JP2009533656A - 閉じたフロースルー型マイクロプレートおよびその使用方法と製造方法 - Google Patents
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Abstract
フロースルー式アッセイを実施するためのマイクロプレート装置が開示されている。この装置は、液体分配システムの移送ユニットまたは多数のポートによりアクセス可能なチャンバまたはチャンネルの配列を含む。この装置の被覆部または密閉部のポートにより、流体が入口ポートに流入し、チャンネルを通って、出口ポートから流出することが可能になる。装置と多数の移送ユニットとの間の封止界面は、前記ポートを備え、フロースルーチャンネルの閉じた分析配列を形成する。装置と流体分配システムとの間の封止界面により、閉じた系内で連続フロースルー式アッセイを行えるように、その装置を製造し、使用する方法も開示されている。閉じた系に含まれる検知表面により、装置内で行われるフロースルー式アッセイのラベルフリー検出が可能になる。
Description
本出願は、２００６年４月７日に出願された、「Microplate Flow-Through Assay Device」と題する米国仮特許出願第６０／７９０１８８号の恩恵を主張する。この文書の内容をここに引用する。
本発明は、閉じたフロースルー型マイクロプレートおよび例えば、新薬のテストに役立つ、物質の結合、吸着のような生体分子相互作用を検出するためのフロースルー式アッセイを行うための、閉じたフロースルー型マイクロプレートを使用する方法に関する。
ラベルフリーのハイスループット・スクリーニングのための計測器が、今日、市販されており、しばしば、新薬をテストしながら、生体分子の相互作用を検出するために使用される。典型的なラベルフリーの問合せシステム(interrogation system)では、バイオセンサの検知表面でのまたはその近くの屈折率変化をモニタすることにより、物質の結合、吸着等のような生体分子の相互作用の検出を可能にするその中に組み込まれたバイオセンサを有する、ウェルを備えたマイクロプレートを利用している。例えば、各バイオセンサは、リガンドをその上に固定化できる検知表面を備えており、よって、この検知表面の上に位置する溶液中の検体が、固定化されたリガンドと相互作用したときに、屈折率に変化が生じるであろう。ラベルフリーの問合せシステムは、各バイオセンサに問い合わせ、屈折率のこの変化を検出し、その結果、新薬をテストしている間に、固定化されたリガンドと有用な検体との間の生体分子相互作用を検出／モニタすることができる。
典型的なマイクロプレートはウェルの開放アレイを備えており、これらのウェルは、ウェルの底を形成する基板の表面上に位置するバイオセンサのアレイに位置合せされている。これらのオープンエアのマイクロプレートは、ほとんどの用途においてうまく機能するが、オープンエアのマイクロプレートの代わりに、マイクロ流体マイクロプレートを使用することが好ましいであろうフロースルー式アッセイ（結合と解離のカイネティック・アッセイ）を使用する必要のある用途がいくつかある。残念ながら、既存のマイクロ流体マイクロプレートには、１種類以上の流体が、流体供給システムからマイクロ流体マイクロプレートに移送でき、そこで、それらの流体が、バイオセンサ上を流れ、次いで、空気に曝露されずに、および／またはマイクロ流体マイクロプレートの頂部で溢れずに、マイクロ流体マイクロプレートから除去されるように、閉じた系を維持しなければならないという問題がある。言い換えれば、しばしば、これらのマイクロ流体マイクロプレートと流体供給システムとの間の界面で生じる漏れ／封止問題がある。
この漏れ／封止問題に対処するために、本出願の出願人は、２００２年５月２４日に出願された、「Microcolumn-Based, High-Throughput Microfluidic Device」と題する特許文献１（その内容をここに引用する）に開示され、論じられたいくつかの異なる閉じたフロースルー型マイクロプレートを開発した。
米国特許出願第１０／１５５５４０号明細書
