JP2010209041A

JP2010209041A - Method for producing isocyanide compound

Info

Publication number: JP2010209041A
Application number: JP2009059482A
Authority: JP
Inventors: Katsukazu Kitano; 克和北野
Original assignee: Tokyo University of Agriculture and Technology NUC; Tokyo University of Agriculture
Current assignee: Tokyo University of Agriculture and Technology NUC; Tokyo University of Agriculture
Priority date: 2009-03-12
Filing date: 2009-03-12
Publication date: 2010-09-24
Anticipated expiration: 2029-03-12
Also published as: JP5212945B2

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To produce an isocyanide compound by using a reagent which is excellent in general-purpose properties and is easy to handle. <P>SOLUTION: A method for producing an isocyanide compound includes the step of reacting an N-substituted formamide with a phosphoric acid halide in the presence of a base. <P>COPYRIGHT: (C)2010,JPO&INPIT

Description

本発明は、R-NCと表される構造を有するイソシアニド（イソニトリル）化合物の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing an isocyanide (isonitrile) compound having a structure represented by R-NC.

イソシアニド化合物は、R-NCと表される構造を有し、イソニトリル化合物とも呼称されている。例えば、特許文献１に開示されるように、特定の構造を有するイソシアニド化合物について水中付着生物防汚剤として機能することが知られており、この機能を利用し、種々の用途（例えば、船底防汚塗料等）にイソシアニド化合物を利用することが提案されている。また、イソシアニド化合物は、抗マラリア活性などの様々な生理活性を有することが知られており、医薬品や農薬といった分野においても利用用途が期待されている。すなわち、イソシアニド化合物は、その機能や生理活性からファインケミカルズとして、若しくはその原料や中間体として幅広く用途が期待されている。 An isocyanide compound has a structure represented by R-NC and is also called an isonitrile compound. For example, as disclosed in Patent Document 1, it is known that an isocyanide compound having a specific structure functions as an underwater adhesion antifouling agent. By utilizing this function, various uses (for example, ship bottom prevention) are known. It has been proposed to use isocyanide compounds in soil coatings and the like. In addition, isocyanide compounds are known to have various physiological activities such as antimalarial activity, and are expected to be used in fields such as pharmaceuticals and agricultural chemicals. That is, the isocyanide compounds are expected to be widely used as fine chemicals or as raw materials and intermediates due to their functions and physiological activities.

イソシアニド化合物は、一般に、Ｎ−置換ホルムアミド類の脱水反応により製造される。Ｎ−置換ホルムアミド類の脱水反応を利用したイソシアニド化合物の製造方法としては、非特許文献１及び２に開示されるように、触媒としてホスゲン−トリエチルアミンを用いる方法が知られている。しかしながら、この方法は、非常に毒性が強いホスゲンを使用するため、通常の施設への適用が困難であり、特に工業的に応用することは困難であった。また、この方法を適用するとしても、ホスゲンの取扱いには細心の注意が必要であり、操作が複雑になってしまうという欠点があった。 Isocyanide compounds are generally produced by a dehydration reaction of N-substituted formamides. As a method for producing an isocyanide compound utilizing a dehydration reaction of N-substituted formamides, as disclosed in Non-Patent Documents 1 and 2, a method using phosgene-triethylamine as a catalyst is known. However, this method uses phosgene, which is very toxic, so that it is difficult to apply to ordinary facilities, and particularly difficult to apply industrially. Even if this method is applied, the phosgene must be handled with great care and there is a drawback that the operation becomes complicated.

また、イソシアニド化合物の製造方法としては、非特許文献３〜６に開示されるように、塩化ホスホリル−カリウムｔ−ブトキシド、塩化ホスホリル−ピリジン若しくは塩化チオニル−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いる方法が知られている。しかしながら、この方法は、反応系が強酸性となるため、酸に弱い官能基を有するＮ−置換ホルムアミド類には適用できないか、できても収率が低いという欠点があった。さらに、この方法は、反応に際して腐食性の強いハロゲン化水素を発生するため、工業的規模の実施には特殊な反応容器を必要とし、アルカリ洗浄塔等の設備を備えなければならず、製造コストが大幅に高くなってしまうといった問題があった。 As a method for producing an isocyanide compound, as disclosed in Non-Patent Documents 3 to 6, a method using phosphoryl chloride-potassium t-butoxide, phosphoryl chloride-pyridine or thionyl chloride-dimethylformamide (DMF) is known. ing. However, this method has a drawback that the reaction system becomes strongly acidic, so that it cannot be applied to N-substituted formamides having a functional group weak to an acid or the yield is low. Furthermore, since this method generates highly corrosive hydrogen halide during the reaction, a special reaction vessel is required for implementation on an industrial scale, and equipment such as an alkali washing tower must be provided, which is a manufacturing cost. There was a problem that would be significantly higher.

さらに、イソシアニド化合物の製造方法としては、非特許文献７〜１０に開示されるように、トリフェニルフォスフィン−四塩化炭素、トリフェニルフォスフィン−臭素若しくはトリフェニルフォスフィン−アゾジカルボン酸ジエチルを用いる方法が知られている。しかしながら、この方法は、トリフェニルフォスフィン自体の毒性が強く、通常の施設への適用が困難であり、特に工業的に応用することは困難であった。また、反応終了後、大量に副生するトリフェニルフォスフィンオキシドの分離精製が困難であるという問題があった。 Furthermore, as disclosed in Non-Patent Documents 7 to 10, as a method for producing an isocyanide compound, triphenylphosphine-carbon tetrachloride, triphenylphosphine-bromine or diethyl triphenylphosphine-azodicarboxylate is used. The method is known. However, this method has strong toxicity of triphenylphosphine itself, and is difficult to apply to ordinary facilities, and particularly difficult to apply industrially. In addition, after the reaction, there is a problem that it is difficult to separate and purify triphenylphosphine oxide produced as a by-product in large quantities.

さらにまた、イソシアニド化合物の製造方法としては、非特許文献１１に開示されるように、塩化ｐ−トルエンスルホニル−キノリンを用いる方法が知られている。しかしながら、この方法は、イソシアニド化合物のアミノ酸誘導体や、イソシアノベンゼン誘導体の合成には用いることができず、種々のイソシアニド化合物に対する汎用性ないという問題があった。 Furthermore, as a method for producing an isocyanide compound, as disclosed in Non-Patent Document 11, a method using p-toluenesulfonyl-quinoline chloride is known. However, this method cannot be used for synthesizing amino acid derivatives of isocyanide compounds or isocyanobenzene derivatives, and has a problem that it is not versatile for various isocyanide compounds.

さらにまた、イソシアニド化合物の製造方法としては、非特許文献１２に開示されるように、バージェス試薬（Burgess reagent)を用いる方法が知られている。しかしながら、この方法は、試薬自体の安定性が低く、取扱いが困難であるという問題があった。 Furthermore, as a method for producing an isocyanide compound, as disclosed in Non-Patent Document 12, a method using a Burgess reagent is known. However, this method has a problem that the stability of the reagent itself is low and the handling is difficult.

