JP2009537142A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与された補助金ＣＡ１２２８４０およびＣＡ１２７３００、ＤＯＤ補助金ＰＣ０３１１４９およびＧｅｏｒｇｅ Ｈ．Ｗｈｉｐｐｌｅ Ｐｒｏｆｅｓｓｏｒｓｈｉｐ Ｅｎｄｏｗｍｅｎｔの下での政府支援によって行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
１．背景
アンドロゲンおよび上皮−間葉相互作用は前立腺の成長および発達のために必要である。アンドロゲンシグナル伝達は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を通して起こり（非特許文献１；非特許文献２）これは、すべての哺乳動物の前立腺の中の間質と上皮の両方で見出される。機能的なアンドロゲン／ＡＲシグナル系を欠いているマウスは、正常な前立腺を発達させることに失敗する（非特許文献３；非特許文献４）。先駆的な発達の研究は、上皮ではなく間質のＡＲが、上皮細胞の同一性、形態学、芽形成、管分岐、増殖、アポトーシス、および分泌プロフィールの調節のために必須であることを示した（非特許文献５；非特許文献６）。実験的証拠は、上記ＡＲが、アンドロゲンによって活性化されたときに、細胞増殖が増加するという教義的に保持されている仮説に導いた（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）。この概念は、前立腺疾患のための鍵となる治療である、アンドロゲン除去療法の中心的な前提である。多くの研究が、間質ＡＲが鍵となる発生事象を媒介していることを実証してきたが（非特許文献５；非特許文献６）、これらの研究は、典型的には、短時間にわたって評価されたので、表現型が顕在化するために数ヶ月を要し得る事象の再現は、十分に試験されていない可能性がある。
１．背景
アンドロゲンおよび上皮−間葉相互作用は前立腺の成長および発達のために必要である。アンドロゲンシグナル伝達は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を通して起こり（非特許文献１；非特許文献２）これは、すべての哺乳動物の前立腺の中の間質と上皮の両方で見出される。機能的なアンドロゲン／ＡＲシグナル系を欠いているマウスは、正常な前立腺を発達させることに失敗する（非特許文献３；非特許文献４）。先駆的な発達の研究は、上皮ではなく間質のＡＲが、上皮細胞の同一性、形態学、芽形成、管分岐、増殖、アポトーシス、および分泌プロフィールの調節のために必須であることを示した（非特許文献５；非特許文献６）。実験的証拠は、上記ＡＲが、アンドロゲンによって活性化されたときに、細胞増殖が増加するという教義的に保持されている仮説に導いた（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）。この概念は、前立腺疾患のための鍵となる治療である、アンドロゲン除去療法の中心的な前提である。多くの研究が、間質ＡＲが鍵となる発生事象を媒介していることを実証してきたが（非特許文献５；非特許文献６）、これらの研究は、典型的には、短時間にわたって評価されたので、表現型が顕在化するために数ヶ月を要し得る事象の再現は、十分に試験されていない可能性がある。
上皮アンドロゲン受容体（ＡＲ）に関連する方法および組成物が開示される。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下の方法が提供される：
（項目１）
上皮組織特異的プロモーターに作動可能に結合されたアンドロゲンまたはアンドロゲン受容体遺伝子を含むベクターを被験体に投与する工程を包含する、該被験体における細胞増殖を阻害する方法。
（項目２）
上皮組織特異的プロモーターに作動可能に結合されたアンドロゲンまたはアンドロゲン受容体遺伝子を含むベクターを被験体に投与する工程を包含する、該被験体における癌を治療する方法。
（項目３）
前記癌が前立腺癌である、項目２に記載の方法。
（項目４）
抗アンドロゲンまたは抗アンドロゲン受容体薬剤を前記被験体に投与する工程をさらに包含し、該薬剤が間質組織に標的化される、項目２に記載の方法。
（項目５）
抗アンドロゲンまたは抗アンドロゲン受容体薬剤を被験体に投与する工程を包含し、該薬剤が間質組織に標的化される、該被験体における癌を治療する方法。
（項目６）
前記癌が前立腺癌である、項目２〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記薬剤が抗アンドロゲンまたは抗アンドロゲン受容体抗体である、項目４または５に記載の方法。
（項目８）
前記薬剤が間質組織標的化部位を含む抗体融合タンパク質である、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記薬剤が抗アンドロゲンまたは抗アンドロゲン受容体ｓｉＲＮＡである、項目５に記載の方法。
（項目１０）
