JP2009531339A - Isoxazole derivatives and uses thereof - Google Patents

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Abstract

本発明は、医薬組成物を生成するのに適する新規のイソオキサゾール誘導体に関する。
【選択図】なしThe present invention relates to novel isoxazole derivatives suitable for producing pharmaceutical compositions.
[Selection figure] None

Description

本発明は、新規のイソオキサゾール誘導体、そのような化合物を含有する医薬組成物、そのような化合物の使用、およびそのような化合物を生成する方法に関する。 The present invention relates to novel isoxazole derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, the use of such compounds, and methods for producing such compounds.

特許文献１より、イソオキサゾリル基を有する様々なヌクレオチド合成阻害剤は当業者にとって既知であり、とりわけ著しく増殖する細胞を伴う腫瘍、免疫疾患、炎症性疾患、および他の疾患の治療に使用される。
独国特許出願第１９８５７００９（Ａ）号明細書 From US Pat. No. 6,057,059, various nucleotide synthesis inhibitors having isoxazolyl groups are known to those skilled in the art and are used, inter alia, for the treatment of tumors with highly proliferating cells, immune diseases, inflammatory diseases, and other diseases.
German patent application No. 19857009 (A) specification

特許文献２より、とりわけ腫瘍を治療する医薬組成物を生成するためにアミノオキシ酢酸を使用することは当業者にとって既知である。
独国特許出願第１０１１２９２６（Ａ）号明細書 It is known from US Pat. No. 6,057,089 to those skilled in the art to use aminooxyacetic acid to produce a pharmaceutical composition that specifically treats tumors.
German Patent Application No. 10112926 (A) specification

基本的に、癌細胞の増殖および新生腫瘍の成長を阻害し、身体の過剰な防御反応（敗血症性ショック、自己免疫疾患、移植臓器の拒絶、急性および慢性の炎症反応等）を抑制することが可能であり、なおかつ健常な細胞に対する細胞毒性が低い〜みられない新しく改善された作用物質が強く求められている。さらに、単細胞生物の増殖も阻害しようとしている。 Basically, it inhibits the proliferation of cancer cells and the growth of new tumors, and suppresses the body's excessive protective reactions (septic shock, autoimmune diseases, rejection of transplanted organs, acute and chronic inflammatory reactions, etc.) There is a strong need for new and improved agents that are both possible and low in cytotoxicity to healthy cells. In addition, it attempts to inhibit the growth of unicellular organisms.

このため、本発明は化学式１による化合物を教示する。
Ｒ１-Ｏ-ＮＨ-（ＣＯ）-Ｒ２ 化学式１ Thus, the present invention teaches a compound according to Formula 1.
R1-O-NH- (CO) -R2 Chemical formula 1

（ＣＯ）は（ＣＳ）によって置換され得るものであることと、Ｒ１が任意の残基であることと、Ｒ２が任意の残基Ｒ３と置換される、あるいは置換されない４‐イソオキサゾリルまたは（ＣＣＮ）＝ＣＨ（ＯＨ）、あるいはそのような化合物の代謝物もしくはそのような化合物または代謝物の生理的に忍容性の高い塩類であることとを特徴とする。 (CO) can be substituted by (CS), R1 is any residue, R2 is substituted with any residue R3 or unsubstituted 4-isoxazolyl or (CCN) = CH (OH), or a metabolite of such a compound or a physiologically tolerable salt of such a compound or metabolite.

しかし、Ｎ-｛［３‐クロロ‐５（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］オキシ｝‐３，５‐ジメチル‐４‐イソキサゾールカルボキシアミドは除外される。 However, N-{[3-chloro-5 (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] oxy} -3,5-dimethyl-4-isoxazolecarboxamide is excluded.

好ましくは、Ｒ２は５位および／または３位で残基Ｒ３と置換される。 Preferably, R2 is substituted with residue R3 at the 5-position and / or 3-position.

Ｒ３が（-Ｈを除く）（Ｃ１‐Ｃ１０）アルキル基あるいは該当する場合、部分的または完全にハロゲン化され得るものであり、具体的にはフッ化（Ｃ１‐Ｃ１０）アルキル基（具体的には‐ＣＨ３基、ＣＦ３基、イソプロピル基、イソブチル基、（Ｃ１‐Ｃ７）シクロアルキル基、具体的には例えばメチル基、シクロヘキシル基、（Ｃ２‐Ｃ１０）アルケニル基、（Ｃ２‐Ｃ１０）アルキニル基、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル‐（Ｃ３‐Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル‐（Ｃ３‐Ｃ７）シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルヘテロシクリル基、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニルヘテロシクリル基、アリール基（具体的にはフェニル基、４‐フルオロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、フェノキシ置換フェニル基）、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルアリール基（具体的には‐ＣＨ（Ｐｈｅ）２基）、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニルアリール基、または該当する場合、１〜２個のケト基によって置換される、１〜２個の（Ｃ１‐Ｃ５）アルキル基を含む単環または二環ヘテロアリール基、１〜２個の（Ｃ１‐Ｃ５）アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子、１〜２個のエキソメチレン基、１〜３個の窒素原子および／または１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄分子、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルヘテロアリール基、または（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニルヘテロアリール基、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニルヘテロアリール基、‐ＣＯＯＨと１〜４倍置換されるシクロプロピル基であり、これらの官能基は任意の位置でＲ２と連結され得るものであり、該当する場合、１つ以上の位置で水和され得る。Ｒ３は、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であり、該当する場合、部分的または完全にハロゲン化されるものであり、具体的にはフッ素化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基である。 R3 is a (C 1 -C 10 ) alkyl group (excluding -H) or, where applicable, partially or fully halogenated, specifically a fluorinated (C 1 -C 10 ) alkyl group (Specifically —CH 3 group, CF 3 group, isopropyl group, isobutyl group, (C 1 -C 7 ) cycloalkyl group, specifically, for example, methyl group, cyclohexyl group, (C 2 -C 10 ) alkenyl group, (C 2 -C 10) alkynyl, (C 1 -C 8) alkyl - (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 2 -C 8) alkenyl - (C 3 -C 7) cycloalkyl group, a heterocyclyl group, (C 1 -C 8) alkylheterocyclyl group, (C 2 -C 8) alkenyl heterocyclyl group, an aryl group (specifically, phenyl group, 4-fluorophenyl group, penta Ruorofeniru group, a phenoxy substituted phenyl group), (C 1 -C 8) alkylaryl group (specifically -CH (Phe) 2 group), (C 2 -C 8) alkynyl aryl or where applicable, 1 Mono- or bicyclic heteroaryl groups containing 1-2 (C 1 -C 5 ) alkyl groups, 1-2 (C 1 -C 5 ) alkoxy groups substituted by 2 keto groups 1 to 3 halogen atoms, 1 to 2 exomethylene groups, 1 to 3 nitrogen atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur molecules, (C 1- C 8) alkyl heteroaryl group or (C 2 -C 8) alkenyl heteroaryl group, (C 2 -C 8) alkynyl heteroaryl group, -COOH and cyclopropyl group substituted 1-4 times, these Officer Groups are those that can be linked with R2 at any position and, if applicable, the .R3 one or more may be hydrated with position, preferably (C 1 -C 4) alkyl group, if applicable , Partially or fully halogenated, specifically fluorinated (C 1 -C 4 ) alkyl groups, (C 3 -C 5 ) cycloalkyl groups, (C 2 -C 6 ) alkenyl groups. Or a (C 2 -C 6 ) alkynyl group.

（化学式Ｉ）による化合物の代謝物は、細胞または有機体において４‐イソオキサゾリルまたは５‐置換４‐イソオキサゾリルが化学式ＩＩによる残基に反応することを特徴とする。
‐Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ（ＯＨ）Ｒ３ 化学式２ Metabolites of compounds according to (Chemical Formula I) are characterized in that 4-isoxazolyl or 5-substituted 4-isoxazolyl reacts with residues according to Chemical Formula II in cells or organisms.
-C (CN) = C (OH) R3 Chemical Formula 2

代謝物は（化学式ＩＩａ）の構造を有する。
Ｒ１‐Ｏ‐ＮＨ‐（ＣＯ）‐Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ（ＯＨ）Ｒ３ 化学式２ａ The metabolite has the structure (Formula IIa).
R1-O-NH- (CO) -C (CN) = C (OH) R3 Formula 2a

そのような代謝物については、Ｒ１が生理的に忍容性が高い限りは、基本的に任意と考えられる。化学式Ｉの説明によれば、化学式ＩＩおよびＩＩａのＲ３とＲ１は同じ意味を持つ。 Such metabolites are basically considered arbitrary as long as R1 is physiologically tolerated. According to the description of Formula I, R3 and R1 in Formulas II and IIa have the same meaning.

例えば、Ｒ１は直接または間接的に（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基によって連結される、該当する場合、例えば（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基によって置換される芳香環（例えばフェニル基またはベンジル基）であり、任意選択的にその環の１個以上のＣ原子がＳ、Ｏ、およびＮからなる群の１個以上の異なるヘテロ原子と交換され得ることと、その芳香環が個々または複合的に、同一または別異の方法でＲ４と置換され得ることとを特徴とする。Ｒ４は一致したあるいは異なる方法でＲ４１およびＲ４２と置換される‐Ｈ、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＣＮ、ＣＯＯＨ、‐ＯＨ、‐ＮＯ２、ＮＲ４１Ｒ４２であり、個々または複合的に‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、または‐Ｉと任意選択的に置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基であり、該当する場合、部分的または完全にハロゲン化される、具体的にはフッ化（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル基、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル‐（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル‐（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルヘテロシクリル基、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルへテロシクリル基、アリール基、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアリール基、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルアリール基、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルアリール基と考えられる。 For example, R1 is directly or indirectly linked by a (C 1 -C 5 ) alkyl group, where applicable, for example, an aromatic ring (eg, phenyl or benzyl group) substituted by a (C 1 -C 3 ) alkyl group Optionally, one or more C atoms of the ring can be exchanged with one or more different heteroatoms of the group consisting of S, O, and N, and the aromatic ring is individual or complex And R4 can be substituted in the same or different manner. R4 is —H, —F, —Cl, —Br, —I, —CN, COOH, —OH, —NO2, NR41R42, which are substituted with R41 and R42 in identical or different ways, individually or in combination A (C 1 -C 10 ) alkyl group optionally substituted with —F, —Cl, —Br, or —I, and, where applicable, partially or fully halogenated, specifically Fluorinated (C 1 -C 10 ) alkyl group, (C 1 -C 10 ) alkoxy group, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, (C 2 -C 10 ) alkenyl group, (C 2 -C 10 ) Alkynyl group, (C 1 -C 8 ) alkyl- (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, (C 2 -C 8 ) alkenyl- (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, heterocyclyl group, (C 1- C 8) Arukiruhe Roshikuriru group, (C 2 ~C 8) heterocyclyl groups alkenyl, aryl, (C 1 ~C 8) alkylaryl group, (C 2 ~C 8) alkenylaryl group, or (C 2 ~C 8), alkynylaryl It is considered a group.

さらにＲ１は、例えば（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基であり、該当する場合、部分的または完全にハロゲン化される、具体的にはフッ化されるあるいは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮ‐置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル‐（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル‐（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルヘテロシクリル基、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルヘテロシクリル基、アリール基、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアリール基、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルアリール基、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルアリール基と考えられる。 Furthermore, R1 is, for example, a (C 1 -C 10 ) alkyl group, where applicable, partially or fully halogenated, specifically fluorinated or —COOH or —CN-substituted (C 1 -C 10) alkyl group, (C 1 ~C 10) alkoxy, (C 3 ~C 7) cycloalkyl, (C 2 ~C 10) alkenyl, (C 2 ~C 10) alkynyl, (C 1 -C 10) alkyl - (C 3 ~C 7) cycloalkyl, (C 2 ~C 8) alkenyl - (C 3 ~C 7) cycloalkyl group, a heterocyclyl group, (C 1 ~C 8) alkylheterocyclyl group, (C 2 ~C 8) alkenyl heterocyclyl group, an aryl group, (C 1 ~C 8) alkylaryl group, (C 2 ~C 8) alkenylaryl group, or (C 2 -C, ) Considered alkynylaryl group.

好ましくは、Ｒ１はフェニル基、個々または複合的にハロゲン化されるフェニル基、‐ＣＮまたは‐ＯＯＯＨと置換されるフェニル基、あるいは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基と置換されるフェニル基である。 Preferably, R1 is a phenyl group, a phenyl group that is halogenated individually or in combination, a phenyl group that is substituted with —CN or —OOOH, or a phenyl group that is substituted with a (C 1 -C 10 ) alkoxy group. .

記載の残基、具体的にはＲ３のＣ１〜Ｃ１０およびＣ１〜Ｃ５のアルキル基は直鎖状または分枝状であり、例えばメチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソ‐プロピル基、ｎ‐ブチル基、イソ‐ブチル基、ｔ‐ブチル基、ｎ‐ペンチル基、２，２‐ジメチル‐プロピル基、２‐メチルブチル基、３‐メチルブチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、ノニル基、デシル基、およびそれらの任意の分枝状誘導体が考えられる。メチル基またはエチル基が好ましい。記載のアルキル基は、該当する場合、１〜５個のハロゲン原子によって置換され得る。部分的または完全にハロゲン化される、具体的にはフッ素化されるＣ１〜Ｃ３アルキル基は、例えば次の部分的または完全にフッ素化される官能基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、１，１‐ジフルオロエチル基、１，２‐ジフルオロエチル基、１，１，１‐トリフルオロ‐エチル基、テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基と考えられる。とりわけ、トリフルオロメチル基またはペンタフルオロエチル基が好ましく、完全にフッ素化される官能基はパーフルオロアルキル基とも呼ばれる。 The described residues, in particular the C 1 -C 10 and C 1 -C 5 alkyl groups of R 3 are straight-chain or branched, for example methyl, ethyl, n-propyl, iso- Propyl group, n-butyl group, iso-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, 2,2-dimethyl-propyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, hexyl group, heptyl group, nonyl group , Decyl groups, and any branched derivatives thereof are contemplated. A methyl group or an ethyl group is preferred. The described alkyl groups can be substituted by 1 to 5 halogen atoms, where applicable. C 1 -C 3 alkyl groups that are partially or fully halogenated, in particular fluorinated, include, for example, the following partially or fully fluorinated functional groups, fluoromethyl groups, difluoromethyl groups, A trifluoromethyl group, a fluoroethyl group, a 1,1-difluoroethyl group, a 1,2-difluoroethyl group, a 1,1,1-trifluoro-ethyl group, a tetrafluoroethyl group, and a pentafluoroethyl group are considered. In particular, a trifluoromethyl group or a pentafluoroethyl group is preferred, and a functional group that is completely fluorinated is also called a perfluoroalkyl group.

