JP2009535075A - 能動型の網膜下網膜インプラント - Google Patents

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Abstract

眼球内へ埋め込むための能動型網膜インプラント(10)は、接触する網膜の細胞へ電気刺激信号を発する多数の刺激電極(22)を有する。さらに、該インプラントは、入射光を刺激信号に変換する多数の画像素子(18)を有する。前記多数の刺激電極(22)は、刺激信号を発するために順次トリガされる、少なくとも2つの刺激電極(22)グループに分割される(図1)。
【選択図】 図1

Description

本発明は、眼内、好ましくは眼内の網膜下スペースへ埋め込むための、接触する網膜の細胞に対して電気刺激信号を発する多数の刺激電極と、入射光を刺激信号に変換する多数の画像素子とを有する能動型網膜インプラントに関する。
この種の網膜インプラントは、たとえば、国際公開第2005/000395号パンフレット等により知られている。
該公知の網膜インプラントは、網膜変性による失明に対処するために使用される。基本的概念としては、超小型の電子刺激チップを患者の眼内へ埋め込み、神経細胞の電気的興奮によって失われた視力の代わりをするものである。この種の人工網膜の構成方法については、異なる2つのアプローチが存在する。網膜下のアプローチでは、網膜の外側と網膜の色素上皮の間に存在する網膜下スペースに刺激チップが埋め込まれ、外から入った光は、該刺激チップに組み込まれたフォトダイオードアレイに当たり、神経細胞に対する刺激信号に変換される。このようにして、該網膜インプラントは、変性した網膜に残った正常なニューロン、すなわち水平細胞、双極細胞、アマクリン細胞、さらにおそらくは神経節細胞をも刺激する。フォトダイオードまたはより複雑なエレメントのアレイに入った視認画像は、このように電気刺激パターンに変換され、次いでこの「自然のコンピュータ」から内網膜の神経節細胞へ伝達され、そこから視神経によって視覚野へと導かれる。言いかえれば、網膜下のアプローチは、視認画像に相当する神経インパルスを正常な方法で視覚野に供給するために、以前は存在したものの現在では変性または欠損している光受容体の、神経節細胞を備えた自然の回路を利用するものである。
該電気刺激信号を生成するためのエネルギーは、別に照射された不可視光線から得られるか、または外部の供給源から、たとえばコイルまたはケーブル等を介して与えられる。
これに対し、網膜上のアプローチでは、適切な方法で相互に通信し合う眼外装置と眼内装置から成る装置を使用する。眼外装置は、入射光すなわち画像情報を読み取るためのカメラと、それを刺激パターンとして眼内装置へ送信するための超小型電子回路とを含む。眼内装置は、内網膜のニューロンに接する電極アレイを含み、これによってそこに位置する神経節細胞を直接刺激する。
網膜下のアプローチが光の送信および生来の網膜への刺激を追求しているのに対し、網膜上のアプローチでは、画像情報を外部で変換し、視覚野が「理解」できるような電気パルスの時間的空間的刺激パターンにする必要がある。
多くの刊行物により、刺激電極から接触している細胞への刺激信号の送信には特別な注意が必要であることが知られている。これは、刺激電極と接触している組織との間の結合が容量性を有するためであり、よって刺激に使用できるのは過渡信号のみである。この容量性結合は、眼内の電極と電解質との界面において、電極分極の結果として静電容量(ヘルムホルツの二重層)が形成されるという事実に基づくものである。こうした背景から、刺激信号はパルスとして送信される。
したがって、前述した国際公開第2005/000395号パンフレットによる網膜下インプラントでは、入射光は、ca.500μsのパルス長と好ましくは50msのパルス間隔とを有する電圧パルスに変換され、結果として繰り返し周波数は20Hzとなるが、これは、フリッカーフリーな(ちらつきのない)視覚を得るには十分であることが判明している。また、該パルス間隔は、電極の分極を完全に元に戻すためにも十分である。ここで、周囲の明度が低い場合には、20Hzという値が生理的なフリッカーの周波数に相当することに留意されたい。
