ４とＲ５が結合して、一つの窒素原子を含み、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１〜２個の同一又は異なっても良いヘテロ原子を含んでも良い５〜８員環を形成することもできる。当該含窒素複素環としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン又はパーヒドロアゼピン等が挙げられる。 R 4 and R 5 are bonded to each other to contain one nitrogen atom and may contain 1 to 2 identical or different heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. Can also be formed. Examples of the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, homopiperidine, homopiperazine, and perhydroazepine.
本願発明に関与する反応は以下のように図示される。
即ち、一般式（ＩＶ）で表されるカルボニル誘導体をニトロ化することにより、一般式（ＩＩＩ）で表されるニトロ誘導体に誘導し、未精製のまま、該誘導体のニトロ基及びカルボニル基を部分還元することにより一般式（ＩＩ）で表されるベンジルアルコール誘導体に誘導し、この段階で再結晶化により該誘導体を精製する。その後精製した該誘導体を再度還元することにより一般式（Ｉ）で表される３−アルキルアニリン誘導体を製造することができる。
The reaction involved in the present invention is illustrated as follows.
That is, by nitrating the carbonyl derivative represented by the general formula (IV), the nitro derivative represented by the general formula (III) is derived, and the nitro group and carbonyl group of the derivative are partially converted without purification. Reduction leads to a benzyl alcohol derivative represented by the general formula (II), and the derivative is purified by recrystallization at this stage. Thereafter, the purified derivative is reduced again to produce a 3-alkylaniline derivative represented by the general formula (I).
１） 一般式（ＩＶ） → 一般式（ＩＩＩ）
本反応は、本願発明の一般式（ＩＶ）で表されるカルボニル誘導体を、ニトロ化反応により一般式（ＩＩＩ）で表されるニトロ誘導体を製造することができる。
ニトロ化の反応条件としては、公知文献（日本化学会編，「新実験化学講座」，１４巻，有機誘導体の合成と反応 ＩＩＩ ，１９７７年，丸善株式会社、Ｏｒａｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，１９６８，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｎｄ Ｌｏｎｄｏｎなどを参照。）に記載の反応条件を使用することができるが、工業的観点から硝酸と硫酸を組み合わせた混酸、硝酸と無水酢酸を組み合わせた硝酸アセチル又は発煙硝酸が良く、好ましくは混酸である。使用する混酸の量は、一般式（ＩＶ）で表されるカルボニル誘導体に対して、０．５モル当量から５モル当量の範囲から適宜選択すればよく、好ましくは０．８モル当量から１．１モル当量の範囲である。反応温度は、−５０℃から１００℃の範囲で適宜選択すればよく、好ましくは−２０℃から１０℃の範囲である。反応時間は反応スケールにより一定しないが、数分から１００時間の範囲でそれぞれ適宜選択すれば良い。
反応終了後、必要に応じて目的物を含む反応系から常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留等で精製することにより目的物を製造することができる。また未精製のまま次の反応を行っても良く、工業的には未精製のまま次の反応を行うほうが好ましい。
1) General formula (IV) → General formula (III)
This reaction can produce the nitro derivative represented by general formula (III) by nitrating the carbonyl derivative represented by general formula (IV) of this invention.
As the reaction conditions for nitration, known literature (The Chemical Society of Japan, “New Experimental Chemistry Course”, Volume 14, Synthesis and Reaction of Organic Derivatives III, 1977, Maruzen Co., Ltd., Organic Functional Group Preparations, 1968, Academic Press. The reaction conditions described in New York and London, etc.) can be used, but from an industrial point of view, a mixed acid combining nitric acid and sulfuric acid, acetyl nitrate combining fuming nitric acid and acetic anhydride, or fuming nitric acid is preferable. Is a mixed acid. The amount of the mixed acid to be used may be appropriately selected from the range of 0.5 molar equivalent to 5 molar equivalents relative to the carbonyl derivative represented by the general formula (IV), preferably 0.8 molar equivalent to 1. The range is 1 molar equivalent. What is necessary is just to select reaction temperature suitably in the range of -50 degreeC to 100 degreeC, Preferably it is the range of -20 degreeC to 10 degreeC. The reaction time is not constant depending on the reaction scale, but may be appropriately selected in the range of several minutes to 100 hours.