前記ｓｉＲＮＡが配列番号１３、２０、または２１に示される配列を含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記薬剤がＡＳＣ−Ｊ９である、項目５に記載の方法。
（項目１２）
アンドロゲン受容体プロモーターに作動可能に結合されたアンドロゲン受容体遺伝子を含むベクター。
（項目１３）
前記ベクターが上皮組織に標的化される、項目１２に記載のベクター。
（項目１４）
項目１２に記載のベクターを被験体に投与する工程を包含する、細胞増殖を阻害する方法。
（項目１５）
項目１２に記載のベクターを被験体に投与する工程を包含する、癌を治療する方法。
（項目１６）
前記癌が前立腺癌である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
アンドロゲンプロモーターに作動可能に結合されたアンドロゲン遺伝子を含むベクター。
（項目１８）
前記ベクターが上皮組織に標的化される、項目１７に記載のベクター。
（項目１９）
項目１７に記載のベクターを被験体に投与する工程を包含する、細胞増殖を阻害する方法。
（項目２０）
項目１７に記載のベクターを被験体に投与する工程を包含する、癌を治療する方法。
（項目２１）
前記癌が前立腺癌である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
上皮組織特異的プロモーターに作動可能に結合されたアンドロゲンまたはアンドロゲン受容体遺伝子を含むベクター。
（項目２３）
項目２２に記載のベクターを被験体に投与する工程を包含する、細胞増殖を阻害する方法。
（項目２４）
項目２２に記載のベクターを被験体に投与する工程を包含する、癌を治療する方法。
（項目２５）
前立腺成長を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、前立腺細胞に該薬剤を投与する工程、および該細胞上の上皮アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した上皮アンドロゲン受容体の増加が、前立腺成長を阻害する薬剤であることを示す、方法。
（項目２６）
アンドロゲン依存性腫瘍増殖を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、前立腺細胞に該薬剤を投与する工程、および該細胞上の上皮アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した上皮アンドロゲン受容体の増加が、アンドロゲン依存性腫瘍増殖を阻害する薬剤であることを示す、方法。
（項目２７）
前立腺成長を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、被験体から組織サンプルを入手する工程、該サンプルに該薬剤を投与する工程、および該組織中の上皮アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した上皮アンドロゲン受容体の増加が、前立腺成長を阻害する薬剤であることを示す、方法。
（項目２８）
前立腺成長を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、前立腺細胞に該薬剤を投与する工程、および該細胞上の間質アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した間質アンドロゲン受容体の減少が、前立腺成長を阻害する薬剤であることを示す、方法。
（項目２９）
アンドロゲン依存性腫瘍増殖を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、前立腺細胞に該薬剤を投与する工程、および該細胞上の間質アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した間質アンドロゲン受容体の減少が、アンドロゲン依存性腫瘍増殖を阻害する薬剤であることを示す、方法。
（項目３０）
前立腺成長を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、被験体から組織サンプルを入手する工程、該サンプルに該薬剤を投与する工程、および該組織中の間質アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した間質アンドロゲン受容体の減少が、前立腺成長を阻害する薬剤であることを示す、方法。
（項目３１）
ＡＲ遺伝子が破壊されており、該破壊された遺伝子は、プロモーターに作動可能に結合されているリコンビナーゼの作用によって産生される、細胞。
（項目３２）
前記細胞が、胚性幹細胞、胚性生殖細胞、乳房細胞、乳癌細胞、卵巣細胞、卵巣癌細胞、前立腺細胞、精巣細胞、骨細胞、脳細胞、神経細胞、または筋肉細胞である、項目３１に記載の細胞。
（項目３３）
前記細胞が前立腺癌細胞または前立腺癌細胞株である、項目３２に記載の細胞。
（項目３４）
