JP2010168320A - Method for producing monosulfonate - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬品、農薬、液晶及び高分子の原料として有用なモノスルホン酸エステルの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing monosulfonic acid esters useful as raw materials for pharmaceuticals, agricultural chemicals, liquid crystals and polymers.
モノスルホン酸エステルの製造方法としては、アセトニトリル及びジクロロメタン溶媒中、ジブチルスズオキサイドを触媒として１−フェニル−１，２−エタンジオールをモノトシル化する方法が報告されている（特許文献１及び非特許文献１参照）。 As a method for producing a monosulfonic acid ester, a method for monotosylating 1-phenyl-1,2-ethanediol using dibutyltin oxide as a catalyst in acetonitrile and dichloromethane solvents has been reported (Patent Document 1 and Non-Patent Document 1). reference).
しかし、前記の方法は反応性のあるアセトニトリルを反応溶媒として用いていることから、反応条件によっては不純物を生成させ、生成物の純度を低下させる点で問題がある。また、ジクロロメタンは、環境負荷及び人体への毒性の観点から、工業的な製造には適していない。 However, since the above-mentioned method uses reactive acetonitrile as a reaction solvent, there is a problem in that impurities are generated depending on the reaction conditions and the purity of the product is lowered. Further, dichloromethane is not suitable for industrial production from the viewpoint of environmental load and toxicity to human body.
従って、本発明の目的は、環境負荷や人体への悪影響のより小さい溶媒を用いて、高い純度及び高い収率で目的とするモノスルホン酸エステルを製造することにある。 Accordingly, an object of the present invention is to produce a desired monosulfonic acid ester with a high purity and a high yield, using a solvent having a smaller adverse effect on the environment and the human body.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、炭化水素系溶媒中で、１，２−エタンジオール誘導体を、塩基及びスズ化合物存在下、スルホン酸ハライドと反応させることにより、１，２−エタンジオール誘導体の第一級アルコールを選択的にスルホニル化し、高純度、高収率かつ簡便な操作でモノスルホン酸エステルを製造することができることを見出し、本発明を完成させるに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have reacted 1,2-ethanediol derivatives with sulfonic acid halides in the presence of a base and a tin compound in a hydrocarbon solvent. In order to complete the present invention, it was found that a primary sulfonate of a 1,2-ethanediol derivative can be selectively sulfonylated to produce a monosulfonic acid ester with high purity, high yield and simple operation. It came.
すなわち、本発明は、以下のモノスルホン酸エステルの製造方法を提供するものである。
一般式（Ｉ）：
That is, this invention provides the manufacturing method of the following monosulfonic acid ester.
Formula (I):
で表される１，２−エタンジオール誘導体を、塩基及びスズ化合物存在下、炭化水素系溶媒中で、一般式：Ｒ２ＳＯ２Ｘ［式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルキル基又はアリール基であり、Ｘはハロゲン原子である。］で表されるスルホン酸ハライドと反応させることを含む、下記一般式（ＩＩ）：
In the presence of a base and a tin compound, a 1,2-ethanediol derivative represented by the general formula: R 2 SO 2 X [wherein R 2 has a substituent. Or an alkyl group or an aryl group, and X is a halogen atom. The following general formula (II), which comprises reacting with a sulfonic acid halide represented by the following formula:
で表されるモノスルホン酸エステルの製造方法。
The manufacturing method of monosulfonic acid ester represented by these.
本発明によれば、簡便な操作で、ジスルホン酸エステルの生成を抑制しながら、目的のモノスルホン酸エステルを高純度かつ高収率で得ることができる。 According to the present invention, the target monosulfonic acid ester can be obtained with high purity and high yield while suppressing the production of disulfonic acid ester by a simple operation.
以下、本発明のモノスルホン酸エステルの製造方法について具体的に説明する。 Hereafter, the manufacturing method of the monosulfonic acid ester of this invention is demonstrated concretely.
一般式（I）及び一般式（II）におけるＲ１は、置換基を有していてもよいアリール基である。このＲ１としては、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピリジル、フリル等が挙げられる。置換されたアリール基の場合、置換基としては、例えば、（保護されていても良い）ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、置換されたフェニル、フェノキシ、アミノまたはニトロが挙げられる。好ましくは、アリール基はアリール基、特に好ましくはフェニル基である。それらアリール基は無置換、あるいはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（保護されていても良い）ヒドロキシ、アセトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、フェノキシまたはフルオロフェノキシによって置換されていてもよい。
置換基としては、例えば、Ｃ１〜Ｃ１０炭化水素基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ナフチル、インデニル、トリル、キシリル、ベンジル等）、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ６〜Ｃ１２アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ビフェニルオキシ等）、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）又はシリル基などを挙げることができる。この場合、置換基は、置換可能な位置に１個以上導入されていてもよく、好ましくは１個〜４個導入されていてもよい。置換基数が２個以上である場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
R 1 in the general formula (I) and the general formula (II) is an aryl group which may have a substituent. Examples of R 1 include phenyl, benzyl, naphthyl, pyridyl, furyl and the like. In the case of a substituted aryl group, examples of the substituent include hydroxy (optionally protected), C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, alkylthio, halogen, substituted phenyl, phenoxy, amino or nitro. Can be mentioned. Preferably, the aryl group is an aryl group, particularly preferably a phenyl group. These aryl groups may be unsubstituted or substituted by C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, (optionally protected) hydroxy, acetoxy, Cl, Br, phenyl, phenoxy or fluorophenoxy.