After completion of the reaction, it may be isolated from the reaction system containing the target product by a conventional method as necessary, and the target product can be produced by purification by recrystallization, column chromatography, distillation or the like, if necessary. . Further, the next reaction may be performed without purification, and industrially, it is preferable to perform the next reaction without purification.
本願発明の製造方法により得られる３−イソブチルアニリンは、例えば参考例に示した方法等により容易に農園芸用殺ダニ剤（特許文献１）などの有用な誘導体を製造することができる。 The 3-isobutylaniline obtained by the production method of the present invention can easily produce useful derivatives such as agricultural and horticultural acaricides (Patent Document 1), for example, by the method shown in Reference Examples.
２） 一般式（ＩＩＩ） → 一般式（ＩＩ）
本反応は、本願発明の一般式（ＩＩＩ）で表されるニトロ誘導体を、還元反応条件により一般式（ＩＩ）で表されるベンジルアルコール誘導体を製造することができる。還元反応条件としては、公知文献（日本化学会編，「新実験化学講座」，１５巻，酸化と還元 ＩＩ ，１９７７年，丸善株式会社などを参照。）に記載のニトロ誘導体又はカルボニル誘導体の還元反応条件を使用することができるが、接触還元反応条件が好ましい。接触還元反応は、触媒存在下、常圧下もしくは加圧下にて、不活性溶媒の存在下もしくは非存在下にて、水素雰囲気下で反応を行うことができる。
2) General formula (III) → General formula (II)
In this reaction, a benzyl alcohol derivative represented by the general formula (II) can be produced from the nitro derivative represented by the general formula (III) of the present invention under the reduction reaction conditions. As the reduction reaction conditions, the reduction of nitro derivatives or carbonyl derivatives described in publicly known literature (edited by Chemical Society of Japan, “New Experimental Chemistry Course”, Volume 15, Oxidation and Reduction II, 1977, Maruzen Co., Ltd.) Although reaction conditions can be used, catalytic reduction reaction conditions are preferred. The catalytic reduction reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst, at normal pressure or under pressure, in the presence or absence of an inert solvent.
接触還元触媒としては例えばパラジウム−カーボン、水酸化パラジウム−カーボンなどのパラジウム触媒類、ラネーニッケルなどのニッケル触媒類、コバルト触媒類、プラチナ触媒類、ルテニウム触媒類、又はロジウム触媒類などを示すことができるが、パラジウム触媒類が好ましい。その触媒の使用量は、ニトロ誘導体に対して０．０００１モル当量から０．５モル当量の範囲から適宜選択すればよく、好ましくは０．００１モル当量から０．１モル当量である。
反応温度は、−２０℃から使用する溶媒の還流温度の範囲で適宜選択すればよいが、好ましくは０〜８０℃の範囲が良い。反応時間は反応スケールにより一定しないが、数分から１００時間の範囲でそれぞれ適宜選択すれば良い。
Examples of the catalytic reduction catalyst include palladium catalysts such as palladium-carbon and palladium hydroxide-carbon, nickel catalysts such as Raney nickel, cobalt catalysts, platinum catalysts, ruthenium catalysts, and rhodium catalysts. However, palladium catalysts are preferred. The amount of the catalyst used may be appropriately selected from the range of 0.0001 molar equivalent to 0.5 molar equivalent relative to the nitro derivative, and is preferably 0.001 molar equivalent to 0.1 molar equivalent.
The reaction temperature may be appropriately selected within the range of from −20 ° C. to the reflux temperature of the solvent used, but preferably within the range of 0 to 80 ° C. The reaction time is not constant depending on the reaction scale, but may be appropriately selected in the range of several minutes to 100 hours.