さらにまた、イソシアニド化合物の製造方法としては、非特許文献１３に開示されるように、トリフルオロメタンスルホン酸無水物−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いる方法が知られている。しかしながら、この方法は、低温条件（−７８℃）を必要とし、低温条件を維持するためコストが高くなると言う問題がある。また、低温条件のもとでは、例えばイソシアノベンゼン誘導体等の合成は効率的ではなく、収量が低下するといった不都合もある。 Furthermore, as a method for producing an isocyanide compound, as disclosed in Non-Patent Document 13, a method using trifluoromethanesulfonic anhydride-N, N-diisopropylethylamine is known. However, this method requires a low temperature condition (−78 ° C.), and there is a problem that the cost increases because the low temperature condition is maintained. Also, under low temperature conditions, for example, the synthesis of isocyanobenzene derivatives and the like is not efficient, and there is a disadvantage that the yield decreases.

さらにまた、イソシアニド化合物の製造方法としては、特許文献２に開示されるように、ハロイミニウム塩−トリエチルアミンを用いる方法が知られている。しかしながら、この方法は、ハロイミニウム塩を調整する必要があり、またハロイミニウム塩の取扱いが困難であるという問題があった。 Furthermore, as a method for producing an isocyanide compound, as disclosed in Patent Document 2, a method using a haloiminium salt-triethylamine is known. However, this method has a problem that it is necessary to adjust the haloiminium salt and it is difficult to handle the haloiminium salt.

WO 2006/035891国際公開公報WO 2006/035891 International Publication 特開平７−２１５９４２号公報JP-A-7-215942

Angew. Chem., 77, 492 （1965）Angew. Chem., 77, 492 (1965) Angew. Chem., Int. Ed., 4,472（1965）Angew. Chem., Int. Ed., 4,472 (1965) Org. Synth., 41, 101 （1961）Org. Synth., 41, 101 (1961) Org. Synth., 41, 13 （1961）Org. Synth., 41, 13 (1961) Tetrahedron Lett., 2367 （1972）Tetrahedron Lett., 2367 (1972) J. Org. Chem., 37, 187 （1972）J. Org. Chem., 37, 187 (1972) Angew. Chem., 83, 143 （1971）Angew. Chem., 83, 143 (1971) Angew. Chem., 83, 143 （1971）Angew. Chem., 83, 143 (1971) Ann., 718, 24 （1968）Ann., 718, 24 (1968) Angew. Chem., 84, 957 （1972）Angew. Chem., 84, 957 (1972) Org. Synth., V, 772 （1973）Org. Synth., V, 772 (1973) Perkin Trans. 1, 1015 （1998）Perkin Trans. 1, 1015 (1998) Synlett, 603 （1990）Synlett, 603 (1990)

上述のように、イソシアニド化合物の製造方法としては、イソシアニド化合物のアミノ酸誘導体やイソシアノベンゼン誘導体等のイソシアニド化合物の製造にも適用できる汎用性あり、且つ、毒性が低く簡便に取り扱うことができる試薬を使用する方法は知られていなかった。そこで、本発明は、上述した実情に鑑み、汎用性に優れ、且つ、簡単に取り扱うことができる試薬を用いたイソシアニド化合物の製造方法を提供することを目的としている。 As described above, as a method for producing an isocyanide compound, a versatile and low-toxicity and easy-to-handle reagent that can be applied to the production of an isocyanide compound such as an amino acid derivative or an isocyanobenzene derivative of an isocyanide compound. The method to use was not known. Then, in view of the above-mentioned situation, the present invention aims to provide a method for producing an isocyanide compound using a reagent that is excellent in versatility and can be easily handled.

上述の目的を達成した本発明は以下を包含する。
（１）Ｎ−置換ホルムアミド類とリン酸ハロゲン化物とを塩基の存在下に反応させる工程を含むイソシアニド化合物の製造方法。
（２）上記リン酸ハロゲン化物は、下記式で示される化合物であることを特徴とする（１）記載のイソシアニド化合物の製造方法。 The present invention that has achieved the above object includes the following.
(1) A method for producing an isocyanide compound comprising a step of reacting an N-substituted formamide with a phosphoric acid halide in the presence of a base.
(2) The method for producing an isocyanide compound according to (1), wherein the phosphate halide is a compound represented by the following formula:

（ここで、Xは炭素数１〜２０のアルコキシ基、-OPh又は炭素数１〜２０のジアルキルアミノ基であり、Yはハロゲン、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素、最も好ましくは塩素である）

(Wherein X is an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms, -OPh or a dialkylamino group having 1 to 20 carbon atoms, and Y is a halogen, preferably chlorine, bromine or iodine, most preferably chlorine)

（３）Ｎ−置換ホルムアミド類は、ベンゼン誘導体又はアミノ酸誘導体であることを特徴とする（１）記載のイソシアニド化合物の製造方法。 (3) The method for producing an isocyanide compound according to (1), wherein the N-substituted formamide is a benzene derivative or an amino acid derivative.

本発明によれば、ホスゲンといった毒性の高い物質を使用することなく、種々のイソシアニド化合物を合成対象できる汎用性に優れたイソシアニド化合物の製造方法を提供することができる。本発明に係るイソシアニド化合物の製造方法を適用することによって、試薬の取り扱いのための装置等を必要とせず低コストにイソシアニド化合物を製造することが可能となる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the manufacturing method of the isocyanide compound excellent in the versatility which can synthesize | combine various isocyanide compounds can be provided, without using highly toxic substances, such as phosgene. By applying the method for producing an isocyanide compound according to the present invention, it is possible to produce an isocyanide compound at a low cost without requiring an apparatus for handling a reagent.

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に係るイソシアニド化合物の製造方法は、Ｎ−置換ホルムアミド類とリン酸ハロゲン化物とを塩基の存在下に反応させることで、Ｎ−置換ホルムアミド類からの脱水によりイソシアニド化合物を合成するものである。なお、イソシアニド化合物とは、R-NCと表される構造を有し、イソニトリル化合物とも呼称されている。本発明に係るイソシアニド化合物の製造方法において、製造対象のイソシアニド化合物としては、特に限定されない。すなわち、R-NCで表されるイソシアニド化合物においてRは、アルキル基、シクロアルキル基、アダマンタン基、ベンゼン誘導体等を挙げることができる。言い換えると、Ｎ−置換ホルムアミド類は、合成対象のイソシアニド化合物に応じて適宜選択して使用することができる。すなわち、アルキル基を有するイソシアニド化合物を合成する際にはＮ−アルキル置換ホルムアミドを使用し、シクロアルキル基を有するイソシアニド化合物を合成する際にはＮ−シクロアルキル置換ホルムアミドを使用し、アダマンタン基を有するイソシアニド化合物を合成する際にはＮ−アダマンタン置換ホルムアミドを使用し、ベンゼン誘導体イソシアニド化合物を合成する際にはＮ−ベンゼン誘導体置換ホルムアミドを使用すればよい。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In the process for producing an isocyanide compound according to the present invention, an isocyanide compound is synthesized by dehydration from an N-substituted formamide by reacting an N-substituted formamide with a phosphoric acid halide in the presence of a base. . The isocyanide compound has a structure represented by R-NC and is also called an isonitrile compound. In the method for producing an isocyanide compound according to the present invention, the isocyanide compound to be produced is not particularly limited. That is, in the isocyanide compound represented by R-NC, R includes an alkyl group, a cycloalkyl group, an adamantane group, a benzene derivative, and the like. In other words, N-substituted formamides can be appropriately selected and used depending on the isocyanide compound to be synthesized. That is, when synthesizing an isocyanide compound having an alkyl group, N-alkyl-substituted formamide is used, and when synthesizing an isocyanide compound having a cycloalkyl group, N-cycloalkyl-substituted formamide is used and having an adamantane group. N-adamantane substituted formamide may be used when synthesizing the isocyanide compound, and N-benzene derivative substituted formamide may be used when synthesizing the benzene derivative isocyanide compound.

