JP2010059146A

JP2010059146A - Method for producing epoxytriazole derivative

Info

Publication number: JP2010059146A
Application number: JP2009164606A
Authority: JP
Inventors: Shogo Yamamoto; 祥吾山本; Toshihiro Takeda; 俊弘武田; Tatsuyoshi Tanaka; 辰佳田中; Kazumi Oguro; 一美大黒
Original assignee: Kaneka Corp
Current assignee: Kaneka Corp
Priority date: 2008-08-08
Filing date: 2009-07-13
Publication date: 2010-03-18
Anticipated expiration: 2029-07-13
Also published as: JP5654738B2

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for industrially producing an epoxytriazole derivative important for the production of a medicine, etc., in a high purity, high yield and efficiently. <P>SOLUTION: This method for producing the high purity epoxytriazole derivative is provided by allowing a halogenated hydroacid or carboxylic acid at ≤2 pKa to act on an epoxytriazole derivative in an organic solvent and crystallizing as a salt of the epoxytriazole derivative with the acid. Thus obtained salt is treated with a base to decompose the salt, and then crystallized under a solvent such as an alcohol etc. to manufacture the high purity epoxytriazole derivative. <P>COPYRIGHT: (C)2010,JPO&INPIT

Description

本発明は、エポキシトリアゾール誘導体の製造法に関する。 The present invention relates to a method for producing an epoxytriazole derivative.

エポキシトリアゾール誘導体は、例えば、抗真菌剤などの医薬品の製造中間体として有用な化合物である。 Epoxytriazole derivatives are useful compounds as intermediates for producing pharmaceuticals such as antifungal agents.

エポキシトリアゾール誘導体の製造法としては、例えば、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブチルメタンスルホネートにＤＭＦ溶媒下、ＮａＨならびに１，２，４−トリアゾールを作用させる方法等により、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシランを合成した後、反応溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーで精製して結晶性の固体を得、さらに再結晶を行い、前記化合物の結晶を取得する方法がある（非特許文献１、非特許文献２）。 As a method for producing an epoxytriazole derivative, for example, (2R, 3R) -3- (2,4-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-butylmethanesulfonate is added to NaH and 1,2,2, in a DMF solvent. (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl by a method of reacting 4-triazole and the like. After synthesizing oxirane, the reaction solvent is distilled off and purified by column chromatography to obtain a crystalline solid, followed by recrystallization to obtain crystals of the compound (Non-Patent Document 1, Non-patent document 2).

エポキシトリアゾール誘導体のその他の精製法としては、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーでの予備精製を実施せずに、反応後の後処理液を直接晶析し、無色の針状晶を取得したとの報告例がある（非特許文献３）。 Other purification methods for epoxytriazole derivatives include, for example, reports of obtaining colorless needle-like crystals by directly crystallizing the post-treatment liquid after the reaction without carrying out preliminary purification by silica gel chromatography. (Non-Patent Document 3).

しかしながら、上述の方法では、目的物を高純度化するためにカラムクロマトグラフィーによる精製を実施したり、精製溶媒として特殊引火物のジエチルエーテルや発がん性が疑われるベンゼンが用いられたりしていることから、工業的な製造においてはその実用性や安全面で好ましい方法とは言えなかった。 However, in the above-mentioned method, purification by column chromatography is performed to purify the target product, or specially ignited diethyl ether or benzene suspected of carcinogenicity is used as a purification solvent. Therefore, it cannot be said that it is a preferable method in industrial production in terms of practicality and safety.

また、上記引用文献の方法では、反応副生物として、一般式（１）： Further, in the method of the above cited document, the general formula (1):

（式中、Ａｒ、＊１、＊２は前記に同じ）で表される化合物の立体異性体が１０％程度副生し、この副生物は精製によって医薬品用途として十分なレベルまで低減することが容易ではなかった。 (In the formula, Ar, * 1, * 2 are the same as above), a stereoisomer of about 10% is produced as a by-product, and this by-product can be reduced to a level sufficient for pharmaceutical use by purification. It was not easy.

Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１（６），１０３５−１０４２（１９９３）Chem. Pharm. Bull. 41 (6), 1035-1042 (1993) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３９（９），２２４１−２２４６（１９９１）Chem. Pharm. Bull. 39 (9), 2241-2246 (1991) Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．６７，１４２７−１４３３（１９９４）Bull. Chem. Soc. Jpn. 67, 1427-1433 (1994)

本発明は、上記課題を鑑み、高純度のエポキシトリアゾール誘導体を工業的規模で効率的に製造する方法を提供する事を目的とするものである。 In view of the above problems, an object of the present invention is to provide a method for efficiently producing a high-purity epoxytriazole derivative on an industrial scale.

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、本願発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have completed the present invention.

すなわち、本発明は、一般式（１）： That is, the present invention relates to the general formula (1):

（式中、Ａｒは炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表し、＊１、＊２は不斉炭素を表す。）で表されるエポキシトリアゾール誘導体に、有機溶媒存在下で、ｐＫａが２以下のハロゲン化水素酸またはカルボン酸を作用させて、一般式（２）： In the formula, Ar represents a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and * 1 and * 2 represent asymmetric carbon. In the presence of an organic solvent, By reacting a hydrohalic acid or carboxylic acid having a pKa of 2 or less, the general formula (2):

（ＨＸは、ｐＫａが２以下のハロゲン化水素酸またはカルボン酸を表す。Ａｒ、＊１および＊２は、前記に同じ。）で表されるエポキシトリアゾール誘導体の酸との塩として晶析
することを特徴とするエポキシトリアゾール誘導体の酸との塩（２）の製造法に関する。 (HX represents a hydrohalic acid or carboxylic acid having a pKa of 2 or less. Ar, * 1, and * 2 are the same as described above.) Crystallization as a salt with an acid of an epoxytriazole derivative represented by It is related with the manufacturing method of the salt (2) with the acid of the epoxy triazole derivative characterized by these.

