JP2009531440A - 高コレステロール血症および／または高コレステロールおよび／または高コレステロール関連疾患および／または脂血症および／または脂血症関連疾患および／または冠動脈疾患および／または体重管理および／または糖尿病および／または高血糖の治療のためのグレリンスプライス変種の使用 - Google Patents

Abstract

本開示は、一態様において：高コレステロール血症および／または高コレステロールおよび／もしくは高コレステロール合併症および／もしくは脂血症および／もしくは脂血症合併症および／またはＣＨＤおよび／もしくは重量管理および／もしくは糖尿病および／もしくは高血糖の治療ならびに／または予防の１つ以上のための医薬品の調製のためのグレリンスプライス変種あるいはそのアナログの使用に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００６年３月２８日に出願されたU.S. Provisional Application No.60/786,616（本明細書においてその全体が参照により援用される）の利益を主張する。

本開示は、高コレステロールおよび／もしくは脂血症および／もしくはＣＨＤ（冠動脈疾患）および／もしくは重量管理および／もしくは糖尿病および／または高血糖ならびに／またはそれらに関する病態を治療あるいは予防するための化合物に関する。

グレリンは、げっ歯類において食物摂取、体重増加、および肥満を誘導する生体活性なペプチドである（非特許文献１；非特許文献２）。グレリンの急性投与は、健康な男女において食物摂取を誘導する（非特許文献３；非特許文献４）。

ＧＨＲＬ（グレリン）遺伝子は、代替的にスプライスされた転写物、プレプロペプチドの多様なタイプの切断、およびいくらかの翻訳後修飾から生じるさまざまな産物をコードする（非特許文献５；非特許文献６）。さらに、異なる分解産物が、多様な組織において産生される（非特許文献７）。これらのＧＨＲＬ産物のいくつかを本明細書において説明する。

グレリンは、１１７アミノ酸プレプログレリンからのシグナルおよびプロペプチドの切断ならびにアシル化事象から生じる、第３のセリン上にｎ−オクタノイル側鎖を所有する２８アミノ酸ペプチドである。グレリンのアシル化Ｎ末端は、内分泌機能に必須である（非特許文献８；非特許文献９）。内分泌機能を欠くデスアシルグレリンは、インビトロにおいてグルコース放出時のグレリンのそれにアンタゴニスト作用を有することが示された（非特許文献１０）。代替的にスプライスされたグレリンｍＲＮＡは、Ｄｅｓ−Ｇｌｎ１４−グレリンおよび２７アミノ酸にプロセスされたペプチドにさらにプロセスされる１１６アミノ酸プレプロペプチドをコードする（非特許文献１１）。別のペプチド、オベスタチンはプレプログレリンから切断され、そしてプロセスされたグレリンペプチドと重複する配列を有さない。それは、アシル化グレリンにいくつかのアンタゴニスト作用を有し、食物摂取および体重増加を阻害することが示された（非特許文献６）。なお別のペプチド、プレプログレリンの６６アミノ酸Ｃ末端もまた、機能的であり得る（非特許文献１２）。異なるスプライス変種によってコードされるアイソフォームを含むさまざまなアイソフォームが、他のタンパク質、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）について既知であり、ここで、異なるアイソフォームが血管新生としての役割を共有する一方、結合親和性としての他のいくつかの特徴が異なる（非特許文献１３）。それ故、ＧＨＲＬ遺伝子のさまざまな産物は、グレリンアイソフォームの内分泌および傍分泌作用の類似の複雑な管理を反映し得る。

グレリンは、血漿エステラーゼ、パラオキソナーゼ、およびクラステリンに関連する高密度リポタンパク質の種に特異的に結合することが先に示された。グレリンの内因性種は、密度勾配遠心およびその後のゲルろ過中に高密度リポタンパク質と共に共精製することが見出された。この相互作用は、摂食促進ペプチドホルモンのグレリンを脂質輸送および代謝に関連付ける（非特許文献１４）。

高コレステロール血症の実験動物、実験的検査、疫学および遺伝子形態の研究により、上昇したコレステロールがＣＨＤ（冠動脈疾患）の主な原因であることが示されている。Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ Ｈｅａｒｔ Ｓｔｕｄｙはまた、高血液コレステロールがＣＨＤの危険因子であることを確立した。Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ研究の結果はまた、コレステロールレベルが高いほど、ＣＨＤを患う危険性が高いことを示した。対照的に、１５０ミリグラム／デシリットル（ｍｇ／ｄＬ）未満の総コレステロールレベルではＣＨＤは稀である。高血液コレステロールとＣＨＤとの間の直接的関連は、非特許文献１５により確認されており、総コレステロールレベルおよびＬＤＬコレステロールレベルを低下させることは、ＣＨＤを有意に減少させることが示された。スタチン系薬剤を使用するコレステロール低下に関する一連のより最近の治験により、総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールを低下させることは、心臓発作を患う、バイパス手術または血管形成術を必要とする、およびＣＨＤ関連の原因で死亡する可能性を減少させることが、最終的に実証されている。

グレリンは、胃（ならびに腸、下垂体、およびおそらく視床下部）において合成され、そして成長ホルモン分泌促進物質受容体を活性化する。グレリン分泌は、動物およびヒトにおいて減少した食物摂取によって増加し、そして食物摂取を刺激する。それ故、減食後に「食べるための意欲」は、部分的にグレリン分泌によるものであり得る。グレリン活性を減少させることは、「食べるための意欲」を減少し得、事実、グレリンの減少こそが、胃バイパス手術の有効性を部分的に説明することが示唆されている（非特許文献１６）。従って、グレリンアンタゴニズムは、増加した食欲を潜在的に減少させるかまたは少なくとも鈍化し得、これは、減退した感情によって生じ得、それ故、肥満の潜在的な補助的治療であり得る。

肥満は、先進国において最も一般的な代謝疾患である。公衆衛生教育およびイニシアチブにもかかわらず、その罹患率は継続して増加し、米国の成人の３０％が肥満であり、そして成人の６０％が重量超過または肥満である。世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）は、世界中で、１０億人を超える成人が重量超過であり、それらのうち少なくとも３億人が肥満であると推定している。小児および思春期の間で肥満の罹患率が増加していることもまた、極めて重大であり、そして将来の成人の傾向として肥満が悪化する可能性が示唆される。肥満は、次の系：１）循環器系［高血圧症、うっ血型心筋症、静脈瘤、肺塞栓、冠動脈疾患（ＣＨＤ）１］、２）神経学的系（脳卒中、特発性頭蓋内亢進、感覚異常性大腿痛（ｍｅｒａｌｇｉａ ｐａｒｅｔｈｅｔｉｃａ））、３）呼吸器系（呼吸困難、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、低換気症候群、ピックウィック症候群、喘息）、４）筋骨格系（無動、変性骨関節炎、腰背部痛）、５）皮膚（皮膚伸展線条もしくは「ストレッチマーク」、下肢の静脈うっ帯、リンパ浮腫、蜂窩織炎、間擦疹、カルブンケル、黒色表皮腫、懸垂線維腫）、６）消化管系（ＧＩ；胃食道逆流症、非アルコール性脂肪肝／脂肪性肝炎、胆石症、ヘルニア、大腸癌）、７）尿生殖器系（腹圧性尿失禁、肥満関連糸球体症、乳および子宮癌）、８）精神的系（うつおよび低い自尊心、生活の質の低下）、ならびに９）内分泌系（メタボリックシンドローム、２型糖尿病、異常脂質血症、女性の高アンドロゲン血症（ｈｙｐｅｒａｎｄｒｏｇｅｎｅｍｉａ）、多嚢胞性卵巣症候群、月経困難、不妊症、妊娠合併症、男性性腺機能低下症）における合併症を含む多様な身体系に関与する共存症の危険性をもたらすか、または有意に増加させる。従って、世界中の肥満の流行を減少させるためのストラテジーを開発すること、高血圧症、異常脂質血症、および糖尿病に対する治療の開発のための安全かつ有効な抗肥満薬、アナログを開発することが、治療および科学的目的である。
Tschop M. et al., Nature407:908-13(2000) Wren A.M. et al., Diabetes50:2540-47(2001) Wren A.M. et al., J.Clin.Endocrinol.Metab.86:5992-95 (2001) Druce M.R. et al., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 29:1130-36(2005) Kojima M. & Kangawa M., Physiol. Rev. 85:495-522(2005) Zhang J.V. et al., Science 310:996-99(2005) De Vriese C. et al., Endocrinology145:4997-5005(2004) Kojima M. et al., Nature 402:656-60(1999) Bednarek M.A. et al., J. Med. Chem. 43:4370-76(2000) Gauna C. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 89:5035-42(2004) Hosoda H. et al., J Biol. Chem. 275:21995-22000(2000) Pemberton C. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 310:567-73(2003) Neufeld G. et al., FASEB J. 13:9-22 1999 Beaumont J. et al., J. Biol. Chem. 11:8877-80(2003) Lipid Research Clinics-Coronary Primary Prevention Trial(1984) Cummings DE et al., N. Eng. J. Med. 346(21):1623-30(2002)

一態様は、医薬的に許容可能な量の（ａ）グレリンスプライス変種、好ましくは、配列番号１、配列番号５、配列番号６、配列番号７に記載の配列、またはその１５以上のアミノ酸のフラグメントを有するグレリンスプライス変種；（ｂ）式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸は、場合により、バルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により、存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表されるグレリンスプライス変種様化合物；あるいは（ｃ）それらの混合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、高コレステロールレベルを治療する方法である。

さらなる態様は、医薬的に許容可能な量の（ａ）グレリンスプライス変種、好ましくは、配列番号１、配列番号５、配列番号６、配列番号７に記載の配列、またはその１５以上のアミノ酸のフラグメントを有するグレリンスプライス変種；（ｂ）式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸は、場合により、バルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により、存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表されるグレリンスプライス変種様化合物；あるいは（ｃ）それらの混合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、高コレステロールレベルを予防するための方法である。

さらなる態様は、医薬的に許容可能な量の（ａ）グレリンスプライス変種、好ましくは、配列番号１、配列番号５、配列番号６、配列番号７に記載の配列、またはその１５以上のアミノ酸のフラグメントを有するグレリンスプライス変種；（ｂ）式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸は、場合により、バルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により、存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表されるグレリンスプライス変種様化合物；あるいは（ｃ）それらの混合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、ＣＨＤ（冠動脈疾患）を治療する方法である。

別の態様は、医薬的に許容可能な量の（ａ）グレリンスプライス変種、好ましくは、配列番号１、配列番号５、配列番号６、配列番号７に記載の配列、またはその１５以上のアミノ酸のフラグメントを有するグレリンスプライス変種；（ｂ）式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸は、場合により、バルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により、存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表されるグレリンスプライス変種様化合物；あるいは（ｃ）それらの混合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、ＣＨＤ（冠動脈疾患）を予防するための方法である。

別の態様は、医薬的に許容可能な量の（ａ）グレリンスプライス変種、好ましくは、配列番号１、配列番号５、配列番号６、配列番号７に記載の配列、またはその１５以上のアミノ酸のフラグメントを有するグレリンスプライス変種；（ｂ）式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸は、場合により、バルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により、存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表されるグレリンスプライス変種様化合物；あるいは（ｃ）それらの混合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、脂血症を治療するための方法である。

さらなる態様は、医薬的に許容可能な量の（ａ）グレリンスプライス変種、好ましくは、配列番号１、配列番号５、配列番号６、配列番号７に記載の配列、またはその１５以上のアミノ酸のフラグメントを有するグレリンスプライス変種；（ｂ）式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸は、場合により、バルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により、存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表されるグレリンスプライス変種様化合物；あるいは（ｃ）それらの混合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、脂血症を予防するための方法である。

別の態様は、医薬的に許容可能な量の（ａ）グレリンスプライス変種、好ましくは、配列番号１、配列番号５、配列番号６、配列番号７に記載の配列、またはその１５以上のアミノ酸のフラグメントを有するグレリンスプライス変種；（ｂ）式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸は、場合により、バルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により、存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表されるグレリンスプライス変種様化合物；あるいは（ｃ）それらの混合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、望ましくない重量増加を治療し、そしてその重量減少を維持するための方法である。

別の態様は、医薬的に許容可能な量の（ａ）グレリンスプライス変種、好ましくは、配列番号１、配列番号５、配列番号６、配列番号７に記載の配列、またはその１５以上のアミノ酸のフラグメントを有するグレリンスプライス変種；（ｂ）式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸は、場合により、バルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により、存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表されるグレリンスプライス変種様化合物；あるいは（ｃ）それらの混合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、重量増加を予防するための方法である。