また、本反応において、リン酸ハロゲン化物とは、リン酸における３つの水酸基のうち１又は２の水酸基がハロゲンで置換され、残りの２又は１の水酸基が他の置換基で置換された構造を有する化合物である。すなわち、本反応に使用できるリン酸におけるリン酸ハロゲン化物としては、リン酸における３つの水酸基のうち２つの水酸基がハロゲンで置換され、１つの水酸基が他の置換基で置換された構造、及びリン酸における３つの水酸基のうち１つの水酸基がハロゲンで置換され、２つの水酸基が他の置換基で置換された構造の療法を含む意味である。 In this reaction, phosphoric acid halide is a structure in which one or two of the three hydroxyl groups in phosphoric acid are substituted with halogen, and the remaining 2 or 1 hydroxyl group is substituted with another substituent. It is a compound that has. That is, the phosphoric acid halide in phosphoric acid that can be used in this reaction includes a structure in which two of the three hydroxyl groups in phosphoric acid are substituted with halogen, and one hydroxyl group is substituted with another substituent, and phosphoric acid. This means that the treatment includes a structure in which one of the three hydroxyl groups in the acid is substituted with halogen and two hydroxyl groups are substituted with other substituents.

特に、本反応においてリン酸ハロゲン化物としては、リン酸における３つの水酸基のうち２つの水酸基がハロゲンで置換され、１つの水酸基が他の置換基で置換された構造、すなわち下記式で示される化合物を使用することが好ましい。 In particular, the phosphoric acid halide in this reaction includes a structure in which two of the three hydroxyl groups in phosphoric acid are substituted with halogen and one hydroxyl group is substituted with another substituent, that is, a compound represented by the following formula: Is preferably used.

より具体的に、本反応において、リン酸ハロゲン化物としては、ジクロロリン酸化合物を使用することが好ましい。ジクロロリン酸化合物としては、ジクロロリン酸エチル（X＝EtO、Y=Cl）、ジクロロリン酸フェニル（X＝PhO、Y=Cl）、ジメチルアミノジホスホリルジクロリド（X＝Me₂N、Y=Cl）が使用可能を挙げることができる。 More specifically, in this reaction, it is preferable to use a dichlorophosphate compound as the phosphate halide. Examples of dichlorophosphate compounds include ethyl dichlorophosphate (X = EtO, Y = Cl), phenyl dichlorophosphate (X = PhO, Y = Cl), dimethylaminodiphosphoryl dichloride (X = Me ₂ N, Y = Cl). ) Can be used.

また、リン酸ハロゲン化物として、リン酸における３つの水酸基のうち１つの水酸基がハロゲンで置換され、２つの水酸基が他の置換基で置換された構造を有する化合物としては、例えば、クロロリン酸ジエチル、クロロリン酸ジフェニル、ビス（ジメチルアミノ）ホスホクロリダート等を挙げることができる。 In addition, as a phosphoric acid halide, a compound having a structure in which one of three hydroxyl groups in phosphoric acid is substituted with halogen and two hydroxyl groups are substituted with other substituents includes, for example, diethyl chlorophosphate, Examples thereof include diphenyl chlorophosphate and bis (dimethylamino) phosphochloridate.

さらに、リン酸ハロゲン化物としては、上述した構造を有する化合物に限定されず、ポリマーに担持された構造を有するものであっても良い。すなわち、本発明に係るイソシアニド化合物の製造方法は、上記式においてXがポリマー鎖であるリン酸ハロゲン化物を使用することもできる。ポリマーに担持させたリン酸ハロゲン化物を使用した場合には反応終了後のリン酸ハロゲン化物の回収が容易となる。また、リン酸ハロゲン化物担持ポリマーを固定した反応器を準備することで、本発明に係るイソシアニド化合物の製造方法を工業規模で容易に実施することができる。ここで、ポリマーとしては、従来使用されている如何なるポリマーを使用することができるが、例えば、ポリスチレン、ポリエチレングリコール、シリコンポリマー、フッ素ポリマー、アクリルポリマー、ウレタンポリマー等を使用することができる。 Furthermore, the phosphoric acid halide is not limited to the compound having the above-described structure, and may have a structure supported on a polymer. That is, the method for producing an isocyanide compound according to the present invention may use a phosphoric acid halide in which X is a polymer chain in the above formula. When a phosphate halide supported on a polymer is used, it is easy to recover the phosphate halide after completion of the reaction. Moreover, the preparation method of the isocyanide compound which concerns on this invention can be easily implemented on an industrial scale by preparing the reactor which fixed the phosphoric acid halide carrying | support polymer. Here, as the polymer, any conventionally used polymer can be used. For example, polystyrene, polyethylene glycol, silicon polymer, fluorine polymer, acrylic polymer, urethane polymer, and the like can be used.

一方、本反応において、塩基としては、特に限定されず、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミンを使用することができる。 On the other hand, in this reaction, the base is not particularly limited, and for example, tertiary amines such as pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine can be used.

本反応におけるＮ−置換ホルムアミド類とリン酸ハロゲン化物との投入量は、特に限定されないが、Ｎ−置換ホルムアミド類に対してリン酸ハロゲン化物を0.5倍当量以上（eq、倍mol）とすることが好ましく、1.0〜1.5倍当量（eq、倍mol）とすることがより好ましく、1.2〜1.3倍当量（eq、倍mol）とすることが最も好ましい。一例としては、Ｎ−置換ホルムアミド類に対してリン酸ハロゲン化物を1.2倍当量（eq、倍mol）とすることができる。 The input amount of N-substituted formamides and phosphate halides in this reaction is not particularly limited, but phosphate halides should be 0.5 times equivalent or more (eq, times mol) with respect to N-substituted formamides. Is preferable, 1.0 to 1.5 times equivalent (eq, times mol) is more preferable, and 1.2 to 1.3 times equivalent (eq, times mol) is most preferable. As an example, the phosphoric acid halide can be 1.2 times equivalent (eq, times mol) with respect to N-substituted formamides.