Ｃ１〜Ｃ１０およびＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基は直鎖状または分枝状と考えられ、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ‐プロポキシ基、イソ‐プロポキシ基、ｎ‐ブトキシ基、イソ‐ブトキシ基、ｔ‐ブトキシ基、ｎ‐ペントキシ基、２，２‐ジメチルプロポキシ基、２‐メチルブトキシ基、３‐メチルブトキシ基と考えられる。Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基が好ましい。メトキシ基またはエトキシ基は特に好ましい。 C 1 -C 10 and C 1 -C 5 alkoxy groups are considered to be linear or branched, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso -Butoxy group, t-butoxy group, n-pentoxy group, 2,2-dimethylpropoxy group, 2-methylbutoxy group, 3-methylbutoxy group. Alkoxy C 1 -C 5 are preferred. A methoxy group or an ethoxy group is particularly preferred.

シクロアルキル基は、該当する場合、１種類以上のハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基、ＮＲ１０Ｒ１１基、ＣＯＯＲ１２基、ＣＨＯ基、シアノ基によって置換される３〜７個の環炭素原子を有する飽和環状基（シクロプロピル基、メチルシクロプロピル基、シクロブチル基、メチルシクロブチル基、シクロペンチル基、メチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、メチルシクロヘプチル基等）である。 Cycloalkyl groups are substituted by one or more halogen atoms, (C 1 -C 5 ) alkyl groups, (C 1 -C 5 ) alkoxy groups, NR10R11 groups, COOR12 groups, CHO groups, cyano groups, where applicable. A saturated cyclic group having 3 to 7 ring carbon atoms (cyclopropyl group, methylcyclopropyl group, cyclobutyl group, methylcyclobutyl group, cyclopentyl group, methylcyclopentyl group, cyclohexyl group, methylcyclohexyl group, cycloheptyl group, Methylcycloheptyl group, etc.).

（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル‐（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基は、環システムを有する直鎖状または分枝状の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルユニットによって連結されるシクロアルキル基である。 A (C 1 -C 8 ) alkyl- (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group is a cycloalkyl group linked by a linear or branched (C 1 -C 8 ) alkyl unit having a ring system. is there.

（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル‐（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基は、環システムを有する直鎖状または分枝状の（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルユニットによって連結されるシクロアルキル基である。 A (C 2 -C 8 ) alkenyl- (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group is a cycloalkyl group linked by a linear or branched (C 2 -C 8 ) alkenyl unit having a ring system. is there.

ヘテロシクリル基は芳香族ではなく、例えばピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンと考えられる。パーヒドロキノリンおよびパーヒドロイソキノリンは、含まれるヘテロシクリル基にも属する。 Heterocyclyl groups are not aromatic and are considered, for example, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine. Perhydroquinoline and perhydroisoquinoline also belong to the included heterocyclyl group.

本発明の意味においてアリール基は芳香族または６〜１４個の炭素分子を有する部分的芳香族炭素環式官能基であり、環、例えばフェニル基またはフェニレン基あるいは複数の縮合環（ナプチル基またはアントラニル基等）を含む。例えばフェニル基、ナプチル基、テトラリニル基、アントラニル基、インダニル基、およびインデニル基である。 In the sense of the present invention an aryl group is an aromatic or partially aromatic carbocyclic functional group having 6 to 14 carbon molecules, such as a ring, for example a phenyl group or a phenylene group or a plurality of condensed rings (naphthyl group or anthranyl). Group). For example, a phenyl group, a naptyl group, a tetralinyl group, an anthranyl group, an indanyl group, and an indenyl group.

アリール基は、ヒドロキシ基またはハロゲン基の１個以上の残基によって適切な位置で置換可能であるため、立体異性体が安定する。該当する場合、置換されたフェニル基およびナプチル基が好ましい。 The aryl group can be substituted at an appropriate position by one or more residues of a hydroxy group or a halogen group, so that the stereoisomer is stable. Where applicable, substituted phenyl and naptyl groups are preferred.

（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアリール基は上述のとおり、環システムを有する直鎖状または分枝状の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルユニットによって連結されるアリール基である。 A (C 1 -C 8 ) alkylaryl group is an aryl group linked by a linear or branched (C 1 -C 8 ) alkyl unit having a ring system, as described above.

（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルアリール基は上述のとおり、環システムを有する直鎖状または分枝状の（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルユニットによって連結されるアリール基である。 A (C 2 -C 8 ) alkenylaryl group is an aryl group linked by a linear or branched (C 2 -C 8 ) alkenyl unit having a ring system as described above.

（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルアリール基は上述のとおり、環システムを有する直鎖状または分枝状の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルユニットによって連結されるアリール基である。 A (C 2 -C 8 ) alkynylaryl group is an aryl group linked by a linear or branched (C 2 -C 8 ) alkynyl unit having a ring system as described above.

単環式ヘテロアリール基は、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、アザインドリジン、２Ｈおよび４Ｈ‐ピラン、２Ｈおよび４Ｈ‐チオピラン、フラン、チオフェン、１Ｈおよび４Ｈ‐ピラゾール、１Ｈおよび２Ｈ‐ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラザン、１Ｈおよび４Ｈ‐イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾールと考えられる。 Monocyclic heteroaryl groups are for example pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, azaindolizine, 2H and 4H-pyran, 2H and 4H-thiopyran, furan, thiophene, 1H and 4H-pyrazole, 1H and 2H-pyrrole Oxazole, thiazole, furazane, 1H and 4H-imidazole, isoxazole, isothiazole, oxadiazole, triazole, tetrazole, thiadiazole.

二環式ヘテロアリール基は、例えばフタリジル、チオフタリジル、インドリル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドロニル、ジヒドロインドロニル、イソインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンゾフラニル、ベンジミダゾリル、ジヒドロイソキノリル、ジヒドロキノリニル、ベンゾキサジノニル、フタラジノニル、ジヒドロフタラジノニルキノリニル、イソキノリニル、キノロニル、イソキノロニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ジヒドロフタラジニル、１，７または１，８‐ナフチリジニルクマリニル、イソクマリニル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、アザインドリル、アザイソインドリル、フラノピリジル、フラノピリミジニル、フラノピラジニル、フラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラノピリジル、ジヒドロフラノピリミジニル、ジヒドロフラノピラジニル、ジヒドロフラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロメニル、イソクロメニル、クロメノニル、またはイソクロメノニル基と考えられる。 Bicyclic heteroaryl groups include, for example, phthalidyl, thiophthalidyl, indolyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, indazolyl, benzothiazolyl, indronyl, dihydroindonyl, isoindolonyl, dihydroisoindolonyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, dihydro Isoquinolyl, dihydroquinolinyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, dihydrophthalazinylquinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, dihydrophthalazinyl, 1,7 or 1,8 -Naphthyridinylcoumarinyl, isocoumarinyl, indolizinyl, isobenzofuranyl, azaindolyl, azaisoindolyl, furanopyridyl, fur Nopyrimidinyl, furanopyrazinyl, furanopyridazinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrofuranopyridyl, dihydrofuranopyrimidinyl, dihydrofuranopyrazinyl, dihydrofuranopyridazinyl, dihydrobenzofuranyl, chromenyl, isochromenyl, chromenonyl, or isochromenonyl It is considered a group.

（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルヘテロアリール基は上述のとおり、環システムを有する直鎖状または分枝状の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルユニットによって連結されるヘテロアリール基である。 A (C 1 -C 8 ) alkylheteroaryl group is a heteroaryl group linked by a linear or branched (C 1 -C 8 ) alkyl unit having a ring system, as described above.

アルケニルヘテロアリール基は上述のとおり、環システムを有する直鎖状または分枝状の（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルユニットによって連結されるアリール基である。 The alkenyl heteroaryl groups as described above, an aryl group that is linked by a linear or branched (C 2 ~C 8) alkenyl unit having a ring system.

（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルヘテロアリール基は上述のとおり、環システムを有する直鎖状または分枝状の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルユニットによって連結されるヘテロアリール基である。 A (C 2 -C 8 ) alkynylheteroaryl group is a heteroaryl group linked by a linear or branched (C 2 -C 8 ) alkynyl unit having a ring system as described above.

（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルヘテロシクリル基は上述のとおり、環システムを有する直鎖状または分枝状の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルユニットによって連結されるヘテロシクリル基である。 A (C 1 -C 8 ) alkylheterocyclyl group is a heterocyclyl group linked by a linear or branched (C 1 -C 8 ) alkyl unit having a ring system, as described above.

（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルヘテロシクリル基は上述のとおり、環システムを有する直鎖状または分枝状の（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルユニットによって連結されるヘテロシクリル基である。 A (C 2 -C 8 ) alkenylheterocyclyl group is a heterocyclyl group linked by a linear or branched (C 2 -C 8 ) alkenyl unit having a ring system, as described above.

残基Ｒ３またはＲ１によれば、Ｒ１０〜Ｒ１２はそれぞれ独立して、同一または別異のすべての官能基でもよい。 According to residues R3 or R1, each of R10 to R12 may independently be all the same or different functional groups.

本発明による化合物の例はＮ‐（４‐メチルフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（４‐エチルフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（４‐トリフルオロメチルフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（４‐トリフルオロメトキシフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（４‐エトキシフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（４‐シアノフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（２，５‐ジブロモフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（２，５‐ジフルオロフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（３‐フルオロフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）炭酸アミド、［５‐メチルイソオキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノオキシ］酢酸、Ｎ‐（４‐メチルフェノキシ）‐（５‐エチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（４‐エチルフェノキシ）‐（５‐エチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（４‐トリフルオロメチル‐フェノキシ）‐（５‐エチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（４‐トリフルオロメトキシフェノキシ）‐（５‐エチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（４‐エトキシフェノキシ）‐（５‐エチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（４‐シアノフェノキシ）‐（５‐エチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（２，５‐ジブロモフェノキシ）‐（５‐エチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（２，５‐ジフルオロフェノキシ）‐（５‐エチルイソ‐オキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（３‐フルオロフェノキシ）‐（５‐エチルイソオキサゾール）炭酸アミド、［（５‐エチルイソオキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノオキシ］酢酸、５‐メチル‐Ｎ‐［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］イソオキサゾール‐４‐カルボキサミド、４‐｛［４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］カルバモイル｝イソオキサゾール‐３‐カルボン酸、４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］カルバモイル｝イソオキサゾール‐３‐カルボン酸、３，５‐ジメチル‐Ｎ‐［４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］イソオキサゾール‐４‐カルボキサミド、３，５‐ジメチル‐Ｎ‐［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］イソオキサゾール‐４‐カルボキサミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐Ｎ‐［４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブト‐２‐エンアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐Ｎ［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ‐ブト‐２‐エンアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐（４‐ニトロフェノキシ）ブト‐２‐エンアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヒドロキシ‐Ｎ‐［４‐（ニトロフェノキシ）ブト‐２‐エンアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヒドロキシ‐Ｎ‐［４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐シクロヘキシル‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヒドロキシ‐Ｎ［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐シクロヘキシル‐３‐ヒドロキシ‐Ｎ‐［４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐シクロヘキシル‐３‐ヒドロキシ‐Ｎ‐［３‐トリフルオロメチル］フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐３‐（２，２，３，３‐テトラメチルシクロプロピル）‐Ｎ‐［４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐３‐（２，２，３，３‐テトラメチルシクロプロピル）‐Ｎ‐［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐３‐（ペンタ‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐［４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐３‐（ペンタフルオロフェニル）‐Ｎ‐［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐３‐（３‐フェノキシフェニル）‐Ｎ‐［４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐３‐（３‐フェノキシフェニル）‐Ｎ‐［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐４‐フェニル‐Ｎ‐４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐４‐フェニル‐Ｎ‐［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐Ｎ‐［４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタ‐２‐エンアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐Ｎ‐［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタ‐２‐エンアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐４，４‐ジフェニル‐Ｎ‐［４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブト‐２‐エンアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐４，４‐ジフェニル‐Ｎ‐［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブト‐２‐エンアミド、（２Ｚ）‐２‐シアノ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐Ｎ‐（１‐フェニル‐エトキシ）ブト‐２‐エンアミド、Ｎ‐［３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］チオフェン‐２‐カルボキサミド、３‐［２‐クロロフェニル）アミノ］‐２‐シアノ‐３‐チオキソ‐Ｎ‐［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパンアミド、５‐メチル‐Ｎ‐｛［４‐（トリフルオロ‐メチル）ベンジル］オキシ｝イソオキサゾール‐４‐カルボキサミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐Ｎ‐｛［４‐（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ブト‐２‐エンアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐（３，５‐時ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ‐｛［４‐（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ブト‐２‐エンアミドである。 Examples of compounds according to the invention are N- (4-methylphenoxy)-(5-methylisoxazole) carbonamide, N- (4-ethylphenoxy)-(5-methylisoxazole) carbonamide, N- (4- Trifluoromethylphenoxy)-(5-methylisoxazole) carbonic acid amide, N- (4-trifluoromethoxyphenoxy)-(5-methylisoxazole) carbonic acid amide, N- (4-ethoxyphenoxy)-(5-methyl Isoxazole) carbonamide, N- (4-cyanophenoxy)-(5-methylisoxazole) carbonamide, N- (2,5-dibromophenoxy)-(5-methylisoxazole) carbonamide, N- (2 , 5-Difluorophenoxy)-(5-methylisoxazole) carbonic acid amide, N- (3-fluoropheno C)-(5-methylisoxazole) carbonic acid amide, [5-methylisoxazole-4-carbonyl) -aminooxy] acetic acid, N- (4-methylphenoxy)-(5-ethylisoxazole) carbonic acid amide, N -(4-Ethylphenoxy)-(5-ethylisoxazole) carbonic acid amide, N- (4-trifluoromethyl-phenoxy)-(5-ethylisoxazole) carbonic acid amide, N- (4-trifluoromethoxyphenoxy) -(5-ethylisoxazole) carbonic acid amide, N- (4-ethoxyphenoxy)-(5-ethylisoxazole) carbonic acid amide, N- (4-cyanophenoxy)-(5-ethylisoxazole) carbonic acid amide, N -(2,5-dibromophenoxy)-(5-ethylisoxazole) carbonic acid amide, N- (2 5-difluorophenoxy)-(5-ethyliso-oxazole) carbonamide, N- (3-fluorophenoxy)-(5-ethylisoxazole) carbonamide, [(5-ethylisoxazole-4-carbonyl) -aminooxy ] Acetic acid, 5-methyl-N- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] isoxazole-4-carboxamide, 4-{[4- (trifluoromethyl) phenoxy] carbamoyl} isoxazole-3-carboxylic acid, 4 -{[3- (trifluoromethyl) phenoxy] carbamoyl} isoxazole-3-carboxylic acid, 3,5-dimethyl-N- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] isoxazole-4-carboxamide, 3,5 -Dimethyl-N- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] iso Xazole-4-carboxamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-N- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] but-2-enamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-N [ 3- (trifluoromethyl) phenoxy-but-2-enamide, (2E) -2-cyano-3- (4-nitrophenoxy) but-2-enamide, (2E) -2-cyano-3- (4- Fluorophenyl) -3-hydroxy-N- [4- (nitrophenoxy) but-2-enamide, (2E) -2-cyano-3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxy-N- [4- ( Trifluoromethyl) phenoxy] acrylamide, (2E) -2-cyano-3-cyclohexyl-3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxy-N [3- (trifluoro) Methyl) phenoxy] acrylamide, (2E) -2-cyano-3-cyclohexyl-3-hydroxy-N- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] acrylamide, (2E) -2-cyano-3-cyclohexyl-3- Hydroxy-N- [3-trifluoromethyl] phenoxy] acrylamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-3- (2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl) -N- [4- ( (Trifluoromethyl) phenoxy] acrylamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-3- (2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl) -N- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] acrylamide , (2E) -2-cyano-3-hydroxy-3- (penta-fluorophenyl) -N- [4- (trifluoro Methyl) phenoxy] acrylamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-3- (pentafluorophenyl) -N- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] acrylamide, (2E) -2-cyano-3- Hydroxy-3- (3-phenoxyphenyl) -N- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] acrylamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-3- (3-phenoxyphenyl) -N- [3 -(Trifluoromethyl) phenoxy] acrylamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-4-phenyl-N-4- (trifluoromethyl) phenoxy] acrylamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy -4-phenyl-N- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] acrylamide, (2E) -2-sia No-3-hydroxy-4-methyl-N- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] pent-2-enamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-4-methyl-N- [3- ( (Trifluoromethyl) phenoxy] pent-2-enamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-4,4-diphenyl-N- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] but-2-enamide, (2E ) -2-Cyano-3-hydroxy-4,4-diphenyl-N- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] but-2-enamide, (2Z) -2-cyano-4- (1H-indole-5) -Yl) -N- (1-phenyl-ethoxy) but-2-enamide, N- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] thiophene-2-carboxamide, 3- [ -Chlorophenyl) amino] -2-cyano-3-thioxo-N- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] propanamide, 5-methyl-N-{[4- (trifluoro-methyl) benzyl] oxy} iso Oxazole-4-carboxamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-N-{[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy} but-2-enamide, (2E) -2-cyano-3- ( 3,5-hour hydroxy-phenyl) -N-{[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy} but-2-enamide.

