DE102006014165A1 - New isooxazol derivative useful in the preparation of pharmaceutical composition for the treatment of disease associated with cellular metabolic derailment e.g. lung cancer, leukemia, ovarian cancer, sarcoma and meningioma - Google Patents

New isooxazol derivative useful in the preparation of pharmaceutical composition for the treatment of disease associated with cellular metabolic derailment e.g. lung cancer, leukemia, ovarian cancer, sarcoma and meningioma Download PDF

Info

Publication number
DE102006014165A1
DE102006014165A1 DE102006014165A DE102006014165A DE102006014165A1 DE 102006014165 A1 DE102006014165 A1 DE 102006014165A1 DE 102006014165 A DE102006014165 A DE 102006014165A DE 102006014165 A DE102006014165 A DE 102006014165A DE 102006014165 A1 DE102006014165 A1 DE 102006014165A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
carboxamide
cancer
alkyl
compound according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102006014165A
Other languages
German (de)
Inventor
Hans Dr. Scheefers
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ScheBo Biotech AG
Original Assignee
ScheBo Biotech AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ScheBo Biotech AG filed Critical ScheBo Biotech AG
Priority to DE102006014165A priority Critical patent/DE102006014165A1/en
Priority to PCT/DE2007/000600 priority patent/WO2007110068A2/en
Priority to JP2009501849A priority patent/JP2009531339A/en
Priority to EP07722158A priority patent/EP2010507A2/en
Publication of DE102006014165A1 publication Critical patent/DE102006014165A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Isooxazol-derivative (I) or its metabolite and physiological compatible salts or metabolites, are new. Isooxazol-derivative (I) of formula (R1-O-NH(CO)-R2) or its metabolite and physiological compatible salts or metabolites, excluding N-((3-chloro-5-(triflouromethyl)-2-pyridinyl)oxy)-3,5-dimethyl-4-isoxazolecarboxamide, are new. R1 : any residue; and R2 : optionally substituted 4-isooxazolyl. ACTIVITY : Metabolic; Cytostatic; Antiinflammatory; Antiasthmatic; Antiallergic; Ophthalmological; Dermatological; Antiarthritic; Osteopathic; Antirheumatic; Gastrointestinal-Gen; Antibacterial; Immunosuppressive; Antidiabetic; Hemostatic; Neuroprotective; Muscular-Gen; Antipsoriatic; Nephrotropic; Respiratory-Gen; Anabolic; Cardiant. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Die Erfindung betrifft neue Isooxazol-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend solche Verbindungen, Verwendungen solcher Verbindungen, sowie Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.The This invention relates to novel isooxazole derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, uses of such compounds, and methods of making such compounds.

Aus der Literaturstelle DE 198 57 009 A sind verschiedene Nukleotidsyntheseinhibitoren mit einer Isooxazolyl-Gruppe bekannt, welche u.a. zur Tumorbehandlung, immunologischer Erkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen und sonstigen Erkrankungen, die mit stark proliferierenden Zellen einhergehen.From the literature DE 198 57 009 A Various nucleotide synthesis inhibitors with an isooxazolyl group are known, which inter alia for tumor treatment, immunological diseases, inflammatory diseases and other diseases that are associated with highly proliferating cells.

Aus der Literaturstelle DE 101 12 926 A ist die Verwendung von Aminooxyacetat zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung u.a. von Tumorerkrankungen bekannt.From the literature DE 101 12 926 A For example, the use of aminooxyacetate for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of tumors, among others, is known.

Grundsätzlich besteht ein starker Bedarf nach neuen und verbesserten Wirksubstanzen, die in der Lage sind, die Proliferation von Krebszellen und somit das Wachstum neoplastischer Tumore zu hemmen sowie überschießende Abwehrreaktionen des Körpers, wie z.B. septischer Schock, Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßungen sowie akute und chronische Entzündungsreaktionen zu inhibieren, und zwar bei gleichzeitig lediglich geringfügiger bis keiner Zytotoxizität gegenüber intakten Zellen. Zusätzlich soll das Wachstum von unizellulären Organismen gehemmt werden.Basically exists a strong demand for new and improved active substances, the are able to prevent the proliferation of cancer cells and thus the Growth of neoplastic tumors to inhibit as well as excessive defensive reactions of the body, such as. septic shock, autoimmune diseases, transplant rejections as well acute and chronic inflammatory reactions to inhibit, while at the same time only slightly to no cytotoxicity across from intact cells. additionally is supposed to increase the growth of unicellular Organisms are inhibited.