また、本反応における反応温度は、特に限定されないが、20〜27℃として定義される室温で行うことが好ましい。反応は、反応混合物を液体クロマトグラフィー等で随時モニターし、所望の量のイソシアニド化合物が生成するまで反応を行ってよいが、２〜４時間程度反応させることが好ましい。 In addition, the reaction temperature in this reaction is not particularly limited, but it is preferably performed at room temperature defined as 20 to 27 ° C. In the reaction, the reaction mixture may be monitored as needed by liquid chromatography or the like, and the reaction may be carried out until a desired amount of isocyanide compound is produced, but it is preferable to carry out the reaction for about 2 to 4 hours.

以上で説明した反応によりイソシアニド化合物を合成することができるが、上述した反応で得られた反応混合物から目的化合物であるイソシアニド化合物を単離する方法は特に限定されない。例えば、先ず、反応混合物を水相と油相に分離する。水相にはアミン、酸、塩等が溶解し、油相にはイソシアニド化合物が溶解するようにする。次に分液して油相を取り出し、シリカゲルカラマトグラフィー等の公知の分離機器を用いてイソシアニド化合物を単離することができる。また反応混合物が固体物を含む場合は、固形物を濾過により分離してもよい。 Although the isocyanide compound can be synthesized by the reaction described above, the method for isolating the isocyanide compound as the target compound from the reaction mixture obtained by the above-described reaction is not particularly limited. For example, first, the reaction mixture is separated into an aqueous phase and an oil phase. An amine, an acid, a salt and the like are dissolved in the water phase, and an isocyanide compound is dissolved in the oil phase. Next, the oil phase is separated and the oil phase is taken out, and the isocyanide compound can be isolated using a known separation device such as silica gel calatography. Moreover, when a reaction mixture contains a solid substance, you may isolate | separate a solid substance by filtration.

特に、本反応に使用するリン酸ハロゲン化物は、ホスゲンやトリフェニルフォスフィンと異なり強い毒性を示す化合物ではなく、試薬自体の安定性も高い。したがって、上述した反応は、試薬の取り扱いが容易であり、且つ安全性に優れた反応系であると言える。 In particular, the phosphate halide used in this reaction is not a highly toxic compound unlike phosgene or triphenylphosphine, and the stability of the reagent itself is high. Therefore, it can be said that the reaction described above is a reaction system in which the handling of the reagent is easy and the safety is excellent.

また、上述した反応は、塩基の存在下に進行するため、酸に弱い官能基を有するＮ−置換ホルムアミド類に対しても優れた収率を達成することができる。さらに、上述した反応では、腐食性の強いハロゲン化水素等の副生成物が発生しない。したがって、副生成物の除去に必要な反応容器等の設備を要することなく、容易に工業的規模で実施することができる。さらにまた、本反応は、室温で行うことができるため、温度調節のための設備を要することなく簡便に実施することができる。 Moreover, since the above-described reaction proceeds in the presence of a base, an excellent yield can be achieved even for N-substituted formamides having a functional group that is weak against acids. Furthermore, in the reaction described above, no by-product such as highly corrosive hydrogen halide is generated. Therefore, it can be easily carried out on an industrial scale without requiring equipment such as a reaction vessel necessary for removing by-products. Furthermore, since this reaction can be performed at room temperature, it can be easily carried out without requiring equipment for temperature control.

以上のように、本発明に係るイソシアニド化合物の製造方法を適用することによって、水中付着生物防汚剤、医薬品及び農薬等に代表されるファインケミカルズとしての用途が期待される、種々の構造を有するイソシアニド化合物を実験室規模又は工業規模で安全に製造することができる。 As described above, by applying the method for producing an isocyanide compound according to the present invention, isocyanides having various structures are expected to be used as fine chemicals represented by underwater biofouling agents, pharmaceuticals, agricultural chemicals, and the like. Compounds can be safely produced on a laboratory scale or industrial scale.

以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は以下の実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, the technical scope of this invention is not limited to a following example.

〔実施例１〕
イソシアノドデカンの合成
Ｎ−ドデシルホルムアミド（103.4 mg, 0.48 mmol）をピリジン（1 mL）に溶解し、ジクロロリン酸フェニル（186.4 μL, 0.58 mmol）を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ−ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=20：1）により精製し、化合物イソシアノドデカン（85.5 mg, 0.44 mmol, 92%）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 3.38 (2H, tt, J = 6.6, 2.2 Hz), 1.71-1.64 (2H, m), 1.43 (2H, quint, J = 7.3Hz), 1.35-1.21 (16H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ 155.6 (t, J = 6.2 Hz), 41.5 (t, J = 6.2 Hz), 31.9, 29.6, 29.5, 29.3, 29.3, 29.1, 28.7, 26.3, 22.6, 14.1. [Example 1]
Synthesis of Isocyanododecane N-dodecylformamide (103.4 mg, 0.48 mmol) was dissolved in pyridine (1 mL), phenyl dichlorophosphate (186.4 μL, 0.58 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1M HCl, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 20: 1) to obtain the compound isocyanododecane (85.5 mg, 0.44 mmol, 92%).
¹ H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.38 (2H, tt, J = 6.6, 2.2 Hz), 1.71-1.64 (2H, m), 1.43 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 1.35-1.21 ( 16H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz); ¹³ C NMR (150 MHz, CDCl ₃ ) δ 155.6 (t, J = 6.2 Hz), 41.5 (t, J = 6.2 Hz), 31.9, 29.6, 29.5, 29.3, 29.3, 29.1, 28.7, 26.3, 22.6, 14.1.

〔実施例２〕
イソシアノシクロドデカンの合成
Ｎ−シクロドデシルホルムアミド（105.2 mg, 0.50 mmol）をピリジン（1 mL）に溶解し、ジクロロリン酸フェニル（88.7 μL, 0.60 mmol）を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液に、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ−ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 20： 1）により精製し、イソシアノシクロドデカン（85.1 mg, 0.44 mmol, 88 %）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.68-3.61 (1H, m), 1.80 (2H, dt, J = 19.8, 6.6 Hz), 1.70-1.61 (2H, m), 1.56-1.47 (2H, m), 1.46-1.36 (4H, m), 1.32 (12H, br); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 153.7 (t, J = 5.0 Hz), 51.2 (t, J = 5.0 Hz), 30.3, 23.7, 23.6, 23.2, 23.1, 20.1. [Example 2]
Synthesis of isocyanocyclododecane N-cyclododecylformamide (105.2 mg, 0.50 mmol) was dissolved in pyridine (1 mL), phenyl dichlorophosphate (88.7 μL, 0.60 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1M HCl, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 20: 1) to obtain isocyanocyclododecane (85.1 mg, 0.44 mmol, 88%).
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.68-3.61 (1H, m), 1.80 (2H, dt, J = 19.8, 6.6 Hz), 1.70-1.61 (2H, m), 1.56-1.47 (2H, m ), 1.46-1.36 (4H, m), 1.32 (12H, br); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 153.7 (t, J = 5.0 Hz), 51.2 (t, J = 5.0 Hz), 30.3 , 23.7, 23.6, 23.2, 23.1, 20.1.

