JP2009536924A - ヘルパーt細胞が媒介する免疫応答の調節方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】Th1免疫系の構成因子に対するヒトsmIgDの結合による抑制的な効果を応用することを特徴とする、異常なヘルパーT細胞(Th)により媒介される、及び/又は単球系細胞により媒介される免疫応答(炎症性反応を含む)によって生じる疾患の治療及び/又は診断のための方法、並びに、患者の疾患に対する感受性を測定し、患者の治療に対する反応をモニターし、ヘルパーT細胞により媒介される、及び/又は単球系細胞により媒介される免疫応答を調整する能力を有する候補分子をスクリーニングするための方法。
【選択図】図6
Description
(a)患者から生体サンプルを得るステップと、
(b)上記サンプルにおける膜表面免疫グロブリンD(smIgD)の発現レベルを定量化するステップ。smIgDの発現レベルは、ヘルパーT細胞性の免疫疾患の有無の指標となる。
(a)患者から生体サンプルを得るステップと、
(b)膜表面免疫グロブリンD(smIgD)に結合する化合物と上記生体サンプルを接触させるステップと、
(c)GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される少なくとも1つの分子の発現レベルをアッセイするステップ。GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される少なくとも1つの分子の発現レベルは、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される細胞性の免疫疾患の有無の指標となる。
(a)患者から生体サンプルを得るステップと、
(b)上記サンプル中の膜表面免疫グロブリンD(smIgD)の発現レベルを定量化するステップ。smIgDの発現レベルは、患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される細胞性の免疫疾患に対する感受性の指標となる。
(a)患者から生体サンプルを得るステップと、
(b)膜表面免疫グロブリンD(smIgD)に結合する化合物と上記生体サンプルとを接触させるステップと、
(c)GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される少なくとも1つの分子の発現レベルをアッセイするステップ。GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される少なくとも1つの分子の発現レベルは、患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される細胞性の免疫疾患に対する感受性の指標となる。
(a)患者から生体サンプルを得るステップと、
(b)上記サンプル中の膜表面免疫グロブリンD(smIgD)の発現レベルを定量化するステップ。smIgDの発現レベルは、患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される細胞性の免疫疾患の治療に対する反応の指標となる。
(a)患者から生体サンプルを得るステップと、
(b)膜表面免疫グロブリンD(smIgD)に結合する化合物と、上記生体サンプルとを接触させるステップと、
(c)GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される少なくとも1つの分子の発現レベルをアッセイするステップ。GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される少なくとも1つの分子の発現レベルは、患者におけるヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される細胞性の免疫疾患の治療に対する反応の指標となる。
(a)生体サンプルと少なくとも1つの候補分子とを接触させるステップと、
(b)上記サンプル中の膜表面免疫グロブリンD(smIgD)に対する、少なくとも1つの候補分子の結合のレベルをアッセイするステップ。smIgDに対する少なくとも1つの候補分子の結合のレベルは、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫応答の調節における、当該少なくとも1つの候補分子の能力の指標となる。
(a)生体サンプルと少なくとも1つの候補分子とを接触させるステップと、
(b)GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される少なくとも1つの分子の発現レベルをアッセイするステップ。GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される少なくとも1つの分子の発現レベルは、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫応答を調節するための、当該少なくとも1つの候補分子の能力の指標となる。
(a)ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される細胞性の免疫疾患に罹患する患者の診断、
(b)患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される細胞性の免疫疾患に対する感受性の測定、又は、