さらなる態様は、（ａ）グレリンスプライス変種、好ましくは、配列番号１、配列番号５、配列番号６、配列番号７に記載の配列、またはその１５以上のアミノ酸のフラグメントを有するグレリンスプライス変種；（ｂ）式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸は、場合により、バルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により、存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表されるグレリンスプライス変種様化合物；あるいは（ｃ）それらの混合物を含んでなる医薬的に許容可能な量の分泌促進物質を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、高コレステロールおよび／または脂血症および／またはＣＨＤおよび／または重量増加ならびにそれらに関する病態を治療する方法であり；ここで、治療は、高コレステロールの予防または治療、脂血症の予防または治療、ＣＨＤの予防または治療、高コレステロールおよび／もしくは脂血症に関する病態の予防または治療あるいはそれらの組み合わせからなる群から選択される。

別の態様は、医薬的に許容可能な量の（ａ）グレリンスプライス変種、好ましくは、配列番号１、配列番号５、配列番号６、配列番号７に記載の配列、またはその１５以上のアミノ酸のフラグメントを有するグレリンスプライス変種；（ｂ）式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸は、場合により、バルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により、存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表されるグレリンスプライス変種様化合物；あるいは（ｃ）それらの混合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、糖尿病を治療するための方法である。

さらなる態様は、医薬的に許容可能な量の（ａ）グレリンスプライス変種、好ましくは、配列番号１、配列番号５、配列番号６、配列番号７に記載の配列、またはその１５以上のアミノ酸のフラグメントを有するグレリンスプライス変種；（ｂ）式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸は、場合により、バルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により、存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表されるグレリンスプライス変種様化合物；あるいは（ｃ）それらの混合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、高血糖を治療するための方法である。

他の目的および利点については、以下の詳細な説明を参考にすることで、当業者には明らかであろう。

配列の簡単な説明
配列番号１は、シグナリング配列後のヒトプレプログレリンスプライス変種（ＧＳＳＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＶＲＰＰＨＫＡＰＨＶＶＰＡＬＰＬＳＮＱＬＣＤＬＥＱＱＲＨＬＷＡＳＶＦＳＱＳＴＫＤＳＧＳＤＬＴＶＳＧＲＴＷＧＬＲＶＬＮＱＬＦＰＰＳＳＲＥＲＳＲＲＳＨＱＰＳＣＳＰＥＬ）を表す。
配列番号２は、２９アミノ酸ヒトグレリンスプライス変種（アシル化または非アシル化）（ＧＳＳＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＶＲＰＰＨＫＡＰＨＶＶＰＡＬＰＬ）を表す。
配列番号３は、２２アミノ酸ヒトグレリンスプライス変種（アシル化または非アシル化）（ＧＳＳＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＶＲＰＰＨＫＡＰＨ）を表す。
配列番号４は、アシル化された２４アミノ酸ヒトグレリンスプライス変種（ＧＳＳＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＶＲＰＰＨＫＡＰＨＶＶ）を表す。
配列番号５は、全長ヒトグレリンスプライス変種のフラグメント（ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＶＲＰＰＨＫＡＰＨＶＶＰＡＬＰＬＳＮＱＬＣＤＬＥＱＱＲＨＬＷＡＳＶＦＳＱＳＴＫＤＳＧＳＤＬＴＶＳＧＲＴＷＧＬＲＶＬＮＱＬＦＰＰＳＳＲＥＲＳＲＲＳＨＱＰＳＣＳＰＥＬ）を表す。
配列番号６は、シグナリング配列後のマウスプレプログレリンスプライス変種（ＧＳＳＦＬＳＰＥＨＱＫＡＱＶＳＱＳＶＳＬＳＰＨＩＹＰＤＬＣＶＣＶＲＥＲＥＲＥＰＳＦＰＦＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲＡＬＥＧＷＬＨＰＥＤＲＧＱＡＥＥＴＥＥＥＬＥＩＲＶＣＴＱＡＰＡＣＳＹＮＳＫＧＶＧＶＷＲＶＳＨＭＬＡＦＱＡＴＱＧＬＥＳＳＴＮＳＳＴＲＧＳＥＳＰＳＱＥＶＴＶＳＲＶＡＲＥＱＱＴＣＡＱＫＴＫＱＩＥＧＳＱＥＰＧＳＴＤＧＹＲＮＲＲＫＰＣＬＳＱＤＬＳＧＬＰＷ）を表す。
配列番号７は、シグナリング配列後のラットプレプログレリンスプライス変種（ＧＳＳＦＬＳＰＥＨＱＫＡＱＶＳＬＳＰＱＶＰＨＬＳＷＳＶＶＣＳＦＰＦＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲＡＬＥＧＷＬＨＰＥＤＲＧＱＡＥＥＡＥＥＥＬＥＩＲＶＧＰＲＡＰＡＹＳＣＮＳＫＧＦＧＶ）を表す。

本出願人らは、本開示において引用されるすべての参考文献のすべての内容を具体的に援用する。さらに、量、濃度、または他の値もしくはパラメータが、範囲、好適な範囲、または好ましい上限値および好ましい下限値のリストのいずれかとして与えられる場合、これは、範囲が個別に開示されるかどうかにかかわらず、任意の上方の範囲限界または好適値および任意の下方の範囲限界または好適値の任意の対から形成されるすべての範囲を具体的に開示するものと理解されるべきである。数値の範囲が本明細書において引用される場合、特に明記されない限り、範囲は、その端点、ならびに範囲内のすべての整数および分数を含むことが意図される。本発明の範囲は、範囲を規定する場合に引用される特定の値に限定されないことが意図される。

本開示に関して、多くの用語が利用されるべきである。

本明細書において使用する「グレリン」は、ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）受託番号ＮＰ０５７４４６またはＳｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ ＧＨＲＬ ＨＵＭＡＮに記載のアミノ酸配列を有するポリペプチドである。グレリンプレタンパク質は１１７アミノ酸を有する。このプレタンパク質は、以後の翻訳後プロセシングを経験する。シグナルペプチド（アミノ酸１〜２３）は取り出され、そして残りの９４アミノ酸は、プロテアーゼによって切断されて、成熟２８アミノ酸グレリン（アミノ酸２４〜５１）または成熟２７アミノ酸グレリン（アミノ酸２４〜５０）および成熟２３アミノ酸オベスタチン（アミノ酸７６〜９８）を提供する。２７または２８アミノ酸の成熟グレリンペプチドは、Ｏ−オクタノイル基またはＯ−デカノイル基のいずれかによって、プレタンパク質における２６位のセリンにおいて、さらに改変され得る。オベスタチン成熟ペプチドは、アミド基によって、プレタンパク質の９８位のリジンにおいてさらに改変され得る。プレタンパク質の３７位においてグルタミンを欠くさらなるグレリンプレタンパク質も公知である。

「グレリンスプライス変種」は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチドまたは翻訳後修飾を伴うまたは伴わない配列番号１由来の１５以上のアミノ酸の任意のペプチド、あるいは配列番号５もしくは配列番号６に記載の任意の配列番号１ホモログ、および／または翻訳後修飾を伴うまたは伴わない配列番号５または配列番号６由来の１５以上のアミノ酸の任意のペプチドである。好適な実施態様では、グレリンスプライス変種は少なくとも２９アミノ酸長である。

本明細書において使用する「グレリンスプライス変種様化合物」は、特に、食欲の刺激ならびに／あるいは悪液質の治療および／または予防のような本明細書に記載の所望される治療効果をもたらすグレリンスプライス変種機能に関して、グレリンスプライス変種、特にヒトグレリンスプライス変種の機能を模倣する任意の化合物を指し、そして式Ｉ：Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はバルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１（２００７年３月９日に出願された共同所有、同時係属中のU.S. Patent Application Serial No.11/716,137、発明の名称「Use of Ghrelin Splice Variant for Treating Cachexia and/or Anorexia and/or Anorexia-Cachexia and/or Malnutrition and/or Lipodystrophy and/or Muscle Wasting and/or Appetite-Stimulation」（本明細書において参照により援用される）を参照のこと）に対して少なくとも８０％（または、代替的実施態様において、８５％、９０％、９３％、９５％、９７％、９８％、９９％、１００％）の相同性を有する］によって規定される。好適な実施態様では、グレリンスプライス変種様化合物は少なくとも２９アミノ酸長である。

グレリンスプライス変種様化合物の産生
グレリンスプライス変種様化合物は、当該技術分野において周知の技術を使用して、産生させることができる。例えば、グレリンスプライス変種様化合物のポリペプチド領域を、化学的または生化学的に合成し、そして改変することができる。ポリペプチドの化学合成のための技術は、当該技術分野において周知である（例えば、Lee V.H.L.,「Peptide and Protein Drug Delivery」、New York, N.Y., M. Dekker, 1990 を参照のこと）。核酸の細胞への導入および核酸の発現に関与する生化学合成のための技術の例が、Ausubel F.M. et al.,「Current Protocols in Molecular Biology」, John Wiley,1987-1998、および Sambrook J. et al.,「Molecular Cloning, A Laboratory Manual」2d Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989（それぞれ本明細書において参照により援用される）において提供されている。U.S. Patent No.5,304,489（本明細書において参照により援用される）に記載の別の例示的技術は、トランスジェニック哺乳動物の乳汁において合成されたグレリンスプライス変種様化合物の産生および分泌を生じる乳腺標的化変異を有するトランスジェニック哺乳動物の使用である。

医薬的組成物
本開示の化合物または塩は、原末として投与することが可能である一方、医薬的組成物の形態でそれらを提示することが好適である。別の実施態様は、Ｃ_８アシルでアシル化されたグレリンスプライス変種様化合物およびＣ_１０アシルでアシル化されたグレリンスプライス変種様化合物の混合物のような少なくとも２つの異なるグレリンスプライス変種様化合物の混合物を含んでなる医薬的組成物に関する。理論にとらわれずに述べれば、そのような混合物は、血漿においてより長い半減期を有すると考えられる。

なお別の実施態様では、医薬的組成物は、アシル化グレリンスプライス変種様化合物、場合により、デスアシル化グレリンスプライス変種様化合物と場合により組み合わされた、好ましくは、Ｃ_７アシル基、Ｃ_９アシル基、およびＣ_１１アシル基からなる群から選択される、異なるアシル鎖長を有する化合物を含んでなる。

別の態様は、上記で規定されるような任意のグレリンスプライス変種様化合物またはその医薬的に許容可能な塩ならびに医薬的に許容可能なキャリア、ビヒクルおよび／または賦形剤を含んでなる医薬的組成物に関し；前記組成物は、さらに輸送分子を含んでなる。デスアシル化グレリンスプライス変種はＧＨＳ−Ｒ １ａにおいて不活性であり得るため、輸送分子は、主に、アシル化化合物の半減期を増加するために添加され、早期のデスアシル化を予防する。

輸送分子は、本明細書において開示される化合物をそれに組み入れるか、またはアンカーすることによって、作用する。例えば、リポソーム、ミセル、および／またはマイクロスフェアのような当業者に公知の任意の適切な輸送分子を使用してもよい。

従来のリポソームは、典型的に、リン脂質（中性もしくは負に荷電した）および／またはコレステロールからなる。リポソームは、水性コンパートメントを囲む脂質二重層に基づくベシクル構造である。それらは、サイズ、脂質組成、表面荷電および数、ならびにリン脂質二重層の流動性のようなそれらの生理化学的特性に違いがある。リポソーム処方に最も頻回に使用される脂質は：１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、１，２−ジパイミトイル（Ｄｉｐａｉｍｉｔｏｙｌ）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸（一ナトリウム塩）（ＤＭＰＡ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸（一ナトリウム塩）（ＤＰＰＡ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸（一ナトリウム塩）（ＤＯＰＡ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）］（ナトリウム塩）（ＤＭＰＧ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール））（ナトリウム塩）（ＤＰＰＧ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）］（ナトリウム塩）（ＤＯＰＧ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−Ｌ−セリン］（ナトリウム塩）（ＤＭＰＳ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−Ｌ−セリン］（ナトリウム塩）（ＤＰＰＳ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−Ｌ−セリン］（ナトリウム塩）（ＤＯＰＳ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−（グルタリル）（ナトリウム塩）および１，１’，２，２’−テトラミリストイルカルジオリピン（アンモニウム塩）である。他の脂質またはリポソームのモディファイアーと組み合わされる、例えば、コレステロールおよび／またはホスファチジルコリンと組み合わされるＤＰＰＣからなる処方も好適である。

長期血中滞留性リポソームは、身体部位において浸出するそれらの能力によって特徴付けられ、ここで、管壁の浸透性が増加する。長期血中滞留性リポソームを生成するための好適な方法は、親水性ポリマーポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をリポソームの外表面に共有結合させることである。好適な脂質のいくつかは：１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］（アンモニウム塩）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−５０００］（アンモニウム塩）、１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン（塩化物塩）（ＤＯＴＡＰ）である。