医薬組成物を得るため、本発明による化合物はその他のそれ自体既知の活性物質、例えばアルデスロイキン、アミフォスチン、アトラセンタン、ベバシツマブ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、カペシタビン、カルボプラチン、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シトミド、ダカルバジン、ドセタキセル、ドロロキシフェン、エドレコロマブ、エポチロン、エルロチニブ、エトポシド、エキセメスタン、フラボピリドール、フルダラビン、フルオロウラシル、フォルメスタン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、イダルビシン、イリノテカン、イクサベピロン、ロナファルニブ、ミルテホシン、マイトマイシン、ネオバスタット、オキサリプラチン、ペメトレキセド、ポルフィマー、リツキシマブ、テガフール、テモゾロマイド、ティピファニブ、トポテカン、トリメトレキサート、ボロゾール、ビンブラスチン、およびそのような活性物質の２種類以上の混合物である。単一の剤形を目的として本発明による化合物を活性物質と混合してもよい。しかし、医薬組成物が２種類（以上）の異なる剤形からなっていて、第１製剤に本発明による化合物を、第２製剤に活性物質を含めることも可能である。第１製剤に、第２製剤の活性物質とは異なる活性物質を提供してもよい。 In order to obtain a pharmaceutical composition, the compounds according to the invention can be obtained from other active substances known per se, such as aldesleukin, amifostine, atrasentan, bevacizumab, bexarotene, bortezomib, capecitabine, carboplatin, chlorambucil, cisplatin, cladribine, cyclophosphamide , Cytomid, dacarbazine, docetaxel, droloxifene, edrecolomab, epothilone, erlotinib, etoposide, exemestane, flavopiridol, fludarabine, fluorouracil, formestane, fulvestrant, gefitinib, gemcitabine, idarubicin, irinotepicron, irinotepicron Mitomycin, Neobastat, Oxaliplatin, Pemetrexed, Porfimer, Rituxi Bed, a tegafur, temozolomide, tipifarnib, topotecan, trimetrexate, vorozole, vinblastine, and mixtures of two or more of such active substances. The compounds according to the invention may be mixed with the active substances for the purpose of a single dosage form. However, it is also possible for the pharmaceutical composition to consist of two (or more) different dosage forms, the first formulation containing the compound according to the invention and the second formulation containing the active substance. The first formulation may be provided with an active substance that is different from the active substance of the second formulation.

本発明による化合物は、例えば任意選択的に第１に化学式３の化合物がチオニルハロゲン化物と反応してスルフィニルハロゲン化物（例えばスルフィニルハロゲン化物が入手できない場合）になることによって生成され得るものであり、入手したスルフィニルハロゲン化物が化学式４のアミノオキシ化合物と反応することと、Ｒ１が添付された請求項の１つの意味を有することと、化学式３の化合物とそのスルフィニルハロゲン化物が３位で置換され得ることとを特徴とする。
ＮＨ２‐Ｏ‐Ｒ１ 化学式４ The compounds according to the invention can be produced, for example, optionally by first reacting a compound of formula 3 with a thionyl halide to form a sulfinyl halide (eg when no sulfinyl halide is available), The obtained sulfinyl halide reacts with the aminooxy compound of formula 4, R1 has one meaning of the appended claims, and the compound of formula 3 and its sulfinyl halide can be substituted at the 3-position It is characterized by this.
NH2-O-R1 Chemical Formula 4

化学式４のアミノオキシ化合物が入手できない場合は、化学式５の化合物を生成し、必要であれば化学式６〜化学式７の化合物と反応することによって生成され得るものであり、Ｒ２０とＲ２１が原則的に‐Ｈを除くＲ１またはＲ３による残基でもよいことと、Ｒ２０が好ましくは‐Ｈおよび／またはＲ２１が好ましくは‐ＨまたはＣ１〜Ｃ８アロキシ基であることと、具体的にはエチルオキシ基であることと、化学式７による化合物が酸（例えば塩酸または過塩素酸）と反応して化学式４による化合物になることを特徴とする。
Ｒ１‐Ｈａｌ 化学式５
ＨＯ‐Ｎ＝ＣＲ２０Ｒ２１ 化学式６
Ｒ１‐Ｏ‐Ｎ＝ＣＲ２０Ｒ２１ 化学式７ When the aminooxy compound of Formula 4 is not available, it can be formed by reacting with the compounds of Formula 6 to Formula 7 if necessary, and R20 and R21 are in principle R20 and R21. and it may be a residue by R1 or R3 except -H, and it is preferably R20 is preferably -H and / or R21 is -H or C 1 -C 8 aroxy groups, specifically in ethyloxy And the compound according to Chemical Formula 7 reacts with an acid (for example, hydrochloric acid or perchloric acid) to become a compound according to Chemical Formula 4.
R1-Hal Formula 5
HO-N = CR20R21 Chemical formula 6
R1-ON = CR20R21 Chemical formula 7

フェノキシアミン化合物によって得られる本発明による化合物は、例えば図２のように生成し得る。 The compound according to the present invention obtained by the phenoxyamine compound can be produced, for example, as shown in FIG.

同様に、別異に置換されたフェノキシアミン化合物を用いて本発明による化合物を生成することができる。 Similarly, differently substituted phenoxyamine compounds can be used to produce compounds according to the present invention.

同様に、本発明によるその他の化合物は、塩素化脂肪族炭化水素誘導体により生成することができる（図３）。 Similarly, other compounds according to the invention can be produced by chlorinated aliphatic hydrocarbon derivatives (FIG. 3).

本発明は、本発明による化合物を含む医薬組成物をさらに教示する。任意選択的に１種類以上の生理的に忍容性の高い補助剤および／または担体物質を本化合物と混合することが可能であり、その混合物は局所または全身投与（具体的には経口投与）、非経口投与（標的臓器に対する注入）、注射（静脈内、筋肉内、関節内、または腰椎内等）、歯ポケットへの適用（歯根と歯肉の間のすき間）するために剤形を調製する。追加剤および／または補助剤の選択は、選択した投与タイプによって異なる。本発明による医薬組成物は、従来の方法で剤形化してもよい。イオン化合物の対イオンとして、例えばＣａ＋＋、ＣａＣｌ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、またはシクロヘキシルアンモニウム、あるいはＣｌ‐、Ｂｒ‐、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、マレイネート、クエン酸、安息香酸、サリチル酸等を使用してもよい。 The invention further teaches a pharmaceutical composition comprising a compound according to the invention. Optionally, one or more physiologically tolerated adjuvants and / or carrier substances can be mixed with the compound, the mixture being administered locally or systemically (specifically oral administration) Prepare dosage forms for parenteral administration (infusion into target organs), injection (intravenous, intramuscular, intra-articular, or intralumbar, etc.), application to tooth pockets (gap between root and gingiva) . The choice of additional agent and / or adjuvant depends on the selected type of administration. The pharmaceutical composition according to the present invention may be formulated by conventional methods. As counter ions of ionic compounds, for example, Ca ++ , CaCl + , Na + , K + , Li + , or cyclohexylammonium, or Cl − , Br − , acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, oxalic acid, malonic acid , Maleate, citric acid, benzoic acid, salicylic acid and the like may be used.

適切な固体または液体の財形は、例えば顆粒、粉末、糖衣丸、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、ジュース剤、懸濁剤、乳剤、ドロップ、注射剤（静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下）、微細分散液（エアゾール）、乾燥粉末吸入用剤形、経皮投薬システム、および活性物質が遅延放出される剤形であり、これらを生成するために通常使用される手段は、担体物質、爆発剤、結合剤、コーティング剤、膨張剤、滑り剤、潤滑剤、調味料、甘味料、および媒介剤などである。補助剤として知られているのは、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニットとその他の糖、タルカム、牛乳タンパク質、ゼラチン、澱粉、セルロースとその誘導体、動物性および植物性油（タラ肝油、ヒマワリ油、ピーナツ油、または胡麻油等）、ポリエチレングリコール、および溶媒（減菌水および一価または多価アルコール等）、例えばグリセリンである。本発明による医薬組成物は、本発明により使用される少なくとも１種類の混合物が規定量で薬剤的に適切に、なおかつ生理的に忍容性の高い担体およびさらに規定量で適切と考えられる活性物質、追加剤、または補助剤と混合され、任意の投与形態で調製されることによって生成され得る。 Suitable solid or liquid forms are, for example, granules, powders, dragees, tablets, (micro) capsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, emulsions, drops, injections (intravenous, intraperitoneal, muscle Internal, subcutaneous), fine dispersion (aerosol), dry powder inhalation dosage forms, transdermal dosage systems, and dosage forms in which the active substance is delayed-released, and means commonly used to produce these are: Carrier materials, explosives, binders, coating agents, swelling agents, slip agents, lubricants, seasonings, sweeteners, mediators and the like. Known adjuvants include magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talcum, milk protein, gelatin, starch, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils (cod liver oil, sunflower Oil, peanut oil, or sesame oil), polyethylene glycol, and solvents (such as sterilized water and mono- or polyhydric alcohols) such as glycerin. The pharmaceutical composition according to the present invention comprises at least one mixture used according to the present invention in a defined amount pharmaceutically suitable and physiologically well-tolerated carrier and further an active substance which is considered suitable in a defined amount Can be produced by mixing with additional agents, or adjuvants, and preparing in any dosage form.

希釈剤として、ポリグリコール、エタノール、水、および緩衝液を使用できる。適切な緩衝液は、例えばＮ，Ｎ’‐ジベンジルエチレンジアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ‐メチルグルカミン、Ｎ‐ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、リン酸、炭酸水素ナトリウム、または炭酸ナトリウムである。しかし、希釈剤をまったく使用しないことも可能である。 As diluents, polyglycols, ethanol, water, and buffers can be used. Suitable buffers are, for example, N, N'-dibenzylethylenediamine, diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine, N-benzylphenethylamine, diethylamine, phosphoric acid, sodium bicarbonate or sodium carbonate. However, it is possible not to use any diluent.

生理的に忍容性の高い塩類は、無機酸または有機酸（塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸、ｐ‐トルオルスルホン酸等）、無機塩または有機塩（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２、ジエタノールアミン、エチレンジアミン等）、アミノ酸（アルギニン、リシン、グルタミン酸等）、無機塩（ＣａＣｌ２、ＮａＣｌ、またはその遊離イオン［Ｃａ２ ＋、Ｎａ＋、Ｃｌ‐、ＳＯ４ ２‐、またはその混合物等］）である。これらは標準的な方法によって生成される。 Physiologically tolerable salts include inorganic or organic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, p-tolusulfonic acid, etc.), inorganic salts or organic salts (NaOH, KOH, Mg (OH) 2 , diethanolamine, ethylenediamine, etc.), amino acids (arginine, lysine, glutamic acid, etc.), inorganic salts (CaCl 2, NaCl, or a free ion, [Ca 2 +, Na + , Cl -, SO 4 2 -, or a mixture thereof, etc.] ). These are generated by standard methods.