Hierzu lehrt die Erfindung eine Verbindung gemäß Formel I R1-O-NH-(CO)-R2 Formel Iwobei R1 ein beliebiger Rest ist, und wobei R2 4-Isooxazolyl, substituiert oder nicht substituiert, ist, oder einen Metaboliten einer solchen Verbindung und physiologisch verträgliche Salze solcher Verbindungen oder Metaboliten.For this purpose, the invention teaches a compound according to formula I. R1-O-NH- (CO) -R2 Formula I wherein R 1 is any residue, and R 2 is 4-isoxazolyl, substituted or unsubstituted, or a metabolite of such compound and physiologically acceptable salts of such compounds or metabolites.

Ausgeschlossen von der Erfindung ist jedoch N-[[3-chloro-5-(triflourmethyl)-2-pyridinyl]oxy]-3,5-Dimethyl-4-Isoxazolecarboxamide.Locked out however, the invention provides N - [[3-chloro-5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] oxy] -3,5-dimethyl-4-isoxazolecarboxamide.

Vorzugsweise ist R2 mit einem Rest R3 in 5-Position und/oder 3-Position substituiert.Preferably R2 is substituted with a radical R3 in the 5-position and / or 3-position.

R3 kann (außer -H) eine (C1-C10)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte, (C1-C10)-Alkylgruppe, (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, (C2-C10)-Alkenylgruppe, (C2-C10)-Alkinylgruppe, (C1-C8)-Alkyl (C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)-Alkenyl (C3-C7)cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe, (C1-C8)-Alkylheterocyclylgruppe, (C2-C8)-Alkenylheterocyclylgruppe, Arylgruppe, (C1-C8)-Alkylarylgruppe, (C2-C8)-Alkenylarylgruppe, oder (C2-C8)-Alkinylarylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (C1-C8)-Alkylheteroarylgruppe, oder eine (C2-C8)-Alkenylheteroarylgruppe, eine (C2-C8)Alkinylheteroarylgruppe sein, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit R2 verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können. R3 ist vorzugsweise eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte, (C1-C4)-Alkylgruppe, (C3-C5)-Cycloalkylgruppe, (C2-C6)-Alkenylgruppe, oder (C2-C6)-Alkinylgruppe.R3 may (except -H) a (C 1 -C 10 ) alkyl group or an optionally partially or fully halogenated, especially fluorinated, (C 1 -C 10 ) alkyl group, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, (C C 2 -C 10 ) -alkenyl group, (C 2 -C 10 ) -alkynyl group, (C 1 -C 8 ) -alkyl (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, (C 2 -C 8 ) -alkenyl (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, heterocyclyl group, (C 1 -C 8 ) -alkyl heterocyclyl group, (C 2 -C 8 ) -alkenyl heterocyclyl group, aryl group, (C 1 -C 8 ) -alkylaryl group, (C 2 -C 8 ) -alkenylaryl group, or ( C 2 -C 8 ) alkynylaryl group, or an optionally substituted by 1-2 keto groups, 1-2 (C 1 -C 5 ) -alkyl groups, 1-2 (C 1 -C 5 ) -alkoxy groups, 1-3 halogen atoms, 1 -2 mono- or bicyclic heteroaryl group containing 1-3-nitrogen atoms and / or 1-2-oxygen atoms and / or 1-2 sulfur atoms, a (C 1 -C 8 ) -alkyl heteroaryl group, or a (C 2 -C 8 ) Alkenyl heteroaryl group, a (C 2 -C 8 ) alkynyl heteroaryl group, these groups may be linked via any position with R2 and may optionally be hydrogenated at one or more points. R 3 is preferably a (C 1 -C 4 ) -alkyl group, an optionally partially or completely halogenated, in particular fluorinated, (C 1 -C 4 ) -alkyl group, (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl group, (C 2 -C 6) ) Alkenyl group, or (C 2 -C 6 ) alkynyl group.