反応圧力は０．１Ｍｐａから５Ｍｐａの範囲でそれぞれ適宜選択すればよいが、好ましくは０．５Ｍｐａから１Ｍｐａ範囲から選ばれる。不活性溶媒としては、本反応の進行を著しく阻害しないものであればよく、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、ジメチルホルミアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化脂肪族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノールなどのアルコール類、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、酢酸、プロピオン酸などの有機酸類、又は水などの不活性溶媒を使用することができ、これらの不活性溶媒は単独もしくは２種以上を混合して使用することもできる。 The reaction pressure may be appropriately selected from the range of 0.1 Mpa to 5 Mpa, but is preferably selected from the range of 0.5 Mpa to 1 Mpa. The inert solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the progress of this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, and methylcyclohexane, aromatic hydrocarbons such as nitrobenzene, chlorobenzene, and dichlorobenzene, Amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, ketones such as acetone, methyl isobutyl ketone and cyclohexanone, ethyl acetate, Inerts such as esters such as butyl acetate, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol and i-propanol, organic acids such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, acetic acid and propionic acid, or water Melting The can be used, these inert solvents may be mixed and used alone or in combination.
また反応を促進させる目的で、塩酸、硫酸、又は硝酸等の無機酸類、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、又はプロピオン酸等の有機酸類、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類等を添加することができる。これらの酸類は、一般式（ＩＩＩ）で表されるニトロ誘導体に対して０．０１倍〜２倍モルの範囲で適宜選択することができる。
接触還元反応以外の還元反応条件を使用する場合、反応は、空気中の酸素などの存在下でも進行するが、窒素ガスやアルゴンガスなどの不活性ガス雰囲気で反応させてもよい。
For the purpose of promoting the reaction, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid, organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, or propionic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, or p-toluenesulfonic acid And the like can be added. These acids can be appropriately selected within a range of 0.01 to 2 moles relative to the nitro derivative represented by the general formula (III).
When reducing reaction conditions other than the catalytic reduction reaction are used, the reaction proceeds even in the presence of oxygen in the air, but the reaction may be performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or argon gas.
反応終了後、目的物を含む反応系から常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留等で精製することにより目的物を製造することができるが、工業的観点から、再結晶が好ましい。この再結晶に使用できる溶媒は、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化脂肪族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノールなどのアルコール類、酢酸、プロピオン酸などの有機酸類、水などの不活性溶媒を使用することができ、これらの不活性溶媒は単独もしくは２種以上を混合して使用することもできる。 After completion of the reaction, the target product may be isolated from the reaction system containing the target product by a conventional method. If necessary, the target product can be produced by purification by recrystallization, column chromatography, distillation, etc. From the viewpoint, recrystallization is preferable. Solvents that can be used for this recrystallization include, for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, heptane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, nitrobenzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane, chloroform, Halogenated aliphatic hydrocarbons, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, ketones such as acetone, methyl isobutyl ketone and cyclohexanone, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, methanol, ethanol, n-propanol, i- Alcohols such as propanol, organic acids such as acetic acid and propionic acid, and inert solvents such as water can be used. These inert solvents can be used alone or in admixture of two or more.
３） 一般式（ＩＩ） → 一般式（Ｉ）
本反応は、本願発明の一般式（ＩＩ）で表されるベンジルアルコール誘導体を、還元反応条件により一般式（Ｉ）で表される3−アルキルアニリン誘導体を製造することができる。還元反応条件としては、公知文献（日本化学会編，「新実験化学講座」，１５巻，酸化と還元 ＩＩ ，１９７７年，丸善株式会社参照。）に記載のアルコール誘導体の還元反応条件を使用することができるが、その内接触還元反応条件が好ましい。接触還元反応は、酸性条件及び触媒存在下、常圧下もしくは加圧下にて、不活性溶媒の存在下もしくは非存在下にて、水素雰囲気下で反応を行うことができる。
3) General formula (II) → General formula (I)
This reaction can produce a 3-alkylaniline derivative represented by the general formula (I) from the benzyl alcohol derivative represented by the general formula (II) of the present invention under the reduction reaction conditions. As the reduction reaction conditions, the alcohol reaction reduction reaction conditions described in publicly known literature (edited by Chemical Society of Japan, “New Experimental Chemistry Course”, Volume 15, Oxidation and Reduction II, 1977, Maruzen Co., Ltd.) are used. Of these, the catalytic reduction reaction conditions are preferred. The catalytic reduction reaction can be carried out in an atmosphere of hydrogen under acidic conditions and in the presence of a catalyst, at normal pressure or under pressure, and in the presence or absence of an inert solvent.