本発明は、糖尿病、リピドーシス等の古典的な代謝病以外のその他の疾患（癌、自己免疫疾患、リウマチ等）も、最終的には代謝病が原因であるという知見に基づく。本発明による化合物は、ミトコンドリアにおいて確認され、ピリミジンヌクレオチド合成に使われるジヒドロオロテート脱水素酵素を特に効果的に阻害する。とりわけ活性化リンパ球の増殖が阻害される。このような代謝病の測定可能な生化学的パラメータは、例えば上述および下述するすべての疾患患者の血液中で増加するピルビン酸キナーゼＭ２型（Ｍ２‐ＰＫ）の増加である。各疾患の依存性については、患者の血中で検出され得るＭ２‐ＰＫは様々な細胞由来であり、癌は腫瘍細胞由来、敗血症は免疫細胞由来、リウマチは免疫細胞および／または滑膜細胞由来である。健常な細胞では、四量体のＭ２‐ＰＫは高度に並んだ細胞質複合体、つまり解糖系酵素複合体において確認し得る。腫瘍性タンパク質の過活性化によりＭ２‐ＰＫが複合体から外へ移動し、腫瘍代謝の典型的な変化が生じる。同時にホスホグリセロムターゼ（ＰＧＭ）が複合体を離れ、別の酵素複合体に移入する。そこでは細胞質内のトランスアミナーゼが関係してくる。そのため、この複合体はトランスアミナーゼ複合体と呼ばれる。ＰＧＭ、グリセリン酸‐３‐Ｐの基質は、アミノ酸セリンおよびグリセリン合成の前段階である。どちらのアミノ酸もＤＮＡおよびリン脂質合成には必須である。ＰＧＭがトランスアミナーゼ複合体に移入することにより、セリン合成およびグルタミン酸分解が活性化される。例えばリウマチ、敗血症、または多発外傷等、免疫系の疾患が生じた場合、同じ変化が免疫細胞で起こる。多細胞生物では、細胞質ゾル中の酵素の臓器特異的な関わり、例えば筋肉では収縮タンパク質との関係等によって様々な細胞の代謝が統合化される。そのため様々な臓器がそれぞれ特異的な同位酵素を備えている。この秩序が乱されると、必然的に疾患が発現する。十分量の食物上で繁殖する細菌やイースト菌等の単細胞生物には細胞質ゾルという複雑な機構がない。結果的に、多細胞生物における異常代謝を阻害する物質は、そのような単細胞生物の増殖も阻害する。そこで本発明は効果を発揮し、適切な標的分子、具体的にはピルビン酸キナーゼ、アスパラギナーゼ、セリン脱水酵素、トランスアミナーゼ、デアミナーゼ、および／またはグルタミナーゼ等、解糖系酵素複合体の分子と競合的に結合することによって疾患起因の代謝病を阻害する。具体的にはアミノ基転移、酸化的脱アミノ化、加水分解的脱アミノ化、除去的脱アミノ化、および還元的脱アミノ化を阻害する。それによって基本的に細胞毒性作用の可能性がなくなり、その他の既知の活性物質に典型的な副作用は生じない。炎症阻害または抗リウマチ作用に関する適応と関係して、特に本発明による物質が非ステロイド性物質であることには意味がある。 The present invention is based on the finding that other diseases (cancer, autoimmune disease, rheumatism, etc.) other than classic metabolic diseases such as diabetes and lipidosis are ultimately caused by metabolic diseases. The compounds according to the invention are particularly effective at inhibiting dihydroorotate dehydrogenase, which is identified in mitochondria and used for pyrimidine nucleotide synthesis. In particular, the proliferation of activated lymphocytes is inhibited. A measurable biochemical parameter for such metabolic diseases is, for example, an increase in pyruvate kinase type M2 (M2-PK) that increases in the blood of all disease patients described above and below. Regarding the dependence of each disease, M2-PK that can be detected in the blood of patients is derived from various cells, cancer is derived from tumor cells, sepsis is derived from immune cells, and rheumatism is derived from immune cells and / or synovial cells It is. In healthy cells, tetrameric M2-PK can be identified in highly ordered cytoplasmic complexes, ie glycolytic enzyme complexes. Overactivation of the oncoprotein causes M2-PK to move out of the complex, resulting in typical changes in tumor metabolism. At the same time, phosphoglyceromutase (PGM) leaves the complex and imports into another enzyme complex. It involves cytoplasmic transaminases. Therefore, this complex is called a transaminase complex. PGM, a substrate for glyceric acid-3-P, is the pre-stage of the amino acid serine and glycerin synthesis. Both amino acids are essential for DNA and phospholipid synthesis. Transfer of PGM to the transaminase complex activates serine synthesis and glutamate degradation. The same changes occur in immune cells when a disease of the immune system occurs, such as rheumatism, sepsis, or multiple trauma. In multicellular organisms, organ-specific involvement of enzymes in the cytosol, for example, in muscles, the metabolism of various cells is integrated by the relationship with contractile proteins. Therefore, various organs have specific isotopes. When this order is disturbed, the disease inevitably develops. Single-cell organisms such as bacteria and yeast that grow on sufficient amounts of food do not have a complex mechanism called cytosol. Consequently, substances that inhibit abnormal metabolism in multicellular organisms also inhibit the growth of such unicellular organisms. Therefore, the present invention exerts an effect and competitively with an appropriate target molecule, specifically, a molecule of a glycolytic enzyme complex such as pyruvate kinase, asparaginase, serine dehydrase, transaminase, deaminase, and / or glutaminase. Inhibits metabolic diseases caused by the disease by binding. Specifically, transamination, oxidative deamination, hydrolytic deamination, reductive deamination, and reductive deamination are inhibited. This essentially eliminates the possibility of cytotoxic effects and does not cause the side effects typical of other known active substances. In connection with indications relating to inflammation inhibition or anti-rheumatic action, it makes sense in particular that the substances according to the invention are non-steroidal substances.

具体的には、本発明による物質はアミノ酸由来のピルビン酸を阻害すると考えられる。 Specifically, the substance according to the present invention is believed to inhibit amino acid-derived pyruvate.

本発明による物質は、心不全または慢性心不全（ＣＣＦ）の治療にさらに使用し得る。そうすることによって異型またはニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類で定義されるグレードＮＹＨＡ Ｉ〜ＨＹＨＡ ＩＶが適応になる。これらすべての疾患は、心筋が負荷下または安静時でも臓器の代謝に必要な血流および輸送能を急性的および／または慢性的に提供できない状態を示す。その理由は、とりわけ複雑な冠動脈の炎症プロセスである（免疫系の細胞および補体の活性化）。 The substances according to the invention can further be used for the treatment of heart failure or chronic heart failure (CCF). By doing so, grades NYHA I-HYHA IV as defined by the variant or New York Heart Association (NYHA) classification are indicated. All these diseases indicate a condition in which the myocardium is unable to provide acute and / or chronic blood flow and transport capacity necessary for organ metabolism even under load or at rest. The reason is inter alia the complex coronary inflammatory process (activation of cells and complement of the immune system).

この意味において、本発明による抗炎症性物質の投与は、切迫した生命を脅かすアシドーシス（乳酸産生による）を予防し得る。既知の手段（ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、ジギタリス、筋変力作用陽性物質、または硝酸イソソルビド等）と比較して、本発明による物質はエネルギー代謝に直接影響を及ぼすため、これを改善する。副作用はほぼ無視できる。 In this sense, administration of the anti-inflammatory substance according to the present invention may prevent impending life-threatening acidosis (due to lactic acid production). Compared to known means (ACE inhibitors, diuretics, digitalis, muscle inotropic substances, isosorbide nitrate, etc.), the substances according to the invention directly affect energy metabolism and thus improve it. Side effects are almost negligible.

したがって、本発明は「癌（肺癌、白血病、卵巣癌、肉腫、髄膜腫、腸癌、リンパ節癌、脳腫瘍、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌等）、慢性炎症、喘息、アレルギー、鼻炎、ブドウ膜炎、蕁麻疹、関節炎、変形性関節炎、慢性多発関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、変形性関節症、軟骨破壊を伴うリウマチ性循環障害、敗血症、自己免疫疾患、Ｉ型糖尿病、橋本病、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、重症筋無力症、慢性炎症性腸疾患、クローン病、ブドウ膜炎、乾癬、異型皮膚炎、膠原病、グッドパスチャー症候群、白血球接着が障害されている疾患、悪液質、ＴＮＦ‐α濃度上昇による疾患、糖尿病、リピドーシス、細菌感染、（具体的には耐性菌）、心不全、および慢性心不全（ＣＣＦ）」からなる前記群の１種類以上の疾患を治療する医薬組成物を生成するための本発明による化合物の使用をさらに教示する。このような治療には予防も含まれる。 Therefore, the present invention provides “cancer (lung cancer, leukemia, ovarian cancer, sarcoma, meningioma, intestinal cancer, lymph node cancer, brain tumor, breast cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, skin cancer, etc.), chronic inflammation, asthma, allergy, Rhinitis, uveitis, hives, arthritis, osteoarthritis, chronic polyarthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, osteoarthritis, rheumatic circulation disorder with cartilage destruction, sepsis, autoimmune disease, type I diabetes , Hashimoto's disease, autoimmune thrombocytopenia, multiple sclerosis, myasthenia gravis, chronic inflammatory bowel disease, Crohn's disease, uveitis, psoriasis, atypical dermatitis, collagen disease, Goodpasture syndrome, leukocyte adhesion One of the above group consisting of “disordered disease, cachexia, disease due to elevated TNF-α concentration, diabetes, lipidosis, bacterial infection, (specifically resistant bacteria), heart failure, and chronic heart failure (CCF)” More than Further teaches the use of the compounds according to the invention for producing a pharmaceutical composition for treating patients. Such treatment includes prevention.

本発明のため、様々なさらなる実施形態が考えられる。例えば、本発明による医薬組成物は、上述の（化学式Ｉ）に分類される複数の異なる化合物を含み得る。さらに、本発明による医薬組成物は（化学式Ｉ）の化合物とは異なる活性物質をさらに含み得る。これは混合剤である。使用される様々な活性物質は、当該活性物質が投与単位で混合される等、単一の投与単位で調製され得る。しかし、様々な活性物質を同種または異種の調製単位で調製することも可能である。 Various further embodiments are contemplated for the present invention. For example, the pharmaceutical composition according to the present invention may comprise a plurality of different compounds classified in the above (Chemical Formula I). Furthermore, the pharmaceutical composition according to the invention may further comprise an active substance which is different from the compound of formula (I). This is a mixture. The various active substances used can be prepared in a single dosage unit, such as the active substances being mixed in dosage units. However, it is also possible to prepare various active substances in the same or different preparation units.

本発明は、医薬組成物を生成する方法にも関連があり、本発明による少なくとも１種類の化合物が薬剤的に適切かつ生理的に忍容性の高い担体物質と、該当する場合、さらに適切な活性物質、追加剤または補助剤と混合され、適切な投与形態にされることを特徴とする。 The present invention also relates to a method of producing a pharmaceutical composition, wherein at least one compound according to the present invention is pharmaceutically suitable and physiologically well tolerated, if applicable, and further suitable It is characterized in that it is mixed with an active substance, an additional agent or an auxiliary agent to form an appropriate dosage form.

好ましくは、本医薬品組成物は計量装置で生成され、投与されるものであって、活性成分としてすべての単位に（化学式Ｉ）による本発明による規定量の化合物が含まれることを特徴とする。錠剤、カプセル、糖衣丸、または坐剤等の固形剤形ではおそらく０．１〜１，０００ ｍｇ、好ましくは１〜３００ ｍｇ、アンプル形態の注射液では０．０１〜１，０００ ｍｇ、好ましくは１〜１００ ｍｇである。 Preferably, the pharmaceutical composition is to be produced and administered in a metering device, characterized in that as an active ingredient all units contain a defined amount of a compound according to the invention according to (formula I). Probably 0.1 to 1,000 mg, preferably 1 to 300 mg in solid dosage forms such as tablets, capsules, dragees or suppositories, preferably 0.01 to 1,000 mg in ampule injections, preferably 1-100 mg.

５０〜１００ ｋｇ、例えば７０ ｋｇの成人を治療する場合、例えば０．１〜１，０００ ｍｇ、好ましくは１〜５００ ｍｇの活性物質を１日1回注射する。しかし、特定の条件下では１日投与量がより高用量またはより低用量でも適切となり得る。１日投与量は、単回投与ユニットまたはより少量の複数回投与ユニットの形態あるいは特定の間隔での反復投与で１日１回投与し得ることである。 When treating an adult of 50 to 100 kg, for example 70 kg, for example 0.1 to 1,000 mg, preferably 1 to 500 mg of active substance is injected once a day. However, higher dosages or lower dosages may be appropriate under certain conditions. A daily dose is that it may be administered once a day in the form of a single dose unit or a smaller number of multiple dose units or repeated doses at specified intervals.

しかし、本発明による１種類以上の活性物質とアミノオキシ酢酸（ＡＯＡ、ＮＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＯＯＨ、または塩類あるいはそのエステル［例えばＣ１‐Ｃｌ０アルキル基またはヒドロキシアルキルエステル基］）の混合物、特にＡＯＡは小さな腫瘍（＜０．１〜１ ｃｍ３）に対して効果的である、あるいはその生成、具体的には転移の進展を阻害するが、本発明による化合物は特に大きな腫瘍に対して効果的である。その理由は、小さな腫瘍と大きな腫瘍の代謝が異なるためである。混合に関する上述の説明を同様に適用する。 However, a mixture of one or more active substances according to the invention with aminooxyacetic acid (AOA, NH2-O-CH2-COOH, or salts or esters thereof [eg C 1 -C 10 alkyl or hydroxyalkyl ester groups]), In particular, AOA is effective against small tumors (<0.1-1 cm 3 ) or inhibits its generation, specifically the development of metastases, but the compounds according to the invention are particularly effective against large tumors. It is effective. The reason is that the metabolism of small and large tumors is different. The above description regarding mixing applies as well.

以下に、本発明による化合物の合成例を記載する。 Below, the synthesis example of the compound by this invention is described.

実施例１
２，５‐ジブロモフェノキシ‐（５‐メチルイソオキサゾール）‐４‐炭酸アミドの合成。 Example 1
Synthesis of 2,5-dibromophenoxy- (5-methylisoxazole) -4-carbonic acid amide.

実施例１．１
エチル‐２，５‐ジブロモフェノキシ‐アセトヒドロキサム酸の合成。 Example 1.1
Synthesis of ethyl-2,5-dibromophenoxy-acetohydroxamic acid.