Examples of the substituent include a C 1 to C 10 hydrocarbon group (for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, phenyl, naphthyl, indenyl, tolyl, xylyl, benzyl, etc.), a C 1 to C 10 alkoxy group (for example, Methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), C 6 -C 12 aryloxy groups (eg, phenyloxy, naphthyloxy, biphenyloxy, etc.), amino groups, hydroxyl groups, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) Or a silyl group etc. can be mentioned. In this case, one or more substituents may be introduced at substitutable positions, and preferably 1 to 4 substituents may be introduced. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
本発明に用いられる１，２−エタンジオール誘導体は、例えば、１−フェニル−１，２−エタンジオール、１−（２−クロロフェニル）−１，２−エタンジオール、１−（３−クロロフェニル）−１，２−エタンジオール、１−（４−クロロフェニル）−１，２−エタンジオール、１−（２−メチルフェニル）−１，２−エタンジオール、１−（３−メチルフェニル）１，２−エタンジオール、１−（４−メチルフェニル）−１，２−エタンジオール、１−（２−ヒドロキシフェニル）−１，２−エタンジオール、１−（３−ヒドロキシフェニル）− −１，２−エタンジオール、１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−エタンジオール、１−（２−メトキシフェニル）−１，２−エタンジオール、１−（３−メトキシフェニル）−１，２−エタンジオール、１−（４−メトキシフェニル）−１，２−エタンジオール、１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−エタンジオール、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−エタンジオール、１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−エタンジオール、１−（２−アミノフェニル）−１，２−エタンジオール、１−（３−アミノフェニル）−１，２−エタンジオール、１−（４−アミノフェニル）−１，２−エタンジオール、１−（２−ニトロフェニル）−１，２−エタンジオール、１−（３−ニトロフェニル）−１，２−エタンジオール、１−（４−ニトロフェニル）−１，２−エタンジオール、１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２−エタンジオール、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２−エタンジオール、１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，２−エタンジオールなどが挙げられる。なお、これらモノスルホン酸エステル誘導体はラセミ体でも光学活性体でもよい。 Examples of the 1,2-ethanediol derivative used in the present invention include 1-phenyl-1,2-ethanediol, 1- (2-chlorophenyl) -1,2-ethanediol, 1- (3-chlorophenyl)- 1,2-ethanediol, 1- (4-chlorophenyl) -1,2-ethanediol, 1- (2-methylphenyl) -1,2-ethanediol, 1- (3-methylphenyl) 1,2- Ethanediol, 1- (4-methylphenyl) -1,2-ethanediol, 1- (2-hydroxyphenyl) -1,2-ethanediol, 1- (3-hydroxyphenyl) -1,2,2-ethane Diol, 1- (4-hydroxyphenyl) -1,2-ethanediol, 1- (2-methoxyphenyl) -1,2-ethanediol, 1- (3-methoxyphenyl) -1,2 -Ethanediol, 1- (4-methoxyphenyl) -1,2-ethanediol, 1- (2-trifluoromethylphenyl) -1,2-ethanediol, 1- (3-trifluoromethylphenyl) -1 , 2-ethanediol, 1- (4-trifluoromethylphenyl) -1,2-ethanediol, 1- (2-aminophenyl) -1,2-ethanediol, 1- (3-aminophenyl) -1 , 2-ethanediol, 1- (4-aminophenyl) -1,2-ethanediol, 1- (2-nitrophenyl) -1,2-ethanediol, 1- (3-nitrophenyl) -1,2 -Ethanediol, 1- (4-nitrophenyl) -1,2-ethanediol, 1- (2,4-dichlorophenyl) -1,2-ethanediol, 1- (2,4-difluorophenyl) 1,2-ethanediol, and 1 (3,4-methylenedioxyphenyl) -1,2-ethanediol and the like. These monosulfonic acid ester derivatives may be racemic or optically active.
本発明に用いられるスルホン酸ハライドは、一般式：Ｒ２ＳＯ２Ｘ［式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルキル基又はアリール基であり、Ｘはハロゲン原子である。］で表される化合物である。 The sulfonic acid halide used in the present invention has a general formula: R 2 SO 2 X [wherein R 2 is an alkyl group or an aryl group which may have a substituent, and X is a halogen atom. It is a compound represented by this.