〔実施例３〕
イソシアノアダマンタンの合成
Ｎ−アダマンチルホルムアミド（109.5 mg, 0.61 mmol）をピリジン（1 mL）に溶解し、ジクロロリン酸フェニル（108.3 μL, 0.73 mmol）を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液に、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ−ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 20：1）により精製し、イソシアノアダマンタン（77.3 mg, 0.48 mmol, 79 %）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 2.09 (3H, br), 2.02 (6H, br), 1.66 (6H, br); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ 151.7, (t, J = 5.0 Hz), 54.2 (t, J = 5.0 Hz), 43.5, 35.5, 28.7. Example 3
Synthesis of isocyanoadamantane N-adamantylformamide (109.5 mg, 0.61 mmol) was dissolved in pyridine (1 mL), phenyl dichlorophosphate (108.3 μL, 0.73 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1M HCl, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 20: 1) to obtain isocyanoadamantane (77.3 mg, 0.48 mmol, 79%).
¹ H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.09 (3H, br), 2.02 (6H, br), 1.66 (6H, br); ¹³ C NMR (150 MHz, CDCl ₃ ) δ 151.7, (t, J = 5.0 Hz), 54.2 (t, J = 5.0 Hz), 43.5, 35.5, 28.7.

〔比較例１〕
２−イソシアノ−３−メチルブタン酸ベンジルエステルの合成
Ｎ−ホルミルバリンベンジルエステル（332.0 mg, 1.41 mmol）をピリジン（5 mL）に溶解し、塩化ｐ−トルエンスルホニル（TsCl）（404 mg, 2.12 mmol）を加え氷冷下で３時間撹拌した。反応液に、飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ−ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=9：1）により精製し、２−イソシアノ−３−メチルブタン酸ベンジルエステル（80.1 mg, 0.37 mmol, 26%）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.32 (5H, m), 5.23 (2H，dd, J = 14.7, 11.7 Hz), 4.20 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.34 (1H, dt, J = 19.8, 6.6 Hz), 1.09 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ 166.2, 160.5 (t, J = 5.0 Hz), 134.7, 128.7, 128.7, 128.4, 68.0, 62.9 (t, J = 6.2 Hz), 31.2, 19.3, 16.5. [Comparative Example 1]
Synthesis of 2-isocyano-3-methylbutanoic acid benzyl ester N-formylvaline benzyl ester (332.0 mg, 1.41 mmol) was dissolved in pyridine (5 mL) and p-toluenesulfonyl chloride (TsCl) (404 mg, 2.12 mmol). And stirred for 3 hours under ice-cooling. To the reaction solution was added saturated brine, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1M HCl, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) to give 2-isocyano-3-methylbutanoic acid benzyl ester (80.1 mg, 0.37 mmol, 26%).
¹ H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.41-7.32 (5H, m), 5.23 (2H, dd, J = 14.7, 11.7 Hz), 4.20 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.34 (1H, dt, J = 19.8, 6.6 Hz), 1.09 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz); ¹³ C NMR (150 MHz, CDCl ₃ ) δ 166.2, 160.5 (t , J = 5.0 Hz), 134.7, 128.7, 128.7, 128.4, 68.0, 62.9 (t, J = 6.2 Hz), 31.2, 19.3, 16.5.

比較例１の結果から、塩化ｐ−トルエンスルホニルを使用するイソシアニド化合物の製造方法（Org. Synth., V, 772 （1973））では、Ｎ−置換ホルムアミド類としてアミノ酸誘導体を使用した場合に収量が著しく低くなることが示された。 From the results of Comparative Example 1, in the method for producing an isocyanide compound using p-toluenesulfonyl chloride (Org. Synth., V, 772 (1973)), the yield was increased when amino acid derivatives were used as N-substituted formamides. It was shown to be significantly lower.

〔実施例４〕
２−イソシアノ−３−メチルブタン酸ベンジルエステルの合成
Ｎ−ホルミルバリンベンジルエステル（109.6 mg, 0.47 mmol）をピリジン（1 mL）に溶解し、ジクロロリン酸フェニル（83.1 μL, 0.56 mmol）を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液に、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ−ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 5：1）により精製し、２−イソシアノ−３−メチルブタン酸ベンジルエステル（80.9 mg, 0.37 mmol, 79%）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.32 (5H, m), 5.23 (2H，dd, J = 14.7, 11.7 Hz), 4.20 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.34 (1H, dt, J = 19.8, 6.6 Hz), 1.09 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ 166.2, 160.5 (t, J = 5.0 Hz), 134.7, 128.7, 128.7, 128.4, 68.0, 62.9 (t, J = 6.2 Hz), 31.2, 19.3, 16.5. Example 4
Synthesis of 2-isocyano-3-methylbutanoic acid benzyl ester N-formylvaline benzyl ester (109.6 mg, 0.47 mmol) was dissolved in pyridine (1 mL), phenyl dichlorophosphate (83.1 μL, 0.56 mmol) was added, and room temperature was added. For 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1M HCl, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain 2-isocyano-3-methylbutanoic acid benzyl ester (80.9 mg, 0.37 mmol, 79%).
¹ H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.41-7.32 (5H, m), 5.23 (2H, dd, J = 14.7, 11.7 Hz), 4.20 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.34 (1H, dt, J = 19.8, 6.6 Hz), 1.09 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz); ¹³ C NMR (150 MHz, CDCl ₃ ) δ 166.2, 160.5 (t , J = 5.0 Hz), 134.7, 128.7, 128.7, 128.4, 68.0, 62.9 (t, J = 6.2 Hz), 31.2, 19.3, 16.5.

実施例４の結果から、リン酸ハロゲン化物を使用することによってＮ−置換ホルムアミド類としてアミノ酸誘導体を使用した場合であっても、比較例１の方法とは異なり、優れた収率を達成できることが分かった。 From the results of Example 4, even when an amino acid derivative is used as an N-substituted formamide by using a phosphoric acid halide, an excellent yield can be achieved unlike the method of Comparative Example 1. I understood.