また、本発明は、エポキシトリアゾール誘導体の酸との塩（２）を以下の工程１および工程２に順次付すことを特徴とするエポキシトリアゾール誘導体（１）の製造法に関する。
工程１：エポキシトリアゾール誘導体の酸との塩（２）を塩基で処理して解塩する工程
工程２：解塩処理により得られた粗エポキシトリアゾール誘導体（１）を晶析工程に付し、エポキシトリアゾール誘導体（１）を結晶として取得する工程
また、本発明は、一般式（１）： Moreover, this invention relates to the manufacturing method of the epoxy triazole derivative (1) characterized by attaching | subjecting the salt (2) with the acid of an epoxy triazole derivative to the following process 1 and the process 2 sequentially.
Process 1: Process of salting the salt (2) of an epoxytriazole derivative with an acid with a base Process 2: Step of subjecting the crude epoxytriazole derivative (1) obtained by the salt-dissolving process to a crystallization process, Step of obtaining the triazole derivative (1) as a crystal In addition, the present invention provides a compound represented by the general formula (1):

（式中、Ａｒは炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表し、＊１、＊２は不斉炭素を表す。）で表されるエポキシトリアゾール誘導体をアルコール中で晶析工程に付し、結晶として取得することを特徴とするエポキシトリアゾール誘導体（１）の製造法に関する。 In the formula, Ar represents a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and * 1 and * 2 represent asymmetric carbon. The present invention relates to a method for producing an epoxytriazole derivative (1), which is obtained as a crystal.

本発明にかかる方法によれば、高純度のエポキシトリアゾール誘導体を高収率、且つ効率的に工業規模で製造することが可能である。 According to the method of the present invention, a high-purity epoxytriazole derivative can be produced in a high yield and efficiently on an industrial scale.

以下、本願発明について詳述する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.

まず、一般式（１）： First, general formula (1):

で表されるエポキシトリアゾール誘導体から、一般式（２）： From the epoxytriazole derivative represented by the general formula (2):

で表されるエポキシトリアゾール誘導体の酸との塩を製造する方法について説明する。 The method of manufacturing the salt with the acid of the epoxy triazole derivative represented by these is demonstrated.

一般式（１）および（２）において、Ａｒは、炭素数６〜２０の置換基もしくは無置換のアリール基を示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基などを挙げることができるが、好ましくは４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基であり、さらに好ましくは２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基である。 In the general formulas (1) and (2), Ar represents a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, such as a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, and 4-methylphenyl. Group, 3-methylphenyl group, 2-methylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-nitrophenyl group, 3-nitrophenyl group, 2-nitrophenyl group, 4-phenylphenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-bromophenyl group, 4-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 2-fluorophenyl group, 2,3 -Difluorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2,5-difluorophenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 2,3- A methylphenyl group, a 2,4-dimethylphenyl group, a 3,4-dimethylphenyl group and the like can be mentioned, and a 4-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 2-fluorophenyl group, 2,3 are preferable. -Difluorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2,5-difluorophenyl group, 3,4-difluorophenyl group, more preferably 2,4-difluorophenyl group, 2,5-difluorophenyl group is there.

＊１で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有していても良いし、Ｓ体の絶対配置を有していても良く、同様に＊２で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有していても、Ｓ体の絶対配置を有していてもよいが、医薬品の中間体としてこれら化合物を使用する場合、前記式（１）で表される化合物の絶対配置としては＊１はＲ体、＊２はＳ体であるのが好ましい。 The asymmetric carbon represented by * 1 may have the absolute configuration of the R isomer, or may have the absolute configuration of the S isomer. Similarly, the asymmetric carbon represented by * 2 is R It may have an absolute configuration of the body or may have an absolute configuration of the S-form, but when these compounds are used as an intermediate of a pharmaceutical, the absolute configuration of the compound represented by the formula (1) As for * 1, it is preferable that it is R body and * 2 is S body.

本願発明にかかる方法においては、エポキシトリアゾール誘導体の酸との塩を結晶として取得する。ここで、前記式（１）で表される化合物は、一般に酸を作用させることにより前記式（２）で表される酸との塩に変換されると考えられている。しかしながら、本発明者らが検討した結果、前記式（２）で表される酸との塩は、結晶化が困難な化合物であり、特定の酸においてのみ結晶化が可能である事が分かった。更に検討を重ねた結果、酸との塩を形成し結晶として析出する為には、酸としては少なくとも酸解離指数（ｐＫａ）がｐＫａ２以下の強酸を用いる必要であり、特に、ハロゲン化水素酸やカルボン酸を用いた場合に、品質や濾過性の面で、良好な結晶が得られる事が分かった。ｐＫａ２以下の強酸が必要とされるのは、酸との塩形成部位であるトリアゾール基の弱塩基性度に関係していると考えられる。尚、ここで言うｐＫａとは、水溶液中における酸の解離定数の逆数の対数値を表す。 In the method according to the present invention, an acid salt of an epoxytriazole derivative is obtained as crystals. Here, it is considered that the compound represented by the formula (1) is generally converted into a salt with the acid represented by the formula (2) by the action of an acid. However, as a result of studies by the present inventors, it was found that the salt with the acid represented by the formula (2) is a compound that is difficult to crystallize and can be crystallized only with a specific acid. . As a result of further studies, in order to form a salt with an acid and precipitate as crystals, it is necessary to use at least a strong acid having an acid dissociation index (pKa) of pKa2 or less as the acid. It was found that when carboxylic acid was used, good crystals were obtained in terms of quality and filterability. The reason why a strong acid of pKa2 or less is required is considered to be related to the weak basicity of the triazole group which is a salt forming site with the acid. In addition, pKa said here represents the logarithm value of the reciprocal number of the dissociation constant of the acid in aqueous solution.

ハロゲン化水素酸としては、具体的には、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸が挙げられ、好ましくは塩化水素酸である。 Specific examples of the hydrohalic acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and hydrofluoric acid, and preferred is hydrochloric acid.

カルボン酸としては、具体的には、シアノ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、ジブロモ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリブロモ酢酸、トリフルオロ酢酸、ニトロ酢酸、ｏ−アミノ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、マレイン酸、シュウ酸等が挙げられ、好ましくはシュウ酸、マレイン酸である。 Specific examples of the carboxylic acid include cyanoacetic acid, trichloroacetic acid, dichloroacetic acid, dibromoacetic acid, difluoroacetic acid, tribromoacetic acid, trifluoroacetic acid, nitroacetic acid, o-aminobenzoic acid, p-aminobenzoic acid, nicotinic acid, Examples thereof include isonicotinic acid, maleic acid, oxalic acid and the like, preferably oxalic acid and maleic acid.