リポソームに適用することができる可能な脂質は、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．、（Ａｌａｂａｓｔｅｒ、アラバマ州）によって供給されている。さらに、リポソーム懸濁液は、フリーラジカルおよび貯蔵時の脂質過酸化損傷に対して脂質を保護する脂質保護剤を含んでもよい。α−トコフェロールのような脂質親和性のフリーラジカル消去剤およびフェリオキシアニン（ｆｅｒｒｉｏｘｉａｎｉｎｅ）のような水溶性鉄特異的キレーターが好適である。

例えば、Szoka F.&Papahadjopolous D.,Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9:467-508(1980)；U.S.Patent Nos.4,235,871、4,501,728および4,837,028（それらのすべてが本明細書において参照により援用される）に記載のようなリポソームを調製するためのさまざまな方法が利用可能である。別の方法は、異種サイズの多重層ベシクルを生成する。この方法では、ベシクル形成脂質を適切な有機溶媒または溶媒系に溶解し、そして減圧または不活性ガス化で乾燥して、薄い脂質フィルムを形成させる。必要に応じて、フィルムを、第３級ブタノールのような適切な溶媒に再溶解し、次いで、凍結乾燥して、より容易に水和される粉末様形態にある均質な脂質混合物を形成させてもよい。このフィルムを標的化薬剤および標的用成分の水溶液で覆って、そして典型的には攪拌しながら１５〜６０分間にわたって水和させる。得られる多重層ベシクルのサイズ分布は、より激しい撹拌条件下で脂質を水和させるか、またはデオキシコレートのような可溶化界面活性剤を添加することによって、より小さなサイズにシフトさせることができる。

ミセルは、水溶液中で界面活性剤（疎水性部分および１つ以上のイオン性またはそうでなければ強い親水性基を含有する分子）によって形成される。固体界面活性剤の濃度が増加する場合、大気／水またはガラス／水の界面に吸着したその単層は、さらなる占拠が２つの単層中に既にある界面活性剤分子の多大な圧縮を必要とするほどに密に充填される。その濃度を超えるような溶解した界面活性剤の量のさらなる増分は、ミセルに凝集する新たな分子に等価な量となる。このプロセスは、「臨界ミセル濃度」と呼ばれる特徴的な濃度で開始する。

希薄な界面活性剤溶液の中で形成されるミセルの形はほぼ球形である。界面活性剤分子の極性頭部基は外部球形殻に並んでいるが、それらの炭化水素鎖は中心に向って配向し、ミセルにとっての球形コアを形成している。炭化水素鎖はランダムコイルかつ絡んだ状態であり、そしてミセルの内部は非極性の液体のような特徴を有する。ポリオキシエチル化非イオン性界面活性剤のミセルでは、ポリオキシエチレン部分は外側に配向され、そして水が浸透する。親水性頭部基が水と接触し、そして炭化水素部分が水性媒体から取り出され、そして極性頭部基によって水との接触が部分的に遮蔽されるため、この配置はエネルギー的に好ましい。ミセルの内部に位置する界面活性剤分子の炭化水素尾部は、弱いファンデルワールス力によって互いに相互作用する。

ミセルのサイズまたはその凝集体の数は幾何学的要因により大きく左右されている。炭化水素コアの半径は、界面活性剤分子の伸びきった炭化水素鎖の長さを超えることはできない。従って、鎖長を長くするか、または相同系列の上位にすると、球形ミセルの凝集数が増加する。界面活性剤の濃度を数％上げる場合、および電解質を添加する（イオン界面活性剤の場合）かまたは温度を上昇する（非イオン界面活性剤の場合）場合、ミセルのサイズは増加する。このような条件下では、ミセルは球形を維持するには過度に大きく、形状が長円形、円筒形または最終的に層状になる。

当業者に周知の一般的な界面活性剤を、本開示のミセルに使用することができる。適当な界面活性剤には、ラウリル酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オクタオキシエチレングリコールモノドデシルエーテル、オクトキシノール９およびＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ−１２７（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．，Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ、ニュージャージー州）が含まれる。好適な界面活性剤は、ＴＷＥＥＮ（登録商標）−８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ−６８、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシドなどのような静脈内注入に適合する非イオン系ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン界面活性剤である。さらにまた、リポソームの調製において使用するのに説明したようなリン脂質を、ミセル形成のために使用してもよい。

好適な別の実施態様では、本明細書において開示される化合物は、口内送達、舌下送達、経皮送達、吸入およびＰｏｗｄｅｒｊｅｔによって開発された方法を使用するような無針注入から選択される投与経路についての文献に記載のように処方される。

吸入では、本明細書において開示される化合物は、当業者に公知の方法を使用して、処方することができる（例えば、エアロゾル、乾燥粉末）か、または微小液滴、好ましくは、（Ａｒａｄｉｇｍ Ｃｏｒｐ．（Ｈａｙｗａｒｄ、カリフォルニア州）、Ａｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、マサチューセッツ州）、もしくはＮｅｋｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ、カリフォルニア州）より市販のような）そのような送達のためのデバイスなどに可溶化することができる。

投与
本開示の多様な化合物および方法に適切な投与レジメンは、好ましくは、例えば、投与される被験体のタイプ；年齢、重量、性別および被験体の医学的状態；投与経路；被験体の腎および肝機能；所望される効果；ならびに用いられる特定の化合物を含む当該技術分野において周知の要因を考慮して決定される。好ましくは、組成は、本明細書において開示される約０．５％〜７５重量％の分泌促進物質を含んでなり、残りの部分は、適切な医薬的賦形剤からなる。

毒性を伴わずに効能をもたらす範囲内の薬剤の濃度を達成する最善な精度は、標的部位に対する薬剤のアベイラビリティの動力学に基づいたレジメンを必要とする。これは、薬剤の分布、平衡、および排出に関与する。

上記のように、一態様では、グレリンスプライス変種またはグレリンスプライス変種様化合物が皮下投与される。

別の態様では、グレリンスプライス変種またはグレリンスプライス変種様化合物は、食前のボーラスとして投与され、ここで、投与形態は、任意の適切な非経口形態であってもよい。好適な実施態様では、グレリンスプライス変種またはグレリンスプライス変種様化合物は、食前ボーラスで皮下投与される。

グレリンスプライス変種またはグレリンスプライス変種様化合物はまた、ボーラスとして食事中に投与することもできる。食事中の投与形態には、皮下投与されるボーラスのような皮下投与が含まれる。

非経口投与のための医薬的組成物として、滅菌水性および非水性注入溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、ならびに使用前に滅菌注入溶液もしくは分散液に再構成されるべき滅菌粉末が挙げられる。他の適切な投与形態として、坐剤、噴霧剤、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラント、ピル、錠剤、ロゼンジおよびカプセルが挙げられる。

典型的な用量は、１ｋｇの体重あたり１０ｎｇ〜１０ｍｇのグレリンスプライス変種に等価な濃度にある。本明細書における濃度および量は、グレリンスプライス変種に等価な量で与えられ、ここで、グレリンスプライス変種は、２９アミノ酸ヒトグレリンスプライス変種（配列番号２）および／または２２アミノ酸ヒトグレリンスプライス変種（配列番号３）および／または２４アミノ酸ヒトグレリンスプライス変種（配列番号４）である。等価物は、上記の「機能性」の表題のセクションにおいて記載のように試験してもよい。

好適な実施態様では、医薬品は、１ｋｇの体重あたり０．１μｇ〜１ｍｇのグレリンスプライス変種、例えば、１ｋｇの体重あたり０．５μｇ〜０．５ｍｇのグレリンスプライス変種、例えば、１ｋｇの体重あたり１．０μｇ〜０．１ｍｇのグレリンスプライス変種、例えば、１ｋｇの体重あたり１．０μｇ〜５０μｇのグレリンスプライス変種、例えば、１ｋｇの体重あたり１．０μｇ〜１０μｇのグレリンスプライス変種に等価な濃度で投与される。

上記のように、グレリンスプライス変種またはグレリンスプライス変種様化合物は、好ましくはボーラスとして投与される。従って、一実施態様では、医薬品は、食事前にボーラスとして投与され、前記ボーラスは、０．３μｇ〜６００ｍｇのグレリンスプライス変種に等価なグレリンスプライス変種もしくはグレリンスプライス変種様化合物またはその塩の量を含んでなる。より好ましくは、医薬品は、食事前にボーラスとして投与され、前記ボーラスは、２．０μｇ〜２００ｍｇのグレリンスプライス変種、例えば、５．０μｇ〜１００ｍｇのグレリンスプライス変種、例えば、１０μｇ〜５０ｍｇのグレリンスプライス変種、例えば、１０μｇ〜５ｍｇのグレリンスプライス変種、例えば、１０μｇ〜１．０ｍｇのグレリンスプライス変種に等価なグレリンスプライス変種もしくはグレリンスプライス変種様化合物またはその塩の量を含んでなる。

食事前に生じる正常なグレリンスプライス変種様応答は、グレリンスプライス変種の血漿濃度の短寿命のサージであること、およびペプチドの比較的短い半減期のため、グレリンスプライス変種の静脈内注入は、グレリンスプライス変種濃度において同様に短い寿命のピークを入手し得ることを確実にすることに注目すべきである。投与経路は、非分解性の生体活性形態のペプチドは、循環中において優勢な形態であり、グレリンスプライス変種受容体に到達し、そして刺激することを確実にしなければならない。

それ故、医薬品の最大の効果を得るために、好ましくは、それは、１日１〜３回投与され、各投与は、食事の４５分以内、例えば、食事の３０分以内、例えば、食事の２５分以内、例えば、食事の２０分以内、例えば、食事の１５分以内、例えば、食事の１０分以内、例えば、食事の５分以内である。より好ましくは、医薬品は、各主要な食事の前に投与され、例えば、１日３回投与される。

本明細書において開示される化合物はまた、点鼻投与のために処方してもよい。溶液または懸濁液は、従来の手段によって、例えば、ドロッパー、ピペット、またはスプレーによって、鼻腔に直接適用される。組成物は、単回または複数回投与形態で提供され得る。ドロッパーまたはピペットの後者の場合、これは、患者が、適切な、予め決定された容積の溶液または懸濁液を投与することによって、達成してもよい。噴霧の場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって、達成してもよい。

本明細書において開示される化合物は、特に、呼吸器管へのエアロゾル投与（鼻腔内投与を含む）のために処方してもよい。化合物は、一般的に、例えば、約５ミクロン以下の小さな粒径を有する。そのような粒径は、当該技術分野において公知の手段によって、例えば、微粉化によって入手され得る。有効成分は、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、例えば、ヒドロフルオロアルカン−１３４ａおよびヒドロフルオロアルカン−２２７、二酸化炭素または他の適切な気体のような適切なプロペラントを伴う加圧されたパックにおいて提供される。エアロゾルはまた、簡便には、レシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬剤の用量は、計量されたバルブによって制御されてもよい。あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、適切な粉末基剤、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）における化合物の粉末混合物の形態で提供されてもよい。粉末キャリアは、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態で、例えば、カプセル、または粉末が吸入器によって投与され得る、例えば、ゼラチンもしくはブリスターパックのカートリッジで提示されてもよい。

エアロゾルによって投与される化合物は、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収プロモーターを用いて、フルオロカーボンを用いて、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、例えば、塩水中溶液として調製してもよい。

本明細書において開示される化合物はまた、カートリッジ充填された成長ホルモン（ＧＨ）またはインスリンに類似の方法での注入ペンによる投与のために、処方してもよい。カートリッジは、溶媒中に本明細書において開示される化合物を含有する。基本的に、一体構成の針、シリンジおよびバイアルであるペンは、変向移動によって操作され、そして異なる用量を投与することを可能にする。このデバイスは、化合物送達のための簡潔性、便宜性、および増強された安全性特徴を付与する。それは、簡単なデザイン、極少数の投与工程および一工程ダイヤルバック用量ノブを提供する。そのような注入ペンは、当該技術分野において公知の手段によって得ることができる。例えば、いくらかの製造者は、薬剤開発者の化合物と共に使用されるべき薬剤開発者の注入ペンを付与する。（ＢＤ−Ｍｅｄｉｃａｌ−Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．；Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ Ｉｎｃ．など）。

経口投与のための組成物
（例えば、小分子および短いペプチドのような）経口投与に個体において生物学的活性を保持することが可能なそれらの組成物は、広範な範囲の経口投与剤形で処方することができる。医薬的組成物および剤形は、活性成分として本明細書において開示される化合物もしくはそれらの医薬的に許容可能な塩またはそれらの結晶形態を含んでなり得る。