前記プロモーターが組織特異的プロモーターである、項目３１に記載の細胞。
（項目３５）
前記組織特異的プロモーターが前立腺上皮特異的プロモーターである、項目３４に記載の細胞。
（項目３６）
前記前立腺上皮特異的プロモーターが、プロバシンプロモーター、前立腺分泌タンパク質−９４（ＰＳＰ９４）プロモーター、およびＮｋｘ３．１プロモーターからなる群より選択される、項目３５に記載の細胞。
（項目３７）
前記組織特異的プロモーターが前立腺間質特異的プロモーターである、項目３４に記載の細胞。
（項目３８）
前記前立腺間質特異的プロモーターがＡＲＡ５５プロモーターまたはトランスジェリン（ｔｒａｎｓｇｅｌｉｎ）プロモーターである、項目３７に記載の細胞。
（項目３９）
前記プロモーターが上皮前立腺細胞と間質前立腺細胞との両方において発現される、項目３１に記載の細胞。
（項目４０）
前記プロモーターがＭｘプロモーターである、項目３９に記載の細胞。
（項目４１）
前記ＡＲ遺伝子がマウスＡＲ遺伝子である、項目３１に記載の細胞。
（項目４２）
前記ＡＲ遺伝子の残基８５７において置換をさらに含む、項目４１に記載の細胞。
（項目４３）
前記置換がＴｈｒからＡｌａの置換（Ｔ８５７Ａ）である、項目４２に記載の細胞。
（項目４４）
前記ＡＲ遺伝子がヒトＡＲ遺伝子である、項目３１に記載の細胞。
（項目４５）
前記ＡＲ遺伝子の残基８７７において置換をさらに含む、項目４４に記載の細胞。
（項目４６）
前記置換がＴｈｒからＡｌａの置換（Ｔ８７７Ａ）である、項目４５に記載の細胞。
（項目４７）
前記リコンビナーゼがＣｒｅリコンビナーゼである、項目３１に記載の細胞。
（項目４８）
前記破壊されたＡＲ遺伝子が第１および第２のｌｏｘＰ部位を含む、項目３１に記載の細胞。
（項目４９）
前記破壊されたＡＲ遺伝子がナンセンス変異を含む、項目３１に記載の細胞。
（項目５０）
前記第１および第２のｌｏｘＰ部位が前記ナンセンス変異に隣接する、項目４９に記載の細胞。
（項目５１）
前記破壊されたＡＲ遺伝子がミスセンス変異を含む、項目３１に記載の細胞。
（項目５２）
第１および第２のｌｏｘＰ部位が前記ミスセンス変異に隣接する、項目５１に記載の細胞。
（項目５３）
前記破壊されたＡＲ遺伝子が遺伝子カセットを含む、項目３１に記載の細胞。
（項目５４）
第１および第２のｌｏｘＰ部位が前記遺伝子カセットに隣接する、項目５３に記載の細胞。
（項目５５）
項目３１〜５４に記載の細胞を含むトランスジェニック哺乳動物。
（項目５６）
前記哺乳動物がマウスである、項目５５に記載のトランスジェニック哺乳動物。
（項目５７）
前記マウスがトランスジェニックマウス前立腺腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｓｉｎｏｍａ）（ＴＲＡＭＰ）マウスである、項目５６に記載のトランスジェニック哺乳動物。
（項目５８）
破壊されたＡＲ遺伝子を含むトランスジェニック哺乳動物であって、該破壊された遺伝子は、プロモーターに作動可能に結合されているリコンビナーゼの作用によって産生される、トランスジェニック哺乳動物。
（項目５９）
前記プロモーターが組織特異的プロモーターである、項目５８に記載の哺乳動物。
（項目６０）
前記組織特異的プロモーターが前立腺上皮特異的プロモーターである、項目５９に記載の哺乳動物。
（項目６１）
前記前立腺上皮特異的プロモーターが、プロバシンプロモーター、前立腺分泌タンパク質−９４（ＰＳＰ９４）プロモーター、およびＮｋｘ３．１プロモーターからなる群より選択される、項目６０に記載の哺乳動物。
（項目６２）
前記組織特異的プロモーターが前立腺間質特異的プロモーターである、項目５９に記載の哺乳動物。
（項目６３）
前記前立腺間質特異的プロモーターがＡＲＡ５５プロモーターまたはトランスジェリンプロモーターである、項目６２に記載の哺乳動物。
（項目６４）
前記プロモーターがＭｘプロモーターである、項目５８に記載の哺乳動物。
（項目６５）
前記ＡＲ遺伝子がマウスＡＲ遺伝子である、項目５８に記載の哺乳動物。
（項目６６）
前記ＡＲ遺伝子の残基８５７において置換をさらに含む、項目６５に記載の哺乳動物。
（項目６７）
前記置換がＴｈｒからＡｌａの置換（Ｔ８５７Ａ）である、項目６６に記載の哺乳動物。
（項目６８）
前記ＡＲ遺伝子がヒトＡＲ遺伝子である、項目５８に記載の哺乳動物。
（項目６９）
前記ＡＲ遺伝子の残基８７７において置換をさらに含む、項目５８に記載の哺乳動物。
（項目７０）
前記置換がＴｈｒからＡｌａの置換（Ｔ８７７Ａ）である、項目６９に記載の哺乳動物。
（項目７１）
前記リコンビナーゼがＣｒｅリコンビナーゼである、項目５８に記載の哺乳動物。
（項目７２）
前記破壊されたＡＲ遺伝子が第１および第２のｌｏｘＰ部位を含む、項目５８に記載の哺乳動物。
（項目７３）
前記破壊されたＡＲ遺伝子がナンセンス変異を含む、項目５８に記載の哺乳動物。
（項目７４）
第１および第２のｌｏｘＰ部位が前記ナンセンス変異に隣接する、項目７３に記載の哺乳動物。
（項目７５）