前記式（１）で表される化合物の酸による処理は、有機溶媒存在下で行う。本工程で使用する有機溶媒は特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂
肪族炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン等のエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン化炭素、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の脂肪族エステル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール等のアルコール、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどを挙げることができる。なかでも、析出した結晶を分離する際に良好な濾過性を確保する観点からは、アルコールが最も好ましい。 The treatment of the compound represented by the formula (1) with an acid is performed in the presence of an organic solvent. The organic solvent used in this step is not particularly limited, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, chlorobenzene, and xylene, aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, cyclohexane, and methylcyclohexane, diethyl ether, diisopropyl ether, Methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran (THF), ethers such as dimethoxyethane, halogenated carbons such as methylene chloride, chloroform, 1,1,1-trichloroethane, aliphatic esters such as ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, methanol, Ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, isobutanol, tert-butanol, alcohols such as pentanol, hexanol, octanol, acetonitrile, butyronitrite Nitriles such as Le, N, N-amides such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like hexamethylphosphoric triamide. Among these, alcohol is most preferable from the viewpoint of ensuring good filterability when separating the precipitated crystals.

なお、これらの溶媒は、単独で用いても２種以上を併用しても良く、混合比率に特に制限はない。 In addition, these solvents may be used independently or may use 2 or more types together, and there is no restriction | limiting in particular in a mixing ratio.

酸による処理を行う際の温度に関しては、特に制限されないが、一般に−２０〜１００℃が好ましく、より好ましくは、−１０〜８０℃であり、より好ましくは０〜６０℃である。 Although it does not restrict | limit especially regarding the temperature at the time of performing the process by an acid, Generally -20-100 degreeC is preferable, More preferably, it is -10-80 degreeC, More preferably, it is 0-60 degreeC.

酸の使用量は、通常、エポキシトリアゾール誘導体（１）に対して、０．８〜１０モル倍量、好ましくは０．９〜５モル倍量、より好ましくは、１〜２モル倍量である。 The amount of the acid used is usually 0.8 to 10 mol times, preferably 0.9 to 5 mol times, more preferably 1 to 2 mol times the amount of the epoxytriazole derivative (1). .

酸の添加速度に関しては、急激な結晶析出によるスラリーの流動性悪化と結晶品質の低下を回避するために、ゆっくりと添加するのが好ましい。具体的には、酸の使用量の全量を１／２時間以上かけて添加するのが好ましい。より好ましくは１時間以上であり、さらに好ましくは３時間以上、特に好ましくは６時間以上である。 Regarding the addition rate of the acid, it is preferable to add it slowly in order to avoid the deterioration of the fluidity of the slurry and the deterioration of the crystal quality due to rapid crystal precipitation. Specifically, it is preferable to add the total amount of acid used over 1/2 hour. More preferably, it is 1 hour or more, More preferably, it is 3 hours or more, Especially preferably, it is 6 hours or more.

上記晶析操作は、普通攪拌下に実施される。攪拌強度としては、単位容積当たりの攪拌所要動力としては、好ましくは０．０１ｋＷ／ｍ³以上であり、より好ましくは０．０５ｋＷ／ｍ³以下、更に好ましくは０．１ｋＷ／ｍ³以上である。 The above crystallization operation is usually carried out with stirring. The stirring intensity, the stirring power requirement per unit volume, preferably at 0.01 kW / m ³ or more, more preferably 0.05 kW / m ³ or less, still more preferably at 0.1 kW / m ³ or more .

このようにして得られるエポキシトリアゾール誘導体の酸との塩（２）は、遠心分離、加圧分離、減圧濾過等の一般的な固液分離方法を用いて結晶を採取する事ができる。得られた結晶は、更に、必要に応じて、例えば、減圧乾燥（真空乾燥）することにより乾燥結
晶として取得することができる。 The thus obtained salt (2) of an epoxytriazole derivative with an acid can be crystallized by using a general solid-liquid separation method such as centrifugal separation, pressure separation, and vacuum filtration. The obtained crystal can be further obtained as a dried crystal by, for example, drying under reduced pressure (vacuum drying) as necessary.

以上のようにして得られる化合物（２）のうち、特に、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・シュウ酸塩や、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・シュウ酸塩、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・マレイン酸塩、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・マレイン酸塩、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・塩酸塩、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・塩酸塩については、結晶分離時の濾過性が良好であり、且つ高純度の結晶が取得できる。 Among the compounds (2) obtained as described above, in particular, (2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazole) -1-yl) methyl] oxirane oxalate and (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazole-1) -Yl) methyl] oxirane oxalate, (2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) Methyl] oxirane maleate, (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane・ Maleate, (2R, 3S) -2- (2,5-difur Rophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane hydrochloride, (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3 -Methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane / hydrochloride has good filterability during crystal separation and high-purity crystals can be obtained.

次に、エポキシトリアゾール誘導体の酸との塩（２）を、
工程１：エポキシトリアゾール誘導体の酸との塩（２）を塩基で処理して解塩する工程
工程２：解塩処理により得られた粗エポキシトリアゾール誘導体（１）を晶析工程に付し、エポキシトリアゾール誘導体（１）を結晶として取得する工程
に順次付して、エポキシトリアゾール誘導体（１）を得る方法について説明する。 Next, a salt (2) of the epoxytriazole derivative with an acid is obtained.
Process 1: Process of salting the salt (2) of an epoxytriazole derivative with an acid with a base Process 2: Step of subjecting the crude epoxytriazole derivative (1) obtained by the salt-dissolving process to a crystallization process, A method for obtaining the epoxy triazole derivative (1) by sequentially applying to the step of obtaining the triazole derivative (1) as crystals will be described.

まず、エポキシトリアゾール誘導体の酸との塩（２）を解塩し、遊離のエポキシトリア
ゾール誘導体（１）を取得する工程１について説明する。 First, the process 1 which salt-dissolves the salt (2) with the acid of an epoxy triazole derivative and acquires a free epoxy triazole derivative (1) is demonstrated.

本工程で用いるエポキシトリアゾール誘導体の酸との塩（２）は、前記の方法で合成し
たものでも良いし、別途公知な方法で合成したものでも良い。 The salt (2) of the epoxytriazole derivative with the acid used in this step may be synthesized by the above method or may be synthesized by a known method.

エポキシトリアゾール誘導体の酸との塩（２）を解塩する際に用いる塩基としては、特に制限されず、無機塩基および有機塩基を用いることができるが、好ましくは無機塩基である。塩基は、水や有機溶媒に溶解したものを用いてもよい。 The base used in desolvating the salt (2) with the acid of the epoxytriazole derivative is not particularly limited, and an inorganic base and an organic base can be used, but an inorganic base is preferable. A base dissolved in water or an organic solvent may be used.