医薬的に許容可能なキャリアは、固体または液体のいずれでもあり得る。固体形態の製剤として、散剤、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｇｒａｎｕｌｅ）が挙げられる。固体キャリアは、希釈剤、香料添加剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、湿潤剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としてもまた作用し得る１つ以上の物質であり得る。

経口投与では、そのような賦形剤として、例えば、製薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。

散剤において、キャリアは、微粉化された活性成分との混合物である微粉化された固体である。錠剤において、活性成分は、必要な結合能を有するキャリアと適切な割合で混合され、そして所望される形状およびサイズに圧縮される。好ましくは１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する散剤および錠剤。適切なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「製剤」は、カプセルを提供するキャリアとしてのカプセル化材料を伴って、本明細書において開示される活性化合物を含んでなる組成物を含むことが意図され、ここで、キャリアを伴うまたは伴わない活性成分は、キャリアに囲まれ、それと会合する。同様に、カシェ剤およびロゼンジが含まれる。

錠剤、散剤、カプセル、ピル、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与に適切な固体形態として可能である。

液滴は、滅菌または非滅菌の水性もしくは油性溶液あるいは懸濁液を含んでなり得、そして場合により、殺細菌および／または殺真菌剤ならびに／またはあるいは他の任意の適切な保存剤を含み、そして場合により、界面活性剤を含む適切な水溶液に有効成分を溶解することによって、調製し得る。次いで、得られる溶液を、ろ過によって清澄にし、適切な容器に移して、次いで、シールし、そしてオートクレイブするかまたは９８〜１００℃で３０分間維持することによって、滅菌し得る。あるいは、溶液をろ過によって滅菌し、そして無菌的に容器に移してもよい。液滴への封入に適切な殺細菌および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に適切な溶媒として、グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。

また、使用直前に経口投与のために液体形態の製剤に変換することが意図される固体形態の製剤も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。これらの製剤は、活性成分に加え、着色剤、着香料、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。

経口投与に適切な他の形態として、エマルジョン、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液、水性懸濁液、練り歯磨き粉、ゲル歯磨き、チューインガムを含む液体形態の製剤、または使用直前に液体形態の製剤に変換することが意図される固体形態の製剤が挙げられる。エマルジョンは、水性プロピレングリコール溶液中に溶液で調製してもよく、またはレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム（ａｃａｃｉａ）のような乳化剤を含有してもよい。水溶液は、活性成分を水に溶解し、そして適切な着色剤、着香料、安定剤および増粘剤を添加することによって、調製することができる。水性懸濁液は、天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁剤のような多様な材料と共に、微粉化された活性成分を水に分散させることによって、調製することができる。固体形態の製剤は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含み、そして活性成分に加え、着色剤、着香料、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。

非経口投与のための組成物
本明細書において開示される化合物は、非経口投与（例えば、注入例えば、ボーラス注入または連続輸注）のために処方されてもよく、そしてアンプル、予め充填されたシリンジ、小容積の輸注、または保存剤を添加された複数用量容器における単位用量形態で提示されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、もしくはエマルジョン、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液のような形態をとってもよい。油性または非水性のキャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、および注入可能な有機エステル（例えば、エチルオレイン酸）を含み、そして保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁剤、安定化および／または分散剤のような処方用薬剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有してもよい。あるいは、有効成分は、適切なビヒクル、例えば、滅菌、パイロジェンフリーの水による使用前の構築のための滅菌固体の無菌的単離によるか、または溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形態であってもよい。水溶液は、必要であれば、適切に緩衝化されるべきであり、そして液体の希釈剤は、最初に、十分な塩水またはグルコースで等張にされる。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適切である。用いられる滅菌水性媒体は、すべて、当業者に公知の標準的な技術によって、容易に利用することができる。

グレリンスプライス変種もしくはグレリンスプライス変種様化合物またはそれらの医薬的に許容可能な塩（ならびに例えば、抗原エピトープおよびプロテアーゼ阻害剤）の溶液は、水または塩水において調製し、そして場合により、非毒性界面活性剤と混合することができる。静脈内または動脈内投与のための組成物は、緩衝液、リポソーム、希釈剤および他の適切な添加物もまた含有し得る滅菌水溶液を含み得る。

非経口組成物に有用な油として、石油、動物油、植物油、または合成油が挙げられる。そのような組成物において有用な油の具体例として、ピーナツ、ダイズ、ゴマ、綿実、トウモロコシ、オリーブ、ペトロラタム、および鉱物が挙げられる。非経口組成物において有用な適切な脂肪酸として、オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルは、適切な脂肪酸エステルの例である。

非経口組成物における使用のために適切な石鹸として、脂肪族のアルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩が挙げられ、そして適切な界面活性剤として、（ａ）例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、およびアルキルピリジニウムハロゲン化物のようなカチオン性界面活性剤；（ｂ）例えば、アルキル、アリール、およびオレフィンスルホン酸、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリド硫酸、ならびにスルホコハク酸のようなアニオン性界面活性剤；（ｃ）例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマーのような非イオン性界面活性剤；（ｄ）例えば、アルキル−β−アミノプロピオン酸、および２−アルキル−イミダゾリン第４級アンモニウム塩のような両性界面活性剤；ならびに（ｅ）それらの混合物が挙げられる。

非経口組成物は、典型的に、溶液中に約０．５〜約２５重量％の有効成分を含有する。保存剤および緩衝剤を使用してもよい。注入部位の刺激を最小限にするかまたはなくすために、そのような組成物は、約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する１つ以上の非イオン性界面活性剤を含有してもよい。そのような組成物中の界面活性剤の量は、典型的に、約５〜約１５重量％の範囲である。適切な界面活性剤は、モノオレイン酸ソルビタンのようなポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびプロピレングリコールによるプロピレンオキシドの縮合によって形成される疎水性塩基を伴うエチレンオキシドの高分子量付加物を含む。非経口組成物は、アンプルおよびバイアルのような単位用量または複数回用量のシールされた容器で提示することができ、そして注入のために、使用直前に滅菌液体の賦形剤、例えば、水の添加しか必要としないフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。調合用注入溶液および懸濁剤は、先に記載の種類の滅菌の散剤、顆粒、および錠剤から調製することができる。

注入または輸注に適切な医薬投薬形態として、リポソームへのカプセル化による投与に適応される有効成分を含んでなる滅菌水溶液または分散液を挙げることができる。すべての場合において、最終的な剤形は、製造および貯蔵の条件下で、滅菌、液状および安定でなければならない。

滅菌注入用溶液は、必要に応じて、先に列挙した他の多様な成分を伴う適切な溶媒に、必要な量のグレリンスプライス変種もしくはグレリンスプライス変種様化合物またはそれらの医薬的に許容可能な塩を組み入れ、それに続く、例えば、フィルター殺菌によって調製される。

局所投与のための組成物
本明細書において開示される化合物はまた、局所的に送達することもできる。局所投与のための領域として、皮膚表面、ならびにまた直腸部、鼻部、口部、および咽喉部の粘膜組織が挙げられる。皮膚および粘膜を介する局所投与のための組成物は、腫脹または発赤のような刺激の徴候を生じるべきではない。

局所用組成物は、局所投与に適応する医薬的に許容可能なキャリアを含んでもよい。それ故、組成物は、例えば、懸濁液、溶液、軟膏、ローション、クリーム、フォーム、エアロゾル、噴霧剤、坐剤、インプラント、吸入剤、錠剤、カプセル、乾燥粉末、シロップ、香膏またはロゼンジの形態をとってもよい。そのような組成物を調製するための方法は、製薬産業において周知である。

本明細書において開示される化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして表皮への局所投与のために処方してもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘および／またはゲル化剤の添加を伴う水性あるいは油性基剤を伴って処方してもよい。ローションは、水性または油性基剤を伴って処方してもよく、また一般的に、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤を含有する。口部への局所投与に適切な組成物として、着香された基剤、通常、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガント中に有効因子を含んでなるロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活な基剤中に有効成分を含んでなる口中剤；ならびに適切な液体キャリア中に有効成分を含んでなる洗口剤が挙げられる。

本開示のクリーム、軟膏またはペーストは、有効成分を含んでなる外部適用のための半固体組成物である。それらは、有効成分を、微粉化されたまたは粉末化された形態において単独で、あるいは水性または非水性流体中の溶液もしくは懸濁液において、適切な機械を用いて、脂肪性または非脂肪性基剤と混合することによって、作製してもよい。基剤は、硬質、軟質もしくは流動パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸のような炭化水素；粘質物；アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油もしくはオリーブ油のような天然由来の油；羊毛脂もしくはその誘導体；または立体構造の（ｓｔｅｒｉｃ）もしくはオレイン酸のような脂肪酸を、プロピレングリコールもしくはマクロゲル（ｍａｃｒｏｇｅｌ）のようなアルコールと共に含んでなり得る。組成物は、ソルビタンエステルもしくはそのポリオキシエチレン誘導体のようなアニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤のような任意の適切な界面活性剤を組み入れてもよい。天然ゴム、セルロース誘導体またはシリカセウスシリカ（ｓｉｌｉｃａｃｅｏｕｓ ｓｉｌｉｃａｓ）のような無機材料のような懸濁剤、およびラノリンのような他の成分もまた含まれる。

本開示のローションには、皮膚または眼に適用するのに適するものが含まれる。眼用ローションは、場合により、殺細菌剤を含有する滅菌水溶液を含んでなり得、そして滴剤の調製と同様の方法により調製し得る。皮膚への適用のためのローションまたはリニメントはまた、アルコールもしくはアセトンのような乾燥を促進するためおよび皮膚を冷却するための薬剤、ならびに／あるいはグリセロールのような加湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油のような油を含んでもよい。

本明細書に記載の化合物は、経皮的に投与することができる。経皮投与は、典型的に、患者の体循環への経皮的通過のための製薬剤の送達に関与する。皮膚部位は、薬剤を経皮的に送達するための解剖学的領域を含み、そして、前腕、腹部、胸部、背部、臀部、乳頭部領域などを含む。

経皮送達は、活性化合物の供給源を患者の皮膚に長期間暴露することによって達成される。経皮パッチは、化合物複合体の身体への制御された送達というさらなる利点を有する（Transdermal Drug Delivery:Developmental Issues and Research Initiatives,Hadgraft and Guy (eds.),Marcel Dekker,Inc.,(1989)；Controlled Drug Delivery:Fundamentals and Applications,Robinson and Lee (eds.),Marcel Dekker Inc.,(1987)；およびTransdermal Delivery of Drugs,Vols.1-3,Kydonieus and Berner(eds.),CRC Press,(1987)を参照のこと）。そのような剤形は、本明細書において開示される化合物を、エラストマーマトリックス材料のような適切な媒体に溶解するか、分散するか、またはそうでなければ組み入れることによって、作製することができる。また、吸収エンハンサーを使用して、皮膚にわたる化合物の流動を増加させることができる。そのような流動の速度は、速度制御性膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散するかのいずれかによって、制御することができる。

さまざまなタイプの経皮パッチが、本明細書に記載の方法において使用されることが認められる。例えば、支持材およびアクリレート粘着剤から、簡単な粘着パッチを調製することができる。活性化合物および任意のエンハンサーは、粘着剤キャスティング溶液に処方され、そして十分に混合することが可能である。溶液は、支持材上に直接キャストされ、そしてキャスティング溶媒はオーブンにおいてエバポレートされ、その後に粘着フィルムを残す。システムを完成させるために、剥離ライナーを付着させることができる。

あるいは、ポリウレタンマトリックスパッチを用いて、本明細書に開示される化合物を送達することができる。このパッチの層は、支持材、ポリウレタン薬剤／エンハンサーマトリックス、膜、粘着剤、および剥離ライナーを含んでなる。ポリウレタンマトリックスは、ポリウレタンプレポリマーを硬化する室温を使用して調製される。プレポリマーへの水、アルコール、および複合体の添加は、支持材のみを直接キャストすることができる粘着性の硬質エラストマーの形成を生じる。

さらなる実施態様は、ハイドロゲルマトリックスパッチを利用する。典型的に、ハイドロゲルマトリックスは、アルコール、水、薬剤、およびいくらかの親水性ポリマーを含んでなる。このハイドロゲルマトリックスは、支持材と粘着層との間の経皮パッチに組み入れることができる。

液体リザーバーパッチはまた、本明細書に記載の方法における使用されることが見出される。このパッチは、不浸透性または半透性の、熱シール支持材、ヒートシール可能な膜、アクリレート系感圧性皮膚粘着剤、およびシリコーン処理した剥離ライナーを含んでなる。支持材は、膜にヒートシールされて、リザーバーを形成し、次いで、複合体、エンハンサー、ゲル化剤、および他の賦形剤の溶液が充填され得る。