Ｒ２で示されるアルキル基は、特に制限されないが、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基であることが好ましく、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であることがより好ましく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であることが更に好ましい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ドデカニル等を挙げることができる。 Alkyl group represented by R 2 is not particularly limited, is preferably a C 1 -C 20 alkyl group, more preferably a C 1 -C 10 alkyl group, is C 1 -C 6 alkyl group More preferably. Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, dodecanyl and the like.
Ｒ２で示されるアリール基は、Ｃ６〜Ｃ１８アリール基であることが好ましく、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基であることがより好ましい。アリール基の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、ビフェニリル、アントリル、フェナントリル等を挙げることができる。 Aryl group represented by R 2 is preferably a C 6 -C 18 aryl group, more preferably a C 6 -C 12 aryl group. Examples of the aryl group include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, indenyl, biphenylyl, anthryl, phenanthryl and the like.
Ｒ２で示されるアルキルスルホニル基及びアリールスルホニル基が置換基を有している場合、置換基としては、例えば、Ｃ１〜Ｃ１０炭化水素基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ナフチル、インデニル、トリル、キシリル、ベンジル等）、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ６〜Ｃ１２アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ビフェニルオキシ等）、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）又はシリル基などを挙げることができる。この場合、置換基は、置換可能な位置に１個以上導入されていてもよく、好ましくは１個〜４個導入されていてもよい。置換基数が２個以上である場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。 When the alkylsulfonyl group and arylsulfonyl group represented by R 2 have a substituent, examples of the substituent include a C 1 to C 10 hydrocarbon group (for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, phenyl, naphthyl, indenyl, tolyl, xylyl, benzyl, etc.), C 1 -C 10 alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), C 6 -C 12 aryloxy group (e.g., phenyloxy, naphthyloxy, biphenyl Oxy, etc.), amino group, hydroxyl group, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) or silyl group. In this case, one or more substituents may be introduced at substitutable positions, and preferably 1 to 4 substituents may be introduced. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
Ｘで表されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。 Examples of the halogen atom represented by X include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
スルホン酸ハライドの使用量は、理論当量（モル）以上であればよい。具体的には、１，２−エタンジオール誘導体に対して、１．０〜１．５当量が好ましく、１．０〜１．１当量であることがさらに好ましい。その使用量を１．５当量以下とすることにより、ジスルホン酸エステルの増加を防ぐことができ、未反応のスルホン酸ハライドの除去を必要としなくなる。一方、使用量を１．０当量以下とすることにより、収率の低下を防ぐことができ、未反応の１，２−エタンジオール誘導体を除去する必要がなくなる。 The amount of sulfonic acid halide used may be equal to or greater than the theoretical equivalent (mole). Specifically, 1.0-1.5 equivalent is preferable with respect to the 1,2-ethanediol derivative, and 1.0-1.1 equivalent is more preferable. When the amount used is 1.5 equivalents or less, an increase in disulfonic acid ester can be prevented, and removal of unreacted sulfonic acid halide is not required. On the other hand, when the amount used is 1.0 equivalent or less, a decrease in yield can be prevented, and there is no need to remove unreacted 1,2-ethanediol derivative.
本発明に用いられる塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンが例示できる。これらの塩基は単独で使用することもできるし、２種以上を組み合わせて使用することもできる。
その使用量は、理論当量（モル）以上であればよい。具体的には、１，２−エタンジオール誘導体に対して、１．０〜１．５当量が好ましく、１．０〜１．１当量であることがさらに好ましい。その使用量を１．５当量以下とすることにより、ジスルホン酸エステル誘導体の生成による収率の低下を防ぐことができる。一方、使用量を１．０当量以上とすることにより、未反応のジオールの残存による収率の低下を防ぐことができる。
当該塩基の添加方法は限定されない。例えば、反応時に反応に必要な全量が存在していても良いし、反応中に一括で添加することもできる。本発明では、塩基を反応中に何回かに分けて添加すること（分割添加）がより好ましい。副生成物であるジスルホン酸エステルの生成を抑制することができるからである。また、反応開始時点の反応液の温度から、±２℃の範囲内に反応を制御するように、塩基を滴下することがさらに好ましい。
Examples of the base used in the present invention include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and N-methylmorpholine. These bases can be used alone or in combination of two or more.
The amount of use should just be more than a theoretical equivalent (mole). Specifically, 1.0-1.5 equivalent is preferable with respect to the 1,2-ethanediol derivative, and 1.0-1.1 equivalent is more preferable. By making the amount used 1.5 equivalents or less, it is possible to prevent a decrease in yield due to the formation of a disulfonic acid ester derivative. On the other hand, when the amount used is 1.0 equivalent or more, a decrease in yield due to the remaining unreacted diol can be prevented.