無機塩基としては、特に制限されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等を挙げることができる
。中でもアルカリ金属水酸化物が好ましく、水酸化ナトリウムが特に好ましい。 The inorganic base is not particularly limited, and examples thereof include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and alkali metals such as sodium hydrogen carbonate. Examples thereof include bicarbonate. Of these, alkali metal hydroxides are preferable, and sodium hydroxide is particularly preferable.

有機塩基としては、特に制限されないが、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン等の１級アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン等の２級アミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン等の３級アミンを挙げる事ができ、好ましくはトリエチルアミン等の３級アミンである。 Examples of the organic base include, but are not limited to, primary amines such as methylamine, ethylamine, propylamine, and butylamine, secondary amines such as dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, diisopropylamine, and dibutylamine, trimethylamine, and triethylamine. And tertiary amines such as tripropylamine are preferable, and tertiary amines such as triethylamine are preferable.

使用する塩基の量は、酸に対しておよそ１倍モル量以上であればよいが、多量に用いて
も経済的ではないので、普通、上限１０倍モル量、好ましくは５倍モル量、より好ましくは２倍モル量である。 The amount of the base used may be about 1 times the molar amount or more with respect to the acid, but since it is not economical even if used in a large amount, the upper limit is usually 10 times the molar amount, preferably 5 times the molar amount. Preferably it is 2 times molar amount.

塩基による処理は、通常、有機溶剤の存在下で行う。この際、水が存在していてもよい。 The treatment with a base is usually performed in the presence of an organic solvent. At this time, water may be present.

有機溶剤としては、特に制限されないが、水との相溶性を有さない溶剤が好ましく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素、酢酸
エチル、酢酸ブチル等の脂肪族エステル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル、塩化メチレン、クロロホルム等
のハロゲン化炭素等を挙げる事ができる。なかでも、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、脂肪族エステルが好ましい。 Although it does not restrict | limit especially as an organic solvent, The solvent which does not have compatibility with water is preferable, for example, aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, heptane, octane, etc. Aliphatic ethers such as aliphatic ethers such as ethyl acetate and butyl acetate, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether and THF, and halogenated carbons such as methylene chloride and chloroform. Of these, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, and aliphatic esters are preferable.

なお、塩基による処理を行う際、エポキシトリアゾール誘導体の酸との塩（２）は、溶媒中に完全に溶解していてもよいし、一部が析出したままでも良い。 In addition, when performing the process by a base, the salt (2) with the acid of an epoxy triazole derivative may be melt | dissolved completely in a solvent, and a part may remain precipitated.

塩基で処理する際の温度としては、使用する溶媒種により好ましい温度は異なるが、普通０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃の範囲である。 As the temperature at the time of treatment with a base, a preferable temperature varies depending on the solvent type to be used, but it is usually in the range of 0 to 100 ° C, preferably 0 to 60 ° C.

上記塩基での処理は、攪拌下に行われる。攪拌強度としては特に制限されないが、普通単位容積あたりの攪拌所要動力として、０．０１ｋＷ／ｍ³以上にて好適に実施することができる。 The treatment with the base is carried out with stirring. The stirring strength is not particularly limited, but it can be suitably carried out at a power required for stirring per unit volume of 0.01 kW / m ³ or more.

次に、解塩処理により得られた粗エポキシトリアゾール誘導体（１）を晶析工程に付し、エポキシトリアゾール誘導体（１）を結晶として取得する工程について説明する。 Next, the process of attaching | subjecting the rough | crude epoxy triazole derivative (1) obtained by the salt removal process to a crystallization process and acquiring an epoxy triazole derivative (1) as a crystal | crystallization is demonstrated.

上記のようにして得られた処理液からエポキシトリアゾール誘導体（１）を取得する為
には、一般的な後処理を行えばよい。例えば、上記処理液を分液し、エポキシトリアゾー
ル誘導体（１）を含む有機層を取得すればよい。得られた有機層は、必要に応じて水洗し、減圧濃縮等により溶媒を留去する。また、得られた有機溶液をそのまま晶析工程に用いることも可能である。 In order to obtain the epoxytriazole derivative (1) from the treatment liquid obtained as described above, a general post-treatment may be performed. For example, the treatment liquid may be separated to obtain an organic layer containing the epoxytriazole derivative (1). The obtained organic layer is washed with water as necessary, and the solvent is distilled off by concentration under reduced pressure or the like. Moreover, it is also possible to use the obtained organic solution for a crystallization process as it is.

本工程で実施する晶析方法としては、特に制限されないが、例えば、反応晶析法、冷却
晶析法、濃縮晶析法、溶剤置換を用いる晶析法、貧溶剤を混合することによる晶析法、及び／又は塩析法等の一般に用いられる晶析法を、単独又は適宜組み合わせて実施する事が
できる。なお、本晶析では必要に応じて種晶を添加することもできる。 The crystallization method carried out in this step is not particularly limited. For example, the reaction crystallization method, the cooling crystallization method, the concentrated crystallization method, the crystallization method using solvent substitution, and the crystallization by mixing a poor solvent. Methods and / or commonly used crystallization methods such as a salting-out method can be carried out alone or in appropriate combination. In this crystallization, seed crystals can be added as necessary.

上記晶析は、不純物除去の点から、アルコールを用いて実施するのが好ましい。 The crystallization is preferably performed using alcohol from the viewpoint of removing impurities.

アルコールとしては、特に制限されないが、例えば、炭素数１〜１２のアルコールを挙
げることができる。中でも、炭素数１〜６のアルコールが好ましく、より好ましくは炭素数２〜５のアルコールであり、さらに好ましくは炭素数３〜４のアルコールであり、具体的にはｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールが特に好ましい。 Although it does not restrict | limit especially as alcohol, For example, C1-C12 alcohol can be mentioned. Among them, alcohol having 1 to 6 carbon atoms is preferable, alcohol having 2 to 5 carbon atoms is more preferable, alcohol having 3 to 4 carbon atoms is more preferable, and specifically, n-propanol, isopropanol, n- Butanol, sec-butanol, isobutanol, and tert-butanol are particularly preferred.

上記晶析においては、エポキシトリアゾール誘導体（１）の析出率を高める目的で、貧溶媒を添加してもよい。 In the crystallization, a poor solvent may be added for the purpose of increasing the precipitation rate of the epoxytriazole derivative (1).

貧溶媒としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数５〜１２の脂肪族炭化水素を挙げることができる。なかでも、５〜７の脂肪族炭化水素が好ましく、具体的には、ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、メチルシクロヘキサンを挙げることができる。 Although it does not restrict | limit especially as a poor solvent, Preferably a C5-C12 aliphatic hydrocarbon can be mentioned. Among these, 5 to 7 aliphatic hydrocarbons are preferable, and specific examples include pentane, n-hexane, cyclohexane, n-heptane, and methylcyclohexane.