エチルアセトヒドロキサム酸（９．２ ｇ、８９．２２ ｍｍｏｌｅ）を無水ＤＭＦ１００ ｍｌで溶解し、０度でＫＯｔＢｕ（１１．０５ ｇ、９８．５ ｍｍｏｌ）に添加する。３０分後、２０度で撹拌し、２，５‐フッ化ジブロモフェニル（１．２５ ｇ、９８．５ ｍｍｏｌｅ）を添加し、８０度でさらに１．５時間撹拌した。氷で冷却しながら溶液を水６００ ｍｌと反応させ、酢酸エチル４００ ｍｌで２回それぞれ抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液４００ ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空にて濃縮する。一晩おいて得られた結晶学的組成を吸い出し、若干のＥＥで洗浄する。収量は８．９２ ｇ（２７％）である。 Ethyl acetohydroxamic acid (9.2 g, 89.22 mmole) is dissolved in 100 ml of anhydrous DMF and added to KOtBu (11.05 g, 98.5 mmol) at 0 degrees. After 30 minutes, the mixture was stirred at 20 degrees, 2,5-fluorinated dibromophenyl (1.25 g, 98.5 mmole) was added, and the mixture was further stirred at 80 degrees for 1.5 hours. The solution is reacted with 600 ml of water while cooling with ice, extracted twice with 400 ml of ethyl acetate, washed with 400 ml of saturated NaCl solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crystallographic composition obtained overnight is sucked out and washed with some EE. The yield is 8.92 g (27%).

実施例１．２
２，５‐ジブロモフェノキシアミンの合成。 Example 1.2
Synthesis of 2,5-dibromophenoxyamine.

１．１の生成物（８．９２ ｇ、２６．５ ｍｍｏｌｅ）をジオキサン（３２ ｍｌ）中で溶解し、氷浴中〜０度で冷却する。シリンジを用いて６０％過塩素酸（２２．３ ｍｌ）を緩徐に添加する。氷浴を除去し、２０度で１時間の撹拌後、反応混合物を氷水５００ ｍｌに添加し、４０％水酸化ナトリウム溶液で中和する。水相を酢酸エチル６００ ｍｌで２回それぞれ抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液４００ ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空にて濃縮する。収量は７ ｇである。 The product of 1.1 (8.92 g, 26.5 mmole) is dissolved in dioxane (32 ml) and cooled to ˜0 degrees in an ice bath. Slowly add 60% perchloric acid (22.3 ml) using a syringe. After removing the ice bath and stirring at 20 degrees for 1 hour, the reaction mixture is added to 500 ml of ice water and neutralized with 40% sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted twice with 600 ml of ethyl acetate each time, washed with 400 ml of saturated NaCl solution, dried over sodium sulphate and concentrated in vacuo. Yield is 7 g.

実施例１．３
５‐メチルイソオキサゾール‐４‐炭酸クロリドの合成。 Example 1.3
Synthesis of 5-methylisoxazole-4-carbonate chloride.

アルゴン雰囲気下で５‐メチルイソオキサゾール‐４‐炭酸（２．３７ ｇ、１８．６５ ｍｍｏｌｅ）を準備し、塩化チオニル（２３．８３ ｍｌ、３２６．５ ｍｍｏｌｅ）と反応させる。次に溶液を９０度で１時間撹拌し冷却、真空にて塩化チオニルを除去する。次に生成物を使用し、さらなる清浄はしない。 5-Methylisoxazole-4-carbonate (2.37 g, 18.65 mmole) is prepared and reacted with thionyl chloride (23.83 ml, 326.5 mmole) under an argon atmosphere. The solution is then stirred at 90 degrees for 1 hour, cooled and the thionyl chloride removed in vacuo. The product is then used and not further cleaned.

実施例１．４
最終生成物の合成。 Example 1.4
Synthesis of the final product.

アルゴン雰囲気下でステップ１．２の中間生成物（４．９８ ｇ１８．６６ ｍｍｏｌｅ）を水分のないピリジン１００ ｍｌ中で溶解する。次に無水ジクロロメタン１０ ｍｌ中で溶解したステップ１．３の生成物（２．７ ｇ、１８．６５ ｍｍｏｌｅ）を緩徐に滴下させる。１６時間の撹拌後、真空にて反応液を７０度で濃縮し、トルエンを用いて再度共蒸着させる。得られた残留物をシリカゲル上に載せ、フラッシュシリカゲル（ｔｏｌ／ＥＥ ３：１）上を清浄後、最終生成物が得られ、イソプロパノールより再結晶化され得る。 The intermediate product of step 1.2 (4.98 g 18.66 mmole) is dissolved in 100 ml of pyridine without moisture under an argon atmosphere. The product of step 1.3 (2.7 g, 18.65 mmole) dissolved in 10 ml of anhydrous dichloromethane is then slowly added dropwise. After stirring for 16 hours, the reaction solution is concentrated at 70 degrees in vacuo and co-deposited again using toluene. The resulting residue is placed on silica gel and after cleaning on flash silica gel (tol / EE 3: 1), the final product is obtained and can be recrystallized from isopropanol.

実施例２
Ｎ‐（４‐トリフルオロメトキシフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）‐４‐炭酸アミドの合成。 Example 2
Synthesis of N- (4-trifluoromethoxyphenoxy)-(5-methylisoxazole) -4-carbonic acid amide.

手順は実施例１と類似しているが、ステップ１．１では２，５‐フッ化ジブロモフェニルの代わりに２，５‐４‐フッ化トリフルオロメトキシフェニルを使用する。 The procedure is similar to Example 1, but in step 1.1, 2,5-4-fluorinated trifluoromethoxyphenyl is used instead of 2,5-fluorinated dibromophenyl.

実施例３
４‐シアノフェノキシ‐（５‐メチル‐イソオキサゾール）‐４‐炭酸アミドの合成。 Example 3
Synthesis of 4-cyanophenoxy- (5-methyl-isoxazole) -4-carbonic acid amide.

手順は実施例１と類似しているが、ステップ１．１では２，５‐フッ化ジブロモフェニルの代わりにフッ化シアノフェニルを使用する。 The procedure is similar to Example 1, but in step 1.1, cyanophenyl fluoride is used instead of 2,5-fluorinated dibromophenyl.

実施例４
Ｎ‐（４‐トリフルオロメチルフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）炭酸アミドの合成。 Example 4
Synthesis of N- (4-trifluoromethylphenoxy)-(5-methylisoxazole) carbonic acid amide.

手順は実施例１と類似しているが、ステップ１では２，５‐フッ化ジブロモフェニルの代わりに４‐フッ化トリフルオロメチルフェニルを使用する。 The procedure is similar to Example 1, but Step 1 uses 4-fluorinated trifluoromethylphenyl instead of 2,5-fluorinated dibromophenyl.

実施例５
［（５‐メチルイソオキサゾール‐４‐カルボニル）アミノオキシ］の合成。 Example 5
Synthesis of [(5-methylisoxazole-4-carbonyl) aminooxy].

実施例５．１
アセトンカルボキシメトキシムの合成。 Example 5.1
Synthesis of acetone carboxymethoxyme.

クロロ酢酸ナトリウム塩（１７５．３ ｇ、１．５１ ｍｍｏｌ）を水３００ ｍｌ中で溶解し、水３１０ ｍｌ中で溶解したアセトオキシム（１００ ｇ、１．３７ ｍｏｌ）を添加する。さらに、４０％水性ＮａＯＨ １３７ ｇを添加し、反応混合物を１時間、沸騰するまで加熱する。２０度まで冷却後、反応溶液をエーテル２００ ｍｌで４回それぞれ抽出し、有機相を捨てる。塩酸を用いて水相をｐＨ ３〜４にし、ＮａＣｌで飽和させ、エーテル３００ ｍｌで６回それぞれ抽出する。混合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空にて濃縮する。黄色の固体物質として中間生成物が得られる。収量は６５ ｇである。 Sodium chloroacetate (175.3 g, 1.51 mmol) is dissolved in 300 ml water and acetoxime (100 g, 1.37 mol) dissolved in 310 ml water is added. An additional 137 g of 40% aqueous NaOH is added and the reaction mixture is heated to boiling for 1 hour. After cooling to 20 degrees, the reaction solution is extracted 4 times with 200 ml of ether, and the organic phase is discarded. The aqueous phase is brought to pH 3-4 with hydrochloric acid, saturated with NaCl and extracted 6 times with 300 ml of ether each time. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The intermediate product is obtained as a yellow solid material. Yield is 65 g.

実施例５．２
カルボキシメトキシルアミンヘミ塩酸塩の合成。 Example 5.2
Synthesis of carboxymethoxylamine hemihydrochloride.

ステップ５．１の生成物（２６ ｇ、１９８．３ ｍｍｏｌｅ）を広口のエルレンマイアーフラスコ中に準備し、水２６０ ｍｌと反応させる。得られた溶液１６ ｍｌ濃度に対し、塩酸を滴下させ、撹拌下で９０度まで加熱する。９０度で３．５時間撹拌後、濃縮溶液（５０ ｍｌ）を冷却し、イソプロパノール／エーテル（１：３）３９０ ｍｌと反応させる。冷却器に２日放置後、得られた沈降物を濾過、洗浄し、高真空にて乾燥させる。無色の結晶が得られる。収量は６ ｇである。 The product of step 5.1 (26 g, 198.3 mmole) is prepared in a wide neck Erlenmeyer flask and reacted with 260 ml of water. Hydrochloric acid is added dropwise to the 16 ml concentration of the resulting solution and heated to 90 degrees with stirring. After stirring at 90 degrees for 3.5 hours, the concentrated solution (50 ml) is cooled and reacted with 390 ml of isopropanol / ether (1: 3). After standing in a cooler for 2 days, the resulting precipitate is filtered, washed and dried under high vacuum. Colorless crystals are obtained. Yield is 6 g.

実施例５．３
５‐メチルイソオキサゾール‐４‐炭酸クロリドの合成。 Example 5.3
Synthesis of 5-methylisoxazole-4-carbonate chloride.

アルゴン雰囲気下で５‐メチルイソオキサゾール‐４‐炭酸（２．３７ ｇ、１８．６５ ｍｍｏｌｅ）を準備し、塩化チオニル（２３．８３ ｍｌ、３２６．５ ｍｍｏｌｅ）と反応させる。次に生成物を９０度で１時間撹拌し、冷却、真空にて塩化チオニルを引き出す。さらなる洗浄はせずに生成物を使用する。 5-Methylisoxazole-4-carbonate (2.37 g, 18.65 mmole) is prepared and reacted with thionyl chloride (23.83 ml, 326.5 mmole) under an argon atmosphere. The product is then stirred at 90 ° C. for 1 hour, cooled and withdrawn thionyl chloride in vacuo. The product is used without further washing.

実施例５．４
最終生成物の合成。 Example 5.4
Synthesis of the final product.

ステップ５．２の中間生成物（８．３ ｇ、７６ ｍｍｏｌ）を水５０ ｍｌ中で溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（７６．６ ｍｍｏｌｅ）３８．３ ｍｌで中和する。次に０度まで冷却後、無水ジエチルエーテル４２ ｍｌ中で溶解したステップ５．３の生成物（１１．４５ ｇ、７６ ｍｍｏｌｅ）を緩徐に滴下させる。５０分以内に２Ｎ ＮａＯＨ溶液３７．５ ｍｌを滴下させ、塩酸を用いて反応溶液をｐＨ ３にする。次に生成物をエーテル上に引き出し、水相を酢酸エチル５０ ｍｌで４回それぞれ抽出する。混合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空にて濃縮する。白色の固体物質が得られる。収量は５．２ ｇ（３４％）である。 The intermediate product of step 5.2 (8.3 g, 76 mmol) is dissolved in 50 ml of water and neutralized with 38.3 ml of 2N NaOH (76.6 mmole). Next, after cooling to 0 ° C, the product of step 5.3 (11.45 g, 76 mmole) dissolved in 42 ml of anhydrous diethyl ether is slowly added dropwise. Within 50 minutes, 37.5 ml of 2N NaOH solution are added dropwise and the reaction solution is brought to pH 3 with hydrochloric acid. The product is then withdrawn on ether and the aqueous phase is extracted 4 times with 50 ml of ethyl acetate, respectively. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. A white solid material is obtained. Yield is 5.2 g (34%).

実施例６
構造および分析データ。 Example 6
Structural and analytical data.

実施例６．１
２，５‐ジブロモフェノキシ‐（５‐メチルイソオキサゾール）‐４‐炭酸アミド（図４）。
ＭＷ：３７６．００ ｇ／ｍｏｌ。 Example 6.1
2,5-Dibromophenoxy- (5-methylisoxazole) -4-carbonic acid amide (FIG. 4).
MW: 376.00 g / mol.

融点：１６５．６度（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ ＩＡ ９２００、昇温速度１度／分）。 Melting point: 165.6 degrees (Electrothermal IA 9200, heating rate 1 degree / min).

１Ｈ‐ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００（国際基準として４００ ＭＨｚ、ｄｍｓｏ‐ｄ６、ＴＭＳ）で測定）：δ（ｐｐｍ）＝２．６７（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２ Ｈｚ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、４‐Ｈａｒｏｍ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９ Ｈｚ、６‐Ｈａｒｏｍ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、３‐Ｈａｒｏｍ）、８．８８（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、１２．５５（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）。 1H-NMR (measured with Bruker Avance 400 (400 MHz as international standard, dmso-d 6 , TMS)): δ (ppm) = 2.67 (s, 3H, Me), 7.23 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, J = 8.4 Hz, 4-H arom ), 7.46 (d, 1H, J = 1.9 Hz, 6-H arom ), 7.61 (d, 1H, J = 8.4 Hz, 3-H arom ), 8.88 (s, 1H, CH), 12.55 (bs, 1H, NH).

１３Ｃ‐ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００（国際基準として１００．６ ＭＨｚ、ｄｍｓｏ‐ｄ６、ＴＭＳ）で測定）：δ（ｐｐｍ）＝１２．１０（１Ｃ、Ｍｅ）、１０６．４８（１Ｃ）、１０８．１３（１Ｃ）、１１６．４７（１Ｃ）、１２１．２５（１Ｃ、４‐Ｃａｒｏｍ）、１２６．８９（１Ｃ、６‐Ｃａｒｏｍ）、１３４．５８（１Ｃ，３‐Ｃａｒｏｍ）、１４８．６６（１Ｃ、ＣＨ）、１５６．２０（１Ｃ）、１６０．９９（１Ｃ）、１７３．３１（１Ｃ）。 13C-NMR (measured with Bruker Avance 400 (100.6 MHz, dmso-d 6 , TMS as an international standard)): δ (ppm) = 12.10 (1C, Me), 106.48 (1C), 108. 13 (1C), 116.47 (1C), 121.25 (1C, 4-C arom ), 126.89 (1C, 6-C arom ), 134.58 (1C, 3-C arom ), 148. 66 (1C, CH), 156.20 (1C), 160.99 (1C), 173.31 (1C).