前記破壊されたＡＲ遺伝子がミスセンス変異を含む、項目５８に記載の哺乳動物。
（項目７６）
第１および第２のｌｏｘＰ部位が前記ミスセンス変異に隣接する、項目７５に記載の細胞。
（項目７７）
前記破壊されたＡＲ遺伝子が遺伝子カセットを含む、項目５８に記載の哺乳動物。
（項目７８）
第１および第２のｌｏｘＰ部位が前記遺伝子カセットに隣接する、項目７７に記載の哺乳動物。
（項目７９）
前記哺乳動物がマウスである、項目５８に記載の哺乳動物。
（項目８０）
前記マウスがトランスジェニックマウス前立腺腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｓｉｎｏｍａ）（ＴＲＡＭＰ）マウスである、項目７８に記載のトランスジェニック哺乳動物。
（項目８１）
項目５８に記載のマウスを含む前立腺癌のモデル。
（項目８２）
アンドロゲン受容体（ＡＲ）陰性前立腺転移性細胞であり、ＡＲプロモーターの制御下でＡＲ遺伝子で安定にトランスフェクトされている、細胞。
（項目８３）
前記細胞がＰＣ−３細胞である、項目８２に記載の細胞。
（項目８４）
アンドロゲン受容体（ＡＲ）陽性前立腺転移性細胞であり、ＡＲ ｓｉＲＮＡで安定にトランスフェクトされている、細胞。
（項目８５）
前記細胞がＷＰＭＹ１細胞、ＣＷ２２Ｒ−ＡＲ ＋／＋ 細胞、またはＣＷ２２Ｒ−ＡＲ ＋／− 細胞である、項目８４に記載の細胞。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下の方法が提供される：
（項目１）
上皮組織特異的プロモーターに作動可能に結合されたアンドロゲンまたはアンドロゲン受容体遺伝子を含むベクターを被験体に投与する工程を包含する、該被験体における細胞増殖を阻害する方法。
（項目２）
上皮組織特異的プロモーターに作動可能に結合されたアンドロゲンまたはアンドロゲン受容体遺伝子を含むベクターを被験体に投与する工程を包含する、該被験体における癌を治療する方法。
（項目３）
前記癌が前立腺癌である、項目２に記載の方法。
（項目４）
抗アンドロゲンまたは抗アンドロゲン受容体薬剤を前記被験体に投与する工程をさらに包含し、該薬剤が間質組織に標的化される、項目２に記載の方法。
（項目５）
抗アンドロゲンまたは抗アンドロゲン受容体薬剤を被験体に投与する工程を包含し、該薬剤が間質組織に標的化される、該被験体における癌を治療する方法。
（項目６）
前記癌が前立腺癌である、項目２〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記薬剤が抗アンドロゲンまたは抗アンドロゲン受容体抗体である、項目４または５に記載の方法。
（項目８）
前記薬剤が間質組織標的化部位を含む抗体融合タンパク質である、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記薬剤が抗アンドロゲンまたは抗アンドロゲン受容体ｓｉＲＮＡである、項目５に記載の方法。
（項目１０）
前記ｓｉＲＮＡが配列番号１３、２０、または２１に示される配列を含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記薬剤がＡＳＣ−Ｊ９である、項目５に記載の方法。
（項目１２）
アンドロゲン受容体プロモーターに作動可能に結合されたアンドロゲン受容体遺伝子を含むベクター。
（項目１３）
前記ベクターが上皮組織に標的化される、項目１２に記載のベクター。
（項目１４）
項目１２に記載のベクターを被験体に投与する工程を包含する、細胞増殖を阻害する方法。
（項目１５）
項目１２に記載のベクターを被験体に投与する工程を包含する、癌を治療する方法。
（項目１６）
前記癌が前立腺癌である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
アンドロゲンプロモーターに作動可能に結合されたアンドロゲン遺伝子を含むベクター。
（項目１８）
前記ベクターが上皮組織に標的化される、項目１７に記載のベクター。
（項目１９）
項目１７に記載のベクターを被験体に投与する工程を包含する、細胞増殖を阻害する方法。
（項目２０）
項目１７に記載のベクターを被験体に投与する工程を包含する、癌を治療する方法。
（項目２１）
前記癌が前立腺癌である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
上皮組織特異的プロモーターに作動可能に結合されたアンドロゲンまたはアンドロゲン受容体遺伝子を含むベクター。
（項目２３）
項目２２に記載のベクターを被験体に投与する工程を包含する、細胞増殖を阻害する方法。
（項目２４）
項目２２に記載のベクターを被験体に投与する工程を包含する、癌を治療する方法。
（項目２５）
前立腺成長を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、前立腺細胞に該薬剤を投与する工程、および該細胞上の上皮アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した上皮アンドロゲン受容体の増加が、前立腺成長を阻害する薬剤であることを示す、方法。