The method for adding the base is not limited. For example, the total amount required for the reaction may be present during the reaction, or may be added all at once during the reaction. In the present invention, it is more preferable that the base is added in several portions during the reaction (split addition). It is because the production | generation of the disulfonic acid ester which is a by-product can be suppressed. Further, it is more preferable to add the base dropwise so that the reaction is controlled within a range of ± 2 ° C. from the temperature of the reaction solution at the start of the reaction.
本発明に用いられる触媒としてのスズ化合物は、ジブチルスズオキシド、ブチルスズトリクロライド、ジブチルスズジクロライド、ジフェニルスズジクロライド、トリブチルスズクロライドなどが挙げられる。これらのスズ化合物は、単独で使用することもできるし、２種以上を組み合わせて使用することもできる。 Examples of the tin compound used in the present invention include dibutyltin oxide, butyltin trichloride, dibutyltin dichloride, diphenyltin dichloride, and tributyltin chloride. These tin compounds can also be used independently and can also be used in combination of 2 or more type.
スズ化合物の使用量は１，２−エタンジオール誘導体に対して０．００１〜０．１０当量であることが好ましく、０．０１〜０．０５当量であることがより好ましい。その使用量を０．１０当量以下とすることにより、反応後に回収する触媒（スズ化合物）の良が多くなり、操作が煩雑になるのを防ぐことができる。一方、０．００１以上とすることにより、反応速度が低下し、反応を完結させるための時間が長くなるなど効率が悪くなるのを防ぐことができる。 The amount of the tin compound used is preferably 0.001 to 0.10 equivalent, more preferably 0.01 to 0.05 equivalent, relative to the 1,2-ethanediol derivative. By setting the amount used to 0.10 equivalent or less, it is possible to prevent the operation (complexity) from increasing due to the goodness of the catalyst (tin compound) recovered after the reaction. On the other hand, by setting it to 0.001 or more, it is possible to prevent the efficiency from deteriorating, for example, the reaction rate decreases and the time for completing the reaction becomes long.
１，２−エタンジオール誘導体と、スルホン酸ハライド及び塩基とを反応させる際の反応温度は、−４０〜１００℃が好ましく、−２０〜８０℃がより好ましい。反応温度を１００℃以下とすることにより、塩基の分解による反応液の着色を防ぐことができる。一方、−４０以上とすることにより、反応速度が遅いことによるジスルホン酸エステルなど不純物の増加を防ぐことができる。 The reaction temperature when the 1,2-ethanediol derivative is reacted with the sulfonic acid halide and the base is preferably -40 to 100 ° C, and more preferably -20 to 80 ° C. By setting the reaction temperature to 100 ° C. or less, coloring of the reaction solution due to decomposition of the base can be prevented. On the other hand, by setting it as -40 or more, the increase in impurities, such as disulfonic acid ester by slow reaction rate, can be prevented.
本発明では、反応溶媒として炭化水素系溶媒を用いる。炭化水素系溶媒としては、例えば、ノルマルヘキサン、イソヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ノルマルヘプタン、トルエン、キシレンなどが好ましく挙げられる。これらの溶媒は、一種を単独で使用することもできるし、二種以上を組み合わせて使用することもできる。
炭化水素系溶媒の使用量は、１，２−エタンジオール誘導体に対して５〜５０倍量（質量）が好ましく、７〜２０倍量（質量）であることがより好ましい。その使用量を５０倍量（質量）以下とすることにより、後処理での濃縮に時間を要するという欠点を防ぐことができる。一方、使用量を５倍量（質量）以上とすることにより、反応により生成するスルホン酸塩が析出し、攪拌ができなくなるという欠点を防ぐことができる。
In the present invention, a hydrocarbon solvent is used as the reaction solvent. Preferred examples of the hydrocarbon solvent include normal hexane, isohexane, cyclohexane, methylcyclohexane, normal heptane, toluene, xylene and the like. These solvents can be used alone or in combination of two or more.
The amount of the hydrocarbon solvent used is preferably 5 to 50 times (mass), more preferably 7 to 20 times (mass) of the 1,2-ethanediol derivative. By making the amount used 50 times or less (mass), it is possible to prevent the disadvantage that time is required for concentration in the post-treatment. On the other hand, when the amount used is 5 times (mass) or more, it is possible to prevent the disadvantage that the sulfonate salt produced by the reaction is precipitated and stirring becomes impossible.
上記反応で得られたモノスルホン酸エステル誘導体は、例えば、反応液を反応溶媒で希釈した後に純水などで洗浄し、溶媒を除去して濃縮することにより回収することができる。 The monosulfonic acid ester derivative obtained by the above reaction can be recovered by, for example, diluting the reaction solution with a reaction solvent, washing with pure water, removing the solvent, and concentrating.