フォームマトリックスパッチは、ゲル状にした製薬剤−化学修飾物質溶液が薄いフォーム層、典型的にポリウレタンに拘束されることを除いて、液体リザーバーシステムにデザインおよび成分が類似する。このフォーム層は、パッチの外周でヒートシールされている支持材と膜との間に設置される。

受動的な送達システムでは、放出の速度は、典型的に、リザーバーと皮膚との間に配置される膜によってか、モノリシックデバイスからの拡散によってか、または送達システムにおいて速度制御性隔壁としての役割を果たす皮膚自体によって、制御される（U.S. Patent Nos.4,816,258；4,927,408；4,904,475；4,588,580、4,788,062など（それらはすべて、本明細書において参照により援用される）を参照のこと）。薬剤送達の速度は、膜の性質に一部依存する。例えば、身体内で膜を横切る薬剤送達の速度は、皮膚隔壁を横切るよりも一般的に高い。活性化合物がデバイスから膜へ送達される速度は、リザーバーと皮膚との間に配置される速度制限膜の使用によって最も有利に制御される。皮膚が活性化合物に対して十分に透過性である（即ち、皮膚を介する吸収が膜を介する通過の速度より大きい）と仮定すると、膜は、患者が経験する投薬速度を制御する役割を果たす。

適切な透過膜材料は、所望される程度の透過性、活性化合物の性質、およびデバイスの構築に関連する機械的考慮事項に基づいて選択し得る。例示的透過膜材料として、ポリジメチルシロキサン（シリコーンゴム）、エチレンビニルアセテートコポリマー（ＥＶＡ）、ポリウレタン、ポリウレタン−ポリエーテルコポリマー、ポリエチレン、ポリアミド、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、セルロース材料、例えば、セルローストリアセテートおよびセルロースニトレート／アセテートのような広範な天然および合成ポリマー、ならびにヒドロゲル、例えば、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）が挙げられる。

所望されるデバイス特徴に依存して、治療用製品の他の従来の成分のような他の品目がデバイスに含有され得る。例えば、本明細書において開示される組成物はまた、１つ以上の保存剤または静菌剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウムなどを含んでもよい。これらの医薬的組成物はまた、抗微生物剤、特に、抗生物質、麻酔剤、鎮痛剤、および止痒剤のような他の有効成分を含有することができる。

坐剤としての投与のための組成物
本明細書において開示される化合物は、坐剤としての投与のために処方してもよい。典型的な坐剤は、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターのような低融点ワックスを提供することによって調製され、ここで、最初にそのワックスを融解し、そして例えば、撹拌することによって、活性成分をその中に均質に分散する。次いで、融解した均質な混合物を、好都合なサイズの鋳型に注ぎ、冷却させ、そして固化させる。

活性化合物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）キャリア（例えば、ＰＥＧ１０００［９６％］およびＰＥＧ４０００［４％］）に分散された例えば、約０．５％〜約５０％の本明細書において開示される化合物を含んでなる坐剤に処方してもよい。

処方
好適な態様は、本明細書に記載の治療方法を実践するのに有用な医薬的組成物を想定している。医薬的組成物は、生理学的に忍容可能なキャリアを含有することができ、これは、有効成分として、その中に溶解もしくは分散される本明細書に記載のグレリンスプライス変種またはグレリンスプライス変種様化合物のような分泌促進物質の少なくとも１つの種を伴う。好適な実施態様では、治療目的が免疫応答を誘導することでない限り、医薬的組成物は、その目的のためにヒト個体に投与される場合、免疫原性ではない。

一態様は、式Ｉにおいて上記のように規定される少なくとも１つのグレリンスプライス変種またはグレリンスプライス変種様化合物を含んでなる医薬的組成物に関する。好適な実施態様では、医薬的組成物は、治療の効果を増加させるために、式Ｉにおいて規定されるような異なる少なくとも２つのグレリンスプライス変種様化合物を含んでなる。差異は、例えば、上記で考察されるような異なるアシル化を有する化合物であってもよい。

本明細書において使用する用語「医薬的に許容可能な」、「生理学に忍容性の」およびその文法的活用形は、それらが組成物、キャリア、希釈剤および試薬を指す場合、同義的に使用され、そして悪心、めまい、胃部不快感などのような望ましくない生理学的影響の生成を伴うことなく、材料をヒトへもしくはヒト上に投与することが可能であることを表す。

内部に溶解または分散される有効成分を含有する薬理学的組成物の調製については、当該技術分野において十分に理解されている。典型的に、そのような組成物は、液体溶液または懸濁液、水性または非水性のいずれかの滅菌注入可能物質として調製されるが；しかし、溶液、または懸濁液に適切な固体形態はまた、使用前に液体中に調製することもできる。調製物はまた、乳化することもできる。

有効成分は、医薬的に許容可能かつ有効成分に適合する賦形剤と、本明細書に記載の治療方法における使用に適切な量で混合することができる。適切な賦形剤は、例えば、水、塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどおよびそれらの組み合わせである。さらに、必要に応じて、組成物は、有効成分の有効性を増強する湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などのような少量の補助物質を含有することができる。製剤は、３．５〜８の範囲、例えば、４．５〜７．５の範囲、例えば、５．５〜７の範囲、例えば、６〜７．５の範囲内、最も好ましくは、約７．３のｐＨを有することが好ましい。しかし、当業者に理解されているように、ｐＨ範囲は、治療される個体および投与手順に従って調整してもよい。例えば、グレリンスプライス変種およびグレリンスプライス変種ホモログは、より低いｐＨにおいて容易に安定化してもよく；そのため、好適な別の実施態様では、製剤は、３．５〜７、例えば、４〜６、例えば、５〜６、例えば、５．３〜５．７の範囲内、例えば、５．５のｐＨを有する。

本明細書において開示される医薬的組成物は、本明細書の化合物の医薬的に許容可能な塩を含むことができる。これらの塩は、医薬的使用へのそれらの適用に許容可能であるものであって、塩が親化合物の生物学的活性を保持し、そして塩は、疾患の治療におけるその適用および使用において不利または有害な影響を及ぼさないことを意味する。

医薬的に許容可能な塩は、標準的な様式で調製される。親化合物が塩基性である場合、それは、適切な溶媒において過剰量の有機または無機酸で処置される。親化合物が酸性である場合、それは、適切な溶媒において無機または有機塩基で処置される。

本明細書において開示される化合物は、有効量で、例えば、経口、直腸、または非経口（皮下を含む）経路のいずれかにより、医薬的に許容可能なキャリア、または希釈剤と共に併用して、同時に、もしくは一緒に、そのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の形態で、特におよび好ましくは、その医薬的組成物の形態で投与してもよい。

本発明の医薬的組成物における使用のための医薬的に許容可能な酸付加塩の例として、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機酸、ならびに例えば、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびアリールスルホン酸のような有機酸から誘導されるものが挙げられる。

他の適切な医薬的に許容可能な塩として、（ポリペプチドの遊離アミノ基により形成される）酸付加塩が挙げられる。塩の他の例として、医薬的に許容可能な酸付加塩、医薬的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩として、無機酸ならびに有機酸の塩が挙げられる。適切な無機酸の代表的な例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸および硝酸などが挙げられる。適切な有機酸の代表的な例として、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルチミン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。医薬的に許容可能な無機または有機酸付加塩のさらなる例として、Berge S.M.et al.,J.Pharm.Sci.66:1-19(1977)（本明細書において参照により援用される）において列挙される医薬的に許容可能な塩が挙げられる。金属塩の例として、リチウム、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩などが挙げられる。

アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例として、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。

遊離のカルボキシル基で形成される塩はまた、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウムまたは水酸化第二鉄のような無機塩、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどのような有機塩からも誘導することができる。

また、それらの任意の水和物（水和形態）も、本開示に関する化合物または医薬的に許容可能なその酸付加塩の範囲内に含まれる。

非経口投与のために、滅菌水溶液、水性プロピレングリコールまたはゴマ油もしくはピーナツ油中の本化合物の溶液を用いてもよい。そのような水溶液は、必要であれば、適切に緩衝化されるべきであり、そして液体の希釈剤は、最初に、十分な塩水またはグルコースで等張にされる。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適切である。用いられる滅菌水性媒体は、すべて、当業者に公知の標準的な技術によって、容易に利用することができる。

液体組成物はまた、水を加えたおよび水を排除した液相を含有することができる。そのようなさらなる液相の例には、グリセリン、綿実油のような植物油、オレイン酸エチルのような有機エステル、および水−油エマルジョンがある。

適切な医薬的キャリアとして、不活な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および多様な有機溶媒が挙げられる。固体キャリアの例には、ラクトース、白土（ｔｅｒｒａ ａｌｂａ）、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテルがある。液体キャリアの例には、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水がある。点鼻エアロゾルまたは吸入製剤は、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収プロモーターを用いて、フルオロカーボンを用いて、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、例えば、塩水中溶液として調製してもよい。

次いで、本明細書において開示される化合物および医薬的に許容可能なキャリアを組み合わせることによって形成される医薬的組成物は、開示される投与経路に適切なさまざまな剤形で容易に投与される。製剤は、簡便には、医薬分野において公知の方法によって、単位剤形で提示され得る。

好適な実施態様では、製剤は、凍結乾燥物としてグレリンスプライス変種もしくはグレリンスプライス変種様化合物またはその塩を含んでなり、そして製剤は、溶媒をさらに含んでなり、前記凍結乾燥物および前記溶媒は、投与時まで個別のコンパートメントに存在する。別の実施態様では、処方は、グレリンスプライス変種もしくはグレリンスプライス変種様化合物またはその塩の溶液である。いずれの実施態様でも、溶媒は、本明細書に記載のような任意の適切な溶媒であり得、好ましくは、溶媒は塩水である。

別の態様は、本明細書において開示される化合物を含んでなる医薬品または医薬的組成物を調製するための方法に関し、本方法は、式Ｉにおいて上記のように規定される少なくとも１つのグレリンスプライス変種様化合物と、生理学的に許容可能なキャリアとを混合することを含んでなる。さらなる態様は、有効成分として、式Ｉにおいて上記のように規定される化合物またはその医薬的に許容可能な塩を、医薬的に許容可能なキャリアと共に含んでなる医薬的組成物に関する。従って、製剤は、上記のような輸送分子をさらに含んでもよい。

併用治療
さらなる態様では、本化合物は、さらなる薬理学的に活性な物質もしくは他の薬理学的に活性な材料と組み合わせて投与してもよく、および／または別の治療方法と組み合わせて投与してもよい。語句「別の物質および／または治療方法と組み合わせて」とは、本明細書において、前記の別の物質および／または治療方法が、分泌促進物質による個体の治療の前、間（併用を含む）および／または後に治療されるように、個体に投与されることを意味する。本明細書に記載の併用治療のすべての場合において、組み合わせは、キット−イン−パート・システムの形態であってもよく、ここで、組み合わされた活性物質は、同時、連続または個別投与のために使用してもよい。すべての場合において、本明細書において言及される医薬品のいずれもが、医薬的有効量で投与されることが好ましく、即ち、投与は、医薬品もしくは医薬的組成物の各活性成分の全量または有意な患者の便益性を示すのに十分である方法に関与する。

本開示を、以下の実施例においてさらに規定する。これらの実施例は、好適な実施態様を示す一方、あくまで例示として示されることが理解されるべきである。上記の考察およびこれらの実施例から、当業者は、本開示の好適な特徴を確認することができ、そして本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、それを多様な用途および条件に適応するために多様な変更および改変を行うことができる。

実施例１
グレリンスプライス変種様化合物の合成的生成
アミノ酸誘導体および合成試薬は、商業的供給源から入手することができる。ペプチド鎖伸長は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒにより製造されるＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ４３３Ａ合成機を使用して実施することができ、そしてＢｏｃまたはＦｍｏｃ法により、保護ペプチド誘導体−樹脂を構築することができる。Ｂｏｃ法により得られる保護ペプチド樹脂は、ｐ−クレゾールの存在下で無水フッ化水素（ＨＦ）により脱保護され、それによってペプチドを遊離させ、次いで精製される。Ｆｍｏｃ法によって得られる保護ペプチド樹脂は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または多様なスカベンジャーを含有する希ＴＦＡにより脱保護され、そして遊離したペプチドが精製される。精製は、Ｃ４またはＣ１８カラム上の逆相ＨＰＬＣにおいて実施される。精製産物の純度は、逆相ＨＰＬＣによって確認することができ、そしてその構造は、アミノ酸組成分析および質量分析によって確認することができる。

本明細書において開示されるペプチドは、従来のペプチド合成方法によって、生成することができる。具体的に、アシル化またはアルキル化ペプチドの合成について、以下に例示する。