（項目２６）
アンドロゲン依存性腫瘍増殖を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、前立腺細胞に該薬剤を投与する工程、および該細胞上の上皮アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した上皮アンドロゲン受容体の増加が、アンドロゲン依存性腫瘍増殖を阻害する薬剤であることを示す、方法。
（項目２７）
前立腺成長を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、被験体から組織サンプルを入手する工程、該サンプルに該薬剤を投与する工程、および該組織中の上皮アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した上皮アンドロゲン受容体の増加が、前立腺成長を阻害する薬剤であることを示す、方法。
（項目２８）
前立腺成長を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、前立腺細胞に該薬剤を投与する工程、および該細胞上の間質アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した間質アンドロゲン受容体の減少が、前立腺成長を阻害する薬剤であることを示す、方法。
（項目２９）
アンドロゲン依存性腫瘍増殖を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、前立腺細胞に該薬剤を投与する工程、および該細胞上の間質アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した間質アンドロゲン受容体の減少が、アンドロゲン依存性腫瘍増殖を阻害する薬剤であることを示す、方法。
（項目３０）
前立腺成長を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、被験体から組織サンプルを入手する工程、該サンプルに該薬剤を投与する工程、および該組織中の間質アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した間質アンドロゲン受容体の減少が、前立腺成長を阻害する薬剤であることを示す、方法。
（項目３１）
ＡＲ遺伝子が破壊されており、該破壊された遺伝子は、プロモーターに作動可能に結合されているリコンビナーゼの作用によって産生される、細胞。
（項目３２）
前記細胞が、胚性幹細胞、胚性生殖細胞、乳房細胞、乳癌細胞、卵巣細胞、卵巣癌細胞、前立腺細胞、精巣細胞、骨細胞、脳細胞、神経細胞、または筋肉細胞である、項目３１に記載の細胞。
（項目３３）
前記細胞が前立腺癌細胞または前立腺癌細胞株である、項目３２に記載の細胞。
（項目３４）
前記プロモーターが組織特異的プロモーターである、項目３１に記載の細胞。
（項目３５）
前記組織特異的プロモーターが前立腺上皮特異的プロモーターである、項目３４に記載の細胞。
（項目３６）
前記前立腺上皮特異的プロモーターが、プロバシンプロモーター、前立腺分泌タンパク質−９４（ＰＳＰ９４）プロモーター、およびＮｋｘ３．１プロモーターからなる群より選択される、項目３５に記載の細胞。
（項目３７）
前記組織特異的プロモーターが前立腺間質特異的プロモーターである、項目３４に記載の細胞。
（項目３８）
前記前立腺間質特異的プロモーターがＡＲＡ５５プロモーターまたはトランスジェリン（ｔｒａｎｓｇｅｌｉｎ）プロモーターである、項目３７に記載の細胞。
（項目３９）
前記プロモーターが上皮前立腺細胞と間質前立腺細胞との両方において発現される、項目３１に記載の細胞。
（項目４０）
前記プロモーターがＭｘプロモーターである、項目３９に記載の細胞。
（項目４１）
前記ＡＲ遺伝子がマウスＡＲ遺伝子である、項目３１に記載の細胞。
（項目４２）
前記ＡＲ遺伝子の残基８５７において置換をさらに含む、項目４１に記載の細胞。
（項目４３）
前記置換がＴｈｒからＡｌａの置換（Ｔ８５７Ａ）である、項目４２に記載の細胞。
（項目４４）
前記ＡＲ遺伝子がヒトＡＲ遺伝子である、項目３１に記載の細胞。
（項目４５）
前記ＡＲ遺伝子の残基８７７において置換をさらに含む、項目４４に記載の細胞。
（項目４６）
前記置換がＴｈｒからＡｌａの置換（Ｔ８７７Ａ）である、項目４５に記載の細胞。
（項目４７）
前記リコンビナーゼがＣｒｅリコンビナーゼである、項目３１に記載の細胞。
（項目４８）
前記破壊されたＡＲ遺伝子が第１および第２のｌｏｘＰ部位を含む、項目３１に記載の細胞。
（項目４９）
前記破壊されたＡＲ遺伝子がナンセンス変異を含む、項目３１に記載の細胞。
（項目５０）
前記第１および第２のｌｏｘＰ部位が前記ナンセンス変異に隣接する、項目４９に記載の細胞。
（項目５１）
前記破壊されたＡＲ遺伝子がミスセンス変異を含む、項目３１に記載の細胞。
（項目５２）