以上の操作により、対応する１，２−ジオール誘導体を出発原料として、簡便な操作で化学純度９５％以上の高品質な製造したモノスルホン酸エステル誘導体をすることができる。 By the above operation, a high-quality monosulfonic acid ester derivative having a chemical purity of 95% or more can be obtained by a simple operation using the corresponding 1,2-diol derivative as a starting material.
本発明の方法で得られるモノスルホン酸エステル誘導体としては、例えば、２−フェニル−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネート、２−（２−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネート、２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネート、２−（２−メチルフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチルメタンスルホネート、２−（４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネート、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネート、２−（２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネート、２−（３−メトキシフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネート、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチルメタンスルホネート、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネート、２−（２−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネート、２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネート、２−（４−アミノフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネート、２−（３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネート、２−（４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネート、２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネート、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネート、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネート、２−フェニル−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ４−トルエンスルホネート、２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル ４−トルエンスルホネート、２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル ４−トルエンスルホネート、２−（４−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ４−トルエンスルホネート、２−（２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル ４−トルエンスルホネート、２−（３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル ４−トルエンスルホネート、２−（４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル ４−トルエンスルホネート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ４−トルエンスルホネート、２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル ４−トルエンスルホネート、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル ４−トルエンスルホネート、２−（２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル ４−トルエンスルホネート、２−（３−メトキシフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ４−トルエンスルホネート、２−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル ４−トルエンスルホネート、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル、４−トルエンスルホネート，２−（３−トルフルオロメチルフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ４−トルエンスルホネート、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル ４−トルエンスルホネート、２−（２−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル ４−トルエンスルホネート、２−（３−アミノフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ４−トルエンスルホネート、２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル ４−トルエンスルホネート、２−（２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル ４−トルエンスルホネート、２−（３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル ４−トルエンスルホネート、２−（４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル ４−トルエンスルホネート、２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル ４−トルエンスルホネート、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル ４−トルエンスルホネート、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル ４−トルエンスルホネート、２−フェニル−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ２−ニトロフェニルスルホネート、２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル ２−ニトロフェニルスルホネート、２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル ２−ニトロフェニルスルホネート、２−（４−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ２−ニトロフェニルスルホネート、２−（２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル ２−ニトロフェニルスルホネート、２−（３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル ２−ニトロフェニルスルホネート、２−（４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル ２−ニトロフェニルスルホネート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ２−ニトロフェニルスルホネート、２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル ２−ニトロフェニルスルホネート、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル ２−ニトロフェニルスルホネート、２−（２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル ２−ニトロフェニルスルホネート、２−（３−メトキシフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ２−ニトロフェニルスルホネート、２−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル ２−ニトロフェニルスルホネート、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル、２−ニトロフェニルスルホネート，２−（３−トルフルオロメチルフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ２−ニトロフェニルスルホネート、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル ２−ニトロフェニルスルホネート、２−（２−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル ２−ニトロフェニルスルホネート、２−（３−アミノフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ２−ニトロフェニルスルホネート、２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル ２−ニトロフェニルスルホネート、２−（２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル ２−ニトロフェニルスルホネート、２−（３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル ２−ニトロフェニルスルホネート、２−（４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル ２−ニトロフェニルスルホネート、２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル ２−ニトロフェニルスルホネート、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル ２−ニトロフェニルスルホネート、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル ２−ニトロフェニルスルホネートなどが挙げられる。 