(c)患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される細胞性の免疫疾患の治療に対する反応のモニタリングに用いられる。(a)、(b)又は(c)のステップは、薬理学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤及び/又はアジュバントと共に、患者から得た生体サンプル中における、GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される少なくとも1つの分子の発現レベルをアッセイすることにより行われる。
(a)患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される細胞性の免疫疾患を診断するための、
(b)患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される細胞性の免疫疾患に対する感受性を測定するための、又は、
(c)患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される細胞性の免疫疾患の治療に対する反応をモニターするためのキットの提供に関する。当該キットは、
(a)患者から生体サンプルを得るための手段と、
(b)膜表面免疫グロブリンD(smIgD)の発現レベルを定量化するための手段を含んでなる。上記膜表面免疫グロブリンD(smIgD)の発現レベルは、患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される細胞性の免疫疾患の指標、患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される細胞性の免疫疾患に対する感受性の指標、又は、患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される細胞性の免疫疾患の治療に対する応答の指標となる。
(a)生体サンプルと少なくとも1つの上記候補分子とを接触させるための手段と、
(b)上記サンプルの膜表面免疫グロブリンD(smIgD)に対する少なくとも1つの上記候補分子の結合レベルをアッセイするための手段を含んでなる。smIgDに対する少なくとも1つの上記の候補分子の結合レベルは、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫応答を調節する、少なくとも1つの上記候補分子の能力の指標となる。
(a)生体サンプルと少なくとも1つの上記候補分子とを接触させるための手段と、
(b)GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される少なくとも1つの分子の発現レベルをアッセイするための手段を含んでなる。GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される少なくとも1つの分子の発現レベルは、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫応答を調節する、少なくとも1つの上記候補分子の能力の指標となる。
Ab:抗体。
APC:抗原提示細胞。
GM−CSF:顆粒白血球マクロファージ・コロニー形成刺激因子。
IFN:インターフェロン。
IL:インターロイキン。
IVF:生体外受精。
NK細胞:ナチュラルキラー細胞。
PBMC:末梢血単核細胞。
PBS−E:エンドトキシンフリーのリン酸緩衝生理食塩水。
PKC:蛋白質キナーゼC。
PMA:ホルボールミリスチン酸酢酸。
RT−PCR:逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応。
smIgD:膜表面免疫グロブリンD。
T−Bet:T細胞において発現するT−box(別名Tbx21)。
Tc細胞:T細胞毒性細胞。
TGF−β:腫瘍増殖因子−β。
Th細胞:ヘルパーT細胞。
TNF−α:腫瘍壊死因子−α。
本願明細書中の「・・・を含んでなる」という用語は、「・・・を主な成分として含有するが、必ずしもそれのみからなるわけではない」という意味を有する。更に「・・・を含んでなる」という用語の各種の活用形も、同様の意味を有する。
本発明者は、ヒトの膜表面IgD(smIgD)の結合の後に、プロテインキナーゼC経路を介した、細胞活性化の予想外かつ驚くべき抑制が行われることを見出した。特に本発明者は、ヒトPBMCにおける、抗smIgD抗体によるsmIgDの結合が、Th1サイトカインのGM−CSF、TNF−α及び転写因子のT−Bet(Th1反応の主要なレギュレータ)の、PMA/イオノマイシンによる誘導発現を阻害することを見出した。更に、抗smIgD抗体に対する曝露により生じたPBMC集団に由来する、おそらく単球系細胞の細胞である、CD14標識された細胞による、LPS刺激による炎症誘発性サイトカインであるTNF−αの発現の抑制が生じることも見出した。抗体とヒトsmIgDとの結合により、ヒト免疫細胞の活性化の際に通常上方制御される、中心的な制御因子、及びヒトTh1免疫応答の構成要素の発現が抑制されうる。これらのTh1免疫構成要素上に存在するヒトsmIgDへの抗体の結合により生じる抑制的な効果(広範囲にわたる自己免疫疾患の病理と密接な関係を有する)を応用することにより、ヘルパーT細胞(Th)により媒介される免疫応答の異常な誘導によって生じる疾患の治療及び/又は診断のための新規な方法、並びに、患者の疾患に対する感受性を測定し、患者の治療に対する反応をモニターし、ヘルパーT細胞性免疫応答を調整する能力を有する候補分子をスクリーニングするための新規な方法が提供される。