反応を酸性条件にするために使用できる酸としては、例えば塩酸、硫酸、又は硝酸等の無機酸類、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、又はプロピオン酸等の有機酸類などを示すことができるが、塩酸、又は硫酸が好ましい。該酸の使用量は、ベンジルアルコールに対して２モル当量から溶媒量の範囲で適宜選択すればよく、好ましくは２モル当量から１０モル当量である。
接触還元触媒としては例えばパラジウム−カーボン、水酸化パラジウム−カーボンなどのパラジウム触媒類、ラネーニッケルなどのニッケル触媒類、コバルト触媒類、プラチナ触媒類、ルテニウム触媒類、又はロジウム触媒類などを示すことができるが、パラジウム触媒類が好ましい。該触媒の使用量は、ベンジルアルコールに対して０．０００１モル当量から０．５モル当量の範囲から適宜選択すればよく、好ましくは０．００１モル当量から０．１モル当量である。
反応温度は、−２０℃から使用する溶媒の還流温度の範囲で適宜選択すればよいが、好ましくは０〜８０℃の範囲が良い。反応時間は反応スケールにより一定しないが、数分から１００時間の範囲で適宜選択すれば良い。
Examples of the acid that can be used to make the reaction acidic include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or nitric acid, and organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, or propionic acid. Or sulfuric acid is preferred. What is necessary is just to select the usage-amount of this acid in the range of 2 molar equivalents-solvent amount with respect to benzyl alcohol, Preferably it is 2 molar equivalents-10 molar equivalents.
Examples of the catalytic reduction catalyst include palladium catalysts such as palladium-carbon and palladium hydroxide-carbon, nickel catalysts such as Raney nickel, cobalt catalysts, platinum catalysts, ruthenium catalysts, and rhodium catalysts. However, palladium catalysts are preferred. What is necessary is just to select the usage-amount of this catalyst suitably from the range of 0.0001 molar equivalent to 0.5 molar equivalent with respect to benzyl alcohol, Preferably it is 0.001 molar equivalent to 0.1 molar equivalent.
The reaction temperature may be appropriately selected within the range of from −20 ° C. to the reflux temperature of the solvent used, but preferably within the range of 0 to 80 ° C. The reaction time is not constant depending on the reaction scale, but may be appropriately selected within the range of several minutes to 100 hours.
反応圧力は０．１Ｍｐａから５Ｍｐａの範囲で適宜選択すればよいが、好ましくは０．５Ｍｐａから１Ｍｐａ範囲である。不活性溶媒としては、本反応の進行を著しく阻害しないものであればよく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、ジメチルホルミアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化脂肪族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノールなどのアルコール類、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、又は水などの不活性溶媒を使用することができ、これらの不活性溶媒は単独もしくは２種以上を混合して使用することもできる。これら不活性溶媒は、使用しても或は使用しなくても良いが、好ましくは使用したほうが良い。好ましい不活性溶媒は、水と混和しにくい物性を有する溶媒が良く、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類或はニトロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化脂肪族炭化水素類が良い。 The reaction pressure may be appropriately selected within the range of 0.1 Mpa to 5 Mpa, but is preferably within the range of 0.5 Mpa to 1 Mpa. The inert solvent may be any solvent that does not significantly inhibit the progress of this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, cyclohexane, and methylcyclohexane, and aromatic hydrocarbons such as nitrobenzene, chlorobenzene, and dichlorobenzene. Amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, ketones such as acetone, methyl isobutyl ketone and cyclohexanone, acetic acid Inert solvents such as esters such as ethyl and butyl acetate, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol and i-propanol, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, and water can be used. , These inert solvents may be mixed and used alone or in combination. These inert solvents may or may not be used, but are preferably used. Preferred inert solvents are those having physical properties that are difficult to mix with water, such as aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, cyclohexane, and methylcyclohexane, or aromatic hydrocarbons such as nitrobenzene, chlorobenzene, and dichlorobenzene, dichloromethane. Halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform are preferred.
接触還元反応以外の還元反応条件を使用する場合、反応は、空気中の酸素などの存在下でも進行するが、窒素ガスやアルゴンガスなどの不活性ガス雰囲気で反応させてもよい。
反応終了後、目的物を含む反応系から常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留等で精製することにより目的物を製造することができる。
When reducing reaction conditions other than the catalytic reduction reaction are used, the reaction proceeds even in the presence of oxygen in the air, but the reaction may be performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or argon gas.