これらの溶剤は単独で用いてもよく、２種以上を併用しても良い。 These solvents may be used alone or in combination of two or more.

アルコールの使用量としては、特に制限されないが、通常、エポキシトリアゾール誘導
体（１）に対して、下限０．１倍重量、好ましくは０．５倍重量、より好ましくは１倍重量であり、上限は３０倍重量、好ましくは１０倍重量、より好ましくは５倍重量である。 The amount of alcohol used is not particularly limited, but is usually 0.1 times the lower limit, preferably 0.5 times the weight, more preferably 1 times the weight of the epoxytriazole derivative (1), and the upper limit is The weight is 30 times, preferably 10 times, more preferably 5 times.

貧溶媒の使用量としては、特に制限されないが、普通エポキシトリアゾール誘導体（１）に対して、下限０．１倍重量、好ましくは０．５倍重量、より好ましくは１倍重量であり、上限は、１００倍重量、好ましくは５０倍重量、より好ましくは３０倍重量である。 The amount of the poor solvent used is not particularly limited, but the lower limit is 0.1 times the weight, preferably 0.5 times the weight, more preferably 1 times the weight of the normal epoxytriazole derivative (1), and the upper limit is , 100 times the weight, preferably 50 times the weight, more preferably 30 times the weight.

貧溶媒を使用する場合、あらかじめアルコールと混合して用いてもよいが、必要に応じて、結晶が析出した後に適宜添加しても良い。好ましくは、結晶が析出した後で添加する
方法である。 When a poor solvent is used, it may be mixed with alcohol in advance, but may be added as appropriate after the crystals have been precipitated, if necessary. Preferably, it is a method of adding after the crystals are precipitated.

晶析温度は、特に制限されないが、普通６０℃以下、好ましくは４０℃以下、より好ま
しくは２０℃以下であり、下限は−３０℃、好ましくは−２０℃である。 The crystallization temperature is not particularly limited, but is usually 60 ° C. or lower, preferably 40 ° C. or lower, more preferably 20 ° C. or lower, and the lower limit is −30 ° C., preferably −20 ° C.

晶析に際しては、単位容積当たりの攪拌所要動力が０．１ｋＷ／ｍ³以上、好ましくは０．３ｋＷ／ｍ³以上、より好ましくは０．５ｋＷ／ｍ³以上の強攪拌下で析出させるのが好ましい。 In the crystallization, stirring power requirement per unit volume of 0.1 kW / m ³ or higher, preferably 0.3 kW / m ³ or more, more preferably that is precipitated by ³ or more vigorous stirring 0.5 kW / m preferable.

このようにして得られるエポキシトリアゾール誘導体（１）は、遠心分離、加圧分離、減圧濾過等の一般的な固液分離方法を用いて結晶を採取する事ができる。得られた結晶は、更に、必要に応じて、例えば、減圧乾燥（真空乾燥）することにより乾燥結晶として取得することができる。 The epoxytriazole derivative (1) thus obtained can be crystallized by using a general solid-liquid separation method such as centrifugation, pressure separation, and vacuum filtration. The obtained crystal can be further obtained as a dried crystal by, for example, drying under reduced pressure (vacuum drying) as necessary.

尚、言うまでも無く、本発明により取得されるエポキシトリアゾール誘導体（１）の結晶は、高純度の結晶である。すなわち、化学純度が９５％以上、好ましくは９７％以上、より好ましくは９８％以上、とりわけ９９％以上である。さらに、光学活性体の場合は、上記の化学純度に加え、光学純度が９８％ｅｅ以上、好ましくは９９％ｅｅ以上、より好
ましくは９９．５％ｅｅ以上である。また、エポキシトリアゾール誘導体（１）に含まれる不純物としては、例えばジアステレオマーである（２Ｒ、３Ｒ）体が挙げられるが、本発明の方法により得られるエポキシトリアゾール誘導体（１）中の当該不純物含有量は、普通１％以下、好ましくは０．５％以下、より好ましくは０．３％以下、特に好ましくは
０．２％以下である。 Needless to say, the crystal of the epoxytriazole derivative (1) obtained by the present invention is a high-purity crystal. That is, the chemical purity is 95% or higher, preferably 97% or higher, more preferably 98% or higher, especially 99% or higher. Furthermore, in the case of an optically active substance, in addition to the above chemical purity, the optical purity is 98% ee or higher, preferably 99% ee or higher, more preferably 99.5% ee or higher. Moreover, as an impurity contained in an epoxy triazole derivative (1), although the (2R, 3R) body which is a diastereomer is mentioned, the said impurity content in the epoxy triazole derivative (1) obtained by the method of this invention is mentioned, for example. The amount is usually 1% or less, preferably 0.5% or less, more preferably 0.3% or less, and particularly preferably 0.2% or less.

以下、実施例を示して本発明を詳細に説明する。これらの実施例は無論本発明を何ら限
定するものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples. Of course, these examples do not limit the present invention in any way.

なお、実施例に記載しているエポキシトリアゾール誘導体（１）、または酸との塩（２）の化学純度、（２Ｒ、３Ｒ）体含量、及び光学純度は以下のＨＰＬＣ法により分析した。 In addition, the chemical purity, (2R, 3R) body content, and optical purity of the epoxy triazole derivative (1) or the salt (2) with an acid described in Examples were analyzed by the following HPLC method.

［化学純度、及び（２Ｒ、３Ｒ）体含量の分析法］
カラム資生堂社製｛ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＣ１８ＴＹＰＥＭＧ２５０×４
．６ｍｍ｝、移動相Ａ：０．１％リン酸水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２１０ｎｍ、カラム温度：３０℃
グラジエント条件
時間（分）Ａ液（％）Ｂ液（％）
０７０３０
１５７０３０
２５４０６０
４５４０６０
５０１０９０
６０１０９０
６０．１７０３０
保持時間：（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン；１５．６分、（２
Ｒ、３Ｒ）体；１６．４分、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン；１５．４分、（２Ｒ、３Ｒ）体；１６．７分 [Analytical method of chemical purity and (2R, 3R) body content]
Column Shiseido Co., Ltd. {CAPCELLLPAK C18 TYPE MG 250 × 4
. 6 mm}, mobile phase A: 0.1% phosphoric acid aqueous solution, mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 1.0 ml / min, detection: UV 210 nm, column temperature: 30 ° C.
Gradient condition time (min) A liquid (%) B liquid (%)
0 70 30
15 70 30
25 40 60
45 40 60
50 10 90
60 10 90
60.1 70 30
Retention time: (2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2- [
(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane; 15.6 min, (2
R, 3R) form; 16.4 minutes, (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) Methyl] oxirane; 15.4 minutes, (2R, 3R) form; 16.7 minutes