第１および第２のｌｏｘＰ部位が前記ミスセンス変異に隣接する、項目５１に記載の細胞。
（項目５３）
前記破壊されたＡＲ遺伝子が遺伝子カセットを含む、項目３１に記載の細胞。
（項目５４）
第１および第２のｌｏｘＰ部位が前記遺伝子カセットに隣接する、項目５３に記載の細胞。
（項目５５）
項目３１〜５４に記載の細胞を含むトランスジェニック哺乳動物。
（項目５６）
前記哺乳動物がマウスである、項目５５に記載のトランスジェニック哺乳動物。
（項目５７）
前記マウスがトランスジェニックマウス前立腺腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｓｉｎｏｍａ）（ＴＲＡＭＰ）マウスである、項目５６に記載のトランスジェニック哺乳動物。
（項目５８）
破壊されたＡＲ遺伝子を含むトランスジェニック哺乳動物であって、該破壊された遺伝子は、プロモーターに作動可能に結合されているリコンビナーゼの作用によって産生される、トランスジェニック哺乳動物。
（項目５９）
前記プロモーターが組織特異的プロモーターである、項目５８に記載の哺乳動物。
（項目６０）
前記組織特異的プロモーターが前立腺上皮特異的プロモーターである、項目５９に記載の哺乳動物。
（項目６１）
前記前立腺上皮特異的プロモーターが、プロバシンプロモーター、前立腺分泌タンパク質−９４（ＰＳＰ９４）プロモーター、およびＮｋｘ３．１プロモーターからなる群より選択される、項目６０に記載の哺乳動物。
（項目６２）
前記組織特異的プロモーターが前立腺間質特異的プロモーターである、項目５９に記載の哺乳動物。
（項目６３）
前記前立腺間質特異的プロモーターがＡＲＡ５５プロモーターまたはトランスジェリンプロモーターである、項目６２に記載の哺乳動物。
（項目６４）
前記プロモーターがＭｘプロモーターである、項目５８に記載の哺乳動物。
（項目６５）
前記ＡＲ遺伝子がマウスＡＲ遺伝子である、項目５８に記載の哺乳動物。
（項目６６）
前記ＡＲ遺伝子の残基８５７において置換をさらに含む、項目６５に記載の哺乳動物。
（項目６７）
前記置換がＴｈｒからＡｌａの置換（Ｔ８５７Ａ）である、項目６６に記載の哺乳動物。
（項目６８）
前記ＡＲ遺伝子がヒトＡＲ遺伝子である、項目５８に記載の哺乳動物。
（項目６９）
前記ＡＲ遺伝子の残基８７７において置換をさらに含む、項目５８に記載の哺乳動物。
（項目７０）
前記置換がＴｈｒからＡｌａの置換（Ｔ８７７Ａ）である、項目６９に記載の哺乳動物。
（項目７１）
前記リコンビナーゼがＣｒｅリコンビナーゼである、項目５８に記載の哺乳動物。
（項目７２）
前記破壊されたＡＲ遺伝子が第１および第２のｌｏｘＰ部位を含む、項目５８に記載の哺乳動物。
（項目７３）
前記破壊されたＡＲ遺伝子がナンセンス変異を含む、項目５８に記載の哺乳動物。
（項目７４）
第１および第２のｌｏｘＰ部位が前記ナンセンス変異に隣接する、項目７３に記載の哺乳動物。
（項目７５）
前記破壊されたＡＲ遺伝子がミスセンス変異を含む、項目５８に記載の哺乳動物。
（項目７６）
第１および第２のｌｏｘＰ部位が前記ミスセンス変異に隣接する、項目７５に記載の細胞。
（項目７７）
前記破壊されたＡＲ遺伝子が遺伝子カセットを含む、項目５８に記載の哺乳動物。
（項目７８）
第１および第２のｌｏｘＰ部位が前記遺伝子カセットに隣接する、項目７７に記載の哺乳動物。
（項目７９）
前記哺乳動物がマウスである、項目５８に記載の哺乳動物。
（項目８０）
前記マウスがトランスジェニックマウス前立腺腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｓｉｎｏｍａ）（ＴＲＡＭＰ）マウスである、項目７８に記載のトランスジェニック哺乳動物。
（項目８１）
項目５８に記載のマウスを含む前立腺癌のモデル。
（項目８２）
アンドロゲン受容体（ＡＲ）陰性前立腺転移性細胞であり、ＡＲプロモーターの制御下でＡＲ遺伝子で安定にトランスフェクトされている、細胞。
（項目８３）
前記細胞がＰＣ−３細胞である、項目８２に記載の細胞。
（項目８４）
アンドロゲン受容体（ＡＲ）陽性前立腺転移性細胞であり、ＡＲ ｓｉＲＮＡで安定にトランスフェクトされている、細胞。
（項目８５）
前記細胞がＷＰＭＹ１細胞、ＣＷ２２Ｒ−ＡＲ ＋／＋ 細胞、またはＣＷ２２Ｒ−ＡＲ ＋／− 細胞である、項目８４に記載の細胞。
Claims (35)
- 上皮組織特異的プロモーターに作動可能に結合されたアンドロゲンまたはアンドロゲン受容体遺伝子を含むベクターを含む、細胞増殖を阻害するための組成物。
- 上皮組織特異的プロモーターに作動可能に結合されたアンドロゲンまたはアンドロゲン受容体遺伝子を含むベクターを含む、癌を治療するための組成物。
- 前記組成物は、抗アンドロゲンまたは抗アンドロゲン受容体薬剤とともに投与され、該薬剤が間質組織に標的化されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
- 抗アンドロゲンまたは抗アンドロゲン受容体薬剤を含み、該薬剤が間質組織に標的化される、癌を治療するための組成物。