〔比較例２〕
２−イソシアノ−３−フェニルプロパン酸エチルエステルの合成
Ｎ−ホルミルフェニルアラニンエチルエステル（306.5 mg, 1.39 mmol）をピリジン（5 mL）に溶解し、塩化ｐ−トルエンスルホニル（TsCl）（401.2 mg, 2.10 mmol）を加え氷冷下で２時間撹拌した。反応液に、飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ−ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=10：1）により精製し、２−イソシアノ−３−フェニルプロパン酸エチルエステル（64.3 mg, 0.32 mmol, 24%）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.34 (2H, t, J = 7.32 Hz), 7.30 (1H，t, J = 7.32 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.32 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 8.8, 5.1 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 13.2, 5.1 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 13.9, 8.8 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ 166.0, 160.8 (t, J = 6.2 Hz), 134.4, 129.3, 128.7, 127.8, 62.7, 58.1 (t, J = 7.4 Hz), 38.9, 13.9. [Comparative Example 2]
Synthesis of 2-isocyano-3-phenylpropanoic acid ethyl ester N-formylphenylalanine ethyl ester (306.5 mg, 1.39 mmol) was dissolved in pyridine (5 mL) and p-toluenesulfonyl chloride (TsCl) (401.2 mg, 2.10 mmol). ) And stirred for 2 hours under ice cooling. To the reaction solution was added saturated brine, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1M HCl, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to obtain 2-isocyano-3-phenylpropanoic acid ethyl ester (64.3 mg, 0.32 mmol, 24%).
¹ H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.34 (2H, t, J = 7.32 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.32 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.32 Hz), 4.44 (1H , dd, J = 8.8, 5.1 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 13.2, 5.1 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 13.9, 8.8 Hz) , 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz); ¹³ C NMR (150 MHz, CDCl ₃ ) δ 166.0, 160.8 (t, J = 6.2 Hz), 134.4, 129.3, 128.7, 127.8, 62.7, 58.1 (t, J = 7.4 Hz), 38.9, 13.9.

比較例２の結果から、塩化ｐ−トルエンスルホニルを使用するイソシアニド化合物の製造方法（Org. Synth., V, 772 （1973））では、Ｎ−置換ホルムアミド類としてアミノ酸誘導体を使用した場合に収量が著しく低くなることが示された。 From the results of Comparative Example 2, in the method for producing an isocyanide compound using p-toluenesulfonyl chloride (Org. Synth., V, 772 (1973)), the yield was increased when amino acid derivatives were used as N-substituted formamides. It was shown to be significantly lower.

〔実施例５〕
２−イソシアノ−３−フェニルプロパン酸エチルエステルの合成
Ｎ−ホルミルフェニルアラニンエチルエステル（117.6 mg, 0.53 mmol）をピリジン（1 mL）に溶解し、ジクロロリン酸フェニル（94.8 μL, 0.64 mmol）を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液に、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ−ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 4：1）により精製し、２−イソシアノ−３−フェニルプロパン酸エチルエステル（66.0 mg, 0.32 mmol, 60%）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.34 (2H, t, J = 7.32 Hz), 7.30 (1H，t, J = 7.32 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.32 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 8.8, 5.1 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 13.2, 5.1 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 13.9, 8.8 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ 166.0, 160.8 (t, J = 6.2 Hz), 134.4, 129.3, 128.7, 127.8, 62.7, 58.1 (t, J = 7.4 Hz), 38.9, 13.9. Example 5
Synthesis of 2-isocyano-3-phenylpropanoic acid ethyl ester N-formylphenylalanine ethyl ester (117.6 mg, 0.53 mmol) was dissolved in pyridine (1 mL), phenyl dichlorophosphate (94.8 μL, 0.64 mmol) was added, Stir at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1M HCl, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain 2-isocyano-3-phenylpropanoic acid ethyl ester (66.0 mg, 0.32 mmol, 60%).
¹ H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.34 (2H, t, J = 7.32 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.32 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.32 Hz), 4.44 (1H , dd, J = 8.8, 5.1 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 13.2, 5.1 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 13.9, 8.8 Hz) , 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz); ¹³ C NMR (150 MHz, CDCl ₃ ) δ 166.0, 160.8 (t, J = 6.2 Hz), 134.4, 129.3, 128.7, 127.8, 62.7, 58.1 (t, J = 7.4 Hz), 38.9, 13.9.

実施例５の結果から、リン酸ハロゲン化物を使用することによってＮ−置換ホルムアミド類としてアミノ酸誘導体を使用した場合であっても、比較例２の方法とは異なり、優れた収率を達成できることが分かった。 From the results of Example 5, even when an amino acid derivative is used as an N-substituted formamide by using a phosphoric acid halide, an excellent yield can be achieved unlike the method of Comparative Example 2. I understood.

〔実施例６〕
４−ヘプチルイソシアノベンゼンの合成（１）
Ｎ−（４−ヘプチルフェニル）ホルムアミド（99 mg, 0.45 mmol）を塩化メチレン（1 mL）に溶解し、トリエチルアミン（1 mL）とジクロロリン酸フェニル（115 mg, 0.54 mmol）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に、飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 10：1）によって精製し、４−ヘプチルイソシアノベンゼン（82 mg, 0.41 mmol, 91%）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.27 (2H, t, J = 8.1, 5.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 2.61 (2H, t, J = 8.1 Hz), 1.59 (2H, m), 1.30 (8H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃ ) δ 163.2 (br), 144.6, 129.2, 126.1, 124.1 (t, J = 12.4 Hz), 35.6, 31.6, 31.0, 29.0, 29.0, 22.5, 14.0. Example 6
Synthesis of 4-heptylisocyanobenzene (1)
N- (4-heptylphenyl) formamide (99 mg, 0.45 mmol) is dissolved in methylene chloride (1 mL), triethylamine (1 mL) and phenyl dichlorophosphate (115 mg, 0.54 mmol) are added, and at room temperature. Stir for 2 hours. To the reaction solution was added saturated brine, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to obtain 4-heptylisocyanobenzene (82 mg, 0.41 mmol, 91%).
¹ H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.27 (2H, t, J = 8.1, 5.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 2.61 (2H, t, J = 8.1 Hz), 1.59 (2H, m), 1.30 (8H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz); ¹³ C NMR (150 MHz, CDCl ₃ ) δ 163.2 (br), 144.6, 129.2, 126.1, 124.1 (t , J = 12.4 Hz), 35.6, 31.6, 31.0, 29.0, 29.0, 22.5, 14.0.

〔実施例７〕
４−ヘプチルイソシアノベンゼンの合成（２）
Ｎ−（４−ヘプチルフェニル）ホルムアミド（112 mg, 0.51 mmol）を塩化メチレン（1 mL）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（1 mL）とジクロロリン酸フェニル（126 mg, 0.61 mmol）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に、飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 10：1）によって精製し、４−ヘプチルイソシアノベンゼン（88 mg, 0.44 mmol, 86% ）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.27 (2H, t, J = 8.1, 5.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 2.61 (2H, t, J = 8.1 Hz), 1.59 (2H, m), 1.30 (8H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃ ) δ 163.2 (br), 144.6, 129.2, 126.1, 124.1 (t, J = 12.4 Hz), 35.6, 31.6, 31.0, 29.0, 29.0, 22.5, 14.0. Example 7
Synthesis of 4-heptylisocyanobenzene (2)
N- (4-heptylphenyl) formamide (112 mg, 0.51 mmol) is dissolved in methylene chloride (1 mL), and N, N-diisopropylethylamine (1 mL) and phenyl dichlorophosphate (126 mg, 0.61 mmol) are added. The mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction solution was added saturated brine, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to obtain 4-heptylisocyanobenzene (88 mg, 0.44 mmol, 86%).
¹ H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.27 (2H, t, J = 8.1, 5.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 2.61 (2H, t, J = 8.1 Hz), 1.59 (2H, m), 1.30 (8H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz); ¹³ C NMR (150 MHz, CDCl ₃ ) δ 163.2 (br), 144.6, 129.2, 126.1, 124.1 (t , J = 12.4 Hz), 35.6, 31.6, 31.0, 29.0, 29.0, 22.5, 14.0.