［光学純度分析法］
カラムダイセル社製｛ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ−Ｈ２５０×４．６ｍｍ｝、移
動相ヘキサン／２−プロパノール＝８０／２０（ｖ／ｖ）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２１０ｎｍ、カラム温度：３０℃
保持時間：（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン；１０．０分、（２Ｓ、３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン；１２．１分、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン；１０．９分、（２Ｓ、３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン；１３．６分 [Optical purity analysis]
Column manufactured by Daicel {CHIRALCEL OD-H 250 × 4.6 mm}, mobile phase hexane / 2-propanol = 80/20 (v / v), flow rate: 1.0 ml / min, detection: UV 210 nm, column temperature: 30 ℃
Retention time: (2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2- [
(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane; 10.0 min, (2S, 3R) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H -1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane; 12.1 min, (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1 , 2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane; 10.9 min, (2S, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2, , 4-Triazol-1-yl) methyl] oxirane; 13.6 minutes

（実施例１）（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・塩化水素酸塩
別途取得した（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２
−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン９．９ｇ（０．０３９４ｍｏｌ）を含有するトルエン溶液３３ｇ（化学純度：６９．５ａｒｅａ％、（２Ｒ、３Ｒ）体：６．２ａｒｅａ％、光学純度：９６．８％ｅｅ）に、室温下で、塩化水素１．９ｇ（０．０５１２ｍｏｌ）を含有する２−プロパノール溶液６．６ｇを３時間かけて添加すると、添加中に結晶が析出した。添加後、１時間攪拌し、０℃まで徐々に冷却して一晩熟成した。熟成後、析出した結晶を減圧濾過し、得られた結晶をトルエン４０ｍＬにて洗浄した。次いで湿結晶を減圧乾燥し、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・塩化水素酸塩１０．０ｇ（収率：８８％）を白色結晶にて取得した。ＨＰＬＣ分析の結果、（２Ｒ、３Ｒ）体：０．１１ａｒｅａ％、光学純度：９９．８％ｅｅであった。 (Example 1) ( 2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane / hydrogen chloride acid salt was obtained separately (2R, 3S) -2- (2,5- difluorophenyl) -3- methyl-2
-33 g of toluene solution containing 9.9 g (0.0394 mol) of [(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane (chemical purity: 69.5 area%, (2R, 3R) form: 6.6 g of 2-propanol solution containing 1.9 g (0.0512 mol) of hydrogen chloride at room temperature over 3 hours to 6.2 area%, optical purity: 96.8% ee) Crystals precipitated. After the addition, the mixture was stirred for 1 hour, gradually cooled to 0 ° C. and aged overnight. After aging, the precipitated crystals were filtered under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with 40 mL of toluene. The wet crystals were then dried under reduced pressure to give (2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane. -10.0 g (yield: 88%) of hydrochloride was obtained as white crystals. As a result of HPLC analysis, (2R, 3R) isomer: 0.11 area%, optical purity: 99.8% ee.

（実施例２）
実施例１にて取得した（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メ
チル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・塩化水
素酸塩７．４ｇに、トルエン３１．４ｇ、水３１．４ｇを添加した。次いで攪拌しながら３０％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが１３になるまで添加し、分液して水層を廃棄し、有機層を得た。有機層を水１３ｇにて水洗し、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン６．０を含有するトルエン溶液４０．６ｇを得た（収率９７％）。 (Example 2)
(2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane obtained in Example 1 To 7.4 g of hydrochloride, 31.4 g of toluene and 31.4 g of water were added. Next, a 30% aqueous sodium hydroxide solution was added with stirring until the pH reached 13, and the mixture was separated and the aqueous layer was discarded to obtain an organic layer. The organic layer was washed with 13 g of water, and (2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl ] 40.6 g of a toluene solution containing oxirane 6.0 was obtained (yield 97%).

（実施例３）
実施例２にて取得した（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン６．０ｇを含有するトルエン溶液４０．６ｇを減圧濃縮し、更にｎ−ブタノール３０．０ｇを加え
て減圧濃縮して、ｎ−ブタノール溶液１５．０ｇを得た後、４０℃に昇温した。次いで、メチルシクロヘキサン１８．０ｇを加え２５℃まで冷却すると、結晶が析出した。更に、内温−１０℃まで冷却し、同温度にて一晩熟成した後、析出した結晶を減圧濾過し、得ら
れた結晶を冷メチルシクロヘキサン／ｎ−ブタノール＝１０／１（ｖ／ｖ）１０ｍＬにて
洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥し、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン５．１ｇ（収率：８５％）を白色結晶にて取得した。ＨＰＬＣ分析の結果、化学純度：９９．８ａｒｅａ％、（２Ｒ、３Ｒ）体：不検出、光学純度：１００％ｅｅであった。 (Example 3)
(2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane 6 obtained in Example 2 4.06 g of a toluene solution containing 0.0 g was concentrated under reduced pressure, 30.0 g of n-butanol was further added and concentrated under reduced pressure to obtain 15.0 g of an n-butanol solution, and the temperature was raised to 40 ° C. Next, when 18.0 g of methylcyclohexane was added and cooled to 25 ° C., crystals were precipitated. Further, after cooling to an internal temperature of −10 ° C. and aging at the same temperature overnight, the precipitated crystals were filtered under reduced pressure, and the obtained crystals were cooled with methylcyclohexane / n-butanol = 10/1 (v / v). Washed with 10 mL. The obtained wet crystals were dried under reduced pressure to give (2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl. ] 5.1 g (yield: 85%) of oxirane was obtained as white crystals. As a result of the HPLC analysis, the chemical purity was 99.8 area%, the (2R, 3R) form: not detected, and the optical purity: 100% ee.