Humayunらは、“Pattern Electrical Stimulation of the Human Retina”, Vision Research 39, 1999, 2569−2576において、陰極相、中間相および陽極相(各2ms)を有する2相パルスを使用した網膜上の刺激に関する実験について報告している。40〜50Hzの刺激周波数、すなわち生理的なフリッカーの周波数をかなり上回る周波数では、2名の患者においてフリッカーフリーな知覚を観察することが可能であった。
Jensenらは、“Responses of Rabbit Retinal Ganglion Cells to Electrical Stimulation with an Epiretinal Electrode”, J. Neural Eng. 2, 2005, 16−21において、ウサギ網膜神経節細胞の興奮について報告している。パルス長1msの陽極電流パルスおよび陰極電流パルスを用いて、内網膜における該神経節細胞の興奮の平均潜時は11〜25msであることが観察された。
Lovellらもまた、“Advances in Retinal Neuroprosthetics”, Neural Engineering, M. Aky 編: Wiley Press,2005において、伝達される刺激信号の周波数は、正常な内網膜上でフリッカーフリーな視覚を得るために必要とされる周波数よりもかなり高くなくてはならないことを報告している。
JensenおよびRizzoは、“Thresholds for Activation of Rabbit Retinal Ganglion Cells with a Subretinal Electrode”, Experimental Eye Research 2006, 367−373において、パルス長が0.1〜50msである単層電流パルスによるウサギ摘出網膜の網膜下刺激実験について報告しており、ここでは25msの潜時が観察された。
米国特許出願公開第2004/019232号明細書には、目の網膜上または網膜下に複数の電極を有する、いわゆる視力回復支援装置が開示されている。該装置はさらに、患者によって認識されるオブジェクトを撮影する撮影ユニットと、撮影ユニットから送信された写真データを電気刺激パルス信号用データに変換するユニットと、各電極を通じて電気刺激パルス信号を出力する制御ユニットとを含む。
制御ユニットは、高密度で配置された電極間における信号の干渉を回避するために、電気刺激パルス信号が電極に対して同時には出力されないよう、信号の出力を制御する。刺激パルス信号が隣接する電極を同時に通過すると相互に干渉し合うが、隣接していない電極を同時に通過しても干渉は生じないことが示唆されている。
患者がコマ落ちなしに動画を認識できるようにするには、認識されるオブジェクトを変換する速度は24〜30Hz以上でなくてはならない。
この装置は、能動型の網膜インプラントではなく、単に網膜の細胞と接するための内部ユニットと、撮影された画像を電気刺激パルス信号に変換するための、より大きな外部ユニットとを有するカメラシステムである。
管轄の倫理委員会により承認を受けた実施計画書に基づき、インフォームドコンセントを得た患者2名の参加のもと、本願発明者らは、最初に述べた種類の能動型網膜インプラントの網膜下インプラントを実施し、特に、異なる繰り返し周波数およびパルス長が視覚的印象に与える影響について検討した。この目的のために、該インプラントは、直接的に刺激を受ける280μm間隔で配置された電極のラスタを含んでいた。パルス波形、パルス長およびパルス繰り返し周波数は、外部電子システムを用いて個々に調節することができた。これら未公表の実験により、以下のことが明らかになった。
盲目患者の網膜の網膜下刺激を行うために、電極を使用して持続時間が4ms以内の陽極パルスから始まる2相パルスが印加され、かつ異なる繰り返し周波数が印加される場合、すなわち所定の周波数の「フラッシュ」を一定のシーケンスで与えて興奮を引き起こした場合、患者の感受性に関して以下のことが観察された。