本発明は、ヘルパーT細胞又は単球系細胞の細胞により伝達される、患者の免疫応答及び/又は炎症性反応の調節方法の提供に関する。当該方法は、膜表面免疫グロブリンD(smIgD)に結合する化合物を、有効量で患者に投与することを含んでなる。
本発明はまた、薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と共に、患者のヘルパーT細胞により媒介される免疫応答の調節に用いたときに、膜表面免疫グロブリンD(smIgD)と結合する化合物の提供に関する。
本発明の具体的な実施形態は、膜表面免疫グロブリンD(smIgD)を免疫源として調製した1つ以上の抗体の使用の提供に関する。当該抗体はポリクローナル抗体若しくはモノクローナル抗体であってもよく、抗原として、smIgD又はその抗原性断片若しくは部分を用いて調製してもよい。適当な抗体としては、限定されないが、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、単鎖抗体、Fabフラグメント及びFab発現ライブラリなどが挙げられる。
抗体の結合は、抗−膜表面免疫グロブリンD(smIgD)一次抗体の検出可能な標識により検出できる。あるいは、抗smIgD抗体は、適切な標識を有する二次抗体、又は検出を可能にするための試薬と結合させることにより検出されうる。イムノアッセイにおいて結合を検出するための様々な方法が公知であり、いずれも本発明の範囲内に包含される。例えば、smIgDレベルの測定は、例えば酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)、サンドイッチイムノアッセイ、競争的イムノアッセイ、イムノラジオメトリックアッセイ(IRMA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、免疫電気泳動アッセイ、in situイムノアッセイ、免疫拡散アッセイ、免疫蛍光アッセイ、ウエスタンブロット、リガンド結合アッセイ、バイオセンサーなどの、公知の多くの技術のいずれかを用いて実施できる。
目的の遺伝子(例えばGM−CSF、TNF−α及びT−Bet)の発現レベルを測定するため方法が本願明細書に例証されており、かかる方法としては、限定されないがリン光イメージング、RT−PCR、半定量的PCR又はリアルタイムRT−PCRなどが挙げられる。これらの方法は当業者に公知である。
smIgD、GM−CSF、TNF−α及びT−Betのレベルを測定するための本発明の方法は、目的の患者(例えば自己免疫疾患、炎症性疾患若しくはアレルギー疾患、又はそれらの素因を有すると考えられる個人)から得られたサンプルのsmIgDのレベルを、1つ以上のコントロールサンプルにおけるsmIgDのレベルと比較するステップを含んでなってもよい。典型的には、コントロールサンプルは、標準的なsmIgDレベルを有し、及び/又は自己免疫疾患、炎症性疾患又はアレルギー疾患を有しないことが明らかな個人に由来するサンプルであってもよい。
本発明はまた、smIgDレベルの測定用のキットの提供に関し、当該キットの使用により、本発明の方法がより効率的に実施できる。
本願明細書に記載の方法に用いられる抗体又は他の化合物は、治療用又は予防用の組成物として投与できる。医療用途においては、当該組成物は、上記の疾患及びその合併症を治療又は少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で、上記疾患に罹患する患者に投与する。当該組成物は、効果的に患者を治療するのに十分な量の化合物又は薬剤を提供する態様である必要がある。
特定の患者における治療的に有効な投与レベルは、様々な要因に応じて変化しうる。例えば、治療しようとする障害及び障害の重篤度、使用する化合物又は薬剤の活性、使用する組成物、患者の年齢、体重、健康状態、性別及び食事、投与の時間、投与経路、薬剤又は化合物の投与速度、治療期間、組み合わせる若しくは併用する薬剤、並びに医学分野で周知の他の要因などが挙げられる。
本発明の組成物は、標準的な投与経路から投与できる。上記組成物は通常、非経口的(例えば静脈内、髄腔内、皮下、筋肉内)、経口的、局所的な経路から投与できる。典型的には、上記投与は静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内投与である。上記組成物は、滑膜性の関節又は炎症部位に直接注入してもよい。
担体、希釈剤、賦形剤及びアジュバントは、組成物中の他の成分と適合性を有するという意味で「許容できる」ものであることが必要であり、その受容者に有害であってはならない。かかる担体、希釈剤、賦形剤及びアジュバントを用いることにより、本発明の組成物の形態保持及び半減期の長期化が可能となる。これらを用いることにより、本発明の組成物の生物的活性の強化若しくは保護が可能となる。
当業者であれば、上記の組成物が、自己免疫疾患、炎症性疾患又はアレルギー関連疾患の治療に対する、複合治療アプローチの一部として投与できることを理解するであろう。その際、かかる治療用の他の治療手段との組み合わせで、本願明細書に開示される1つ以上の組成物が使用される。かかる複合治療においては、当該成分を同時に、任意の順番で順次、又は異なるタイミングで投与して、所望の治療効果を得ることが有効である。別個に投与する場合には、当該成分は同じ投与経路により投与されるのが好ましいが、それが必須ではない。あるいは、単一の投与単位中に当該成分を組合せて用いて製剤化してもよい。本発明の組成物との組み合わせで使用できる適切な約剤は、当業者に公知である。