（実施例４）（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・シュウ酸塩
別途取得した（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン１０．６ｇ（０．０４２２ｍｏｌ）を含有するトルエン溶液３０ｇ（化学純度：６９．５ａｒｅａ％、（２Ｒ、３Ｒ）体：６．２ａｒｅａ％、光学純度：９６．８％ｅｅ）に、ｎ−ブタノール２４ｇを加え、攪拌しながら室温下でシュウ酸（４．９ｇ、０．０５４９ｍｏｌ）を２時間かけて添加すると、添加中に結晶が析出した。同温度にて１２時間攪拌後、０℃まで徐々に冷却し、更に一晩熟成した。熟成後、析出した結晶を減圧濾過し、得られた結晶をトルエン２０ｍＬにて洗浄した。湿結晶を減圧乾燥し、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・シュウ酸塩１２．８ｇ（収率：８９％）をオフホワイト色結晶にて取得した。ＨＰＬＣ分析の結果、（２Ｒ、３Ｒ）体：０．３１ａｒｅａ％、光学純度：９９．４％ｅｅであった。 Example 4 ( 2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane oxalic acid salt was obtained separately (2R, 3S) -2- (2,5- difluorophenyl) -3-methyl -2 - [(1H-1,2,4- triazol-1-yl) methyl] oxirane 10.6 g ( 0.0422 mol) in toluene solution (chemical purity: 69.5 area%, (2R, 3R) form: 6.2 area%, optical purity: 96.8% ee), 24 g of n-butanol was added and stirred. However, when oxalic acid (4.9 g, 0.0549 mol) was added over 2 hours at room temperature, crystals precipitated during the addition. After stirring at the same temperature for 12 hours, the mixture was gradually cooled to 0 ° C. and further aged overnight. After aging, the precipitated crystals were filtered under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with 20 mL of toluene. The wet crystals were dried under reduced pressure, and (2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane. 12.8 g (yield: 89%) of oxalate was obtained as off-white crystals. As a result of HPLC analysis, (2R, 3R) isomer: 0.31 area%, optical purity: 99.4% ee.

（実施例５）
実施例４にて取得した（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・シュウ酸塩１２．２ｇに、トルエン５８ｇ、及び水９６ｇを添加した。次いで攪拌しながら３０％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが１２になるまで添加し、分液して水層を除去し、有機層を得た。有機層を水２１ｇにて水洗し、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン８．７ｇを含有するトルエン溶液８３．１ｇを得た（収率９７％）。 (Example 5)
(2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane obtained in Example 4 To 12.2 g of oxalate, 58 g of toluene and 96 g of water were added. Next, a 30% aqueous sodium hydroxide solution was added with stirring until the pH reached 12, and the mixture was separated to remove the aqueous layer to obtain an organic layer. The organic layer was washed with 21 g of water and (2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl ] 83.1 g of a toluene solution containing 8.7 g of oxirane was obtained (yield 97%).

（実施例６）
実施例５にて取得した（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メ
チル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン８．３ｇを含有するトルエン溶液８３．０ｇを減圧濃縮し、更にｎ−ブタノール３０．０ｇを加えて減圧濃縮して、ｎ−ブタノール溶液２０．５ｇを得た後、４０℃に昇温した。次いで、メチルシクロヘキサン２４．３ｇを加え２５℃まで冷却すると、結晶が析出した。更に、内温−１０℃まで冷却し、同温度にて３時間熟成した後、析出した結晶を減圧濾過し、得られた結晶を冷メチルシクロヘキサン／ｎ−ブタノール＝１０／１（ｖ／ｖ）２０ｍＬに
て洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥し、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン６．９ｇ（収率：８３％）を白色結晶にて取得した。ＨＰＬＣ分析の結果、化学純度：９９．８ａｒｅａ％、（２Ｒ、３Ｒ）体：不検出、光学純度：１００％ｅｅであった。 (Example 6)
(2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane 8 obtained in Example 5 83.0 g of a toluene solution containing 3 g was concentrated under reduced pressure, 30.0 g of n-butanol was further added and concentrated under reduced pressure to obtain 20.5 g of an n-butanol solution, and then the temperature was raised to 40 ° C. Next, when 24.3 g of methylcyclohexane was added and cooled to 25 ° C., crystals were precipitated. Further, after cooling to an internal temperature of −10 ° C. and aging at the same temperature for 3 hours, the precipitated crystals were filtered under reduced pressure, and the resulting crystals were cooled to methyl methylcyclohexane / n-butanol = 10/1 (v / v). Washed with 20 mL. The obtained wet crystals were dried under reduced pressure to give (2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl. ] 6.9 g (yield: 83%) of oxirane was obtained as white crystals. As a result of the HPLC analysis, the chemical purity was 99.8 area%, the (2R, 3R) form: not detected, and the optical purity: 100% ee.

（実施例７）（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・シュウ酸塩
別途取得した（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン２０４．４ｇ（０．８１４ｍｏｌ）を含有するトルエン溶液７９０ｇ（化学純度：７１．５ａｒｅａ％、（２Ｒ，３Ｒ）体：４．８ａｒｅａ％）に、ｎ−ブタノール５０４ｇを加え、攪拌しながら２５℃でシュウ酸（８６．７ｇ、０．９６３ｍｏｌを４時間かけて添加すると、添加中に結晶が析出した。同温度にて２１時間攪拌した後、０℃まで徐々に冷却し、更に２時間熟成した。熟成後、析出した結晶を減圧濾過し、得られた結晶をトルエン７６０ｍＬにて洗浄し、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・シュウ酸塩の湿結晶３８１．９ｇ（純分１８２ｇ、収率：８９％）をオフホワイト色結晶にて取得した。ＨＰＬＣ分析の結果、（２Ｒ，３Ｒ）体：０．５５ａｒｅａ％であった。 (Example 7) (2R, 3S) -2- (2,4- difluorophenyl) -3-methyl -2 - [(1H-1,2,4- triazol-1-yl) methyl] oxirane oxalate (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane 204.4 g ( salt separately obtained) 0.814 mol) is added to 790 g of a toluene solution (chemical purity: 71.5 area%, (2R, 3R) form: 4.8 area%), and 504 g of n-butanol is added, and oxalic acid (86 When 0.7 g and 0.963 mol were added over 4 hours, crystals were precipitated during the addition, stirred at the same temperature for 21 hours, gradually cooled to 0 ° C., and further aged for 2 hours. Pressure reduction The obtained crystals were washed with 760 mL of toluene, and (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazole- 381.9 g of wet crystals of 1-yl) methyl] oxirane oxalate (pure content: 182 g, yield: 89%) were obtained as off-white crystals, and (2R, 3R) form as a result of HPLC analysis: It was 0.55 area%.