Examples of the monosulfonic acid ester derivative obtained by the method of the present invention include 2-phenyl-2-hydroxyethyl methanesulfonate, 2- (2-chlorophenyl) -2- (1-methoxy-1-methylethyloxy) ethyl. Methanesulfonate, 2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl methanesulfonate, 2- (4-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl methanesulfonate, 2- (2-methylphenyl) -2- (1-methoxy-1 -Methylethyloxy) ethyl methanesulfonate, 2- (3-methylphenyl) -2-hydroxyethyl methanesulfonate, 2- (4-methylphenyl) -2-hydroxyethyl methanesulfonate, 2- (2-hydroxyphenyl)- 2- (1-methoxy-1-methylethyloxy) ) Ethyl methanesulfonate, 2- (3-hydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl methanesulfonate, 2- (4-hydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl methanesulfonate, 2- (2-methoxyphenyl) -2-hydroxyethyl Methanesulfonate, 2- (3-methoxyphenyl) -2- (1-methoxy-1-methylethyloxy) ethyl methanesulfonate, 2- (4-methoxyphenyl) -2-hydroxyethyl methanesulfonate, 2- (2- Trifluoromethylphenyl) -21-methoxy-1-methylethyloxy) ethyl methanesulfonate, 2- (3-trifluoromethylphenyl) -2-hydroxyethylmethanesulfonate, 2- (4-trifluoromethylphenyl) -2 -Hydroxyethyl Tansulfonate, 2- (2-aminophenyl) -2-hydroxyethyl methanesulfonate, 2- (3-aminophenyl) -2-hydroxyethyl methanesulfonate, 2- (4-aminophenyl) -2- (1-methoxy) -1-methylethyloxy) ethyl methanesulfonate, 2- (2-nitrophenyl) -2-hydroxyethyl methanesulfonate, 2- (3-nitrophenyl) -2-hydroxyethyl methanesulfonate, 2- (4-nitrophenyl) ) -2-hydroxyethyl methanesulfonate, 2- (2,4-dichlorophenyl) -2-hydroxyethyl methanesulfonate, 2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl methanesulfonate, 2- (3,4 -Methylenedioxyphenyl) -2-hydroxy Ethyl methanesulfonate, 2-phenyl-2- (1-methoxy-1-methylethyloxy) ethyl 4-toluenesulfonate, 2- (2-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl 4-toluenesulfonate, 2- (3-chlorophenyl) ) -2-Hydroxyethyl 4-toluenesulfonate, 2- (4-chlorophenyl) -2- (1-methoxy-1-methylethyloxy) ethyl 4-toluenesulfonate, 2- (2-methylphenyl) -2-hydroxy Ethyl 4-toluenesulfonate, 2- (3-methylphenyl) -2-hydroxyethyl 4-toluenesulfonate, 2- (4-methylphenyl) -2-hydroxyethyl 4-toluenesulfonate, 2- (2-hydroxyphenyl) -2- (1-methoxy-1-methylethylo B) Ethyl 4-toluenesulfonate, 2- (3-hydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl 4-toluenesulfonate, 2- (4-hydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl 4-toluenesulfonate, 2- (2-methoxy) Phenyl) -2-hydroxyethyl 4-toluenesulfonate, 2- (3-methoxyphenyl) -2- (1-methoxy-1-methylethyloxy) ethyl 4-toluenesulfonate, 2- (4-methoxyphenyl) -2 -Hydroxyethyl 4-toluenesulfonate, 2- (2-trifluoromethylphenyl) -2-hydroxyethyl, 4-toluenesulfonate, 2- (3-trifluoromethylphenyl) -2- (1-methoxy-1-methyl) Ethyloxy) ethyl 4-toluenesulfonate, 2- ( -Trifluoromethylphenyl) -2-hydroxyethyl 4-toluenesulfonate, 2- (2-aminophenyl) -2-hydroxyethyl 4-toluenesulfonate, 2- (3-aminophenyl) -2- (1-methoxy- 1-methylethyloxy) ethyl 4-toluenesulfonate, 2- (4-aminophenyl) -2-hydroxyethyl 4-toluenesulfonate, 2- (2-nitrophenyl) -2-hydroxyethyl 4-toluenesulfonate, 2- (3-nitrophenyl) -2-hydroxyethyl 4-toluenesulfonate, 2- (4-nitrophenyl) -2-hydroxyethyl 4-toluenesulfonate, 2- (2,4-dichlorophenyl) -2-hydroxyethyl 4- Toluenesulfonate, 2- (2,4-difluorophe Nyl) -2-hydroxyethyl 4-toluenesulfonate, 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2-hydroxyethyl 4-toluenesulfonate, 2-phenyl-2- (1-methoxy-1-methylethyloxy) ) Ethyl 2-nitrophenyl sulfonate, 2- (2-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl 2-nitrophenyl sulfonate, 2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl 2-nitrophenyl sulfonate, 2- (4-chlorophenyl) ) -2- (1-methoxy-1-methylethyloxy) ethyl 2-nitrophenyl sulfonate, 2- (2-methylphenyl) -2-hydroxyethyl 2-nitrophenyl sulfonate, 2- (3-methylphenyl)- 2-hydroxyethyl 2-nitrophenylsulfo 2- (4-methylphenyl) -2-hydroxyethyl 2-nitrophenyl sulfonate, 2- (2-hydroxyphenyl) -2- (1-methoxy-1-methylethyloxy) ethyl 2-nitrophenyl sulfonate 2- (3-hydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl 2-nitrophenyl sulfonate, 2- (4-hydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl 2-nitrophenyl sulfonate, 2- (2-methoxyphenyl) -2- Hydroxyethyl 2-nitrophenyl sulfonate, 2- (3-methoxyphenyl) -2- (1-methoxy-1-methylethyloxy) ethyl 2-nitrophenyl sulfonate, 2- (4-methoxyphenyl) -2-hydroxyethyl 2-nitrophenyl sulfonate, 2- (2-trif Oromethylphenyl) -2-hydroxyethyl, 2-nitrophenylsulfonate, 2- (3-trifluoromethylphenyl) -2- (1-methoxy-1-methylethyloxy) ethyl 2-nitrophenylsulfonate, 2- ( 4-trifluoromethylphenyl) -2-hydroxyethyl 2-nitrophenyl sulfonate, 2- (2-aminophenyl) -2-hydroxyethyl 2-nitrophenyl sulfonate, 2- (3-aminophenyl) -2- (1 -Methoxy-1-methylethyloxy) ethyl 2-nitrophenyl sulfonate, 2- (4-aminophenyl) -2-hydroxyethyl 2-nitrophenyl sulfonate, 2- (2-nitrophenyl) -2-hydroxyethyl 2- Nitrophenyl sulfonate, 2- (3-nitropheny 2) -2-hydroxyethyl 2-nitrophenyl sulfonate, 2- (4-nitrophenyl) -2-hydroxyethyl 2-nitrophenyl sulfonate, 2- (2,4-dichlorophenyl) -2-hydroxyethyl 2-nitrophenyl Examples include sulfonate, 2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl 2-nitrophenyl sulfonate, 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2-hydroxyethyl 2-nitrophenyl sulfonate, and the like.