当業者であれば、上記の組成物を、それ単独で、又は複合治療アプローチの一部として、自己免疫疾患、炎症性疾患又はアレルギー関連の疾患の治療のために、診断の際、又はその後の処置(例えばフォローアップ治療若しくは強化療法を、実際に行っている治療と並行して行う処置)において投与してもよいことは自明である。あるいは、上記の組成物を、遺伝的に、又は環境的にかかる疾患に罹患しやすい患者の予防のために投与してもよい。
材料及び方法:
1.1: PBMCの単離
取り扱い説明書の説明に従い、Ficoll−Paque Plus法(Amersham Bioscience)を用いてヒト末梢血単核細胞(PBMC)を分離した。簡潔には、最初に、ボランティアからの全血を、血液凝固防止剤を含むチューブ内に回収した。回収したサンプルを、冷却したエンドトキシンフリーのリン酸緩衝液食塩水(PBS−E)中で、1:1(体積:体積)の比率で希釈した。当該希釈した血液サンプルを、3:4(フィコール体積:血液サンプル体積)の比率になるように、慎重にフィコール−Paque Plus溶液上に積層させた。次にサンプルを密度勾配により、16〜20℃で20〜30分間、400gで遠心分離し、PBMCを血漿及び赤血球から分離した。PBMCを含有する層を回収し、冷却したPBS−Eで3回洗浄した。トリパンブルーにより生細胞数をアッセイした。上記の技術を用いて分離されるPBMCは、循環T細胞、B細胞、単球及びマクロファージ及びナチュラル−キラー(NK)細胞を含むと考えられる。
単離されたPBMC及びJurkat T細胞に由来する細胞を、10%のウシ胎仔血清、2mMのL−グルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム及び抗生物質(100U/mLのペニシリン及び100U/mLのストレプトマイシン)を添加したRPMI−1640培地中で培養した。細胞を、37℃及び5%のCO2の、加湿インキュベータで培養した。細胞を、1.5〜2×106細胞/ウェルで播き、実験開始前に一晩培養した。
PBMC及びJurkat T細胞からの細胞を、1.5〜2×106細胞/ウェルで播き、一晩培養した。細胞を、50μg/mLの抗ヒトsmIgD抗体(Serotec社製)又は溶媒(コントロール)で、0、3、24時間処理し、更に4時間、20ng/mlのPMA及び1μg/mLのイオノマイシン(Sigma Aldrich社製)で処理した。PMA/イオノマイシン処理後、細胞を回収し、PBS−Eで一度洗浄した。全mRNAを、製造業者の取扱説明書に従い、Trizol法(Invitrogen社)により分離した。0.5〜1μgのmRNAのサンプルを、MMLV逆転写酵素(Bioline社製)を使用してcDNAに変換させた。cDNAの3μLのサンプルを、遺伝子に特異的なプライマーを使用してPCR増幅した。遺伝子に特異的なプライマーの配列、それらのPCR産物のサイズ及びPCR条件を表1に示す。PCR産物を1%のアガロースゲル電気泳動で分離し、エチジウムブロミドで染色した。DNAのバンドをUV下で視覚化し、BioRad Gel Docシステム及びQuantityOneソフトウェア(BioRad社製)を用いてデンシトメトリによって定量した。
図1及び2に示される結果は、抗ヒトsmIgD抗体(クローンSTAR94、Serotec、オックスフォード、英国)によるJurkat T細胞及びPBMCの24時間(3時間ではない)にわたる処理により、GM−CSF、TNF−α及びT−BetのPMA/イオノマイシン−誘導によるmRNA発現がブロックされたことを示す。しかしながら、それはPMA/イオノマイシンにより誘導されたIFN−γ及びIL−2の遺伝子発現を抑制する効果を示さなかった(図1及び2)。
本発明者は、抗ヒトsmIgD抗体による処理がPBMCの細胞死を誘発し、それ故、不完全なPKC活性化経路を有するPBMCの細胞集団を試験するため、各処理の直後に生菌数を測定した。
smIgDがヒト免疫細胞の異なる集団に発現されているか否かを解析するため、実施例1にて説明したフィコール−Paque Plus法により、4人のボランティア患者からの血液からヒトPBMCを単離し、smIgD及び細胞マーカで二重標識した。簡潔には、PBMCを種特異的な血清でプレインキュベートして抗体との非特異的な結合をブロッキングし、更に蛍光コンジュゲートした抗体とインキュベートした。単球及びT細胞の、Th1−サイトカイン産生及び免疫応答に対する重要な役割に関して、これらの細胞上でのsmIgDの発現を、smIgDによる単球(CD14)及びT細胞(CD3)標識の共染色により解析した。ヤギFITCコンジュゲート抗ヒトIgD抗体(クローンSTAR94F)を、Serotec社(オックスフォード、英国)から購入した。PEコンジュゲート抗ヒトCD 14及びCD3抗体を、ダコ社(CA、USA)から購入した。抗体を、細胞と共に、氷上で1時間、ブロッキング血清の存在下でインキュベートした。また細胞を、非特異的なアイソタイプ結合をコントロールするため、適当な抗体アイソタイプでインキュベートした。フローサイトメトリを使用し、CellQuestプログラム(Becton−Dickinson社製)により細胞を分析した。
図2に示す結果は、PBMCにおいて、抗ヒトsmIgD抗体による処理により、PMA/イオノマイシン誘導性T−Bet発現が、mRNAのレベルで抑制されることを示す。抗ヒトsmIgD抗体による処理がT−Betタンパク質産生を抑制できるか否かを解析するため、実施例1に記載されている方法で調製したヒトPBMCを、抗ヒトsmIgD抗体(クローンSTAR94、Serotec、オックスフォード、英国)50μg/mLで24時間処理し、その後、又はと並行して、それぞれ20ng/ml及び1μg/mLの濃度のPMA/イオノマイシン(P/I)で6時間処理した。