After completion of the reaction, it may be isolated from the reaction system containing the target product by a conventional method, and the target product can be produced by purification by recrystallization, column chromatography, distillation or the like, if necessary.
以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例に示した化合物の純度は、以下の高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)或はガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で測定した。
ＨＰＬＣ 測定条件
カラム; Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ｐｈ‐３, ４．６ｍｍ × １５０ｍｍ, ５μ ( ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ.)
溶離液; ＣＨ３ＣＮ / ａｑＨＣＯＯＨ‐ＨＣＯＯＮＨ４(*)
= ４０ / ６０
流速; １．０ｍＬ／分
カラム温度;４０℃
検出器；ＵＶ検出器
波長；２５４ｎｍ
(*) イオン交換水３Ｌに９８％ＨＣＯＯＨ ５．８８ｇおよびＨＣＯＯＮＨ４ １．８９ｇを溶解させた水溶液
ＧＣ測定条件
カラム; ＩｎｅｒｔＣａｐ ０．５３ｍｍ × １５ｍ, ｄｆ=１．５μｍ ( ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
Ｉｎｃ.)
カラム温度 ; １００℃ ( ０分 )−１０℃/分−２７０℃ ( ３分 )
Ｉｎｊｅｃｔｏｒ Ｔｅｍｐ.：２７０℃
Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｔｅｍｐ.：２７０℃
Ｃａｒｒｉｏｒ ｇａｓ (ｆｌｏｗ ｒａｔｅ) ; Ｈｅ ( ４ｍｌ/分)
Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ; ＦＩＤ
Typical examples of the present invention are shown below, but the present invention is not limited thereto. The purity of the compounds shown in the examples was measured by the following high performance liquid chromatography (HPLC) or gas chromatography (GC).
HPLC measurement condition column; Inertsil Ph-3, 4.6 mm × 150 mm, 5 μ (GL Sciences Inc.)
Eluent; CH 3 CN / aqHCOOH-HCOONH 4 (*)
= 40/60
Flow rate; 1.0 mL / min column temperature; 40 ° C
Detector; UV detector wavelength; 254 nm
(*) GC measurement condition column in which 5.88 g of 98% HCOOH and 1.89 g of HCOONH 4 were dissolved in 3 L of ion-exchanged water; InertCap 0.53 mm × 15 m, df = 1.5 μm (GL Sciences
Inc.)
Column temperature: 100 ° C (0 min)-10 ° C / min-270 ° C (3 min)
Injector Temp .: 270 ° C
Detector Temp .: 270 ° C
Carrier gas (flow rate); He (4 ml / min)
Detector; FID
実施例１． ３−ニトロイソブチロフェノンの製造
イソブチロフェノン（２２．３g、０．１５ｍｏｌ)を９５%硫酸（４５ｍｌ）に２０℃、３０分で滴下した。得られた溶液に、６９％硝酸（１５．１ｇ、０．１６５ｍｏｌ）及び９５％硫酸（３４．１ｇ、０．３３ｍｏｌ）から調製した混酸を−５〜０℃、４時間かけて滴下した。同温度で３０分反応させた後、反応混合物を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出、抽出液を水及び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、有機層を減圧濃縮した。得られた粗生成物中の３−ニトロイソブチロフェノンの含量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量したところ１４．７ｇ（収率５１％）であった。
Example 1. Preparation of 3-nitroisobutyrophenone Isobutyrophenone (22.3 g, 0.15 mol) was added dropwise to 95% sulfuric acid (45 ml) at 20 ° C. for 30 minutes. To the resulting solution, a mixed acid prepared from 69% nitric acid (15.1 g, 0.165 mol) and 95% sulfuric acid (34.1 g, 0.33 mol) was added dropwise at −5 to 0 ° C. over 4 hours. After reacting at the same temperature for 30 minutes, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate, the extract was washed with water and an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. When the content of 3-nitroisobutyrophenone in the obtained crude product was quantified by high performance liquid chromatography (HPLC), it was 14.7 g (yield 51%).