これらの閉じたフロースルー型マイクロプレートは、フロースルー式アッセイを行うときにはうまく働くが、既存の閉じたフロースルー型マイクロプレートを改善し、向上させるという願望がまだある。この特別な要望および他の要望が本発明により満たされる。
本発明は、下側プレート（センサプレート）に取り付けられた上側プレート（ウェルプレート）を有するマイクロプレート２プレート積層体として構成された閉じたフロースルー型マイクロプレートを提供する。上側プレートは、上面、本体および底面を有する。上面の上には、１つ以上の流体供給／除去封止界面を有する封止物質が配置されており、そこで、各流体供給／除去封止界面は、１つ以上の入口ポートおよび１つ以上の出口ポートを有している。本体は、その中を延在する１つ以上の流体供給／除去チャンネルを有しており、そこで、各流体供給／除去チャンネルは、対応する流体供給／除去封止界面内に位置する１つ以上の入口ポートおよび１つ以上の出口ポートとそれぞれ位置合せされた１つ以上の入口チャンネルおよび１つ以上の出口チャンネルを有する。下側プレートは、１つ以上の流動チャンバがその間に存在するように上側プレートの底面に取り付けられた上面を有し、そこで、各流動チャンバは、上側プレートの本体の中を延在する流体供給／除去チャンネルの対応するチャンネルと連絡している。その上、本発明は、閉じたフロースルー型マイクロプレートを使用する方法および製造する方法を提供する。
添付の図面と共に以下の詳細な説明を参照することによって、本発明はより完全に理解されるであろう。
図１Ａ〜１Ｅを参照すると、本発明による例示の９６ウェルの閉じたフロースルー型マイクロプレート１００（注記：閉じたフロースルー型マイクロプレート１００は、例えば、９６、３８４または１５３６ウェルなどのいくつのウェルを有していても差し支えない）の異なる図を示すいくつかの図面がある。図１Ａにおいて、下側プレート１０４（センサプレート１０４）に取り付けられた上側プレート１０２（ウェルプレート１０２）を有するマイクロプレート２プレート積層体（注記：マイクロプレート１００の様々な特徴の説明を助けるために、ここでは「陰影区域」が用いられている、通常は透明であるいくかの「陰影区域」を有するマイクロプレート１００が示されている）として構成された９６ウェルの閉じたフロースルー型マイクロプレート１００の斜視図が示されている。ウェルプレート１０２は、ある表面（例えば、机、支持台）上にあり、センサプレート１０４の底面１０８を保護する、そこから下方に延在する一連の周囲支持部１０６を有する。
ウェルプレート１０２は、９６の流体供給／除去封止界面１１４に分割された封止物質１１２（注記：封止物質１１２は、４つの異なる区域１１２ａ，１１２ｂ，１１２ｃおよび１１２ｄを有する）がその上にある上面１１０を有する。この実例において、各流体供給／除去封止界面１１４は、２つの入口ポート１１６および１つの出口ポート１１８を有する。しかしながら、各流体供給／除去封止界面１１４は、いくつの入口ポート１１６およびいくつの出口ポート１１８を有していても差し支えない。例えば、各流体供給／除去封止界面１１４は、３つの入口ポート１１６および３つの出口ポート１１８を有していても差し支えない。もしくは、各流体供給／除去封止界面１１４は、１つの入口ポート１１６および１つの出口ポート１１８を有していても差し支えない。図１Ｂはウェルプレート１０２の上面１１０の部分図であり、この上面１１０には、封止物質１１２がその内に付着されている凹部１１１がその中に位置しているのが示されている。
図１Ｃにおいて、部分断面のマイクロプレート１００の等角投影図が示されている。ウェルプレート１０２は、９６の流体供給／除去チャンネル１２２のアレイが設けられた本体１２０を有するのが見える。流体供給／除去チャンネル１２２の各組は、２つの入口チャンネル１２４および１つの出口チャンネル１２６を備えている（注記：出口チャンネル１２６は、図１Ｄに示されている）。さらに、流体供給／除去チャンネル１２２の各組は、入口チャンネル１２４が入口ポート１１６と位置合せされ、出口チャンネル１２６が出口ポート１１８と位置合せされるように、流体供給／除去封止界面１１４の対応するものと位置合せされている。