図2に示す結果は、抗ヒトsmIgD抗体によるヒトPBMCの処理によって、mRNAレベルで、PMA/イオノマイシン誘導性TNFα発現の抑制が生じることを証明している。抗ヒトsmIgD抗体による処理がタンパク質レベルでのTNF−αの抑制をもたらすか否かを解析するため、ヒトPBMCをLPS(リポポリサッカライド)による刺激の前に抗ヒトsmIgD抗体に24時間曝露し、細胞内のTNF−αタンパク質発現を解析した。LPSをTNF−α産生の生理的刺激として用いるのは、それがToll様受容体経路を介して作用し、多くの自己免疫疾患の病理に関与することが公知だからである。単球系細胞の細胞はLPS刺激に直接影響されるが、一方T細胞はそうではない。
コラーゲン誘導による関節炎(CIA)に罹患するDAB/1Jマウスを用いて、抗mIgD抗体の全身投与による、関節炎の予防及び軽減効果を解析した。DAB/1JマウスのCIAモデルは、Th1関連の炎症症状のin vivoモデルとして確立され、一般的によく用いられている。そのモデルでは、生理学的及び病理学的にヒトの炎症症状の多くの特徴(CD4+T細胞の関与、及びTh1サイトカインの過剰生産など)を反映している。
(1)CIA誘導、
(2)CIA誘導前の抗mIgD抗体処理、及び
(3)抗mIgD抗体処理前のCIA誘導。
各群には、6〜7週齢のオスのDAB/1Jマウス10匹(Gore Hill Animal Laboratory、UTS)を含めた。全ての実験動物の行動をモニターし、王立北海岸病院及びシドニー工業大学ACECのガイドラインに従い全ての実験を実施した。
注射用の組成物は、本願明細書に開示されるように、10mL〜2Lの1%のカルボキシメチルセルロース中に、0.05mg〜5gの適切な薬剤又は化合物を添加して調製することができる。同様に、本願明細書に開示されるように、静脈内注入用の組成物は、滅菌済のリンガー液250ml中に、0.05mg〜5gの適切な薬剤又は化合物を添加して調製することができる。
Claims (33)
- 患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される1つ以上の免疫応答を調節する方法であって、前記患者に膜表面免疫グロブリンD(smIgD)に結合する化合物を有効量で投与することを含んでなる方法。
- ヘルパーT細胞又は単球系細胞の細胞により媒介される前記免疫応答が、自己免疫疾患、炎症性反応又はアレルギー疾患からなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫疾患を診断する方法であって、
(a)前記患者から生体サンプルを得るステップと、
(b)前記生体サンプルの膜表面免疫グロブリンD(smIgD)の発現レベルを定量するステップを含んでなり、smIgDの前記発現レベルがヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫疾患の有無の指標である、前記方法。 - 患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫疾患を診断するための方法であって、
(a)前記患者から生体サンプルを得るステップと、
(b)膜表面免疫グロブリンD(smIgD)に結合する化合物と前記生体サンプルとを接触させるステップと、
(c)GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される少なくとも1つの分子の発現レベルをアッセイするステップを含んでなり、GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される少なくとも1つの分子の前記発現レベルが、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫疾患の有無の指標である、前記方法。 - 患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫疾患に対する感受性を測定する方法であって、
(a)前記患者から生体サンプルを得るステップと、
(b)前記生体サンプルの膜表面免疫グロブリンD(smIgD)の発現レベルを定量するステップを含んでなり、smIgDの前記発現レベルが、前記患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫疾患に対する感受性の指標である、前記方法。 - 患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫疾患に対する感受性を測定する方法であって、
(a)前記患者から生体サンプルを得るステップと、
(b)膜表面免疫グロブリンD(smIgD)に結合する化合物と前記生体サンプルとを接触させるステップと、
(c)GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される少なくとも1つの分子の発現レベルをアッセイするステップを含んでなり、GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される少なくとも1つの分子の前記発現レベルが、前記患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫疾患に対する感受性の指標である、前記方法。 - 患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫疾患の治療に対する反応をモニターする方法であって、