略称：「ＨＭＰ樹脂」は、４−ヒドロキシメチル−フェノキシメチル樹脂を意味する；「Ｆｍｏｃアミド樹脂」は、４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル）フェノキシアセトアミド−エチル樹脂を意味する；「ＰＡＭ樹脂」は、フェニルアセトアミドメチル樹脂を意味する；「ＨＢＴＵ」は、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムを意味する；「ＴＢＴＵ」は、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムを意味する；「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味する；「ＤＣＣ」は、ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味する；「ＤＩＰＣＩ」は、ジイソプロピルカルボジイミドを意味する；「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味する；「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンを意味する；「ＴＩＰＳ」は、トリイソプロピルシランを意味する；「Ｆｍｏｃ」は、フルオレニルメトキシカルボニルを意味する；「Ｂｏｃ」は、ｔ−ブチルオキシカルボニルを意味する；「Ｔｒｔ」は、トリチルを意味する；「Ｂｕ」は、ｔ−ブチルを意味する；「Ｐｍｃ」は、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニルを意味する；「Ｐｒｌ」は、プロピオニルを意味する；「ＰｈＰｒｌ」は、フェニルプロピオニルを意味する；「Ｂｚｌ」は、ベンジルを意味する；「Ｂｏｍ」は、ベンジルオキシメチルを意味する；「Ｔｏｓ」は、トルエンスルホニルを意味する；「ＣＩ−Ｚ」は、２−クロロ−ベンジルオキシカルボニルを意味する；「Ｐｉｓ」は、２−フェニルイソプロピルを意味する；「Ｍｔｔ」は、４−メチルトリチルを意味する；「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する；「ＮＭＰ」は、Ｎ−メチルピロリドンを意味する；「ＤＭＡＰ」は、４−ジメチルアミノピリジンを意味する；「ＨＯＳｕ」は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｉｍｉｄｅ）を意味する；「Ａｄｏｄ」は、２−アミノドデカン酸を意味する；「Ａｉｂ」は、２−アミノイソ酪酸を意味する；「Ａｐｅ」は、５−アミノペンタン酸を意味する；「Ｃｈａ」は、シクロヘキシルアラニンを意味する；「Ｄａｐ」は、２，３−ジアミノプロピオン酸を意味する；「Ｎａｌ」は、ナフチルアラニンを意味する；「Ｎｉｅ」は、ノルロイシンを意味する。

合成Ｆｍｏｃ法において使用することができる保護アミノ酸：Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｕ）、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｕ）、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｎ−Ｃ_８Ｈ_１７）、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｎ−Ｃ_８Ｈ_１７）、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（ｎ−Ｃ_８Ｈ_１７）、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＰｉｓ）、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｄａｐ（オクタノイル）、Ｆｍｏｃ−２−Ｎａｌ、Ｆｍｏｃ−２−Ｎａｌ、Ｆｍｏｃ−Ｎｌｅ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）、Ｆｍｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ−Ｃ_７Ｈ_１５）。Ｂｏｃ法：Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ａｃ）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｐｒｌ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｍ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ＣＩ−Ｚ）、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ、Ｂｏｃ−Ａｌａ、Ｂｏｃ−Ｖａｌ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（ｎ−Ｃ_８Ｈ_１７）、Ｂｏｃ−Ａｐｅ、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（ｎ−Ｃ_８Ｈ_１７）。

使用されるユニット：
（ａ）分析用ＨＰＬＣシステムユニット：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０Ａシステム；カラム：ＹＭＣ ＰＲＯＴＥＩＮ−ＲＰ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）；カラム温度：４０℃；溶出：０．１％トリフルオロ酢酸中２０分間の０〜５０％アセトニトリルの直線勾配；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）；注入容積：１０〜１００μl。
（ｂ）調製用ＨＰＬＣシステムユニット：Ｗａｔｅｒｓ６００Ｍｕｌｔｉｓｏｌｖｅｎｔ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ−ＯＤＳ−Ａ（５μｍ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ）ＹＭＣ−Ｐａｃｋ−ＰＲＯＴＥＩＮ−ＲＰ（５μｍ、Ｃ４、１０ｍｍ×２５０ｍｍ）ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＰＲＯＴＥＩＮ−ＲＰ（５μｍ、Ｃ４、２０ｍｍ×２５０ｍｍ）ＹＭＣ ＰＲＯＴＥＩＮ−ＲＰ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）；溶出：０．１％トリフルオロ酢酸中アセトニトリル濃度の適切な直線勾配；流速：１０ｍＬ／分（２０ｍｍの内径のカラムの場合）、３ｍＬ／分（１０ｍｍの内径のカラムの場合）、１ｍＬ／分（４．６ｍｍの内径のカラム）；検出：２１０ｎｍ、２６０ｎｍ；注入：１０〜２０００μｌ（ポンプを介して２０００μｌ以上を注入した）
（ｃ）質量分析計ユニット：Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ ＴＳＱ７００；イオン源：ＥＳＩ；検出イオンモード：ポジティブスプレー；電圧：４．５ｋＶ；キャピラリー温度：２５０℃；移動相：０．２％酢酸およびメタノールの混合物（１：１）；流速：０．２ｍＬ／分；スキャン範囲：ｍ／ｚ３００〜１，５００
（ｄ）アミノ酸配列の分析ユニット：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒによって製造されたＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ４７７Ａ、４９２モデルシークエンサー
（ｅ）アミノ酸組成の分析ユニット：Ｈｉｔａｃｈｉ，Ｃｏ．，Ｌｔｄ．によって製造されるＬ−８５００モデルアミノ酸分析器；サンプル：他で特定しない限り、サンプルは、シールしたチューブにおいて、６Ｍ ＨＣｌにより、１１０℃、２４時間、加水分解される。

アシルセリン（Ｆｍｏｃ法、カルボキシル末端アミド誘導体）グレリンスプライス変種を有する誘導体の合成の例
ＧＳＳ（ＣＯ−Ｃ_７Ｈ_１５）ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＶＲＰＰＨＫＡＰＨ Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｐｍｃ）−ＨＭＰ−樹脂（４０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、ＡＢＩ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を、２０％ピペラジンで２０分間処置し、そしてＨＢＴＵ／ＨＯＢｔによるＦｍｏｃ−アミノ酸の導入およびピペラジンによるＦｍｏｃの逐次的脱離に反復的に供与して、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｕ）−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｕ）−Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｌａ（Ｂｏｃ）−Ｐｒｏ（Ｂｏｃ）−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（Ｐｍｃ）−樹脂を構築する。ＤＣＣ／ＨＯＢｔによりＢｏｃ−Ｇｌｙを最終的に導入した後、得られる保護ペプチド樹脂（１．３ｇ）を、１％ＴＦＡ−５％ＴＩＰＳ−塩化メチレン溶液（１５ｍＬ）で、３０分間処置する。

ペプチド樹脂をろ過し、塩化メチレン（３０ｍＬ）で数回洗浄し、そして５％ＤＩ ＥＡ（１０ｍＬ）、次いで塩化メチレン（３０ｍＬ）で洗浄する。得られる脱−Ｔｒｔペプチド樹脂（約１．３ｇ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）で膨潤し、そしてＤＭＡＰ（６１．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の存在下でオクタン酸（１４４．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＣＩ（１２６．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をそれに添加し、そして８時間、反応させる。樹脂をろ過により回収し、そしてＮＭＰ、次いで塩化メチレンで洗浄し、続いて、減圧下で乾燥して、第３のセリンの側鎖がオクタノイル化されている約１．２ｇの保護ペプチド樹脂を生じさせる。この生成物に８８％ＴＦＡ−５％フェノール−２％ＴＩＰＳ−５％Ｈ_２Ｏからなる脱保護試薬（１０ｍＬ）を添加し、そして混合物を、室温で２時間、撹拌する。樹脂をろ過によって取り出し、そしてろ過物を濃縮し、続いて、得られる残渣にエーテルを添加して、沈殿物を形成させる。沈殿物をろ過により取り出し、そして乾燥させて、約５５０ｍｇの粗ペプチドを生じさせる。この生成物の２００ｍｇを１０ｍＬの水に溶解し、そしてＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＰＲＯＴＥＩＮ−ＲＰ（Ｃ４、２０ｍｍ×２５０ｍｍ）に適用し、そして０．１％トリフルオロ酢酸中０〜５４％アセトニトリルの６０分間の直線勾配（流速：１０ｍＬ／分）で溶出させる。所望される画分を回収し、そして凍結乾燥して、約１２０ｍｇの所望される生成物を生じさせる。

アシルセリン（Ｆｍｏｃ法、カルボキシル末端アミド化合物）グレリンスプライス変種（１−２２）−ＮＨ_２を有する誘導体の合成の例
ＧＳＳ（ＣＯ−Ｃ_７Ｈ_１５）ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＶＲＰＰＨＫＡＰＨ−ＮＨ_２ Ｆｍｏｃ−アミド−樹脂（４０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、ＡＢＩ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を、２０％ピペラジンで２０分間処置し、そしてＨＢＴＵ／ＨＯＢｔによるＦｍｏｃ−アミノ酸の導入およびピペラジンによるＦｍｏｃの逐次的脱離に反復的に供与して、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｕ）−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｂｕ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｕ）−Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｌａ（Ｂｏｃ）−Ｐｒｏ（Ｂｏｃ）−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）−樹脂を構築する。ＤＣＣ／ＨＯＢｔによりＢｏｃ−Ｇｌｙを最終的に導入した後、得られる保護ペプチド樹脂（約５５０ｍｇ）を、１％ＴＦＡ−５％ＴＩＰＳ−塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）で、３０分間処置する。ペプチド樹脂をろ過により取り出し、塩化メチレン（３０ｍＬ）で数回洗浄し、そして５％ＤＩＥＡ（１０ｍＬ）、次いで塩化メチレン（３０ｍＬ）で洗浄する。得られる脱−Ｔｒｔペプチド樹脂（約７５０ｍｇ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）で膨潤し、そしてＤＭＡＰ（６１．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の存在下でオクタン酸（１４４．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＣＩ（１２６．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をそれに添加し、そして４時間、反応させる。樹脂をろ過により回収し、そしてＮＭＰ、次いで塩化メチレンで洗浄し、続いて、減圧下で乾燥して、第３のセリンの側鎖がオクタノイル化されている約８００ｍｇの保護ペプチド樹脂を生じさせる。ＴＦＡ（１０ｍＬ）をこの生成物に添加し、そして室温で３０分間、撹拌する。樹脂をろ過によって取り出し、次いで、ろ過物を濃縮し、続いて、得られる残渣にエーテルを添加して、沈殿物を形成させる。沈殿物をろ過により取り出し、そして乾燥させて、約２５０ｍｇの粗ペプチドを生じさせる。この生成物の約２００ｍｇを１０ｍＬの３０％酢酸水溶液に溶解し、そしてＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＰＲＯＴＥＩＮ−ＲＰ（Ｃ４、２０ｍｍ×２５０ｍｍ）に適用し、そして０．１％トリフルオロ酢酸中０〜５４％アセトニトリルの６０分間の直線勾配（流速：１０ｍＬ／分）で溶出させる。所望される画分を回収し、次いで、凍結乾燥して、約１５０ｍｇの所望される生成物を生じさせる。

アシルセリン（Ｂｏｃ法）［Ｓｅｒ３（プロピオニル）］−グレリンスプライス変種（１−２２）を有する誘導体の合成の例
ＧＳＳ（ＣＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３）ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＶＲＰＰＨＫＡＰＨ保護グレリンスプライス変種樹脂（４−２２）を、Ｂｏｃ化学によりＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）−Ｐａｍ樹脂（０．７５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）から構築し、そしてＢｏｃ−Ｓｅｒ（ＣＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨおよびＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを、樹脂の半分（１．４ｇ）と縮合させる。次いで、得られる樹脂１．５ｇを、ＨＦおよびｐ−クレゾール（８．５ｍＬ：１．５ｍＬ）の混合物で、０℃で１時間、処置し、そしてＨＦをエバポレートする。エーテルを残渣に添加し、それによって、６７１ｍｇの粗ペプチドを得る。次いで、このサンプルを５０％酢酸（ＡｃＯＨ）に溶解し、そして調製用カラムＹＭＣ−Ｐａｃｋ−ＯＤＳ−Ａ（５μｍ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ）に適用し、そして１０ｍＬ／分の速度で、７５分間の０．１％ＴＦＡ溶液中０〜９５％アセトニトリル濃度の勾配によって溶出させる。所望される生成物を含有するそれらの画分を凍結乾燥して、約１３５．８ｍｇの粗ペプチドを生じさせる。この生成物の部分（０．５ｍｇ）を、ＹＭＣ−Ａ−３０２カラム（Ｃ１８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）に適用し、そして１ｍＬ／分の速度で、１５〜１９％濃度のアセトニトリルの勾配によって溶出させる。次いで、この精製手順を反復し、そして所望される画分を合わせて、約０．４１ｍｇの所望される生成物を生じさせる。