実施例６．２
Ｎ‐（４‐トリフルオロメトキシフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）‐４‐炭酸アミド（図５）。
ＭＷ：３０３．２１ ｇ／ｍｏｌ。 Example 6.2
N- (4-trifluoromethoxyphenoxy)-(5-methylisoxazole) -4-carbonic acid amide (FIG. 5).
MW: 303.21 g / mol.

融点：−−−（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ ＩＡ ９２００、昇温速度１度／分）。 Melting point: --- (Electrothermal IA 9200, heating rate 1 degree / min).

１Ｈ‐ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００（国際基準として４００ ＭＨｚ、ｄｍｓｏ‐ｄ６、ＴＭＳ）で測定）：δ（ｐｐｍ）＝２．６６（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、７．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２ Ｈｚ）、７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ）、８．８６（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００（国際基準として１００．６ ＭＨｚ、ｄｍｓｏ‐ｄ６、ＴＭＳ）で測定）：δ（ｐｐｍ）＝１２．０４（１Ｃ、Ｍｅ）、１０８．２７（１Ｃ）、１１４．４９（２Ｃ）、１２０．０５（ｑ、１Ｃ、Ｊ＝２５５．６ Ｈｚ、ＣＦ３）、１２２．５９（２Ｃ）、１４３．０６（１Ｃ）、１４８．５５（１Ｃ）、１５８．１１（１Ｃ）、１５９．５３（１Ｃ）、１７３．０６（１Ｃ）。 1H-NMR (measured with Bruker Avance 400 (400 MHz as international standard, dmso-d 6 , TMS)): δ (ppm) = 2.66 (s, 3H, Me), 7.23 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.86 (s, 1H, NH). 13C-NMR (measured with Bruker Avance 400 (100.6 MHz, dmso-d 6 , TMS as an international standard)): δ (ppm) = 12.04 (1C, Me), 108.27 (1C), 114. 49 (2C), 120.05 (q, 1C, J = 255.6 Hz, CF3), 122.59 (2C), 143.06 (1C), 148.55 (1C), 158.11 (1C) 159.53 (1C), 173.06 (1C).

実施例６．３
４‐シアノフェノキシ‐（５‐メチルイソオキサゾール）‐４‐炭酸アミド（図６）。
ＭＷ：２４３．２２ ｇ／ｍｏｌ。 Example 6.3
4-Cyanophenoxy- (5-methylisoxazole) -4-carbonic acid amide (FIG. 6).
MW: 243.22 g / mol.

融点：１３２．１度（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ ＩＡ ９２００、昇温速度１度／分）。 Melting point: 132.1 degrees (Electrothermal IA 9200, heating rate 1 degree / min).

１Ｈ‐ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００（国際基準として４００ ＭＨｚ、ｄｍｓｏ‐ｄ６、ＴＭＳ）で測定）：δ（ｐｐｍ）＝２．６７（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、７．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、１２．５５（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）。 1H-NMR (measured with Bruker Avance 400 (400 MHz as international standard, dmso-d 6 , TMS)): δ (ppm) = 2.67 (s, 3H, Me), 7.32 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.72 (m, 2H), 8.87 (s, 1H, CH), 12.55 (bs, 1H, NH).

１３Ｃ‐ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００（国際基準として１００．６ ＭＨｚ、ｄｍｓｏ‐ｄ６、ＴＭＳ）で測定）：δ（ｐｐｍ）＝１２．０５（１Ｃ、Ｍｅ）、１０５．０５（１Ｃ）、１０８．１６（１Ｃ）、１１４．０３（１Ｃ）、１１８．６２（１Ｃ）、１３４．２８（２Ｃ）、１４８．５７（１Ｃ）、１５９．６９（１Ｃ）、１６２．７０（１Ｃ）、１７３．１７（１Ｃ）。 13C-NMR (measured with Bruker Avance 400 (100.6 MHz, dmso-d 6 , TMS as an international standard)): δ (ppm) = 12.05 (1C, Me), 105.05 (1C), 108. 16 (1C), 114.03 (1C), 118.62 (1C), 134.28 (2C), 148.57 (1C), 159.69 (1C), 162.70 (1C), 173.17 (1C).

実施例６．４
Ｎ‐（４‐トリフルオロメチルフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）炭酸アミド（図７）。
ＭＷ：２８６．２１ ｇ／ｍｏｌ。 Example 6.4
N- (4-trifluoromethylphenoxy)-(5-methylisoxazole) carbonic acid amide (FIG. 7).
MW: 286.21 g / mol.

融点：１２２．８度（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ ＩＡ ９２００、昇温速度１度／分）。 Melting point: 122.8 degrees (Electrothermal IA 9200, heating rate 1 degree / min).

１Ｈ‐ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００（国際基準として４００ ＭＨｚ、ｄｍｓｏ‐ｄ６、ＴＭＳ）で測定）：δ（ｐｐｍ）＝２．６７（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、７．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ）、７．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ）、８．８８（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、１２．５５（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）。 1H-NMR (measured with Bruker Avance 400 (400 MHz as international standard, dmso-d 6 , TMS)): δ (ppm) = 2.67 (s, 3H, Me), 7.32 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.88 (s, 1H, CH), 12.55 (bs, 1H, NH).

１３Ｃ‐ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００（国際基準として１００．６ ＭＨｚ、ｄｍｓｏ‐ｄ６、ＴＭＳ）で測定）：δ（ｐｐｍ）＝２０．９６（１Ｃ、Ｍｅ）、１０８．２５（１Ｃ）、１１３．５８（２Ｃ、２‐Ｃａｒｏｍ、６‐Ｃａｒｏｍ）、１２３．３３（ｑ、１Ｃ Ｊ＝３２．２ Ｈｚ、ＣＣＦ３／ＣＦ３）、１２４．２２（ｑ、１Ｃ、Ｊ＝２７１．０ Ｈｚ、ＣＣＦ３／ＣＦ３）、１２７．０８（ｑ、２Ｃ、Ｊ＝３．７ Ｈｚ、３‐Ｃａｒｏｍ、５‐Ｃａｒｏｍ）、１４８．５５（１Ｃ）、１５９．６４（１Ｃ）、１６２．２２（１Ｃ）、１７３．１８（１Ｃ）。 13C-NMR (measured with Bruker Avance 400 (100.6 MHz, dmso-d 6 , TMS as an international standard)): δ (ppm) = 20.96 (1C, Me), 108.25 (1C), 113. 58 (2C, 2-C arom , 6-C arom ), 123.33 (q, 1C J = 32.2 Hz, CCF3 / CF3), 124.22 (q, 1C, J = 271.0 Hz, CCF3 / CF3 ), 127.08 ( q , 2C , J = 3.7 Hz, 3-C arom , 5-C arom ), 148.55 (1C), 159.64 (1C), 162.22 (1C) 173.18 (1C).

実施例６．５
［（５‐メチルイソオキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノオキシ］酢酸（図８）。
ＭＷ：２００．１５ ｇ／ｍｏｌ。 Example 6.5
[(5-Methylisoxazole-4-carbonyl) -aminooxy] acetic acid (FIG. 8).
MW: 200.15 g / mol.

融点：１５５．４度（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ ＩＡ ９２００、昇温速度１度／分）。 Melting point: 155.4 degrees (Electrothermal IA 9200, heating rate 1 degree / min).

１Ｈ‐ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００（国際基準として４００ ＭＨｚ、ｄｍｓｏ‐ｄ６、ＴＭＳ）で測定）：δ（ｐｐｍ）＝２．６４（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、４．５０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、８．８０（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、１２．１０（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ／ＮＨ）、１２．８８（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ／Ｎ）。 1 H-NMR (measured with Bruker Avance 400 (400 MHz as international standard, dmso-d 6 , TMS)): δ (ppm) = 2.64 (s, 3H, Me), 4.50 (s, 2H, CH 2 ), 8.80 (s, 1H, CH), 12.10 (bs, 1H, COOH / NH), 12.88 (bs, 1H, COOH / N).

１３Ｃ‐ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００（国際基準として１００．６ ＭＨｚ、ｄｍｓｏ‐ｄ６、ＴＭＳ）で測定）：δ（ｐｐｍ）＝１２．０１（１Ｃ、Ｍｅ）、７６．９６（１Ｃ）、１０８．６７（１Ｃ）、１４８．５４（１Ｃ）、１５９．１５（１Ｃ）、１７０．１６（１Ｃ）、１７２．５５（１Ｃ）。 13C-NMR (measured with Bruker Avance 400 (100.6 MHz, dmso-d 6 , TMS as an international standard)): δ (ppm) = 12.01 (1C, Me), 76.96 (1C), 108. 67 (1C), 148.54 (1C), 159.15 (1C), 170.16 (1C), 172.55 (1C).

実施例７
生物学的データ。 Example 7
Biological data.

実施例６．１の構造について、コロニー検定で試験した。様々なヒト腫瘍の腫瘍幹細胞を軟寒天中で培養し、試験物質ありとなしの状態で生成された腫瘍コロニーを数えた。全部で２５種類の腫瘍モデルについて試験した。大腸、膵臓、および胃の癌、小細胞および非小細胞肺腫瘍、乳癌、卵巣癌、腎臓癌、および黒色腫に属するものである。これら様々なタイプの腫瘍を用いた試験によって、試験物質が特定の腫瘍に対してのみ選択的に活性を示すのか、多数または複数の腫瘍に対しても活性を示すのか評価できる。 The structure of Example 6.1 was tested by colony assay. Tumor stem cells of various human tumors were cultured in soft agar and tumor colonies generated with and without test substances were counted. A total of 25 tumor models were tested. It belongs to colon, pancreas, and stomach cancers, small and non-small cell lung tumors, breast cancer, ovarian cancer, kidney cancer, and melanoma. By testing with these various types of tumors, it is possible to evaluate whether the test substance is selectively active only against a specific tumor or is active against multiple or multiple tumors.

図９では、実施例６．１の構造の効果が示される。全２５モデルについて、本物質はコロニー生成を用量依存的に阻害する。ＩＣ５０値（対照と比較してコロニー数の５０％減少が認められる物質濃度）は１６０ μＭ、ＩＣ７０値（７０％減少）は２２０ μＭであった。 In FIG. 9, the effect of the structure of Example 6.1 is shown. For all 25 models, the substance inhibits colony formation in a dose-dependent manner. The IC50 value (substance concentration at which a 50% decrease in the number of colonies was observed compared to the control) was 160 μM, and the IC70 value (70% decrease) was 220 μM.

図９では、棒グラフは全ＩＣ７０データの平均値を基準としてＩＣ７０濃度を示す。棒グラフが左方向に向っている場合、全モデルの平均値と比較してこれらのモデルのほうが感度が高い等、ＩＣ７０は全ＩＣデータの平均値より低くなる。棒グラフが右方向に向うと、ＩＣ７０値はモデルの平均値よりも高いことを意味し、平均より感度が低いことを示す。略語は次の腫瘍モデルを意味する。ＣＸＦ：大腸癌、ＧＸＦ：胃癌、ＬＸＦＡ：非小細胞肺癌、ＬＸＦＥ：扁平上皮肺癌、ＦＸＦＬ：大細胞肺癌、ＬＸＦＳ：小細胞肺癌、ＭＡＸＦ：乳房腫瘍、ＭＥＸＦ：黒色腫、ＯＶＸＦ：卵巣癌、ＰＡＸＦ：膵臓癌、およびＲＸＦ：腎臓癌。 In FIG. 9, the bar graph shows the IC70 concentration based on the average value of all IC70 data. When the bar graph is directed to the left, the IC 70 is lower than the average value of all IC data, such as the sensitivity of these models is higher than the average value of all models. When the bar graph is directed to the right, it means that the IC70 value is higher than the average value of the model, indicating that the sensitivity is lower than the average. Abbreviations refer to the following tumor models: CXF: Colorectal cancer, GXF: Gastric cancer, LXFA: Non-small cell lung cancer, LXFE: Squamous cell lung cancer, FXFL: Large cell lung cancer, LXFS: Small cell lung cancer, MAXF: Breast tumor, MEXF: Melanoma, OVXF: Ovarian cancer, PAXF : Pancreatic cancer, and RXF: Kidney cancer.

さらに、細胞培養実験を実施した。このため、６点の腫瘍細胞株を使用し（ヒト大腸癌細胞株１点、ヒト乳癌細胞株２点、ヒト膵臓腫瘍細胞株１点、多剤耐性ヒト子宮頚部細胞株系１点、およびラット肝臓癌細胞株１点）、様々な栄養条件下（栄養培地におけるピルビン酸の有無により）で試験した。これらの細胞培養試験における平均ＩＣ５０は１５０ μＭであり、３０〜２８０ μＭの範囲であった。これを用いて上述のコロニー検定試験についても細胞培養試験で確認する。 In addition, cell culture experiments were performed. For this reason, 6 tumor cell lines were used (1 human colon cancer cell line, 2 human breast cancer cell lines, 1 human pancreatic tumor cell line, 1 multidrug resistant human cervical cell line, and rat) 1 liver cancer cell line) and tested under various nutritional conditions (with or without pyruvate in nutrient medium). The average IC50 in these cell culture tests was 150 μM and was in the range of 30-280 μM. Using this, the above-mentioned colony test is also confirmed by the cell culture test.

全体として、モデルがない、阻害されなかった等、極めて広範かつ有効なスペクトラムが得られ、ＩＣ５０値およびＩＣ７０値はいずれのモデルでも比較的接近していた。非小細胞肺腫瘍モデルでは、特に感度が高かった。ここでは、ＩＣ５０値は６０ μＭ、ＩＣ７０値は１００ μＭであった。腎臓腫瘍モデルでは、ＩＣ５０値とＩＣ７０値の最高値はそれぞれ２４０ μＭおよび４００ μＭであった。 Overall, a very broad and effective spectrum was obtained, such as no model or not inhibited, and the IC50 and IC70 values were relatively close in both models. The sensitivity was particularly high in the non-small cell lung tumor model. Here, the IC50 value was 60 μM, and the IC70 value was 100 μM. In the renal tumor model, the highest IC50 and IC70 values were 240 μM and 400 μM, respectively.