(a)患者から生体サンプルを得るステップと、
(b)前記生体サンプル中の膜表面免疫グロブリンD(smIgD)の発現レベルを定量するステップを含んでなり、smIgDの前記発現レベルが、患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫疾患の治療に対する反応の指標である、前記方法。 - 患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫疾患の治療に対する反応をモニターするための方法であって、
(a)患者から生体サンプルを得るステップと、
(b)膜表面免疫グロブリンD(smIgD)に結合する化合物と前記生体サンプルとを接触させるステップと、
(c)GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される少なくとも1つの分子の発現レベルをアッセイするステップを含んでなり、GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される少なくとも1つの分子の前記発現レベルが、患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫疾患の治療に対する反応の指標である、前記方法。 - 前記化合物が、抗smIgD抗体、抗原、タンパク質、無機化合物及びそれらの2つ以上の組み合わせ、からなる群から選択される、請求項1、2、4、6又は8のいずれか1項記載の方法。
- smIgDに対する前記化合物の結合により、smIgDの架橋が形成される、請求項1、2、4、6、8又は9のいずれか1項記載の方法。
- smIgDに対する前記化合物の結合により、GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される少なくとも1つの分子の発現が抑制される、請求項1、2、4、6、8、9又は10のいずれか1項記載の方法。
- 前記少なくとも1つの分子の発現の抑制により、Th1免疫応答が抑制される、請求項11記載の方法。
- 前記少なくとも1つの分子の発現の抑制により、Th2免疫応答が活性化される、請求項11又は請求項12記載の方法。
- ヘルパーT細胞により媒介される前記免疫疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患又はアレルギー疾患からなる群から選択される、請求項3から13のいずれか1項記載の方法。
- 前記方法が更なる分子を投与するステップを含んでなり、前記更なる分子により、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫応答が調節される、請求項1又は請求項2記載の方法。
- ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫応答を調節する能力を有する少なくとも1つの候補分子をスクリーニングする方法であって、
(a)生体サンプルと前記少なくとも1つの候補分子を接触させるステップと、
(b)前記生体サンプル中の膜表面免疫グロブリンD(smIgD)と、前記少なくとも1つの候補分子との結合レベルをアッセイするステップを含んでなり、前記smIgDに対する前記少なくとも1つの候補分子の結合レベルが、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫応答を調節するための、前記少なくとも1つの候補分子の能力の指標である、前記方法。 - ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫応答を調節する能力を有する少なくとも1つの候補分子をスクリーニングする方法であって、
(a)生体サンプルと前記少なくとも1つの候補分子を接触させるステップと、
(b)GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される少なくとも1つの分子の発現レベルをアッセイするステップを含んでなり、GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される前記少なくとも1つの分子の発現レベルが、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫応答を調節するための、前記少なくとも1つの候補分子の能力の指標である、前記方法。 - ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される前記免疫応答が、自己免疫疾患、炎症性反応又はアレルギー疾患からなる群から選択される、請求項16又は請求項17記載の方法。
- 薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と共に、患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫応答の調節に用いたとき、膜表面免疫グロブリンD(smIgD)に結合する化合物。
- 膜表面免疫グロブリンD(smIgD)に結合する化合物であって、
(a)患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫疾患を診断するため、
(b)患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫疾患に対する感受性を測定するため、又は、