その上、マイクロプレート１００は、本体１２０を通って延在し、ウェルプレート１０２の底面１３０で開いている２つの入口チャンネル１２４および１つの出口チャンネル１２６を備えた各流体供給／除去チャンネル１２２に対応する流動チャンバ１３２がその中に１つ形成されるように、ウェルプレート１０２の底面に取り付けられた上面１２８を有するセンサプレート１０４を備えている。センサプレート１０４も、各流動チャンバ１３２に関連するバイオセンサ１３６が１つあるようにバイオセンサ１３６がその中に組み込まれているのが見える（注記：所望であれば、各流動チャンバ１３２に関連するバイオセンサ１３６は、１つより多くても差し支えない）。
図１Ｄにおいて、マイクロプレート１００内に位置する１つのウェル１３４の断面側面図が示されている（注記：これは、図１Ｃに示したウェル１３４とは異なる図である）。各ウェル１３４は、ウェルプレート１０２の上面１１０に位置する１つの流体供給／除去封止界面１１４（封止物質１１２）を含むのが見える。流体供給／除去封止界面１１４は、その全てが流動チャンバ１３２に開いている、２つの入口チャンネル１２４（１つだけが示されている）および１つの出口チャンネル１２６を含む流体供給／除去チャンネル１２２の１つに連結された２つの入口ポート１１６（１つだけが示されている）および１つの出口ポート１１８を含む。流動チャンバ１３２（フロースルー型チャンネル１３２）は、２つの入口ポート１１６／入口チャンネル１２４および１つの出口ポート１１８／出口チャンネル１２６に相互連結して、閉じた流体供給／除去システムを形成するのが示されている。センサプレート１０４は、流動チャンバ１３２内に検知表面を有するバイオセンサ１３６がその中に１つ組み込まれている。例えば、バイオセンサ１３６は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）センサまたは導波路グレーティングカプラ（ＷＧＣ）センサであって差し支えない。ＷＧＣセンサ１３６についての詳細な議論が米国特許第４８１５８４３号明細書（ここにその内容を引用する）に与えられている。
ウェルプレート１０２およびセンサプレート１０４は、いくつかの異なる取付スキームのいずれを用いて、互いに取り付けることができる。例えば、ウェルプレート１０２は、ウェルプレート１０２がセンサプレート１０４に取り付けられている場合、流動チャンバ１３２の形成を可能にする、そこから延在するリッジを有する底面１３０を有するであろう（ウェルプレート１０２がセンサプレート１０４に取り付けられている場合、流動チャンバ１３２を形成するリッジ１３８を示す図１Ｄ〜１Ｅを参照のこと）。所望であれば、ウェルプレート１０２の底面１３０は、リッジ１３８の周囲の外側に延在するその中に形成されたチャンネル１４０を有していて差し支えない（図１Ｄ〜１Ｅを参照のこと）。各チャンネル１４０は、ウェルプレート１０２をセンサプレート１０４に取り付けるために用いられる接着剤のはみ出し（図示せず）を収容するようなサイズになっている。あるいは、両面粘着フイルムを間に配置して、ウェルプレート１０２をセンサプレート１０４に取り付けるために用いても差し支えない。この場合、フイルムは、ウェルプレート１０２がセンサプレート１０４に取り付けられたときに、各除去された部分が流動チャンバ１３２の１つを形成するような様式でそこから除去される部分を有する（注記：フイルムが使用される場合、ウェルプレート１０２の底面１３０にリッジ１３８およびチャンネル１４０を形成する必要がなくなる）。
図２Ａ〜２Ｂを参照すると、本発明による閉じたフロースルー型マイクロプレート１００に連結された流体供給システム２００を示す２つの図面がある。図２Ａにおいて、９６ウェルの閉じたフロースルー型マイクロプレート１００に漏れ防止シールを介してしっかりと連結された流体供給システム２００の部分斜視図が示されている。流体供給システム２００は、９６組の流体供給／除去チップ２０２を有し、ここで、流体供給／除去チップ２０２の各組は、２つの流体供給チップ２０４および１つの流体除去チップ２０６を有している。動作時に、流体供給／除去チップ２０２の各組は、マイクロプレート１００上の対応する流体供給／除去封止界面１１４に挿入される。