本開示の他の化合物も同様に生成することができる。上記の方法を使用して、アシル化および非アシル化配列番号２、アシル化および非アシル化配列番号３およびアシル化配列番号４を合成的に生成した。

実施例２
重量増加、血漿グルコースレベルの低下、コレステロールおよび脂質レベルの低下に対するアシル化および非アシル化グレリンスプライス変種の皮下投与の効力
アシル化グレリンスプライス変種（２０μｇ；２９アミノ酸長（配列番号２））またはビヒクル（１．６％マンニトール）を、１日１回、連続１４日間、皮下（ＳＣ）経路を介して、ｎ＝１０匹の１２９Ｓｖ雄性マウスを含んでなるグループに投与した。研究期間全体を通して、いずれの動物においても致死例は認められなかった。研究期間全体を通して、いずれの動物においても臨床徴候は観察されなかった。すべての動物を、安楽死直前にＣＯ_２麻酔下で終末的放血に供した。終末的血液回収は、グループごとではなく、動物番号ごとに連続的に実施した。

血液学：血液サンプル（少なくとも１００μｌ）を、予め符牒されたＥＤＴＡ被覆チューブに回収した。チューブは予め符牒されており、そして次の情報を含有する：研究番号、グループ番号、動物番号および日付。サンプルを、送達および分析まで２〜８℃で保持した。ＳｙｓｍｅｘＫ×２１を使用して試験した血清学的パラメータは：ＷＢＣ、ＲＢＣ、ＨＧＢ、ＨＣＴ、ＭＣＶ、ＭＣＨ、ＭＣＨＣ、血小板である。百分率数は手動で実施した。

生化学：生化学分析のための血液を、被覆されていない予め符牒されたチューブに回収した。チューブは予め符牒されており、そして次の情報を含有した：研究番号、グループ番号、動物番号および日付。凝結後、各動物由来の血液を遠心分離し、そして血清を、予め符牒された２つのチューブに回収し、そして次のとおりに分析のために提出した：血清２５０μｌを分析まで２〜８℃で保持した。Ｈｉｔａｃｈｉ９１７システムを使用して、サンプルを次に列挙した試験に供した：クレアチニン、総ビリルビン、グルコース、トリグリセリド、コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬ、総タンパク質、グロブリン、アルブミン、尿素、カリウム、リン、カルシウム、ナトリウム、塩化物、ｓＧＯＴ、ｓＧＰＴ、ＡＬＰ。

尿分析：（可能であれば）安楽死の前および／または後にすべての動物から（上記のように）尿を、予め符牒されたチューブに回収した。生存しているすべての動物について、尿の回収は、グループごとではなく、動物の番号ごとに連続的に実施した。以下に列挙する試験を実施するために、できるだけ最大量を達成するように試みた。尿分析は、尿サンプルに適用される市販の試験スティック（Ｂａｙｅｒ，Ｍｕｌｔｉｓｔｉｘ（登録商標）１０ＳＧ）を使用し、そして次のパラメータを評価して、実施される：グルコース、ケトン、ｐＨ値、白血球、血液、密度、亜硝酸塩、ビリルビン、ウロビリノーゲンおよびタンパク質。

検死手順および肉眼的検査：すべての動物を、十分に詳細な検死に供した。生存しているすべての動物について、検死は、予定された終末的放血直後に、グループごとではなく、動物の番号ごとに連続的に実施した。検死時では、十分な検査を行い、そして組織および／または器官におけるいずれの異常もしくは病理学的変化を観察ならびに記録する。

器官／組織の回収：列挙した器官および組織（脳、肝臓、腎臓、胃、膵臓、肺、脾臓、心臓、副睾丸ＷＡＴ、後腹膜腔ＷＡＴ、肩甲骨間ＢＡＴ）を摘出し、そして付着している脂肪および他の結合組織の切除後および取り出し後できるだけ直ぐに湿重量を測定した。１匹の動物由来のすべての器官を、次の情報で予め符牒した１つの容器に回収した：研究番号、グループ番号、動物番号および日付。

結果：アシル化グレリンスプライス変種および非アシル化グレリンスプライス変種処置グループにおいて、コレステロールのレベルの減少が観察された（それぞれ５％および６％；図１Ａを参照のこと）。アシル化グレリンスプライス変種および非アシル化グレリンスプライス変種処置グループにおいて、ＨＤＬのレベルの減少が観察された（それぞれ５％および６％；図１Ｂを参照のこと）。ＬＤＬレベルは、アシル化グレリンスプライス変種および非アシル化グレリンスプライス変種処置グループにおいて、変化せずに保持された（図１Ｃを参照のこと）。アシル化グレリンスプライス変種ではトリグリセリドのレベルの増加（９％）が観察された一方、非アシル化グレリンスプライス変種処置グループではトリグリセリドのレベルは変化せずに保持された（図１Ｄを参照のこと）。

実施例３
ＣＨＤを伴う患者の治療
高コレステロール血症症候群を患っている進行性冠動脈疾患を伴うヒト患者は、アテローム性動脈硬化性閉塞の減少、アテローム動脈硬化性プラークの減少およびより健康な脂質プロファイルに関して、本開示内容から利益が得られると考えられる。

患者は、１０μｇ／ｋｇ用量のグレリンスプライス変種およびプラセボの皮下投与を受ける。プロトコルは、１晩の絶食の０８．００時間後に開始する。２２ゲージカテーテルを、採血のために肘静脈に挿入する。３０分間の平衡期間後、グレリンスプライス変種（１０μｇ／ｋｇ）またはプラセボ（０．９％塩水）を皮下投与する。

研究的治療：グレリンスプライス変種は、ＢＡＣＨＥＭ ＡＧ、瑞国またはＮｅｏＭＰＳ Ｉｎｃ．、米国由来の１０μｇ／ｋｇの調製されたバイアルにおいてＧＭＰ品質で利用可能である。プラセボは、病院薬局より提供される生理食塩水（または研究物質を溶解するために使用されるビヒクル）からなる。グレリンスプライス変種を塩水に溶解し、そして１０μｇ／ｋｇの用量のグレリンスプライス変種を患者に投与する。

効力の評価：
（１）循環器系自律神経機能：自律神経障害について、２０分間Ｈｏｌｔｅｒ ＥＫＧを実施し、そしてＳＤＮＮ値を決定する。
（１０）前炎症性反応（ＣＲＰ、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α）のメディエーター、活性化された代謝（遊離脂肪酸、トリグリセリド、インスリン、グルコース、レプチン）、腸−脳軸（グレリン）、およびソマトトロピン軸（ＩＧＦ−１、遊離テストステロン）を、第１週に基準線として決定する。尿サンプルは、タンパク質分解誘導因子（ＰＩＦ）、腫瘍随伴性の食欲不振／悪液質症候群のメディエーターの評価のために保有する。

実施例４
肥満を伴う患者の治療
肥満を伴うヒト患者は、重量増加の減少、血漿グルコースレベルの減少およびより健康な脂質プロファイルに関して、本開示内容から利益が得られると考えられる。

患者は、１０μｇ／ｋｇ用量のグレリンスプライス変種およびプラセボの連日皮下投与を受ける。プロトコルは、１晩の絶食の０８．００時間後に開始する。２２ゲージカテーテルを、採血のために肘静脈に挿入する。３０分間の平衡期間後、グレリンスプライス変種（１０μｇ／ｋｇ）またはプラセボ（０．９％塩水）を皮下投与する。

研究的治療：グレリンスプライス変種は、ＢＡＣＨＥＭ ＡＧ、瑞国またはＮｅｏＭＰＳ Ｉｎｃ．、米国由来の１０μｇ／ｋｇの調製されたバイアルにおいてＧＭＰ品質で利用可能である。プラセボは、病院薬局より提供される生理食塩水（または研究物質を溶解するために使用されるビヒクル）からなる。グレリンスプライス変種を塩水に溶解し、そして１０μｇ／ｋｇの用量のグレリンスプライス変種を患者に投与する。

効力の評価：
（１）体重のパーセント変化および絶対的変化。
（２）胴囲、ウエスト−ヒップ比、ＢＭＩの変化、矢状方向の直径およびＤＥＸＡ；血液試験（トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＨ、空腹時血中グルコース、ＨｂＡ１ｃ、Ｃ−反応性タンパク質、インスリンおよびアディポネクチン）；質問票（ベイキーの質問票（Ｂａｅｃｋｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）、満腹感および空腹感に関する質問票（Ｓａｔｉｅｔｙ＆Ａｐｐｅｔｉｔｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）、ＰＯＭＳ、ならびに体重が生活の質に及ぼす影響についての質問票−簡易版（Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ｗｅｉｇｈｔ ｏｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ−Ｌｉｔｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ）（ＩＷＱＯＬ−Ｌｉｔｅ））のデータ
（３）ＨＯＭＡ（ホメオスタシスモデル評価（Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ Ｍｏｄｅｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ））指標値の変化；基準線グルコース、および負荷後（ｐｏｓｔ−ｃｈａｒｇｅ）グルコース血漿レベルの変化、血清インスリン、レプチンおよびアディポネクチンの変化、炎症マーカーならびに酸化ストレスマーカー
（４）前炎症性反応（ＣＲＰ、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α）のメディエーター、活性化された代謝（遊離脂肪酸、トリグリセリド、インスリン、グルコース、レプチン）、腸−脳軸（グレリン）、およびソマトトロピン軸（ＩＧＦ−１、遊離テストステロン）を、前治療基準線として決定し、そして治療の進行を評価するために毎週測定する。尿サンプルを代謝物の評価のために保有する。

実施例５
糖尿病を伴う患者の治療
糖尿病を伴うヒト患者は、血漿グルコースレベルの減少およびより健康な脂質プロファイルに関して、本開示内容から利益が得られると考えられる。

患者は、１０μｇ／ｋｇ用量のグレリンスプライス変種およびプラセボの連日皮下投与を受ける。プロトコルは、１晩の絶食の０８．００時間後に開始する。２２ゲージカテーテルを、採血のために肘静脈に挿入する。３０分間の平衡期間後、グレリンスプライス変種（１０μｇ／ｋｇ）またはプラセボ（０．９％塩水）を皮下投与する。

研究的治療：グレリンスプライス変種は、ＢＡＣＨＥＭ ＡＧ、瑞国またはＮｅｏＭＰＳ Ｉｎｃ．、米国由来の１０μｇ／ｋｇの調製されたバイアルにおいてＧＭＰ品質で利用可能である。プラセボは、病院薬局より提供される生理食塩水（または研究物質を溶解するために使用されるビヒクル）からなる。グレリンスプライス変種を塩水に溶解し、そして１０μｇ／ｋｇの用量のグレリンスプライス変種を患者に投与する。

効力の評価：
（１）血漿グルコースレベルのパーセント変化および絶対的変化。
（２）空腹時血漿グルコースの基準線からの変化によって測定されるグルコースレベルコントロール
（３）１２週間、２６週間治療後のＨｂＡ１ｃレベルの差異
（４）血糖自己測定（Ｓｅｌｆ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ）（ＳＭＢＧ；総トリグリセリドの基準線からの変化によって測定される脂質、合計；コレステロール、ＬＤＬコレステロール、およびＨＤＬコレステロール；循環遊離脂肪酸の基準線からの変化；血清尿酸の基準線からの変化；血清アディポネクチンの基準線からの変化。