以下、実施例及び比較例により本発明を更に詳しく説明する。得られたモノスルホン酸エステルの分析条件は以下のものを用いた。
〔分析条件〕
モノスルホン酸エステルの高速液体クロマトグラフィーによる純度分析
試料調製方法 ：試料２５ｍｇを溶離液２５ｍＬに溶解
装置 ：カラムオーブン 日本分光社製 ８６５−ＣＯ
ＵＶ日本分光社製 ８７０−ＵＶ
ポンプ 日本分光社製 ８８０−ＰＵ
インテグレーター 島津製作所社製 Ｃ−Ｒ３Ａ
カラム ：ＯＤＳ−２（ＧＬサイエンス社製）
キャリヤー ：アセトニトリル：純水＝５０／５０
カラム温度 ：４０℃
流速 ：１ｍＬ／ｍｉｎ
波長 ：２３０ｎｍ
［実施例１］
攪拌機及び温度計を付した５０ｍＬの三口フラスコに、Ｒ−１−（３−クロロフェニル）−１，２−エタンジオール４３．７ｇ（０．２５ｍｏｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル５０．７ｇ（０．２７ｍｏｌ）、触媒としてジブチルスズオキシド１．３ｇ（０．０１ｍｏｌ）をトルエン３４５ｍＬに溶解した。反応液を２０℃に調整し、トリエチルアミン２６．９ｇ（０．２７ｍｏｌ）を内温１９〜２１℃（２０±１℃）の範囲で１時間かけて滴下した。その後、２０℃で２時間攪拌した。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析し、転化率９４％、選択率９４％、光学純度９９％ｅｅ以上でＲ−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル ４−トルエンスルホネートを取得した。
［実施例２］
反応温度（アミン滴下前の反応液の温度）を４０℃とした以外は、実施例１と同様の方法で行った。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析し、転化率９７％、選択率９９％、光学純度９９％ｅｅ以上でモノトシル体を取得した。
［実施例３］
反応温度を６０℃（アミン滴下前の反応液の温度）とした以外は、実施例１と同様の方法で行った。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析し、転化率９４％、選択率９９％、光学純度９９％ｅｅ以上でモノトシル体を取得した。
［実施例４］
触媒をジメチルスズジクロライドとした以外は、実施例１と同様の方法で行った。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析し、転化率７６％、選択率９９％、光学純度９９％ｅｅ以上でモノトシル体を取得した。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Comparative Examples. The analysis conditions of the obtained monosulfonic acid ester were as follows.
〔Analysis conditions〕
Purity analysis of monosulfonic acid ester by high performance liquid chromatography Sample preparation method: Dissolve 25 mg of sample in 25 mL of eluent: Column oven 865-CO manufactured by JASCO Corporation
870-UV manufactured by UV JASCO
Pump 880-PU manufactured by JASCO Corporation
Integrator Shimadzu Corporation C-R3A
Column: ODS-2 (manufactured by GL Sciences)
Carrier: acetonitrile: pure water = 50/50
Column temperature: 40 ° C
Flow rate: 1 mL / min
Wavelength: 230nm
[Example 1]
In a 50 mL three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, 43.7 g (0.25 mol) of R-1- (3-chlorophenyl) -1,2-ethanediol and 50.7 g (0.27 mol) of p-toluenesulfonyl chloride were added. ), 1.3 g (0.01 mol) of dibutyltin oxide as a catalyst was dissolved in 345 mL of toluene. The reaction solution was adjusted to 20 ° C., and 26.9 g (0.27 mol) of triethylamine was added dropwise over 1 hour in the range of 19 to 21 ° C. (20 ± 1 ° C.). Then, it stirred at 20 degreeC for 2 hours. The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography, and R-2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl 4-toluenesulfonate was obtained with a conversion rate of 94%, a selectivity of 94% and an optical purity of 99% ee or higher.
[Example 2]
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the reaction temperature (temperature of the reaction solution before adding the amine) was 40 ° C. The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography, and a monotosyl compound was obtained with a conversion rate of 97%, a selectivity of 99%, and an optical purity of 99% ee or higher.