具体的には、流体供給／除去チップ２０２の各組は、マイクロプレート１００上の対応する流体供給／除去封止界面１１４内の２つの入口ポート１１６および１つの出口ポート１１８にそれぞれ挿入された２つの流体供給チップ２０４および１つの流体除去チップ２０６を有している（注記：所望であれば、封止物質１１２は、ウェルプレート１０２内に位置のカウンターボアの形成されたチャンネル１２４中に挿入されたＯ−リングであっても差し支えない）。２つの流体供給チップ２０４（注記：１つだけが示されている）および１つの流体除去チップ２０６の各々は、流体供給／除去封止界面１１４にある２つの入口ポート１１６および１つの出口ポート１１８の内径よりもわずかに大きい直径を有する。この直径の差により、液密シールを、２つの流体供給チップ２０４と２つの入口ポート１１６との間、および１つの流体除去チップ２０６と１つの出口ポート１１８との間に形成することが可能になる（注記：図２Ｂは、２つの流体供給チップ２０４（１つだけが示されている）および１つの流体除去チップ２０６がマイクロプレート１００のウェル１３４中に挿入されていることを除いて、図１Ｄと同じである）。本出願に使用できる例示の流体供給システム２００は、２００６年６月３０日に出願され、「Fluid Handling System for Flow-Through Assay」と題する、共に譲渡された米国仮特許出願第６０／８１７７２４号明細書（その内容をここに引用する）に記載されている。
図３を参照すると、本発明によるフロースルー式アッセイを行うために閉じたフロースルー型マイクロプレート１００を使用する方法３００の各工程を示す流れ図が示されている。工程３０２で始まり、流体供給システム２００および特に流体供給／除去チップ２０２の組が、圧縮状シールを介してマイクロプレート１００に取り付けられる（図２Ａ〜２Ｂ参照）。この実例において、流体供給／除去チップ２０２の各組は、マイクロプレート１００上の対応する流体供給／除去封止界面１１４にある２つの入口ポート１１６および１つの出口ポート１１８中にそれぞれ挿入された２つの流体供給チップ２０４および１つの流体除去チップ２０６を有する。
工程３０４で、流体供給システム２００は２種類の流体を、両方の流体がマイクロプレート１００内の流動チャンバ１３２中を流れるように、流体供給／除去チップ２０２の一組以上および特にそれらの流体供給チップ２０４中に通して挿入する（注記：２種類の流体４０２ａおよび４０２ｂは、バイオセンサ１３６に関連する溝／回折格子４０４に対して、通常、垂直に流れるであろう。図４参照）。一般に、流体供給システム２００は、両方の流体がバイオセンサ１３６上を流れ出口チャンネル１２６から流出するときに、各流体が、それらの間にほとんどまたは全く混合されたり乱れたりせずに、互いに対して実質的に平行に流れるように、所定の体積と圧力で２種類の流体を挿入する。ある場合には、流体供給システム２００は、各流体が、バイオセンサ１３６のほぼ同じ量の表面積上を流動するように、２種類の流体の流れを制御する。あるいは、流体供給システム２００は、２種類の流体の内の一方が、バイオセンサ１３６の表面積の大きな部分上を流れるように、２種類の流体の流れを制御しても差し支えない。さらに別の方式において、流体供給システム２００は、一方の流体を所定期間流し、次いで、流体間の空間的分割と比較して、流体における時間的分割を作り出すために、第１の流体を停止した直後に第２の流体のみを流しても差し支えない。工程３０６では、流体供給システム２００は２種類の流体を、それらが対応する流動チャンバ１３２を通り、マイクロプレート１００内の対応するバイオセンサ１３６上を流れた後、一組以上の流体供給／除去チップ２０２の各々および特にその流体除去チップ２０６を通して受け取る。