実施例６．２、６．３、および６．４の構造については、細胞培養試験において得られた以下の平均ＩＣ５０値（８０ μＭ、３４０ μＭ、および１８０ μＭ）は上述の実験と類似していた。 For the structures of Examples 6.2, 6.3, and 6.4, the following average IC50 values obtained in cell culture studies (80 μM, 340 μM, and 180 μM) are similar to the above experiment: It was.

化学式３。Chemical formula 3. フェノキシアミン化合物によって得られる本発明による化合物の生成方法。Process for the production of the compounds according to the invention obtained with phenoxyamine compounds. 本発明によるその他の化合物を塩素化脂肪族炭化水素誘導体により生成する方法。Process for producing other compounds according to the invention with chlorinated aliphatic hydrocarbon derivatives. ２，５‐ジブロモフェノキシ‐（５‐メチルイソオキサゾール）‐４‐炭酸アミドの化学式。Chemical formula of 2,5-dibromophenoxy- (5-methylisoxazole) -4-carbonic acid amide. Ｎ‐（４‐トリフルオロメトキシフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）‐４‐炭酸アミドの化学式。Chemical formula of N- (4-trifluoromethoxyphenoxy)-(5-methylisoxazole) -4-carbonic acid amide. ４‐シアノフェノキシ‐（５‐メチルイソオキサゾール）‐４‐炭酸アミドの化学式。Chemical formula of 4-cyanophenoxy- (5-methylisoxazole) -4-carbonic acid amide. Ｎ‐（４‐トリフルオロメチルフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）炭酸アミド。N- (4-trifluoromethylphenoxy)-(5-methylisoxazole) carbonic acid amide. ［（５‐メチルイソオキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノオキシ］酢酸。[(5-Methylisoxazole-4-carbonyl) -aminooxy] acetic acid. 実施例６．１の構造についてのコロニー検定の試験結果。Results of the colony test for the structure of Example 6.1.

Claims (16)