- 前記薬剤が抗アンドロゲンまたは抗アンドロゲン受容体抗体であるか、またはここで前記薬剤が間質組織標的化部位を含む抗体融合タンパク質であるか、またはここで前記薬剤が抗アンドロゲンまたは抗アンドロゲン受容体ｓｉＲＮＡであるか、またはここで前記薬剤がＡＳＣ−Ｊ９である、請求項３または４に記載の組成物。
- 前記ｓｉＲＮＡが配列番号１３、２０、または２１に示される配列を含む、請求項５に記載の組成物。
- アンドロゲン受容体プロモーターに作動可能に結合されたアンドロゲン受容体遺伝子を含むかまたはアンドロゲンプロモーターに作動可能に結合されたアンドロゲン遺伝子を含む、ベクター。
- 前記ベクターが上皮組織に標的化される、請求項７に記載のベクター。
- 請求項７に記載のベクターを含む、細胞増殖を阻害するための組成物。
- 請求項７に記載のベクターを含む、癌を治療するための組成物。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項２、３または１０に記載の組成物。
- 上皮組織特異的プロモーターに作動可能に結合されたアンドロゲンまたはアンドロゲン受容体遺伝子を含むベクター。
- 請求項１２に記載のベクターを含む、細胞増殖を阻害するための組成物。
- 請求項１２に記載のベクターを含む、癌を治療するための組成物。
- 前立腺成長を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、単離された前立腺細胞に該薬剤を投与する工程、および該細胞上の上皮アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した上皮アンドロゲン受容体の増加が、前立腺成長を阻害する薬剤を示す、方法。
- アンドロゲン依存性腫瘍増殖を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、単離された前立腺細胞に該薬剤を投与する工程、および該細胞上の上皮アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した上皮アンドロゲン受容体の増加が、アンドロゲン依存性腫瘍増殖を阻害する薬剤であることを示す、方法。
- 前立腺成長を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、被験体から入手した組織サンプルに該薬剤を投与する工程、および該組織中の上皮アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した上皮アンドロゲン受容体の増加が、前立腺成長を阻害する薬剤を示す、方法。
- 前立腺成長を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、単離された前立腺細胞に該薬剤を投与する工程、および該細胞上の間質アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した間質アンドロゲン受容体の減少が、前立腺成長を阻害する薬剤を示す、方法。
- アンドロゲン依存性腫瘍増殖を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、単離された前立腺細胞に該薬剤を投与する工程、および該細胞上の間質アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した間質アンドロゲン受容体の減少が、アンドロゲン依存性腫瘍増殖を阻害する薬剤を示す、方法。
- 前立腺成長を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、被験体から入手した組織サンプルに該薬剤を投与する工程、および該組織中の間質アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した間質アンドロゲン受容体の減少が、アンドロゲン依存性前立腺成長を阻害する薬剤を示す、方法。
- ＡＲ遺伝子が破壊されており、該破壊された遺伝子は、プロモーターに作動可能に結合されているリコンビナーゼの作用によって産生される、細胞。
- 前記細胞が、胚性幹細胞、胚性生殖細胞、乳房細胞、乳癌細胞、卵巣細胞、卵巣癌細胞、前立腺細胞、精巣細胞、骨細胞、脳細胞、神経細胞、または筋肉細胞であるか、あるいはここで前記細胞が前立腺癌細胞または前立腺癌細胞株である、請求項２１に記載の細胞。
- 前記プロモーターが組織特異的プロモーターであり、好ましくは前立腺上皮特異的プロモーターであるか、またはここで該組織特異的プロモーターが前立腺間質特異的プロモーターである、請求項２１に記載の細胞。
- 前記前立腺上皮特異的プロモーターが、プロバシンプロモーター、前立腺分泌タンパク質−９４（ＰＳＰ９４）プロモーター、およびＮｋｘ３．１プロモーターからなる群より選択されるか、またはここで前記前立腺間質特異的プロモーターがＡＲＡ５５プロモーターまたはトランスジェリン（ｔｒａｎｓｇｅｌｉｎ）プロモーターである、請求項２３に記載の細胞。