工程３０８で、２種類の流体がマイクロプレート１００内の流動チャンバ１３２内を流れている間に、問合せシステム（図示せず）がバイオセンサに問い合わせて、それらの検知表面のまたはその近くの屈折率の任意の変化を検出することができる（注記：工程３０８は、工程３０４および３０６と同時に行われる）。例えば、ラベルに依存しないカイネティック・フロースルー式アッセイを行って、物質の結合、吸着などの生体分子相互作用を検出するために、問合せシステムを用いることができる。このことは、新薬をテストするときに役立つ。マイクロプレート１００に問い合わせられる例示の問合せシステムが、共に譲渡された米国特許出願第１１／４８９１７３号明細書（その内容をここに引用する）に記載されている。さらに、２種類の流体（一方が試料溶液であり、もう一方が参照溶液である）を１つのバイオセンサ上に流すことによる環境条件のための不確定性を緩和するのに役立てるために、問合せシステムがどのようにセル内の自己参照を行えるかについての議論が、共に譲渡された米国特許出願第１０／９９３５６５号明細書（その内容をここに引用する）に与えられている。
図５を参照すると、本発明による閉じたフロースルー型マイクロプレート１００を製造する方法５００の各工程を示す流れ図が示されている。工程５０２で始まると、上面１１０（封止物質１１２を受け入れるように構成された１つ以上の凹部１１１がその上に形成された−図１Ｂ参照）、本体１２０（流体供給／除去チャンネル１２２を含む）および底面１３０（リッジ１３８およびチャンネル１４０を含む）を備えたウェルプレート１０２を射出成形するために、第１の成形型が用いられる。例えば、ウェルプレート１０２は、シクロオレフィン、ポリウレタン、アクリル系プラスチック、ポリスチレンおよびポリエステルなどの材料から製造できる。
工程５０４で、封止物質１１２（流体供給／除去封止界面１１４を形成する）をウェルプレート１０２の上面１１０に位置する凹部１１１中に射出成形するために、第２の成形型が用いられる。この封止物質１１２（または流体供給／除去封止界面１１４）は、エラストマータイプ材料またはシリコーンのいずれのタイプから製造しても差し支えない。
工程５０６で、センサプレート１０４は、流動チャンバ１３２を形成するような様式でウェルプレート１０２の底面１３０に接着剤を介して取り付けられた上面１２８を有する（図１Ｄ参照）。例えば、流動チャンバ１３２は、好ましくは約５マイクロメートルおよび約２００マイクロメートルの間、より好ましくは６０マイクロメートルの範囲の高さを有することができる（ここで、高さとは、ウェルプレート１０２の底面１３０からセンサプレート１０４の上面１２８までの距離を称する）。あるいは、センサプレート１０４は、両面粘着フイルムによりウェルプレート１０２に取り付けることもできる。ある態様において、閉じたフロースルー型マイクロプレート１００は、標準的な流体供給／除去システム２００と界面で接続でき、標準的なロボット式取扱システムにより取り扱えるように、生物分子スクリーニング学会（ＳＢＳ）標準によるフットプリントおよび物理的寸法を有する。
本発明のいくつかの実施の形態を添付の図面に示し、先の詳細な説明において記載してきたが、本発明は、開示された実施の形態には制限されず、添付の特許請求の範囲に述べられ定義された発明の精神から逸脱せずに、様々な再配列、改変および置換が可能であることが理解されるであろう。
１００ ９６ウェルの閉じたフロースルー型マイクロプレート
１０２ 上側プレートまたはウェルプレート
１０４ 下側プレートまたはセンサプレート
１０６ 支持部
１１２ 封止物質
１１４ 流体供給／除去封止界面
１１６ 入口ポート
１１８ 出口ポート
１２２ 流体供給／除去チャンネル
１２４ 入口チャンネル
１２６ 出口チャンネル
１３６ バイオセンサ
１０２ 上側プレートまたはウェルプレート
１０４ 下側プレートまたはセンサプレート
１０６ 支持部
１１２ 封止物質
１１４ 流体供給／除去封止界面
１１６ 入口ポート
１１８ 出口ポート
１２２ 流体供給／除去チャンネル
１２４ 入口チャンネル
１２６ 出口チャンネル
１３６ バイオセンサ
Claims (11)
- マイクロプレートにおいて、
上面、本体および底面を備えた上側プレートであって、
前記上面に、１つ以上の流体供給／除去封止界面を持つ封止物質がその上に配置されており、外流体供給／除去封止界面の各々が、１つ以上の入口ポートおよび１つ以上の出口ポートを有し、