Ein Metabolit einer Verbindung gemäß Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass 4-Isooxazolyl oder 5-substituiertes 4-Isooxazolyl in einer Zelle oder in einem Organismus zu einem Rest gemäß der Formel II umgesetzt wird. -C(CN)=C(OH)R3 Formel II A metabolite of a compound according to formula I is characterized in that 4-isooxazolyl or 5-substituted 4-isooxazolyl is converted in a cell or in an organism to a radical according to formula II. -C (CN) = C (OH) R3 formula II

Der Metabolit hat dann die Struktur R1-O-NH-(CO)-C(CN)=C(OH)R3 Formel IIa The metabolite then has the structure R1-O-NH- (CO) -C (CN) = C (OH) R3 Formula IIa

R1 kann auch bei einem solchen Metaboliten grundsätzlich beliebig sein, solange R1 physiologisch verträglich ist. R3 und R1 in den Formeln II und IIa haben die gleichen Bedeutungen, wie zur Formel I erläutert.R1 can in principle also be arbitrary with such a metabolite, as long as R1 physiologically compatible is. R3 and R1 in the formulas II and IIa have the same meanings, as explained for the formula I.

R1 kann beispielsweise ein aromatischer Ring, welcher optional ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe bestehend aus S, O und N enthält, sein, wobei der aromatische Ring einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit R4 substituiert sein kann. R4 kann -F, -Cl, -Br, -I, -CN, COOH, eine (C1-C10)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte, (C1-C10)-Alkylgruppe, (C1-C10)-Alkoxygruppe, (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, (C2-C10)-Alkenylgruppe, (C2-C10)-Alkenyl-gruppe, (C1-C8)-Alkyl (C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)-Alkenyl (C3-C7)cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe, (C1-C8)-Alkylheterocyclylgruppe, (C2-C8)-Alkenylheterocyclylgruppe, Arylgruppe, (C1-C8) -Alkylarylgruppe, (C2-C8)-Alkenylarylgruppe, oder (C2-C8)-Alkinylarylgruppe sein.R1 may be, for example, an aromatic ring optionally containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of S, O and N, where the aromatic ring may be mono- or polysubstituted, identically or differently, by R4. R 4 can be -F, -Cl, -Br, -I, -CN, COOH, a (C 1 -C 10 ) -alkyl group, an optionally partially or completely halogenated, in particular fluorinated, (C 1 -C 10 ) -alkyl group, (C 1 -C 10 ) -alkoxy group, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, (C 2 -C 10 ) -alkenyl group, (C 2 -C 10 ) -alkenyl group, (C 1 -C 8 ) - Alkyl (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, (C 2 -C 8 ) -alkenyl (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, heterocyclyl group, (C 1 -C 8 ) -alkylheterocyclyl group, (C 2 -C 8 ) -alkenylheterocyclyl group, Aryl group, (C 1 -C 8 ) alkylaryl group, (C 2 -C 8 ) alkenylaryl group, or (C 2 -C 8 ) alkynylaryl group.

R1 kann weiterhin beispielsweise eine (C1-C10)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte, oder mit -COOH oder -CN substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, (C1-C10)-Alkoxygruppe, (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, (C2-C10)-Alkenylgruppe, (C2-C10)-Alkenylgruppe, (C1-C8)-Alkyl (C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)-Alkenyl (C3-C7)cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe, (C1-C8)-Alkylheterocyclylgruppe, (C2-C8)-Alkenylheterocyclylgruppe, Arylgruppe, (C1-C8)-Alkylarylgruppe, (C2-C8)-Alkenylarylgruppe, oder (C2-C8)-Alkinylarylgruppe sein.R 1 can furthermore be, for example, a (C 1 -C 10 ) -alkyl group, an optionally partially or completely halogenated, in particular fluorinated, or -COOH or -CN-substituted (C 1 -C 10 ) -alkyl group, (C 1 -C 10 ) Alkoxy group, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, (C 2 -C 10 ) alkenyl group, (C 2 -C 10 ) alkenyl group, (C 1 -C 8 ) alkyl (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group , (C 2 -C 8 ) alkenyl (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, heterocyclyl group, (C 1 -C 8 ) -alkyl heterocyclyl group, (C 2 -C 8 ) -alkenyl heterocyclyl group, aryl group, (C 1 -C 8 ) Alkylaryl group, (C 2 -C 8 ) alkenylaryl group, or (C 2 -C 8 ) alkynylaryl group.