実施例２． ３−ニトロイソブチロフェノンの製造
実施例１に記載した混酸を滴下する方法にかえて、２．４６ｇの混酸を全量添加、以降１３分間隔で同量の混酸を計２０回添加した（合計４９．２ｇ、４時間添加）。以下、実施例１と同様な操作を行い、３−ニトロイソブチロフェノン含量をＨＰＬＣにより定量したところ１９．７ｇ（収率６８％）であった。
Example 2 Production of 3-nitroisobutyrophenone In place of the method of dropwise addition of the mixed acid described in Example 1, 2.46 g of the mixed acid was added in total, and then the same amount of mixed acid was added 20 times at intervals of 13 minutes (total of 49. 2 g added for 4 hours). Thereafter, the same operation as in Example 1 was performed, and the content of 3-nitroisobutyrophenone was quantified by HPLC. As a result, it was 19.7 g (yield 68%).
実施例３． α−イソプロピル−３−アミノベンジルアルコールの製造
実施例２製造した３−ニトロイソブチロフェノン１９．７ｇを含む粗生成物に２−プロパノール（７５ｍｌ）及び５％パラジウム炭素（０．６４ｇ、５０％含水）を加え、水素圧０．８ＭＰａ、６０℃で５時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、内容液をセライト上でろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をトルエン−ヘプタン混液（１：１、３０ｍｌ）から再結晶して１５．５ｇのα−イソプロピル−３−アミノベンジルアルコール（ＩＩ）を得た。
収率：９０％（ＨＰＬＣ純度９８％）
融点：８１．５ −８２．０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ＴＭＳ δｐｐｍ）： ７．１１（ｔ，１Ｈ）, ６．６９（ｄ，１Ｈ）, ６．６６（ｓ，１Ｈ）, ６．５９（ｄｄ，１Ｈ）, ４．２５（ｄ，１Ｈ）, ３．６６（ｂｓ，２Ｈ）, １．９２（ｍ，１Ｈ）,
１．７８（ｂｓ，１Ｈ）, １．００（ｄ，３Ｈ）, ０．８０（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ）（ｍ／ｚ） ：１６５（Ｍ＋）
Example 3 FIG. Preparation of α-Isopropyl-3-aminobenzyl alcohol Example 2 The crude product containing 19.7 g of 3-nitroisobutyrophenone prepared was mixed with 2-propanol (75 ml) and 5% palladium carbon (0.64 g, containing 50% water). And reacted at 60 ° C. for 5 hours with a hydrogen pressure of 0.8 MPa. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, and the content liquid was filtered on celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was recrystallized from a toluene-heptane mixture (1: 1, 30 ml) to obtain 15.5 g of α-isopropyl-3-aminobenzyl alcohol (II).
Yield: 90% (HPLC purity 98%)
Melting point: 81.5-82.0 ° C
NMR (CDCl 3 , TMS δ ppm): 7.11 (t, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.25 (d , 1H), 3.66 (bs, 2H), 1.92 (m, 1H),
1.78 (bs, 1H), 1.00 (d, 3H), 0.80 (d, 3H)
MS (EI) (m / z): 165 (M <+> )
実施例４． ３−イソブチルアニリンの製造
実施例３で得られたα−イソプロピル−３−アミノベンジルアルコール（ＩＩ）（７．４４ｇ、０．０４４ｍｏｌ）に８０％硫酸１６．６ｇ(０．１３５ｍｏｌ)、メチルシクロヘキサン（２３ｍｌ）及び５％パラジウム炭素（０．５７ｇ、５０％含水）を加え、水素圧０．８ＭＰａ、５０℃で７時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、内容液に１５％水酸ナトリウム水溶液（７４．４ｇ、０．２８ｍｏｌ）を４０℃以下で滴下し、得られた溶液をセライト上でろ過した。以下実施例４と同様な操作を行い、３−イソブチルアニリン含有量をＧＣにより定量したところ６．２６ｇ（収率９５％）であった。
Example 4 Production of 3-isobutylaniline α-isopropyl-3-aminobenzyl alcohol (II) obtained in Example 3 (7.44 g, 0.044 mol) was added to 16.6 g (0.135 mol) of 80% sulfuric acid, methylcyclohexane ( 23 ml) and 5% palladium carbon (0.57 g, containing 50% water) were added, and the mixture was reacted at a hydrogen pressure of 0.8 MPa and 50 ° C. for 7 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature, 15% aqueous sodium hydroxide solution (74.4 g, 0.28 mol) was added dropwise to the content liquid at 40 ° C. or lower, and the resulting solution was filtered on celite. Then, the same operation as in Example 4 was performed, and the content of 3-isobutylaniline was quantified by GC to be 6.26 g (yield 95%).