（実施例８）
実施例７にて取得した（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・シュウ
酸塩３８１．９ｇ（純分１８２ｇ）に、トルエン１３２０ｇ、及び水２２００ｇを添加した。次いで、攪拌しながら３０％水酸化ナトリウムをｐＨが１２になるまで添加し、分液して水層を除去し、有機層を得た。有機層を水４４６ｇにて水洗し（２Ｒ、３Ｓ）−２−
２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン１７４．８ｇを含有するトルエン溶液１６６０ｇを得た（収率：９６％）。 (Example 8)
(2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane obtained in Example 7 To 381.9 g of oxalate (pure content: 182 g), 1320 g of toluene and 2200 g of water were added. Next, with stirring, 30% sodium hydroxide was added until the pH reached 12, and the mixture was separated to remove the aqueous layer to obtain an organic layer. The organic layer was washed with 446 g of water (2R, 3S) -2-
1,660 g of a toluene solution containing 174.8 g of 2,4-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane was obtained (yield: 96 %).

（実施例９）
実施例８にて取得した（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン１７４．８ｇを含有するトルエン溶液１６６０ｇを減圧濃縮し、更にｎ−ブタノール５２９ｇを加えて減圧濃縮して、ｎ−ブタノール溶液４５５ｇを得た後、４２℃に昇温した。次いで、メチルシクロヘキサン５２５ｇを加え３０℃まで冷却すると、結晶が析出した。更に、内温−１５℃まで冷却し、同温度で一晩熟成した後、析出した結晶を濾過し、得られた結晶を冷メチルシクロヘキサン／ｎ−ブタノール１０／１（ｗ／ｗ）３００ｍＬにて洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥し、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン１５５ｇ（収率：８９％）をオフホワイト色結晶にて取得した。ＨＰＬＣ分析の結果、化学純度：９９．８ａｒｅａ％、（２Ｒ，３Ｒ）体：０．０１ａｒｅａ％、光学純度：１００％ｅｅであった。 Example 9
(2R, 3S) -2- (2,4-Difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane 174 obtained in Example 8 1660 g of toluene solution containing 0.8 g was concentrated under reduced pressure, 529 g of n-butanol was further added, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 455 g of n-butanol solution, and then heated to 42 ° C. Next, when 525 g of methylcyclohexane was added and cooled to 30 ° C., crystals were precipitated. Further, after cooling to an internal temperature of −15 ° C. and aging at the same temperature overnight, the precipitated crystals were filtered, and the obtained crystals were cooled with cold methylcyclohexane / n-butanol 10/1 (w / w) 300 mL. Washed. The obtained wet crystals were dried under reduced pressure to give (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl. ] 155 g of oxirane (yield: 89%) was obtained as off-white crystals. As a result of HPLC analysis, the chemical purity was 99.8 area%, the (2R, 3R) isomer was 0.01 area%, and the optical purity was 100% ee.

（比較例１）
別途取得した（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン１．１ｇ（０．００４４ｍｏｌ）を含有するトルエン溶液３ｇ（化学純度：６９．６ａｒｅａ％、（２Ｒ、３Ｒ）体：６．２ａｒｅａ％、光学純度：９６．９％ｅｅ）に、室温下で、酢酸０．３ｇ（０．００５７ｍｏｌ）を１０分かけて添加した。添加後、同温度で一晩攪拌したが、造塩体は析出せず、酸との塩を結晶として取得する事はできなかった。 (Comparative Example 1)
Separately obtained (2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane 1.1 g (0 3 g (chemical purity: 69.6 area%, (2R, 3R) isomer: 6.2 area%, optical purity: 96.9% ee) at room temperature with 0.3 g of acetic acid (.0044 mol) 0.0057 mol) was added over 10 minutes. After the addition, the mixture was stirred overnight at the same temperature, but the salt-forming product did not precipitate, and the salt with the acid could not be obtained as crystals.

（比較例２）
別途取得した（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２
−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン１．１ｇ（０．０
０４４ｍｏｌ）を含有するトルエン溶液３ｇ（化学純度：６９．６ａｒｅａ％、（２Ｒ、３Ｒ）体：６．２ａｒｅａ％、光学純度：９６．９％ｅｅ）に、室温下で、濃硫酸０．６
ｇ（０．００５７ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。添加後、同温度で一晩攪拌したが
、造塩体は析出せず、酸との塩を結晶として取得する事はできなかった。 (Comparative Example 2)
(2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2 obtained separately
-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane 1.1 g (0.0
044 mol) in toluene solution (chemical purity: 69.6 area%, (2R, 3R) isomer: 6.2 area%, optical purity: 96.9% ee) at room temperature with concentrated sulfuric acid 0.6
g (0.0057 mmol) was added over 10 minutes. After the addition, the mixture was stirred overnight at the same temperature, but the salt-forming product did not precipitate, and the salt with the acid could not be obtained as crystals.

Claims

General formula (1):

In the formula, Ar represents a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and * 1 and * 2 represent asymmetric carbon. In the presence of an organic solvent, By reacting a hydrohalic acid or carboxylic acid having a pKa of 2 or less, the general formula (2):

(HX is a hydrohalic acid or carboxylic acid having a pKa of 2 or less. Ar, * 1, and *
2 is the same as above. The method for producing a salt (2) with an acid of an epoxytriazole derivative, characterized in that a salt with an acid of an epoxytriazole derivative represented by formula (1) is obtained as crystals.

The process according to claim 1, wherein Ar is a 2,4-difluorophenyl group or a 2,5-difluorophenyl group.

The process according to claim 1 or 2, wherein the hydrohalic acid is hydrochloric acid.

The process according to claim 1 or 2, wherein the carboxylic acid is oxalic acid or maleic acid.

(2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane oxalate

(2R, 3S) -2- (2,4-Difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane oxalate

(2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane maleate

(2R, 3S) -2- (2,4-Difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane maleate

Crystals of (2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane hydrochloride

(2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1
, 2,4-Triazol-1-yl) methyl] oxirane hydrochloride

A method for producing an epoxy triazole derivative (1), wherein a salt (2) of an epoxy triazole derivative with an acid is sequentially applied to the following step 1 and step 2.
Process 1: Process of salting the salt (2) of an epoxytriazole derivative with an acid with a base Process 2: Step of subjecting the crude epoxytriazole derivative (1) obtained by the salt-dissolving process to a crystallization process, Step of obtaining the triazole derivative (1) as a crystal

General formula (1):

(In the formula, Ar represents a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and * 1 and * 2 represent asymmetric carbons). A method for producing an epoxytriazole derivative (1), which is obtained as a crystal.