JP2009536523A - 処置を判定するための診断方法 - Google Patents
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Abstract
Description
癌の宿主は毎年患者の死亡をもたらしそして癌患者を処置するために有効な治療薬に関する研究が続いている。一般的に、癌の生存期間は治療薬の有効性の最も重要な測定値であると考えられる。全体的な生存期間が比較的短い(進行した症例では1年以内の全体的な中位生存期間)例えば肺癌の如き癌に関しては、FDAによる米国における薬品の最終的な認可は患者の生存期間との有意な関係を示すことを必要とする。応答との有意な関係は短期間での認可をもたらしうるが、生存期間との有意な関係の患者の追跡および実際の提示が最終的に要求される。
本発明は、EGFRのチロシンキナーゼ活性の阻害剤、例えば小分子であるゲフィチニブおよびエルロチニブ並びに抗−EGFRモノクローン抗体であるセツキシマブ、並びにそのような阻害剤と同様に機能する剤を用いる有効な処置(例えば、より長い生存期間)に対して感受性のある癌患者を同定する方法を提供する。本発明は、肺癌患者、特にTKI類からの生存期間利点を得ることが予期されるNSCLC患者、を同定するために特に有利である。本発明は、患者におけるヒト染色体7の異常なコピー数(染色体7のアニュウソミー(aneusomy)または好ましくはポリソミー(polysomy))の検出を使用してEGFR用のTKI類、例えばゲフィチニブ、エルロチニブおよびセツキシマブ、並びにTKI類と同様に機能する剤を用いて成功裡に処置されるようである(またはようでない)癌患者を選択的に同定しうる。癌にしばしば関係する他のマーカーと比べて、出願人は染色体7の異常なコピー数が増加した生存期間を予測する最も有用な単一マーカーであることを見出した。
本発明は、EGFRのチロシンキナーゼ活性の阻害剤、例えば小分子であるゲフィチニブおよびイマチニブまたは抗体であるセツキシマブを用いる処置のための候補患者を同定する方法並びにそのような阻害剤を用いるそのような患者の処置を包含する。本発明は、また、EGFRのチロシンキナーゼ活性の阻害剤と同様に機能する薬剤を用いる処置のための候補患者を同定する方法並びにそのような阻害剤を用いるそのような患者の処置を包含する。好ましくは、患者はNSCLC患者でありそして阻害剤はゲフィチニブまたはイマチニブである。
検体。ゲフィチニブ(イレッサ)で1週間以上処置された81人のエクスパンデド・アクセス・トライアル(Expanded Access Trial)NSCLC患者からの検体はラッシュ大学医学センターおよびシカゴ大学(イリノイ州、シカゴ)の保管所から得られた。チャート一覧および研究分析はRUMC・インスティチューショナル・レビュー・ボード(RUMC Institutional Review Board)により許可された。保管物質中のNSCLCの診断は病理報告から得られそしてさらなる分析前に病歴評価により確認された。年令、性別、喫煙状態および疾病等級は登録時にチャート一覧および患者報告から制定された。喫煙状態は<100本のたばこの生涯消費量により定義された。応答は測定可能および測定不能病変のRECIST基準に従い評価された。無進行間隔および全体的な生存期間をゲフィチニブを用いる初期処置時期からの月数(30.4により割り算された日数)で計数した。進行性疾病は70日間の処置内の再発により定義される。
患者および臨床評価。ゲフィチニブ・エクスパンデド・アクセス・トライアルにおける処置および組織入手性に基づき、81人の患者が選択された。この患者群の人口統計は表2に示される。全ての患者は毎日250mgのゲフィチニブを、7.3ヶ月の中位数追跡期間で、摂取した。