１２９Ｓｖマウスにおいて配列番号３およびビヒクル投与対照と比較したアシル化グレリンスプライス変種（アシル化された配列番号２）または非アシル化グレリンスプライス変種（配列番号２）の皮下投与後の血清コレステロール濃度を示す棒グラフである。アシル化グレリンスプライス変種（アシル化された配列番号２）および非アシル化グレリンスプライス変種（配列番号２）処置グループにおいて低下したレベルのコレステロールが観察された（それぞれ５％および６％）。 アシル化グレリンスプライス変種、配列番号２および配列番号３における増加したレベルのトリグリセリドを示す棒グラフである（それぞれ９および１５％）。非アシル化グレリンスプライス変種、配列番号２処置グループのトリグリセリドのレベルは、変化せずに保持された。 アシル化グレリンスプライス変種（アシル化された配列番号２）および非アシル化グレリンスプライス変種（配列番号２）処置グループにおいて変化せずに保持されたＬＤＬレベルを示す棒グラフである。 アシル化グレリンスプライス変種（アシル化された配列番号２）および非アシル化グレリンスプライス変種（配列番号２）処置グループにおけるＨＤＬレベルの減少を示す棒グラフである（それぞれ５％および６％）（１グループあたりｎ＝１０）。 ビヒクル処置対照と比較した非アシル化グレリンスプライス変種処置（配列番号２）１２９Ｓｖマウスの累積体重増加を示す線グラフである。非アシル化グレリンスプライス変種は、雄性野生型マウス（１グループあたりｎ＝８）における体重増加を減少させる。非アシル化グレリンスプライス変種（７．２ｍｇ／ｋｇ、皮下）で１日１回、７日間処置したマウスでは、配列番号２グループの累積重量増加は、ビヒクルを注入した対照動物より２５％倍低かった。 １２９Ｓｖマウスにおけるアシル化グレリンスプライス変種ペプチド（アシル化された配列番号２、配列番号３および配列番号４）またはグレリンによる７日間の処置後の血漿グルコース減少の百分率を示す棒グラフである。減少パーセントはそれぞれ３．２％；２％および４．８％である一方、グレリンによる処置は、血漿グルコースレベルを１．３％増加させた。 アシル化グレリンスプライス変種ペプチド（アシル化された配列番号２、配列番号３および配列番号４）またはグレリンによる７日間の処置後の血漿グルコースレベルを示す棒グラフである。１２９匹の雄性マウスを、７．２ｍｇ／ｋｇのペプチドで７日間処置した。研究の終了時に血漿グルコースレベルを測定した。

Claims (55)

1. 医薬的に許容可能な量の：
   （ａ）グレリンスプライス変種；
   （ｂ）式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はバルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表されるグレリンスプライス変種様化合物；または
   （ｃ）それらの混合物
   を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、高コレステロールレベルを治療する方法。
2. 式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される前記化合物が、配列番号１に対して少なくとも８５％の相同性を有する、請求項１に記載の方法。
3. 式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される前記化合物が、配列番号１に対して少なくとも９０％の相同性を有する、請求項２に記載の方法。
4. 式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される前記化合物が、配列番号１に対して少なくとも９５％の相同性を有する、請求項３に記載の方法。
5. 式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される前記化合物が、配列番号１に対して少なくとも９８％の相同性を有する、請求項４に記載の方法。
6. （ａ）の前記グレリンスプライス変種または（ｂ）の前記グレリンスプライス変種様化合物が２２〜２９アミノ酸長である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記バルキーな疎水基がアシル基または脂肪酸基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記アシル基がＣ_１−Ｃ_３５アシル基である、請求項７に記載の方法。
9. 前記アシル基がＣ_７−Ｃ_１２アシル基である、請求項８に記載の方法。
10. （ｂ）の前記グレリンスプライス変種様化合物が、式Ｚ１−Ｇｌｙ−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２、Ｚ１−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２、またはＺ１−Ｇｌｙ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
11. （Ｘ１）ｍが、Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｃｙｓ、Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ａｓｐ、Ｇｌｙ−Ｇｌｕ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｔｈｒ、またはＧｌｙ−Ｔｙｒである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
12. （Ｘ２）が、改変型Ｓｅｒ、改変型Ｃｙｓ、改変型Ａｓｐ、改変型Ｌｙｓ、改変型Ｔｒｐ、改変型Ｐｈｅ、改変型Ｉｌｅ、または改変型Ｌｅｕである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
13. （Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）が、Ｇｌｙ−Ｘａａ−Ｓｅｒ^＊、Ｇｌｙ−Ｘａａ−Ｄｐｒ^＊、またはＧｌｙ−Ｘａａ−Ｃｙｓであって、ここで、^＊は、前記アミノ酸残基がバルキーな疎水基によって改変されていることを示し、そしてＸａａは任意の天然に存在するアミノ酸または合成アミノ酸である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
14. ＸａａがＳｅｒである、請求項１３に記載の方法。
15. （Ｘ３）ｎが、配列番号６のフラグメントを含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
16. （ｂ）の前記グレリンスプライス変種様化合物が、配列番号２、配列番号３、または配列番号４に記載のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の方法。
17. （ｂ）の前記グレリンスプライス変種様化合物の第２または第３のアミノ酸が、オクタノイル基によって改変されている、請求項１６に記載の方法。
18. Ｚ１が、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０置換アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０置換アルケニル、アリール、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、およびＣ（Ｏ）−Ｏ−アリールからなる群から選択される、請求項１〜５または１６〜１７のいずれか一項に記載の方法。
19. Ｚ２が、アミド、メチルアミド、およびエチルアミドからなる群から選択される、請求項１〜５または１６〜１７のいずれか一項に記載の方法。
20. （ａ）の前記グレリンスプライス変種または（ｂ）の前記グレリンスプライス変種様化合物が、ポリマー分子にコンジュゲートされている、請求項１〜５または１６〜１７のいずれか一項に記載の方法。
21. ポリマー分子が、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリ−ビニルアルコール、ポリ−カルボン酸、ポリ−（ビニルピロリドン）、ポリエチレン−コ−マレイン酸無水物、ポリスチレン−コ−マレイン酸無水物、およびデキストランからなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
22. （ａ）の前記グレリンスプライス変種または（ｂ）の前記グレリンスプライス変種様化合物が、化学反応性基によって改変されている、請求項１〜５または１６〜１７のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記化学反応性基が、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−スルホスクシンイミド、マレイミド−ベンゾイル−スクシンイミド、γ−マレイミド−ブチリルオキシスクシンイミドエステル、およびマレイミドプロピオン酸からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
24. （ａ）の前記グレリンスプライス変種が、配列番号１、配列番号５、配列番号６、配列番号７、または１５以上のアミノ酸のペプチドであり、さらに、前記グレリンスプライス変種は、場合により、少なくとも１つの翻訳後修飾を有する、請求項１に記載の方法。
25. （ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物が、皮下、経口、静脈内、鼻腔内、局所、あるいは経皮投与のために処方される、請求項１〜５、１６〜１７、または２４のいずれか一項に記載の方法。
26. （ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物が、食前あるいは食中に投与される、請求項１〜５、１６〜１７、または２４のいずれか一項に記載の方法。
27. （ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物が、１ｋｇの体重あたり１０ｎｇ〜１０ｍｇの（ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物の範囲において等価な濃度で投与される、請求項１〜５、１６〜１７、または２４のいずれか一項に記載の方法。
28. （ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物が、１ｋｇの体重あたり０．１μｇ〜１ｍｇの（ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物の範囲において等価な濃度で投与される、請求項２７に記載の方法。
29. （ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物が、食前もしくは食中にボーラスとして投与され、前記ボーラスは、０．３μｇ〜６ｇの範囲において等価な量の（ａ）のグレリンスプライス変種もしくは（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物またはそれらの塩を含んでなる、請求項１〜５、１６〜１７、または２４のいずれか一項に記載の方法。
30. （ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物が、１日１〜３回投与され、各投与は、食事中または食時の長くても１８０分前である、請求項１〜５、１６〜１７、または２４のいずれか一項に記載の方法。
31. 肥満が同化障害によって生じる、請求項１〜５、１６〜１７、または２４のいずれか一項に記載の方法。
32. 前記哺乳動物が冠動脈疾患を患っている、請求項１〜５、１６〜１７、または２４のいずれか一項に記載の方法。
33. （ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物が、食欲調節剤と組み合わせて投与される、請求項１〜５、１６〜１７、または２４のいずれか一項に記載の方法。
34. 前記食欲調節剤がＧＨまたはインスリンである、請求項３３に記載の方法。
35. （ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物が、食餌、栄養補助剤、運動、または外科的治療と組み合わせて投与される、請求項１〜５、１６〜１７、または２４のいずれか一項に記載の方法。
36. （ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物の投与が、食欲の阻害、食物摂取の阻害、重量増加もしくは重量維持の阻害、体脂肪量の減少、除脂肪体重の減少もしくは誘導、またはそれらの組み合わせをもたらす、請求項１〜５、１６〜１７、または２４のいずれか一項に記載の方法。
37. 食欲の阻害が、食欲、空腹感、または満腹度を測定するためのビジュアルアナログスケールによって測定される、請求項３６に記載の方法。
38. 食欲の阻害が、刺激前の食欲と比較して、少なくとも５％を超える食欲を生じる、請求項３６に記載の方法。
39. 食物摂取の阻害が、阻害前の食物摂取と比較して、少なくとも１％未満の食物摂取を生じる、請求項３６に記載の方法。
40. 食物摂取の阻害が、阻害前のカロリー摂取と比較して、少なくとも１％未満のカロリー摂取を生じる、請求項３６に記載の方法。
41. 医薬的に許容可能な量のプロゲステロン作用薬；分岐鎖アミノ酸；オキサンドラリン；抗ＴＮＦ−α剤；テストステロン；免疫栄養薬、抗酸化剤、およびＣＯＸ２インヒビターを含んでなるカクテル；カナビノイド；エイコサペンタエン酸；メラトニン；サリドマイド；β２アドレナリン作動薬；抗炎症化合物；エリスロポエチン；アンジオテンシンＩＩ抑制剤；アンドロゲン受容体モジュレーター；レプチン；オピオイド受容体アゴニスト；ペルオキシソーム増殖因子−活性化受容体γアゴニスト；またはそれらの混合物を投与することをさらに含んでなる、請求項１〜５、１６〜１７、または２４のいずれか一項に記載の方法。
42. 医薬的に許容可能な量の抗うつ薬、制吐剤、抗精神病剤、抗不安剤、またはそれらの混合物を投与することをさらに含んでなる、請求項１〜５、１６〜１７、または２４のいずれか一項に記載の方法。
43. 投与工程の後に、化合物（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の投与の効果をモニタリングするさらなる工程を含んでなる、請求項１〜５、１６〜１７、または２４のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記モニタリングが、（ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物の活性の少なくとも１つのマーカーを測定することによって達成される、請求項４３に記載の方法。
45. 前記少なくとも１つのマーカーが、ＧＨ、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦＢＰ−３、ＡＬＰ、甲状腺ホルモン、性ホルモン、インスリンレベル、グルコースレベル、およびアルブミンからなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
46. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１〜５、１６〜１７、または２４のいずれか一項に記載の方法。
47. 医薬的に許容可能な量の：
    （ａ）グレリンスプライス変種；
    （ｂ）式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はバルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表されるグレリンスプライス変種様化合物；または
    （ｃ）それらの混合物
    を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、高コレステロールレベルを予防するための方法。
48. 医薬的に許容可能な量の：
    （ａ）グレリンスプライス変種；
    （ｂ）式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はバルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表されるグレリンスプライス変種様化合物；または
    （ｃ）それらの混合物
    を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、冠動脈疾患を治療するための方法。
49. 医薬的に許容可能な量の：
    （ａ）グレリンスプライス変種；
    （ｂ）式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はバルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表されるグレリンスプライス変種様化合物；または
    （ｃ）それらの混合物
    を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、冠動脈疾患を予防するための方法。
50. 医薬的に許容可能な量の：
    （ａ）グレリンスプライス変種；
    （ｂ）式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はバルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表されるグレリンスプライス変種様化合物；または
    （ｃ）それらの混合物
    を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、脂血症を治療するための方法。
51. 医薬的に許容可能な量の：
    （ａ）グレリンスプライス変種；
    （ｂ）式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はバルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表されるグレリンスプライス変種様化合物；または
    （ｃ）それらの混合物
    を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、脂血症を予防するための方法。
52. （ａ）グレリンスプライス変種；
    （ｂ）式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はバルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表されるグレリンスプライス変種様化合物；または
    （ｃ）それらの混合物；
    を含んでなる医薬的に許容可能な量の分泌促進物質を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、望ましくない重量増加を治療し、そしてその重量減少を維持する方法であって、
    ここで、治療は、悪液質の予防もしくは治療、リポジストロフィーの予防もしくは治療、食欲の刺激、食物摂取の刺激、重量増加の刺激、体脂肪量の増加、除脂肪体重の増加、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される方法。
53. 医薬的に許容可能な量の：
    （ａ）グレリンスプライス変種；
    （ｂ）式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はバルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表されるグレリンスプライス変種様化合物；または
    （ｃ）それらの混合物
    を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、重量増加を予防するための方法。
54. 医薬的に許容可能な量の：
    （ａ）グレリンスプライス変種；
    （ｂ）式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はバルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表されるグレリンスプライス変種様化合物；または
    （ｃ）それらの混合物
    を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、糖尿病を治療するための方法。
55. 医薬的に許容可能な量の：
    （ａ）グレリンスプライス変種；
    （ｂ）式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はバルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２で表される化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表されるグレリンスプライス変種様化合物；または
    （ｃ）それらの混合物
    を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、高血糖を治療するための方法。

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