Vorzugsweise ist R1 Phenyl, einfach oder mehrfach halogeniertes Phenyl, mit -CN oder -COOH substituiertes Phenyl, oder mit (C1-C10)-Alkoxy substituiertes Phenyl.Preferably, R 1 is phenyl, mono- or poly-halogenated phenyl, phenyl substituted with -CN or -COOH, or phenyl substituted with (C 1 -C 10 ) -alkoxy.

Die C1-C10- bzw. C1-C5-Alkylgruppen für die beschriebenen Reste, insbesondere R3, können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3- Methylbutylgruppe, sowie die Hexyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decylgruppe und ihre beliebig verzweigten Derivate stehen. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist bevorzugt. Die genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein durch 1-5 Halogenatome. Für eine teilweise oder vollständig haolgenierte, insbesondere fluorierte C1-C3-Alkylgruppe, kommen zum Beispiel die folgenden teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1,1-Difluorethyl, 1,2-Difluorethyl, 1,1,1-Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe, wobei die vollständig fluorierte Gruppe auch Perfluoralkylgruppe genannt wird.The C 1 -C 10 - or C 1 -C 5 -alkyl groups for the radicals described, in particular R 3, can be straight-chain or branched and are, for example, a methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n Butyl, iso-butyl, tert-butyl or n-pentyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl or 3-methylbutyl group, and the hexyl, heptyl, nonyl, decyl and their random branched Derivatives are. A methyl or ethyl group is preferred. The alkyl groups mentioned may optionally be substituted by 1-5 halogen atoms. For a partially or fully halogenated, in particular fluorinated C 1 -C 3 -alkyl group, the following partially or completely fluorinated groups are, for example: fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 1,2-difluoroethyl , 1,1,1-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl. Of these, preferred are the trifluoromethyl or the pentafluoroethyl group, wherein the fully fluorinated group is also called perfluoroalkyl.

Die C1-C10- bzw. C1-C5-Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. C1-C5-Alkoxygruppen sind bevorzugt. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist besonders bevorzugt.The C 1 -C 10 - or C 1 -C 5 alkoxy groups may be straight-chain or branched and, for example, a methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert Butoxy or n-pentoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 2-methylbutoxy or 3-methylbutoxy. C 1 -C 5 alkoxy groups are preferred. A methoxy or ethoxy group is particularly preferred.

Die Cycloalkylgruppe bedeutet eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, (C1-C5)-Alkylgruppen, (C1-C5)-Alkoxygruppen, NR10R11-Gruppen, COOR12-Gruppen, CHO, Cyano, substituierte gesättigte zyklische Gruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl.The cycloalkyl group means an optionally substituted by one or more halogen atoms, (C 1 -C 5 ) alkyl groups, (C 1 -C 5 ) alkoxy, NR 10 R 11 groups, COOR 12 groups, CHO, cyano, substituted saturated cyclic Group having 3 to 7 ring carbon atoms such as cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, methylcyclobutyl, cyclopentyl, methylcyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, cycloheptyl, methylcycloheptyl.

Unter einer (C1-C8)Alkyl (C3-C7)cycloalkylgruppe ist ein Cycloalkyl-Gruppe zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (C1-C8)-Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.Under a (C 1 -C 8) alkyl (C 3 -C 7) cycloalkyl means a cycloalkyl group which is attached via a linear or branched (C 1 -C 8) alkyl moiety with the ring system.

Unter einer (C2-C8)Alkenyl (C3-C7)cycloalkylgruppe ist ein Cycloalkyl-Gruppe zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.A (C 2 -C 8 ) alkenyl (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group is to be understood as meaning a cycloalkyl group which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkenyl unit.

Die Heterocyclylgruppe ist nicht aromatisch und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein. Auch Perhydrochinolin und Perhydroisochinolin gehören zu den mit umfaßten Heterocyclylgruppen.The Heterocyclyl group is not aromatic and may be, for example Pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine. Also perhydroquinoline and perhydroisoquinoline to those with included Heterocyclyl groups.