(c)患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫疾患の治療に対する反応をモニターするために用いられ、
前記(a)、(b)又は(c)のステップが、薬理学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤及び/又はアジュバントと共に、患者からの生体サンプル中における、GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される少なくとも1つの分子の発現レベルをアッセイするステップによって実施される、前記化合物。 - 請求項1、2、4、6又は8から15のいずれか1項記載の方法への、膜表面免疫グロブリンD(smIgD)に結合する化合物の使用。
- 請求項1、2、4、6又は8から15のいずれか1項記載の方法への、請求項16から18のいずれか1項記載の方法によってスクリーニングされた分子の使用。
- 患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫応答を調節するためのキットであって、膜表面免疫グロブリンD(smIgD)に結合する化合物を含んでなる前記キット。
- 前記化合物が、抗smIgD抗体、抗原、タンパク質、無機化合物及びそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項23記載のキット。
- smIgDに対する前記化合物の結合により、smIgDの架橋がなされる、請求項23又は請求項24記載のキット。
- smIgDに対する前記化合物の結合により、GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される少なくとも1つの分子の発現が抑制される、請求項23から25のいずれか1項記載のキット。
- 前記少なくとも1つの分子の発現の抑制により、Th1免疫応答が抑制される、請求項26記載のキット。
- 前記少なくとも1つの分子の発現の抑制により、Th2免疫応答が活性化される、請求項26又は請求項27記載のキット。
- ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫応答を調節する能力を有する少なくとも1つの候補分子をスクリーニングするためのキットであって、
(a)生体サンプルと前記少なくとも1つの候補分子とを接触させる手段と、
(b)前記生体サンプル中の膜表面免疫グロブリンD(smIgD)と前記少なくとも1つの候補分子との結合レベルをアッセイするための手段を含んでなり、smIgDに対する前記少なくとも1つの候補分子の結合レベルが、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫応答を調節するための、前記少なくとも1つの候補分子の能力の指標である、前記キット。 - ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫応答を調節する能力を有する少なくとも1つの候補分子をスクリーニングするためのキットであって、
(a)生体サンプルと前記少なくとも1つの候補分子とを接触させるための手段と、
(b)GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される少なくとも1つの分子の発現レベルをアッセイするための手段を含んでなり、GM−CSF、TNF−α及びT−Betからなる群から選択される少なくとも1つの分子の前記発現レベルが、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫応答を調節するための、前記少なくとも1つの候補分子の能力の指標である、前記キット。 - ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される前記免疫応答が、自己免疫疾患、炎症性疾患又はアレルギー疾患からなる群から選択される、請求項23から30のいずれか1項記載のキット。
- (a)患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫疾患を診断するための、
(b)患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫疾患に対する感受性を測定するための、又は、
(c)患者における、ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される免疫疾患の治療に対する反応をモニターするためのキットであって、
(a)前記患者から生体サンプルを得るための手段と、
(b)膜表面免疫グロブリンD(smIgD)の発現レベルを定量するための手段を含んでなり、膜表面免疫グロブリンD(smIgD)の前記発現レベルが、
前記患者における、ヘルパーT細胞により媒介される免疫疾患の指標、
前記患者における、ヘルパーT細胞により媒介される免疫疾患の治療に対する感受性の指標、又は、
前記患者における、ヘルパーT細胞により媒介される免疫疾患に対する反応の指標である、前記キット。 - ヘルパーT細胞又は単球系細胞により媒介される前記免疫疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患又はアレルギー疾患からなる群から選択される、請求項32記載のキット。
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