Ｒ１-Ｏ-ＮＨ-（ＣＯ）-Ｒ２ 化学式１
（ＣＯ）が（ＣＳ）によって置換され得るものであることと、
Ｒ１が任意の残基であることと、
Ｒ２が任意の残基Ｒ３と置換される、あるいは置換されない４‐イソオキサゾリルまたは‐（ＣＣＮ）＝ＣＨ（ＯＨ）、
あるいはそのような化合物の代謝物
もしくはそのような化合物または代謝物の生理的に忍容性の高い塩類であるが、
Ｎ-｛［３‐クロロ‐５（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］オキシ｝‐３，５‐ジメチル‐４‐イソキサゾールカルボキシアミドではないことを特徴とする、
化学式１による化合物。 R1-O-NH- (CO) -R2 Chemical formula 1
(CO) can be replaced by (CS);
R1 is any residue,
4-isoxazolyl or-(CCN) = CH (OH), wherein R2 is substituted or unsubstituted with any residue R3;
Or a metabolite of such a compound or a physiologically tolerated salt of such a compound or metabolite,
N-{[3-chloro-5 (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] oxy} -3,5-dimethyl-4-isoxazolecarboxamide,
A compound according to Formula 1. Ｒ２が前記５位および／または３位で前記残基Ｒ３と置換されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 The compound according to claim 1, characterized in that R2 is substituted with the residue R3 in the 5-position and / or 3-position. Ｒ３が（Ｃ１‐Ｃ１０）アルキル基あるいは該当する場合、部分的または完全にハロゲン化され得るものであり、具体的にはフッ化（Ｃ１‐Ｃ１０）アルキル基（具体的には‐ＣＨ３基、ＣＦ３基、イソプロピル基、イソブチル基、（Ｃ１‐Ｃ７）シクロアルキル基、具体的には例えばメチル基、シクロヘキシル基、（Ｃ２‐Ｃ１０）アルケニル基、（Ｃ２‐Ｃ１０）アルキニル基、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル‐（Ｃ３‐Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル‐（Ｃ３‐Ｃ７）シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルヘテロシクリル基、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニルヘテロシクリル基、アリール基（具体的にはフェニル基、４‐フルオロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、フェノキシ置換フェニル基）、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルアリール基（具体的には‐ＣＨ（Ｐｈｅ）２基）、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニルアリール基、または該当する場合、１〜２個のケト基によって置換される、１〜２個の（Ｃ１‐Ｃ５）アルキル基を含む単環または二環ヘテロアリール基、１〜２個の（Ｃ１‐Ｃ５）アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子、１〜２個のエキソメチレン基、１〜３個の窒素原子および／または１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄分子、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルヘテロアリール基、または（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニルヘテロアリール基、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニルヘテロアリール基、‐ＣＯＯＨと１〜４倍置換されるシクロプロピル基であり、これらの官能基は任意の位置でＲ２と連結され得るものであり、該当する場合、１つ以上の位置で水和され得ることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。 R3 is a (C 1 -C 10 ) alkyl group or, where applicable, may be partially or fully halogenated, specifically a fluorinated (C 1 -C 10 ) alkyl group (specifically- CH 3 group, CF 3 group, isopropyl group, isobutyl group, (C 1 -C 7 ) cycloalkyl group, specifically, for example, methyl group, cyclohexyl group, (C 2 -C 10 ) alkenyl group, (C 2- C 10 ) alkynyl group, (C 1 -C 8 ) alkyl- (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, (C 2 -C 8 ) alkenyl- (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, heterocyclyl group, ( C 1 -C 8 ) alkyl heterocyclyl group, (C 2 -C 8 ) alkenyl heterocyclyl group, aryl group (specifically, phenyl group, 4-fluorophenyl group, pentafluorophenyl) Group, phenoxy-substituted phenyl group), (C 1 -C 8 ) alkylaryl group (specifically —CH (Phe) 2 group), (C 2 -C 8 ) alkynylaryl group, or, if applicable, 1 Mono- or bicyclic heteroaryl groups containing 1-2 (C 1 -C 5 ) alkyl groups, 1-2 (C 1 -C 5 ) alkoxy groups substituted by 2 keto groups 1 to 3 halogen atoms, 1 to 2 exomethylene groups, 1 to 3 nitrogen atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur molecules, (C 1- C 8) alkyl heteroaryl group or (C 2 -C 8) alkenyl heteroaryl group, (C 2 -C 8) alkynyl heteroaryl group, -COOH and cyclopropyl group substituted 1-4 times, these The functional group of Are those which may be coupled with R2 in location, if applicable, is characterized in that it can be hydrated at one or more positions A compound according to claim 2. Ｒ３が、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であり、該当する場合、部分的または完全にハロゲン化されるものであり、具体的にはフッ素化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基であることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。 R3 is preferably a (C 1 -C 4 ) alkyl group, and where applicable, partially or fully halogenated, specifically a fluorinated (C 1 -C 4 ) alkyl group, (C 3 -C 5) cycloalkyl group, characterized in that it is a (C 2 ~C 6) alkenyl or (C 2 ~C 6) alkynyl group, a compound according to claim 3. Ｒ１が直接または間接的に（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基によって連結される、該当する場合、例えば（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基によって置換される芳香環（具体的にはフェニル基またはベンジル基）であり、任意選択的に前記環の１個以上のＣ原子がＳ、Ｏ、およびＮからなる前記群の１個以上の異なるヘテロ原子と交換され得ることと、前記芳香環が個々または複合的に、同一または別異の方法でＲ４と置換され得ることとを特徴とする、請求項１〜請求項４のいずれか１つに記載の化合物。 R1 is directly or indirectly linked by a (C 1 -C 5 ) alkyl group, where applicable, for example an aromatic ring (specifically a phenyl group or benzyl) substituted by a (C 1 -C 3 ) alkyl group Optionally, one or more C atoms of the ring can be exchanged with one or more different heteroatoms of the group consisting of S, O, and N, and the aromatic ring is individually or 5. Compound according to any one of claims 1 to 4, characterized in that it can be combined and replaced by R4 in the same or different ways. Ｒ４が一致したあるいは異なる方法でＲ４１およびＲ４２と置換される‐Ｈ、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＣＮ、ＣＯＯＨ、‐ＯＨ、‐ＮＯ２、ＮＲ４１Ｒ４２であり、個々または複合的に‐Ｆ、‐Ｃ１、‐Ｂｒ、または‐Ｉと任意選択的に置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基であることと、Ｒ４１が上述の意味を有し、該当する場合、部分的または完全にハロゲン化される、具体的にはフッ化（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基（例えば‐ＣＦ３）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基（例えば‐Ｏ‐ＣＦ３または‐Ｏ‐ＣＨ３）、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル基、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル‐（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル‐（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルヘテロシクリル基、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルへテロシクリル基、アリール基、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアリール基、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルアリール基、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルアリール基を有することと、これらの官能基が任意の位置でＲ２と連結され得るものであり、適宜、１つ以上の位置で水和され得ることとを特徴とする、請求項５に記載の化合物。 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, COOH, -OH, -NO 2 , NR 41 R 42 where R4 is replaced with R41 and R42 in the same or different ways, each Or a (C 1 -C 10 ) alkyl group optionally substituted with -F, -C1, -Br, or -I in combination, and R 41 has the above-mentioned meanings and applies In some cases, it is partially or completely halogenated, specifically a fluorinated (C 1 -C 10 ) alkyl group (eg —CF 3 ), a (C 1 -C 10 ) alkoxy group (eg —O—CF 3). Or —O—CH 3 ), (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, (C 2 -C 10 ) alkenyl group, (C 2 -C 10 ) alkynyl group, (C 1 -C 8 ) alkyl- (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, (C 2 -C 8) alkenyl - (C 3 ~C 7) cycloalkyl group, a heterocyclyl group, (C 1 -C 8) alkylheterocyclyl group, (C 2 -C 8) heterocyclyl groups alkenyl, aryl, (C 1 -C 8 ) alkylaryl groups, which may be linked to a (C 2 -C 8) alkenylaryl group, or (C 2 -C 8) and having an alkynyl aryl group, R2 these functional groups at any position, 6. A compound according to claim 5, characterized in that it can optionally be hydrated at one or more positions. Ｒ１が、例えば（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基であり、該当する場合、部分的または完全にハロゲン化される、具体的にはフッ化されるあるいは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮ‐置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル‐（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル‐（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルヘテロシクリル基、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルヘテロシクリル基、アリール基、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアリール基、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルアリール基、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルアリール基であることと、これらの官能基が任意の位置でＲ２と関連し得るものであり、適宜、１つ以上の位置で水和され得ることとを特徴とする、請求項１〜請求項４のいずれか１つに記載の化合物。 R1 is for example a (C 1 -C 10 ) alkyl group, where applicable, partially or fully halogenated, specifically fluorinated or —COOH or —CN-substituted (C 1 — C 10) alkyl group, (C 1 ~C 10) alkoxy, (C 3 ~C 7) cycloalkyl, (C 2 ~C 10) alkenyl, (C 2 ~C 10) alkynyl, (C 1 -C 10) alkyl - (C 3 ~C 7) cycloalkyl, (C 2 ~C 8) alkenyl - (C 3 ~C 7) cycloalkyl group, a heterocyclyl group, (C 1 ~C 8) alkylheterocyclyl group , (C 2 ~C 8) alkenyl heterocyclyl group, an aryl group, (C 1 ~C 8) alkylaryl group, (C 2 ~C 8) alkenylaryl group, or (C 2 ~C 8), A A quinylaryl group, and these functional groups can be associated with R2 at any position, and can be hydrated at one or more positions as appropriate. 5. The compound according to any one of 4. Ｒ１がフェニル基、個々または複合的にハロゲン化されるフェニル基、‐ＣＮまたは‐ＯＯＯＨと置換されるフェニル基、あるいは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基と置換されるフェニル基であることを特徴とする、請求項１〜請求項４のいずれか１つに記載の化合物。 R1 is a phenyl group, a phenyl group that is halogenated individually or in combination, a phenyl group that is substituted with —CN or —OOOH, or a phenyl group that is substituted with a (C 1 -C 10 ) alkoxy group The compound according to any one of claims 1 to 4. すなわちＮ‐（４‐メチルフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（４‐エチルフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（４‐トリフルオロメチルフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（４‐トリフルオロメトキシフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（４‐エトキシフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（４‐シアノフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（２，５‐ジブロモフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（２，５‐ジフルオロフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（３‐フルオロフェノキシ）‐（５‐メチルイソオキサゾール）炭酸アミド、［５‐メチルイソオキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノオキシ］酢酸、Ｎ‐（４‐メチルフェノキシ）‐（５‐エチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（４‐エチルフェノキシ）‐（５‐エチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（４‐トリフルオロメチル‐フェノキシ）‐（５‐エチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（４‐トリフルオロメトキシフェノキシ）‐（５‐エチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（４‐エトキシフェノキシ）‐（５‐エチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（４‐シアノフェノキシ）‐（５‐エチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（２，５‐ジブロモフェノキシ）‐（５‐エチルイソオキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（２，５‐ジフルオロフェノキシ）‐（５‐エチルイソ‐オキサゾール）炭酸アミド、Ｎ‐（３‐フルオロフェノキシ）‐（５‐エチルイソオキサゾール）炭酸アミド、［（５‐エチルイソオキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノオキシ］酢酸、５‐メチル‐Ｎ‐［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］イソオキサゾール‐４‐カルボキサミド、４‐｛［４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］カルバモイル｝イソオキサゾール‐３‐カルボン酸、４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］カルバモイル｝イソオキサゾール‐３‐カルボン酸、３，５‐ジメチル‐Ｎ‐［４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］イソオキサゾール‐４‐カルボキサミド、３，５‐ジメチル‐Ｎ‐［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］イソオキサゾール‐４‐カルボキサミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐Ｎ‐［４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブト‐２‐エンアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐Ｎ［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ‐ブト‐２‐エンアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐（４‐ニトロフェノキシ）ブト‐２‐エンアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヒドロキシ‐Ｎ‐［４‐（ニトロフェノキシ）ブト‐２‐エンアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヒドロキシ‐Ｎ‐［４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐シクロヘキシル‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヒドロキシ‐Ｎ［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐シクロヘキシル‐３‐ヒドロキシ‐Ｎ‐［４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐シクロヘキシル‐３‐ヒドロキシ‐Ｎ‐［３‐トリフルオロメチル］フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐３‐（２，２，３，３‐テトラメチルシクロプロピル）‐Ｎ‐［４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐３‐（２，２，３，３‐テトラメチルシクロプロピル）‐Ｎ‐［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐３‐（ペンタ‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐［４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐３‐（ペンタフルオロフェニル）‐Ｎ‐［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐３‐（３‐フェノキシフェニル）‐Ｎ‐［４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐３‐（３‐フェノキシフェニル）‐Ｎ‐［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐４‐フェニル‐Ｎ‐４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐４‐フェニル‐Ｎ‐［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］アクリルアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐Ｎ‐［４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタ‐２‐エンアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐Ｎ‐［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタ‐２‐エンアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐４，４‐ジフェニル‐Ｎ‐［４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブト‐２‐エンアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐４，４‐ジフェニル‐Ｎ‐［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブト‐２‐エンアミド、（２Ｚ）‐２‐シアノ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐Ｎ‐（１‐フェニル‐エトキシ）ブト‐２‐エンアミド、Ｎ‐［３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］チオフェン‐２‐カルボキサミド、３‐［２‐クロロフェニル）アミノ］‐２‐シアノ‐３‐チオキソ‐Ｎ‐［３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパンアミド、５‐メチル‐Ｎ‐｛［４‐（トリフルオロ‐メチル）ベンジル］オキシ｝イソオキサゾール‐４‐カルボキサミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐ヒドロキシ‐Ｎ‐｛［４‐（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ブト‐２‐エンアミド、（２Ｅ）‐２‐シアノ‐３‐（３，５‐時ヒドロキシ‐フェニル）‐Ｎ‐｛［４‐（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ブト‐２‐エンアミドである請求項１〜請求項８のいずれか１つに記載の化合物。 That is, N- (4-methylphenoxy)-(5-methylisoxazole) carbonic acid amide, N- (4-ethylphenoxy)-(5-methylisoxazole) carbonic acid amide, N- (4-trifluoromethylphenoxy)- (5-methylisoxazole) carbonamide, N- (4-trifluoromethoxyphenoxy)-(5-methylisoxazole) carbonamide, N- (4-ethoxyphenoxy)-(5-methylisoxazole) carbonamide, N- (4-cyanophenoxy)-(5-methylisoxazole) carbonic acid amide, N- (2,5-dibromophenoxy)-(5-methylisoxazole) carbonic acid amide, N- (2,5-difluorophenoxy) -(5-Methylisoxazole) carbonic acid amide, N- (3-fluorophenoxy)-(5-methyl Ruisoxazole) carbonamide, [5-methylisoxazole-4-carbonyl) -aminooxy] acetic acid, N- (4-methylphenoxy)-(5-ethylisoxazole) carbonamide, N- (4-ethylphenoxy) )-(5-ethylisoxazole) carbonamide, N- (4-trifluoromethyl-phenoxy)-(5-ethylisoxazole) carbonate amide, N- (4-trifluoromethoxyphenoxy)-(5-ethyliso) Oxazole) carbonamide, N- (4-ethoxyphenoxy)-(5-ethylisoxazole) carbonamide, N- (4-cyanophenoxy)-(5-ethylisoxazole) carbonamide, N- (2,5- Dibromophenoxy)-(5-ethylisoxazole) carbonic acid amide, N- (2,5-difluoro Enoxy)-(5-ethyliso-oxazole) carbonic acid amide, N- (3-fluorophenoxy)-(5-ethylisoxazole) carbonic acid amide, [(5-ethylisoxazole-4-carbonyl) -aminooxy] acetic acid, 5-methyl-N- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] isoxazole-4-carboxamide, 4-{[4- (trifluoromethyl) phenoxy] carbamoyl} isoxazole-3-carboxylic acid, 4-{[ 3- (trifluoromethyl) phenoxy] carbamoyl} isoxazole-3-carboxylic acid, 3,5-dimethyl-N- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] isoxazole-4-carboxamide, 3,5-dimethyl- N- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] isoxazole-4- Carboxamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-N- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] but-2-enamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-N [3- (tri Fluoromethyl) phenoxy-but-2-enamide, (2E) -2-cyano-3- (4-nitrophenoxy) but-2-enamide, (2E) -2-cyano-3- (4-fluorophenyl)- 3-hydroxy-N- [4- (nitrophenoxy) but-2-enamide, (2E) -2-cyano-3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxy-N- [4- (trifluoromethyl) Phenoxy] acrylamide, (2E) -2-cyano-3-cyclohexyl-3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxy-N [3- (trifluoromethyl) pheno Si] acrylamide, (2E) -2-cyano-3-cyclohexyl-3-hydroxy-N- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] acrylamide, (2E) -2-cyano-3-cyclohexyl-3-hydroxy- N- [3-trifluoromethyl] phenoxy] acrylamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-3- (2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl) -N- [4- (trifluoro Methyl) phenoxy] acrylamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-3- (2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl) -N- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] acrylamide, ( 2E) -2-Cyano-3-hydroxy-3- (penta-fluorophenyl) -N- [4- (trifluoromethyl) pheno Si] acrylamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-3- (pentafluorophenyl) -N- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] acrylamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy- 3- (3-Phenoxyphenyl) -N- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] acrylamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-3- (3-phenoxyphenyl) -N- [3- ( (Trifluoromethyl) phenoxy] acrylamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-4-phenyl-N-4- (trifluoromethyl) phenoxy] acrylamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-4 -Phenyl-N- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] acrylamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy Ci-4-methyl-N- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] pent-2-enamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-4-methyl-N- [3- (trifluoromethyl) Phenoxy] pent-2-enamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-4,4-diphenyl-N- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] but-2-enamide, (2E) -2- Cyano-3-hydroxy-4,4-diphenyl-N- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] but-2-enamide, (2Z) -2-cyano-4- (1H-indol-5-yl)- N- (1-phenyl-ethoxy) but-2-enamide, N- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] thiophene-2-carboxamide, 3- [2-chloropheny ) Amino] -2-cyano-3-thioxo-N- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] propanamide, 5-methyl-N-{[4- (trifluoro-methyl) benzyl] oxy} isoxazole- 4-carboxamide, (2E) -2-cyano-3-hydroxy-N-{[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy} but-2-enamide, (2E) -2-cyano-3- (3 9. A compound according to any one of claims 1 to 8 which is 5-hour hydroxy-phenyl) -N-{[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy} but-2-enamide. 請求項１〜請求項９のいずれか１つによる生理的有効量の化合物と任意選択的に生理的に忍容性の高い補助剤および／または担体物質を含む、医薬組成物。 10. A pharmaceutical composition comprising a physiologically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 9 and optionally a physiologically tolerated adjuvant and / or carrier substance. 具体的にはアルデスロイキン、アミフォスチン、アトラセンタン、ベバシツマブ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、カペシタビン、カルボプラチン、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シトミド、ダカルバジン、ドセタキセル、ドロロキシフェン、エドレコロマブ、エポチロン、エルロチニブ、エトポシド、エキセメスタン、フラボピリドール、フルダラビン、フルオロウラシル、フォルメスタン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、イダルビシン、イリノテカン、イクサベピロン、ロナファルニブ、ミルテホシン、マイトマイシン、ネオバスタット、オキサリプラチン、ペメトレキセド、ポルフィマー、リツキシマブ、テガフール、テモゾロマイド、ティピファニブ、トポテカン、トリメトレキサート、ボロゾール、ビンブラスチン、およびそのような活性物質の２種類以上の混合物からなる前記群から選択される化合物とは異なる活性物質を追加的に含む、請求項１０に記載の医薬組成物。 Specifically, aldesleukin, amifostine, atrasentan, bevacizumab, bexarotene, bortezomib, capecitabine, carboplatin, chlorambucil, cisplatin, cladribine, cyclophosphamide, cytomid, dacarbazine, docetaxel, droloxifene, edrecolomab, epothilone, elpothilone , Exemestane, flavopiridol, fludarabine, fluorouracil, formestane, fulvestrant, gefitinib, gemcitabine, idarubicin, irinotecan, ixabepilone, lonafarnib, miltefosine, mitomycin, neobasstat, oxaliplatin, pemetrexemfide Tipifanib, Topotecan, Trimet Kisato, vorozole, vinblastine, and 2 kinds having the above mixture is selected from the group additionally containing different active substances and compounds, pharmaceutical composition according to claim 10 of such active substances. 細胞性代謝病を伴う疾患を予防または治療する医薬組成物を生成するための、任意選択的に活性物質または請求項１１による複数の活性物質との混合物における、請求項１〜請求項９のいずれか１つに記載の化合物の前記使用。 10. Any of claims 1 to 9, optionally in a mixture with an active substance or a plurality of active substances according to claim 11 for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases associated with cellular metabolic diseases. Said use of a compound according to any one. 前記疾患が「肺癌（非小細胞癌、上皮細胞癌、大細胞癌、小細胞肺癌）、白血病、卵巣癌、肉腫、髄膜腫、腸癌、リンパ節癌、脳腫瘍、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌（黒色腫）等の癌、慢性炎症、喘息、アレルギー、鼻炎、ブドウ膜炎、蕁麻疹、関節炎、変形性関節炎、慢性多発関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、変形性関節症、軟骨破壊を伴うリウマチ性循環障害、敗血症、自己免疫疾患、Ｉ型糖尿病、橋本病、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、重症筋無力症、慢性炎症性腸疾患、クローン病、ブドウ膜炎、乾癬、異型皮膚炎、膠原病、グッドパスチャー症候群、白血球接着が障害されている疾患、悪液質、ＴＮＦ‐α濃度上昇による疾患、糖尿病、リピドーシス、細菌感染、（具体的には耐性菌）、心不全、および慢性心不全（ＣＣＦ）」からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。 The above diseases are “lung cancer (non-small cell cancer, epithelial cell cancer, large cell cancer, small cell lung cancer), leukemia, ovarian cancer, sarcoma, meningioma, intestinal cancer, lymph node cancer, brain tumor, breast cancer, pancreatic cancer, prostate Cancer, cancer such as skin cancer (melanoma), chronic inflammation, asthma, allergy, rhinitis, uveitis, hives, arthritis, osteoarthritis, chronic polyarthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, osteoarthritis , Rheumatic circulation disorder with cartilage destruction, sepsis, autoimmune disease, type I diabetes, Hashimoto's disease, autoimmune thrombocytopenia, multiple sclerosis, myasthenia gravis, chronic inflammatory bowel disease, Crohn's disease, grape Membranitis, psoriasis, atypical dermatitis, collagen disease, Goodpasture syndrome, diseases in which leukocyte adhesion is impaired, cachexia, diseases caused by elevated TNF-α concentration, diabetes, lipidosis, bacterial infection (specifically resistant Fungi), heart failure, and chronic Characterized in that it is selected from the group consisting of failure (CCF) "Use according to claim 12. 請求項１〜請求項９のいずれか１つに記載の化合物が、少なくとも１種類の担体および／または補助剤と生理的に有効な投与量で混合され、ある投与剤形にされることを特徴とする、請求項１２または請求項１３に記載の使用。 A compound according to any one of claims 1 to 9 is mixed with at least one carrier and / or adjuvant in a physiologically effective dose to form a dosage form. Use according to claim 12 or claim 13. 予防または治療を必要とする人に対し請求項１〜請求項９のいずれか１つに記載の化合物あるいは請求項１０または請求項１１に記載の医薬組成物を生理的に有効な投与量で投与されることを特徴とし、具体的には「肺癌、白血病、卵巣癌、肉腫、髄膜腫、腸癌、リンパ節癌、脳腫瘍、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌等の癌、慢性炎症、喘息、アレルギー、鼻炎、ブドウ膜炎、蕁麻疹、関節炎、変形性関節炎、慢性多発関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、変形性関節症、軟骨破壊を伴うリウマチ性循環障害、敗血症、自己免疫疾患、Ｉ型糖尿病、橋本病、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、重症筋無力症、慢性炎症性腸疾患、クローン病、ブドウ膜炎、乾癬、異型皮膚炎、膠原病、グッドパスチャー症候群、白血球接着が障害されている疾患、悪液質、ＴＮＦ‐α濃度上昇による疾患、糖尿病、リピドーシス、細菌感染、（具体的には耐性菌）、心不全、および慢性心不全（ＣＣＦ）」からなる前記群の細胞性代謝病を伴う疾患の予防または治療のための、方法。 The compound according to any one of claims 1 to 9 or the pharmaceutical composition according to claim 10 or 11 is administered at a physiologically effective dose to a person in need of prevention or treatment. Specifically, “lung cancer, leukemia, ovarian cancer, sarcoma, meningioma, intestinal cancer, lymph node cancer, brain tumor, breast cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, skin cancer, etc., chronic inflammation , Asthma, allergy, rhinitis, uveitis, hives, arthritis, osteoarthritis, chronic polyarthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, osteoarthritis, rheumatic circulatory disorder with cartilage destruction, sepsis, autoimmunity Disease, type I diabetes, Hashimoto disease, autoimmune thrombocytopenia, multiple sclerosis, myasthenia gravis, chronic inflammatory bowel disease, Crohn's disease, uveitis, psoriasis, atypical dermatitis, collagen disease, Goodpasture Syndrome, leukocyte adhesion disorder Diseases, cachexia, diseases caused by elevated TNF-α concentration, diabetes, lipidosis, bacterial infections (specifically resistant bacteria), heart failure, and chronic heart failure (CCF) ” A method for the prevention or treatment of a disease involving. 任意選択的に化学式３の化合物が
チオニルハロゲン化物と、具体的にはチオニルクロリドと反応して、スルフィニルハロゲン化合物、具体的にはスルフィニルクロリドになることと、入手したスルフィニルハロゲン化物が化学式４の化合物と反応することと、
ＮＨ２‐Ｏ‐Ｒ１ 化学式４
Ｒ１が請求項の意味を有することと、化学式３の化合物とそのスルフィニルハロゲン化物が３位で置換され得ることとを特徴とする、
請求項１〜請求項９のいずれか１つに記載の化合物を生成する、方法。 Optionally, the compound of formula 3 reacts with thionyl halide, specifically thionyl chloride, to form a sulfinyl halide compound, specifically sulfinyl chloride, and the obtained sulfinyl halide is a compound of formula 4. Reacting with
NH2-O-R1 Chemical Formula 4
R1 has the meaning of the claims and is characterized in that the compound of formula 3 and its sulfinyl halide can be substituted at the 3-position,
10. A method for producing a compound according to any one of claims 1-9.
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