たとえば10Hz以上の高い周波数では、患者はフラッシュを短時間しか感じず、その後このフラッシュの主観的認知は消失する。
これに対し10Hz未満の中周波数電気刺激の場合には、刺激インパルスは少なくとも数秒間、個別のフラッシュとして認知される。
対照的に、数Hz以下の周波数では、それぞれのフラッシュは個別のフラッシュとして感じられ、この感覚は数分間安定したまま維持される。
上記のことから、本発明の目的は、これらの観察結果を考慮に入れ、患者が満足できる知覚を得られるような方法で、公知の網膜インプラントの構成および制御を改善することである。
本発明によれば、多数の刺激電極が、刺激信号を発するために順次トリガされる少なくとも2つの刺激電極グループに分けられることから、最初に言及した能動型の網膜インプラントにおいてこの目的は達成される。
したがって、見えた画像がそのまま高い繰り返し周波数で刺激電極上に映し出されるわけではなく、少なくとも2つの部分画像に分割され、より低い繰り返し周波数で刺激電極に交互に伝送される。
例えば、4つの部分画像がそれぞれ4分の1の刺激電極からの刺激信号として繰り返し周波数5Hzで出力される場合、新しい(部分)画像は、部分画像周波数20Hzで刺激信号として、すなわち、刺激電極から網膜の細胞へのパルスとして出力される。
これによって空間分解能がわずかに低下するおそれはあるが、それでもなお、フリッカーフリーな視覚を得るために生理的に必要とされる20Hzの画像繰り返し周波数は達成される。
刺激電極の数および空間的「密度」にもよるが、所望の空間分解能が達成されるならば、2つや4つよりも多数の部分画像を使用することは当然可能である。より多くの部分画像を使用することにより、個々の部分画像の繰り返し周波数をさらに低下させることは可能であるが、刺激インパルスパターンとしての新たな部分画像はやはり50ms毎に出力される。これはすなわち画像繰り返し周波数が20Hzであることを意味する。
しかしながら、トリガされた眼内閃光の残光によって、画像印象としての主観的なちらつきは減少する。
本発明の目的は、このようにして完全に達成される。
刺激電極グループは4つ存在することが好ましく、さらに、連結した画像素子に光が当たるとき、刺激電極の各グループは、持続時間が5ms未満、好ましくは約0.5ms未満でありかつ繰り返し周波数が20Hz未満である刺激インパルスを発するよう制御されることが好ましい。
さらにまた、刺激電極の各グループの繰り返し周波数はおよそ0.2Hzから6Hzの間にあることが好ましい。
最後に、刺激電極グループが、モザイク状のパターンに、不規則に、または行もしくは列でインターレースされるか、または各場合において少なくとも1つの刺激電極によって相互にオフセットされることが好ましい。
以下の説明にとらわれずとも、眼内で繰り返し周波数20Hzの刺激が約1〜2回起きた後、ある種の持続的な脱分極または過分極が生じ、比例差分検出器として構築されたヒト網膜の神経節細胞における、または皮質のニューロンにおける、感覚の減弱につながることが推測されるであろう。これは、網膜の同一の部位に連続的に投影された光の点が主観的に消失するという、正常な網膜内の状態と同じであるとも考えられる。
既に述べたように、刺激インパルスの平均周波数が1Hzから5Hzの間にある電気刺激の場合には、個々のフラッシュは少なくとも数秒間知覚される。本願発明者らの発見によれば、これを利用して、正常な眼球運動の間、持続的な感覚をもたらすことが可能である。眼球運動により、常に網膜の異なる領域が確実に繰り返し興奮するようになっているからである。
電気刺激によって引き起こされるニューロンの画像復元が1Hzの領域にあったとしても、一定の眼球運動(サッカード)にもかかわらず位置的に固定されているオブジェクトの位置を感知する脳の能力を活用することにより、この低い周波数を上げることは可能である。
眼球の現在位置は脳に報告されるが、脳は実際には、サッカードに係るこの情報に基づき、絶えず変化するオブジェクトの位置(網膜スリップ)を補っている。