- 前記プロモーターが上皮前立腺細胞と間質前立腺細胞との両方において発現され、ここで、該プロモーターは好ましくはＭｘプロモーターであるか；またはここで該ＡＲ遺伝子はマウスＡＲ遺伝子であり、好ましくは該ＡＲ遺伝子の残基８５７において置換をさらに含むか、またはここで好ましくは該置換はＴｈｒからＡｌａの置換（Ｔ８５７Ａ）であるか；またはここで該ＡＲ遺伝子はヒトＡＲ遺伝子であり、好ましくは該ＡＲ遺伝子の残基８７７において置換をさらに含むか、またはここで好ましくは該置換はＴｈｒからＡｌａの置換（Ｔ８７７Ａ）であるか；またはここで前記リコンビナーゼはＣｒｅリコンビナーゼであるか；またはここで前記破壊されたＡＲ遺伝子は第１および第２のｌｏｘＰ部位を含むか；またはここで前記破壊されたＡＲ遺伝子がナンセンス変異を含み、ここで好ましくは第１および第２のｌｏｘＰ部位は該ナンセンス変異に隣接するか；またはここで前記破壊されたＡＲ遺伝子がミスセンス変異を含み、ここで好ましくは第１および第２のｌｏｘＰ部位が該ミスセンス変異に隣接するか；または前記破壊されたＡＲ遺伝子が遺伝子カセットを含み、ここで好ましくは第１および第２のｌｏｘＰ部位が該遺伝子カセットに隣接する、請求項２１に記載の細胞。
- 請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の細胞を含むトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
- 前記哺乳動物がマウスである、請求項２６に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
- 前記マウスがトランスジェニックマウス前立腺腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｓｉｎｏｍａ）（ＴＲＡＭＰ）マウスである、請求項２７に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
- 破壊されたＡＲ遺伝子を含むトランスジェニック非ヒト哺乳動物であって、該破壊された遺伝子は、プロモーターに作動可能に結合されているリコンビナーゼの作用によって産生される、トランスジェニック非ヒト哺乳動物。
- 前記プロモーターが組織特異的プロモーターであり、好ましくは前立腺上皮特異的プロモーターまたは前立腺間質特異的プロモーターであるか；またはここで該組織特異的プロモーターは前立腺上皮特異的プロモーターであり、プロバシンプロモーター、前立腺分泌タンパク質−９４（ＰＳＰ９４）プロモーター、およびＮｋｘ３．１プロモーターからなる群より選択されるか；またはここで該組織特異的プロモーターは前立腺間質特異的プロモーターであり、ＡＲＡ５５プロモーターまたはトランスジェリンプロモーターであるか；またはここで前記プロモーターがＭｘプロモーターであるか；またはここで前記ＡＲ遺伝子がマウスＡＲ遺伝子であるか；またはここで前記哺乳動物は該ＡＲ遺伝子の残基８５７において置換をさらに含み、好ましくは該置換がＴｈｒからＡｌａの置換（Ｔ８５７Ａ）であるか；またはここで前記ＡＲ遺伝子がヒトＡＲ遺伝子であるか、またはここで前記哺乳動物は該ＡＲ遺伝子の残基８７７において置換をさらに含み；ここで好ましく該置換がＴｈｒからＡｌａの置換（Ｔ８７７Ａ）であるか；またはここで前記リコンビナーゼがＣｒｅリコンビナーゼであるか；またはここで前記破壊されたＡＲ遺伝子が第１および第２のｌｏｘＰ部位を含むか、またはここで前記破壊されたＡＲ遺伝子がナンセンス変異を含み、ここで好ましくは第１および第２のｌｏｘＰ部位が該ナンセンス変異に隣接するか；またはここで前記破壊されたＡＲ遺伝子がミスセンス変異を含み、ここで好ましくは第１および第２のｌｏｘＰ部位が該ミスセンス変異に隣接するか；またはここで前記破壊されたＡＲ遺伝子が遺伝子カセットを含み、ここで好ましくは第１および第２のｌｏｘＰ部位が該遺伝子カセットに隣接するか；またはここで前記哺乳動物がマウスであり、ここで好ましくは該マウスがトランスジェニックマウス前立腺腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｓｉｎｏｍａ）（ＴＲＡＭＰ）マウスである、請求項２９に記載の哺乳動物。
- 請求項２９に記載の非ヒト哺乳動物を含む前立腺癌のモデル。
- アンドロゲン受容体（ＡＲ）陰性前立腺転移性細胞であり、ＡＲプロモーターの制御下でＡＲ遺伝子で安定にトランスフェクトされている、細胞。
- 前記細胞がＰＣ−３細胞である、請求項３２に記載の細胞。
- アンドロゲン受容体（ＡＲ）陽性前立腺転移性細胞であり、ＡＲ ｓｉＲＮＡで安定にトランスフェクトされている、細胞。
- 前記細胞がＷＰＭＹ１細胞、ＣＷ２２Ｒ−ＡＲ＋／＋細胞、またはＣＷ２２Ｒ−ＡＲ＋／−細胞である、請求項３４に記載の細胞。
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