〔実施例８〕
４−ヘプチルイソシアノベンゼンの合成（３）
Ｎ−（４−ヘプチルフェニル）ホルムアミド（98 mg, 0.45 mmol）を塩化メチレン（1 mL）に溶解し、トリエチルアミン（1 mL）とジクロロリン酸エチル（84 mg, 0.54 mmol）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に、飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 10：1）によって精製し、４−ヘプチルイソシアノベンゼン（78 mg, 0.39 mmol, 86%）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.27 (2H, t, J = 8.1, 5.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 2.61 (2H, t, J = 8.1 Hz), 1.59 (2H, m), 1.30 (8H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃ ) δ 163.2 (br), 144.6, 129.2, 126.1, 124.1 (t, J = 12.4 Hz), 35.6, 31.6, 31.0, 29.0, 29.0, 22.5, 14.0. Example 8
Synthesis of 4-heptylisocyanobenzene (3)
N- (4-heptylphenyl) formamide (98 mg, 0.45 mmol) is dissolved in methylene chloride (1 mL), triethylamine (1 mL) and ethyl dichlorophosphate (84 mg, 0.54 mmol) are added, and at room temperature. Stir for 2 hours. To the reaction solution was added saturated brine, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to obtain 4-heptylisocyanobenzene (78 mg, 0.39 mmol, 86%).
¹ H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.27 (2H, t, J = 8.1, 5.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 2.61 (2H, t, J = 8.1 Hz), 1.59 (2H, m), 1.30 (8H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz); ¹³ C NMR (150 MHz, CDCl ₃ ) δ 163.2 (br), 144.6, 129.2, 126.1, 124.1 (t , J = 12.4 Hz), 35.6, 31.6, 31.0, 29.0, 29.0, 22.5, 14.0.

〔実施例９〕
４−ヘプチルイソシアノベンゼンの合成（４）
Ｎ−（４−ヘプチルフェニル）ホルムアミド（112 mg, 0.51 mmol）を塩化メチレン（1 mL）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（1 mL）とジクロロリン酸エチル（1.2 eq, 126 mg, 0.61 mmol）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に、飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 10：1）によって精製し、４−ヘプチルイソシアノベンゼン（96 mg, 0.48 mmol, 94%）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.27 (2H, t, J = 8.1, 5.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 2.61 (2H, t, J = 8.1 Hz), 1.59 (2H, m), 1.30 (8H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃ ) δ 163.2 (br), 144.6, 129.2, 126.1, 124.1 (t, J = 12.4 Hz), 35.6, 31.6, 31.0, 29.0, 29.0, 22.5, 14.0. Example 9
Synthesis of 4-heptylisocyanobenzene (4)
N- (4-heptylphenyl) formamide (112 mg, 0.51 mmol) was dissolved in methylene chloride (1 mL), and N, N-diisopropylethylamine (1 mL) and ethyl dichlorophosphate (1.2 eq, 126 mg, 0.61 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction solution was added saturated brine, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to obtain 4-heptylisocyanobenzene (96 mg, 0.48 mmol, 94%).
¹ H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.27 (2H, t, J = 8.1, 5.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 2.61 (2H, t, J = 8.1 Hz), 1.59 (2H, m), 1.30 (8H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz); ¹³ C NMR (150 MHz, CDCl ₃ ) δ 163.2 (br), 144.6, 129.2, 126.1, 124.1 (t , J = 12.4 Hz), 35.6, 31.6, 31.0, 29.0, 29.0, 22.5, 14.0.

〔実施例１０〕
４−ブロモイソシアノベンゼンの合成（１）
Ｎ−（４−ブロモフェニル）ホルムアミド（98.6 mg, 0.49 mmol）をジクロロメタン（1 mL）に溶解し、トリエチルアミン（1 mL）とジクロロリン酸エチル（81.0 mg, 0.60 mmol）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に、飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=5：1）によって精製し、４−ブロモフェニルイソシアノベンゼン（74 mg, 0.40 mmol, 82%）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.0 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ 165.9 (t, J = 5.0 Hz), 132.7, 127.8, 125.5 (t, J = 13.7 Hz), 123.4. Example 10
Synthesis of 4-bromoisocyanobenzene (1)
N- (4-Bromophenyl) formamide (98.6 mg, 0.49 mmol) is dissolved in dichloromethane (1 mL), triethylamine (1 mL) and ethyl dichlorophosphate (81.0 mg, 0.60 mmol) are added, and 2 at room temperature. Stir for hours. To the reaction solution was added saturated brine, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give 4-bromophenylisocyanobenzene (74 mg, 0.40 mmol, 82%).
¹ H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.53 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.0 Hz); ¹³ C NMR (150 MHz, CDCl ₃ ) δ 165.9 (t, J = 5.0 Hz), 132.7, 127.8, 125.5 (t, J = 13.7 Hz), 123.4.

〔実施例１１〕
４−ブロモイソシアノベンゼンの合成（２）
Ｎ−（４−ブロモフェニル）ホルムアミド（100.4 mg, 0.50 mmol）をジクロロメタン（1 mL）に溶解し、トリエチルアミン（1 mL）とジクロロリン酸フェニル（105.0 mg, 0.50 mmol）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に、飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=5：1）によって精製し、４−ブロモフェニルイソシアノベンゼン（73 mg, 0.40 mmol, 82%）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.0 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ 165.9 (t, J = 5.0 Hz), 132.7, 127.8, 125.5 (t, J = 13.7 Hz), 123.4. Example 11
Synthesis of 4-bromoisocyanobenzene (2)
N- (4-bromophenyl) formamide (100.4 mg, 0.50 mmol) is dissolved in dichloromethane (1 mL), triethylamine (1 mL) and phenyl dichlorophosphate (105.0 mg, 0.50 mmol) are added, and 2 at room temperature. Stir for hours. To the reaction solution was added saturated brine, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give 4-bromophenylisocyanobenzene (73 mg, 0.40 mmol, 82%).
¹ H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.53 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.0 Hz); ¹³ C NMR (150 MHz, CDCl ₃ ) δ 165.9 (t, J = 5.0 Hz), 132.7, 127.8, 125.5 (t, J = 13.7 Hz), 123.4.