一定の眼球運動およびサッカードにより、視認オブジェクトの射影は持続的に脳内を「駆け回る」ため、結果として同一のオブジェクトを識別するために、常に別のニューロン群が使用されていることになるが、しかしながら他方では、脳が絶えず眼球運動を測定し、眼球運動を計算することによって見たオブジェクトの移動を補うという事実により、主観的な「固定位置」の獲得がなされている。
網膜インプラントが神経細胞に対して移動不可能なものとして眼内にインプラントされ、画像を受信する受信フィールドすなわちフォトダイオードアレイが、眼球の自然な運動(すなわち自発的または不随意のサッカード)に合わせて常に正確に移動するようになっている場合、1つの画像はそれぞれの網膜ニューロンを介して1Hzの領域で伝送されても、部分画像としては数Hzの連続した周波数を確立することができる。生物系においては、続いて差分皮質ニューロン群を使用して、一定の眼球運動に伴う復元が恒常的に行われる。
言いかえると、受信フィールドすなわち網膜面内刺激チップにおける視認画像の持続的な移動によって、知覚された刺激周波数をおよそ10Hzにまで上げることが可能であり、創意工夫を凝らして多数の刺激電極を少なくとも2つのグループに再分割した場合、これは、20Hzの画像シーケンスに相当する。
したがって、本発明はとりわけ、確実に持続的な画像伝送を行うためには、視覚路の任意の場所に埋め込まれ、電気的に操作されて神経細胞を刺激する網膜インプラントは、患者の自然な眼球運動およびその結果生じる「画像の移動」に連動するような方法でインプラントされなければならないという認識に基づくものである。
この場合、刺激電極の他のグループは、モザイクパターンにインターレースされ、個々の部分画像は一定の時間間隔で活性化される。このように、技術的に言えば遺伝的な網膜スリップは、網膜面上に既に備わっており、新たなニューロン群が常に使用されている。
個々の刺激電極グループ、すなわち部分画像は、モザイク状インターレースに加えて、行または列で供給することもでき、その場合、まず偶数番目の行または列、次に奇数番目の行または列がトリガされる。
さらに、刺激電極のアレイを多数の空間サブユニットに分割することも可能であり、個々のサブユニットは、たとえば、正方形または菱形の隅に配置された4つの刺激電極を含み、部分画像毎に4つの電極のうち1つがトリガされる。
隣接する刺激電極が部分画像毎に1つずつトリガされるよう部分画像を単に分割するだけでも、隣接した点の興奮を時間的にずらすことによって空間分解能が改善される場合がある。
直接に隣接した2つの刺激電極が同時に「発火」した場合、脳内で空間的に分解されないことがあるのに対し、接近して隣接した刺激電極がそれぞれのインパルスを相次いで発する場合、空間的分解は可能である。
本発明の実施例によって、画像を空間的分解によって処理し、視覚の主観的ちらつきを低減し、神経細胞を必要に応じ回復させるための自然な眼球運動を伴う網膜下のインプラントが初めて可能となる。
記述および添付の図面から、さらなる利点が明らかになるであろう。
上述した特徴および以下で説明する特徴が個々に挙げた組合せに限定されず、本発明の範囲から逸脱することなく他の組合せまたは単独でも使用できることは理解されるであろう。
本発明の一実施形態を、以下の記述においてより詳細に説明し、図面に表すこととする。
図1は、能動型網膜インプラント10を概略的に示したもので、寸法は縮尺に忠実ではない。
網膜インプラント10は、刺激チップ12およびエネルギー供給源14を配置した軟質フィルム11上に形成されている。エネルギー供給源14は、入射赤外光を電圧に変換する光起電力素子16を1つ以上有する赤外線受信部15を含む。このようにして取り込まれた外部エネルギーは、電圧源17に伝達される。