前記本体が、その中を延在する１つ以上の流体供給／除去チャンネルを有し、外流体供給／除去チャンネルの各々が、前記封止物質の対応する流体供給／除去封止界面内に位置する前記１つ以上の入口ポートおよび前記１つ以上の出口ポートにそれぞれ位置合せされた１つ以上の入口チャンネルおよび１つ以上の出口チャンネルを有するものである、
上側プレート、および
１つ以上の流動チャンバがその間に存在するように前記上側プレートの前記底面に取り付けられた上面を備えた下側プレートであって、前記流動チャンバの各々が、前記上側プレートの前記本体を通って延在する前記流体供給／除去チャンネルの内の対応するものと連絡している、下側プレート、
を有することを特徴とするマイクロプレート。 - 前記上側プレートの前記底面が、該上側プレートが前記下側プレートに取り付けられたときに、前記１つ以上の流動チャンバの形成を可能にする、前記１つ以上の流体供給／除去チャンネルから延在し、それを取り囲む１つ以上のリッジを有することを特徴とする請求項１記載のマイクロプレート。
- 前記上側プレートの前記底面に、前記１つ以上のリッジの周囲の外側に延在する１つ以上のチャンネルが形成されることを特徴とする請求項２記載のマイクロプレート。
- 前記上側プレートを前記下側プレートに取り付けるために用いられるフイルムをさらに備え、該フイルムが、そこから除去される１つ以上の部分を有し、前記上側プレートが前記下側プレートに取り付けられたときに、除去される前記部分の各々が前記流動チャンバの内の１つを形成することを特徴とする請求項１記載のマイクロプレート。
- 前記流動チャンバの各々が、約５マイクロメートルおよび約２００マイクロメートルの間の高さを有することを特徴とする請求項１記載のマイクロプレート。
- マイクロプレートを製造する方法において、
上面、本体および底面を備えた上側プレートであって、
前記上面に、１種類以上の封止物質を収容するように構成された１つ以上の凹部が配置され、
前記本体が１つ以上の流体供給／除去チャンネルを有し、該流体供給／除去チャンネルの各々が、前記底面を通って延在し、そこに開いている１つ以上の入口チャンネルおよび１つ以上の出口チャンネルを有している、
上側プレートを射出成形する工程、
前記上側プレートの前記上面に位置する前記凹部中に前記封止物質を射出成形する工程、および
１つ以上の流動チャンバがその間に存在するように前記上側プレートの前記底面に下側プレートの上面を取り付ける工程であって、前記流動チャンバの各々が、前記封止物質の１つ以上の流体供給／除去封止界面に位置する１つ以上の入口ポートおよび１つ以上の出口ポートと連絡している前記上側プレートの前記本体を通って延在する前記流体供給／除去チャンネルの内の１つと連絡している工程、
を有してなる方法。 - 前記上側プレートの前記底面が、該上側プレートが前記下側プレートに取り付けられたときに前記１つ以上の流動チャンバの形成を可能にする、前記１つ以上の流体供給／除去チャンネルから延在し、それを取り囲む１つ以上のリッジを有するように成形されていることを特徴とする請求項６記載の方法。
- 前記上側プレートの前記底面が、前記１つ以上のリッジの周囲の外側に延在する１つ以上のチャンネルがその中に形成されるように成形されていることを特徴とする請求項７記載の方法。
- 前記上側プレートを前記下側プレートに取り付ける工程が、該上側プレートを該下側プレートに取り付けるために接着フイルムを使用する工程を含み、該フイルムが、そこから除去される１つ以上の部分を有し、前記上側プレートが前記下側プレートに取り付けられたときに、除去される該部分の各々が前記流動チャンバの内の１つを形成することを特徴とする請求項６記載の方法。
- 前記流動チャンバの各々が、約５マイクロメートルおよび約２００マイクロメートルの間の高さを有することを特徴とする請求項６記載の方法。
- 前記下側プレートに１つ以上のバイオセンサが組み込まれ、該バイオセンサの少なくとも１つが前記流動チャンバの内の１つの中に位置する検知表面を有するように構成されていることを特徴とする請求項６記載の方法。
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