〔比較例３〕
４−ベンジルオキシイソシアノベンゼンの合成
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）ホルムアミド（455.0 mg, 2.0 mmol）をピリジン（3 mL）に溶解し、塩化ｐ−トルエンスルホニル（762 mg, 4.0 mmol）を加えて、室温にて24時間撹拌したが、反応は一切進行しなかった。 [Comparative Example 3]
Synthesis of 4-benzyloxyisocyanobenzene N- (4-benzyloxyphenyl) formamide (455.0 mg, 2.0 mmol) was dissolved in pyridine (3 mL), and p-toluenesulfonyl chloride (762 mg, 4.0 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 24 hours, but the reaction did not proceed at all.

比較例３の結果から、塩化ｐ−トルエンスルホニルを使用するイソシアニド化合物の製造方法（Org. Synth., V, 772 （1973））では、Ｎ−置換ホルムアミド類としてベンゼン誘導体を使用した場合には、反応が進行せずイソシアニド化合物を合成できないことがが示された。 From the result of Comparative Example 3, in the method for producing an isocyanide compound using p-toluenesulfonyl chloride (Org. Synth., V, 772 (1973)), when a benzene derivative was used as an N-substituted formamide, It was shown that the reaction did not proceed and the isocyanide compound could not be synthesized.

〔実施例１２〕
４−ベンジルオキシイソシアノベンゼンの合成（１）
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）ホルムアミド（118.1 mg, 0.52 mmol）を塩化メチレン（1 mL）に溶解し、トリエチルアミン（1 mL）とジクロロリン酸エチル（81.0 mg, 0.50 mmol）を加えて、室温にて2時間撹拌した。反応液に、飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 5：1) によって精製し、４−ベンジルオキシイソシアノベンゼン（91 mg, 0.43 mmol, 83%）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.39 (4H, m), 7.36-7.33 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.07 (2H, s); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ 162.8 (br), 159.0, 136.0, 128.7, 128.3, 127.7, 127.4, 119.7 (t, J = 13.7Hz), 115.5, 70.3. Example 12
Synthesis of 4-benzyloxyisocyanobenzene (1)
N- (4-benzyloxyphenyl) formamide (118.1 mg, 0.52 mmol) is dissolved in methylene chloride (1 mL), triethylamine (1 mL) and ethyl dichlorophosphate (81.0 mg, 0.50 mmol) are added, and room temperature is added. For 2 hours. To the reaction solution was added saturated brine, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give 4-benzyloxyisocyanobenzene (91 mg, 0.43 mmol, 83%).
¹ H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.41-7.39 (4H, m), 7.36-7.33 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.07 (2H, s); ¹³ C NMR (150 MHz, CDCl ₃ ) δ 162.8 (br), 159.0, 136.0, 128.7, 128.3, 127.7, 127.4, 119.7 (t, J = 13.7 Hz), 115.5, 70.3.

実施例１２の結果から、リン酸ハロゲン化物を使用することによってＮ−置換ホルムアミド類としてベンゼン誘導体を使用した場合であっても、比較例３の方法とは異なり、優れた収率を達成できることが分かった。 From the result of Example 12, even when a benzene derivative is used as an N-substituted formamide by using a phosphoric acid halide, an excellent yield can be achieved unlike the method of Comparative Example 3. I understood.

〔実施例１３〕
４−ベンジルオキシイソシアノベンゼンの合成（２）
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）ホルムアミド（116.4 mg, 0.51 mmol）を塩化メチレン（1 mL）に溶解し、トリエチルアミン（1 mL）とジクロロリン酸フェニル（105.0 mg, 0.50 mmol) を加えて、室温にて2時間撹拌した。反応液に、飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 5：1) によって精製し、４−ベンジルオキシイソシアノベンゼン（94 mg, 0.45 mmol, 88%）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.39 (4H, m), 7.36-7.33 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.07 (2H, s); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ 162.8 (br), 159.0, 136.0, 128.7, 128.3, 127.7, 127.4, 119.7 (t, J = 13.7Hz),, 115.5, 70.3. Example 13
Synthesis of 4-benzyloxyisocyanobenzene (2)
N- (4-benzyloxyphenyl) formamide (116.4 mg, 0.51 mmol) is dissolved in methylene chloride (1 mL), triethylamine (1 mL) and phenyl dichlorophosphate (105.0 mg, 0.50 mmol) are added, and room temperature is added. For 2 hours. To the reaction solution was added saturated brine, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give 4-benzyloxyisocyanobenzene (94 mg, 0.45 mmol, 88%).
¹ H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.41-7.39 (4H, m), 7.36-7.33 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.07 (2H, s); ¹³ C NMR (150 MHz, CDCl ₃ ) δ 162.8 (br), 159.0, 136.0, 128.7, 128.3, 127.7, 127.4, 119.7 (t, J = 13.7 Hz) ,, 115.5 , 70.3.

〔比較例４〕
４−ベンジルオキシイソシアノベンゼンの合成
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）ホルムアミド（455.0 mg, 2.0 mmol）を塩化メチレン（10 mL）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（4 mL）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.7 mL) を加えて、アルゴン気流中、氷温下で10分間撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ−ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 5：1) によって精製し、４−ベンジルオキシイソシアノベンゼン（38 mg, 0.18 mmol, 9%）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.39 (4H, m), 7.36-7.33 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.07 (2H, s); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ 162.8 (br), 159.0, 136.0, 128.7, 128.3, 127.7, 127.4, 119.7 (t, J = 13.7Hz),, 115.5, 70.3. [Comparative Example 4]
Synthesis of 4-benzyloxyisocyanobenzene N- (4-benzyloxyphenyl) formamide (455.0 mg, 2.0 mmol) was dissolved in methylene chloride (10 mL), and N, N-diisopropylethylamine (4 mL) and trifluoromethane were dissolved. Sulfonic anhydride (0.7 mL) was added, and the mixture was stirred in an argon stream at ice temperature for 10 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1M HCl, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give 4-benzyloxyisocyanobenzene (38 mg, 0.18 mmol, 9%).
¹ H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.41-7.39 (4H, m), 7.36-7.33 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.07 (2H, s); ¹³ C NMR (150 MHz, CDCl ₃ ) δ 162.8 (br), 159.0, 136.0, 128.7, 128.3, 127.7, 127.4, 119.7 (t, J = 13.7 Hz) ,, 115.5 , 70.3.

比較例４の結果から、トリフルオロメタンスルホン酸無水物−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いてイソシアニド化合物を製造する方法〔Synlett, 603 （1990）〕では、Ｎ−置換ホルムアミド類としてベンゼン誘導体を使用した場合に収量が著しく低くなることが示された。 From the result of Comparative Example 4, in the method of producing an isocyanide compound using trifluoromethanesulfonic anhydride-N, N-diisopropylethylamine [Synlett, 603 (1990)], a benzene derivative was used as an N-substituted formamide. In some cases the yield was shown to be significantly lower.

Claims

A method for producing an isocyanide compound, comprising a step of reacting an N-substituted formamide with a phosphoric acid halide in the presence of a base.

The method for producing an isocyanide compound according to claim 1, wherein the phosphoric acid halide is a compound represented by the following formula.

The method for producing an isocyanide compound according to claim 1, wherein the N-substituted formamide is a benzene derivative or an amino acid derivative.