本願発明の方法で製造された３−イソブチルアニリンは以下の参考例に示す方法で有用な農園芸用殺ダニ剤に誘導される。
参考例１． ３−イソブチル−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］アニリンの製法
５−イソブチルアニリン（１４．９ｇ，０．１ｍｏｌ）をターシャリーブチルメチルエーテル−水（１：１、３００ｍｌ）に希釈し、ヘプタフルオロイソプロピルヨージド（２９．６ｇ，０．１ｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート（３．４ｇ，０．０１ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（８．４ｇ，０．１ｍｏｌ）、亜ジチオン酸ナトリウム（１７ｇ，０．１ｍｏｌ）を順次加え、室温で一晩攪拌した。反応液をヘキサンで希釈し、３規定塩酸で２回洗浄し、重曹水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ５：１）にて分離精製して、目的物２０．６ｇ（収率：６５％）を得た。
The 3-isobutylaniline produced by the method of the present invention is induced to a useful agricultural and horticultural acaricide by the method shown in the following Reference Examples.
Reference Example 1 Preparation of 3-isobutyl-4- [1,2,2,2-tetrafluoro-1- (trifluoromethyl) ethyl] aniline 5-Isobutylaniline (14.9 g, 0.1 mol) is converted into tertiary butyl methyl ether Dilute in water (1: 1, 300 ml), heptafluoroisopropyl iodide (29.6 g, 0.1 mol), tetrabutylammonium hydrogen sulfate (3.4 g, 0.01 mol), sodium bicarbonate (8.4 g, 0.1 mol) and sodium dithionite (17 g, 0.1 mol) were sequentially added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with hexane, washed twice with 3N hydrochloric acid, and washed with aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. After drying over magnesium sulfate and concentrating under reduced pressure, the residue was separated and purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 5: 1) to obtain 20.6 g (yield: 65%) of the desired product.
参考例２． ４−［１−メトキシ−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−３−イソブチルアニリンの製造
３−イソブチル−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］アニリン（１．６ｇ，５ｍｍｏｌ）を２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（９．６ｇ）に溶解し、３時間加熱攪拌した。放冷後、反応液を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出し、水洗した。硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて分離精製することにより目的物１．３１ｇ（収率：７９％）を得た。
Reference Example 2 Preparation of 4- [1-methoxy-2,2,2-trifluoro-1- (trifluoromethyl) ethyl] -3-isobutylaniline 3-isobutyl-4- [1,2,2,2-tetrafluoro- 1- (Trifluoromethyl) ethyl] aniline (1.6 g, 5 mmol) was dissolved in 28% sodium methoxide methanol solution (9.6 g) and stirred with heating for 3 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, and washed with water. After drying over magnesium sulfate and concentrating under reduced pressure, the resulting residue is separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain 1.31 g of the desired product (yield: 79%). Got.
参考例３． Ｎ−｛４−［１−メトキシ−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−３−イソブチルフェニル｝−１，３，５−トリメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの製造
１，３，５−トリメチルピラゾール−４−カルボン酸クロリド（１７２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、４−［１−メトキシ−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−３−イソブチルアニリン（３２９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３０３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、３時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて分離精製することにより目的物３６０ｍｇ（収率：７７％）を得た。
Reference Example 3. Of N- {4- [1-methoxy-2,2,2-trifluoro-1- (trifluoromethyl) ethyl] -3-isobutylphenyl} -1,3,5-trimethylpyrazole-4-carboxylic acid amide Preparation 1,3,5-trimethylpyrazole-4-carboxylic acid chloride (172 mg, 1 mmol), 4- [1-methoxy-2,2,2-trifluoro-1- (trifluoromethyl) ethyl] -3-isobutyl Aniline (329 mg, 1 mmol) and triethylamine (303 mg, 3 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) and heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 2) to give 360 mg of the desired product (yield: 77%). Got.
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