刺激チップ12は、画像素子18がたとえば行と列の形で配置されたものを含むが、図1においては、明瞭にするため、うち4つのみを示している。各画像素子18は、ローカル画像輝度のための対数画像セル19と、出力が刺激電極22に接続されている増幅器21とを含む。刺激チップ12はさらに、グローバル輝度のために備えられ、刺激チップ12上のすべての画像素子18の増幅器21に接続されている画像セル23を含む。刺激チップ12が複数のグローバル画像セル23を含んでもよく、ただ1つを含むのみでもよいことは、理解されるであろう。
電圧源17は、赤外線受信部15から受け取った外部エネルギーを蓄えるための貯蔵素子24を含む。貯蔵素子24は、後に詳細に説明する方法で2つの異なる電圧源Vcc1およびVcc2を生成するスイッチ部品25に接続されている。電圧源17、赤外線受信部15および刺激チップ12は、線26および線27を介して相互に接続されている。
図1の網膜インプラント10は、ヒト眼球31への埋め込みを目的としたものであり、図2はこれを非常に簡略化して示している。単純化するために、図2では水晶体32、およびインプラント10が埋め込まれた網膜33のみを示す。インプラント10は、色素上皮と光受容体層との間に形成されたいわゆる網膜下スペースに導入されることが好ましい。光受容体層が変性または喪失している場合、該網膜下スペースは、色素上皮と、双極細胞および水平細胞の層との間に形成される。網膜インプラント10は、図1に示す刺激電極22によって網膜33の細胞に刺激信号を送ることができるように、配置される。
矢印34で示され、その光路が35で見られる可視光は、水晶体32を介して刺激チップ12上に届き、そこで電気的信号に変換され、さらに図1の増幅器21によって刺激信号に変換される。
赤外線受信部15が可視光34の入射範囲外に位置することは、図2から理解されるであろう。外部エネルギー36は、赤外光線37として赤外線受信部15へ導かれ、該赤外線受信部において電圧に変換される。この電圧は最初に線26を通って電圧源17へ伝わり、ここで相当する供給電圧が生成される。次いで、この供給電圧は、線26および27を通って刺激チップ12へ伝わり、ここで、後に詳細に説明する方法で入射可視光34を刺激信号に変換するために使用される。
刺激チップ12と赤外線受信部15との空間的分離により、刺激チップ12内における画像セルの赤外光37による望ましくない損傷が低く抑えられるような空間的分離が提供される。
図3は、また別の網膜インプラント示すが、正確な縮尺を表すものではない。ここでのエネルギーの供給は、入射赤外光によるものではなく、接続ケーブル41によってなされる。接続ケーブル41は、刺激チップ12と眼球外たとえば患者の頭蓋骨に固定される外部アタッチメント部42とを接続する。アタッチメント部42を介して電力が刺激チップ12に送り込まれ、同時に刺激チップの動作モードに影響を及ぼす制御信号が、たとえば前述の国際公開第2005/000395号パンフレット(その内容は本願の内容に組み入れられる)に記載の方法で送信される。
図4で概略的に示されるように、接続ケーブル41は、刺激チップ12からおよそ5cm離れた場所に、該接続ケーブルを眼球外の鞏膜上に動かないよう固定するための固定タブ43および44を有する。
図4は、図2と同じ図に、図3の網膜インプラントが埋め込まれた様子を示す。ケーブル41が、眼球の外側を通って、固定タブ43および44によって鞏膜上に固定され、外部アタッチメント部42に接続していることが理解されるであろう。
これによって、眼球31が動いても刺激チップ12が網膜33内に離脱することなく保持され、網膜33の神経細胞に対する移動を生じずサッカードを追うことが確実にできるようになる。
また、図3および図4中の各寸法、特に刺激チップ12、固定タブ43および44、ならびに外部アタッチメント部42の寸法が原寸に比例したものではなく、互いの比率も正確なものではないことに留意されたい。