標的癌療法、例えばTKI類であるゲフィチニブおよびエルロチニブ並びに抗−EGFRモノクローン抗体であるセツキシマブ(エルビツックス(Erbitux))は、悪性腫瘍成長に関する治療標的(EGFR)に対する強い依存性を有する細胞に対して最も有効である。しかしながら、新生物細胞の遺伝的不安定性は耐性突然変異を発生することにより特異的阻害剤を無効にするかまたは交互信号発生経路および成長条件を引き出すことによりEGFR依存性を軽減させうる。従って、治療標的および腫瘍表現型の間の簡単な関係が疾病の過程にわたり変動することがありそしてある種の環境下における無能EGFRの初期効果は長期生存期間効果に言い換えられないであろう。これは、初期応答並びにゲフィチニブに対する感受性と関係すると報告されたバイオマーカーの数にもかかわらず、ゲフィニチブの有意な生存期間利点の欠如で説明される。
Claims (18)
- EGFRのチロシンキナーゼ活性の阻害剤を用いる処置のための候補患者を同定する方法であって、(a)患者から生物学的試料を得、(b)もしあれば、試料中の染色体7に対するプローブのハイブリッド形成を可能にするのに充分な条件下で試料を染色体7の存在を検出しうるプローブと接触させ、ここでプローブは染色体7のコピー数を検出することができ、そして(c)染色体7の異常なコピー数を有する試料を同定しそして該試料を該候補患者と関連づけることにより候補者をそのようなチロシンキナーゼ阻害剤を用いる処置に適するとして同定することを含んでなる方法。
- 生物学的試料をEGFRまたはHer2の存在を検出しうるプローブとさらに接触させる請求項1の方法。
- 試料中の染色体7のアニュウソミー(aneusomy)の存在または不存在を判定する段階をさらに含んでなる請求項1の方法。
- 試料中の染色体7のポリソミー(polysomy)の存在または不存在を判定する段階をさらに含んでなる請求項1の方法。
- 患者試料中の染色体7の平均コピー数が細胞1個当たり約3.0コピーより大きいかどうかを判定する段階をさらに含んでなる請求項4の方法。
- 患者試料中の染色体7の平均コピー数が細胞1個当たり約3.5〜約4.0コピーの範囲内であるかどうかを判定する段階をさらに含んでなる請求項4の方法。
- 患者からの生物学的試料をpAKT発現の存在を判定するための発現試薬と接触させる段階をさらに含んでなる請求項1の方法。
- pAKTの発現レベルを判定する段階をさらに含んでなる請求項7の方法。
- 生物学的試料が生検試料を含んでなる請求項1の方法。
- 生物学的試料が細胞学試料を含んでなる請求項1の方法。
- 染色体プローブが蛍光標識付けされている請求項1の方法。
- 生物学的試料が肺細胞を含んでなる請求項1の方法。
- 候補患者が肺癌があると診断されている請求項1の方法。
- 候補者をEGFRのチロシンキナーゼ活性の阻害剤で処置する段階をさらに含んでなる請求項1の方法。
- EGFRのチロシンキナーゼ活性の阻害剤がゲフィチニブ(gefitinib)、エルロチニブ(erlotinib)およびセツキシマブ(cetuximab)の群から選択される請求項14の方法。
- 候補患者がNSCLCがあると診断されている請求項1の方法。
- EGFRのチロシンキナーゼ活性の阻害剤またはチロシンキナーゼ阻害剤と同様に機能する薬剤を用いる処置のための候補患者を同定する方法であって、(a)患者から生物学的試料を得、(b)もしあれば、試料中の染色体に対するプローブのハイブリッド形成を可能にするのに充分な条件下で1つもしくはそれ以上の染色体プローブのセットを接触させ、ここで1つのプローブは細胞内の染色体7のコピー数を検出することができ、そして(c)染色体7の異常なコピー数を有する試料を同定しそして該試料を該候補患者と関連づけることにより候補者をEGFRのチロシンキナーゼ活性の阻害剤またはチロシンキナーゼ阻害剤と同様に機能する薬剤を用いる処置に適するとして同定することを含んでなる方法。
- チロシンキナーゼ阻害剤がゲフィチニブ、エルロチニブおよびセツキシマブの群から選択される請求項17の方法。
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