[Example 3]
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the reaction temperature was 60 ° C. (temperature of the reaction solution before amine dropping). The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography, and a monotosyl compound was obtained with a conversion rate of 94%, a selectivity of 99%, and an optical purity of 99% ee or higher.
[Example 4]
The same procedure as in Example 1 was performed except that dimethyltin dichloride was used as the catalyst. The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography, and a monotosyl compound was obtained with a conversion rate of 76%, a selectivity of 99%, and an optical purity of 99% ee or higher.
[実施例５]
攪拌機及び温度計を付した５０ｍＬの三口フラスコに、Ｒ−１−（３−クロロフェニル）−１，２−エタンジオール４３．７ｇ（０．２５ｍｏｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル５０．７ｇ（０．２７ｍｏｌ）、トリエチルアミン２６．９ｇ（０．２７ｍｏｌ）をトルエン３４５ｍＬに溶解した。反応液を２０℃に調整し、ジブチルスズオキシド１．３ｇ（０．０１ｍｏｌ）を添加した。反応温度は発熱により２５〜２９℃となった。その後、２０℃で２時間攪拌した。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、転化率８６％、選択率９０％、光学純度９９％ｅｅ以上でモノトシル体を取得した。
［比較例１］
攪拌機及び温度計を付した５０ｍＬの三口フラスコに、Ｒ−１−（３−クロロフェニル）−１，２−エタンジオール４３．７ｇ（０．２５ｍｏｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル５０．７ｇ（０．２７ｍｏｌ）をトルエン３４５ｍＬに溶解した。反応液を２０℃に調整し、トリエチルアミン２６．９ｇ（０．２７ｍｏｌ）を内温１９〜２１℃の範囲で１時間かけて滴下した。その後、２０℃で２時間攪拌した。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析し、転化率２６％、選択率９０％、光学純度９９％ｅｅ以上でモノトシル体を取得した。
[Example 5]
In a 50 mL three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, 43.7 g (0.25 mol) of R-1- (3-chlorophenyl) -1,2-ethanediol and 50.7 g (0.27 mol) of p-toluenesulfonyl chloride were added. ), 26.9 g (0.27 mol) of triethylamine was dissolved in 345 mL of toluene. The reaction solution was adjusted to 20 ° C., and 1.3 g (0.01 mol) of dibutyltin oxide was added. The reaction temperature became 25-29 ° C. due to exotherm. Then, it stirred at 20 degreeC for 2 hours. When the reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography, a monotosyl compound was obtained with a conversion rate of 86%, a selectivity of 90%, and an optical purity of 99% ee or higher.
[Comparative Example 1]
In a 50 mL three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, 43.7 g (0.25 mol) of R-1- (3-chlorophenyl) -1,2-ethanediol and 50.7 g (0.27 mol) of p-toluenesulfonyl chloride were added. ) Was dissolved in 345 mL of toluene. The reaction solution was adjusted to 20 ° C., and 26.9 g (0.27 mol) of triethylamine was added dropwise over 1 hour in an internal temperature range of 19 to 21 ° C. Then, it stirred at 20 degreeC for 2 hours. The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography, and a monotosyl compound was obtained with a conversion rate of 26%, a selectivity of 90%, and an optical purity of 99% ee or higher.
本発明によれば、簡便な方法でモノスルホン酸エステルを高純度及び高収率で得ることができる。また、本発明によれば、光学活性体を用いた場合、高い光学純度で目的のモノスルホン酸エステルを得ることができる。得られたモノスルホン酸エステルは、医薬品、農薬、液晶及び高分子の原料として幅広く用いることができる。 According to the present invention, a monosulfonic acid ester can be obtained with high purity and high yield by a simple method. Further, according to the present invention, when an optically active substance is used, the target monosulfonic acid ester can be obtained with high optical purity. The obtained monosulfonic acid ester can be widely used as a raw material for pharmaceuticals, agricultural chemicals, liquid crystals and polymers.
Claims (4)
で表される１，２−エタンジオール誘導体を、塩基及びスズ化合物存在下、炭化水素系溶媒中で、一般式：Ｒ２ＳＯ２Ｘ［式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルキル基又はアリール基であり、Ｘはハロゲン原子である。］で表されるスルホン酸ハライドと反応させることを含む、下記一般式（ＩＩ）：
で表されるモノスルホン酸エステルの製造方法。 Formula (I):
In the presence of a base and a tin compound, a 1,2-ethanediol derivative represented by the general formula: R 2 SO 2 X [wherein R 2 has a substituent. Or an alkyl group or an aryl group, and X is a halogen atom. The following general formula (II), which comprises reacting with a sulfonic acid halide represented by the following formula:
The manufacturing method of monosulfonic acid ester represented by these.
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