図5は、図1および図3の網膜インプラントに使用した刺激チップ12の概略を拡大して示したものである。冒頭で既に述べたように、刺激チップ12は、行45・列46に配置され、それぞれが特に刺激電極22を含んでいる、画像素子18を含む。図5は、刺激電極22の一部を純粋に例示のために示したものである。本発明によれば、これらは、順次起動されるすなわちインターレースされるサブグループを形成している。このため、どの時点においても刺激電極22の一部のみが電圧パルスを発するよう接続され、さらに、当然のことながら、この刺激電極22は、活性化されたすなわち照明された画像素子18に割り当てられていることも想定される。刺激電極22のサブグループによって出力された部分画像において、電圧パルスを発するよう接続された刺激電極22のみが、当然のことながら、受信画像中に対応する画像情報を有する刺激電極となっている。
個々のサブグループ内の刺激電極22すなわち部分画像は、全ての刺激電極に対して、ランダムまたは規則的なモザイク状に分割でき、さらに、部分画像を個々の行45および/または列46に分割することも可能である。
たとえば、部分画像を2つ使用する場合、1つの部分画像は偶数番目の行45または列46をすべて含み、一方もう1つの部分画像は奇数番目の行45または列46をすべて含む。
また、たとえば、部分画像を4つ提供することも可能であり、これらはそれぞれ刺激電極の間隔1つ分ずつ相互に異なる。
たとえば、サブグループを4つ提供する場合、これらは個々のピクセルグループ47を構成することができ、グループ内で四隅に位置する刺激電極22a、22b、22c、22dはそれぞれ異なるサブグループに割り当てられる。したがって、最初の部分画像では、各グループ47内の左上の刺激電極22aがトリガされ、対応する画像情報が到達すれば、次は第2の部分画像、グループ内の右上に配置された刺激電極22bであり、以下同様に続く。
冒頭で既に述べたように、刺激電極22間の中心間隔はそれぞれ280μmである。電極22はそれぞれ、各エリアを占める単一の電極で構成されてもよく、またはいくつかの電極のアレイ、好ましくは、各電極が50×50μmのエリアを有する2×2の電極アレイ、で構成されていてもよい。これら4つの「サブ電極」は1つの刺激電極22と同じ機能を果たすが、サブ電極は小さいため、大きい電極と比べてフィルム11から剥離しにくく、したがって機械的に安定であるという長所を有する。
網膜インプラントの略図である(縮尺は正確ではない)。 図1の網膜インプラントが挿入されたヒト眼球の略図である(縮尺は正確ではない)。 また別の網膜インプラントを示す(縮尺は正確ではない)。 図3の網膜インプラントを備えた、図1と同様のヒト眼球の略図である。 図1または図3の刺激チップの拡大略図である。

Claims (6)

  1. 眼内、好ましくは眼内の網膜下スペースへ埋め込むための、接触する網膜の細胞に対して電気刺激信号を発する多数の刺激電極と、入射光を刺激信号に変換する多数の画像素子とを有する能動型網膜インプラントであって、該多数の刺激電極が、少なくとも2つの刺激電極グループに分割され、各グループが順次トリガされて刺激信号を発することを特徴とする能動型網膜インプラント。
  2. 刺激電極グループが4つ存在することを特徴とする、請求項1に記載の網膜インプラント。
  3. 連結した画像素子に光が当たると刺激電極の各グループがトリガされ、刺激電極が持続時間が5ms未満、好ましくは約0.5ms未満でありかつ繰り返し周波数が20Hz未満である刺激インパルスを発することを特徴とする、請求項1または2に記載の網膜インプラント。
  4. 刺激電極の各グループの繰り返し周波数が約0.2Hzから6Hzの間にあることを特徴とする、請求項3に記載の網膜インプラント。
  5. 刺激電極グループがモザイク状のパターンに、不規則に、または行もしくは列でインターレースされるか、または各場合において少なくとも1つの刺激電極によって相互にオフセットされることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の網膜インプラント。
  6. 移動不可能な方法で網膜に接続するためのアタッチメントポイントを有することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の網膜インプラント。
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