Arylgruppen in Sinne der Erfindung sind aromatische oder teilaromatische carbocyclische Gruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die einen Ring, wie z.B. Phenyl oder Phenylen oder mehrere kondensierte Ringe wie z.B. Napthyl oder Anthranyl aufweisen. Beispielhaft seien Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Anthranyl, Indanyl, und Indenyl genannt.aryl groups in the context of the invention are aromatic or partially aromatic carbocyclic Groups of 6 to 14 carbon atoms containing a ring, e.g. Phenyl or phenylene or more condensed rings such as e.g. napthyl or anthranyl. Exemplary are phenyl, naphthyl, tetralinyl, Anthranyl, indanyl, and indenyl.

Die Arylgruppen können an jeder geeigneten Stelle, die zu einem stabilen Stereoisomeren führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy oder Halogen. Die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und die Naphthylgruppe sind bevorzugt.The Aryl groups can at any convenient location leading to a stable stereoisomer leads, be substituted by one or more radicals from the group Hydroxy or halogen. The optionally substituted phenyl group and the naphthyl group are preferred.

Eine (C1-C8)Alkylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C1-C8)-Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.A (C 1 -C 8 ) alkylaryl group is an aryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl unit.

Eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.A (C 2 -C 8 ) alkenylaryl group is an aryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkenyl unit.

Eine (C2-C8)Alkinylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkinyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.A (C 2 -C 8) alkynylaryl group is an aryl group as already described above, which is attached via a linear or branched (C 2 -C 8) -alkinyl to the ring system.

Monozyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Azaindolizin, 2H- und 4H-Pyran, 2H- und 4H-Thiopyran, Furan, Thiophen, 1H- und 4H-Pyrazol, 1H- und 2H-Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Furazan, 1H- und 4H-Imidazol , Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol sein.monocyclic Heteroaryl groups can for example, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, Azaindolizine, 2H- and 4H-pyran, 2H- and 4H-thiopyran, furan, thiophene, 1H- and 4H-pyrazole, 1H- and 2H-pyrrole, oxazole, thiazole, furazane, 1H- and 4H-imidazole, isoxazole, isothiazole, oxadiazole, triazole, Tetrazole, thiadiazole be.

Bizyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl-, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzimidazolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Dihydrophthalazinonyl-Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Dihydrophthalazinyl-, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-. Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydrofuranopyridyl-, Dihydrofuranopyrimidinyl-, Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Chromenyl-, Isochromenyl-, Chromenonyl- oder die Isochromenonylgruppe sein.bicyclic Heteroaryl groups can for example, phthalidyl, thiophthalidyl, indolyl, isoindolyl, dihydroindolyl, Dihydroisoindolyl, indazolyl, benzothiazolyl, indolonyl, dihydroindolonyl, Isoindolonyl, dihydroisoindolonyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, Dihydroisoquinolinyl, dihydroquinolinyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, Dihydrophthalazinonyl-quinolinyl, Isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolone, quinazolinyl, quinoxalinyl, Cinnolinyl, phthalazinyl, dihydrophthalazinyl, 1,7- or 1,8-naphthyridinyl. Coumarinyl, isocumarinyl, indolizinyl, isobenzofuranyl, azaindolyl, Azaisoindolyl, furanopyridyl, furanopyrimidinyl, furanopyrazinyl, Furanopyidazinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrofuranopyridyl, Dihydrofuranopyrimidinyl, dihydrofuranopyrazinyl, dihydrofuranopyridazinyl, Dihydrobenzofuranyl, Chromenyl, Isochromenyl, Chromenonyl or be the isochromenonyl group.

Eine (C1-C8)Alkylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C1-C8)-Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.A (C 1 -C 8 ) alkyl heteroaryl group is a heteroaryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl unit.

Eine (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.A (C 2 -C 8) Alkenylheteroarylgruppe is a heteroaryl group as already described above which is attached via a linear or branched (C 2 -C 8) -alkenyl to the ring system.

Eine (C2-C8)Alkinylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkinyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.A (C 2 -C 8 ) alkynylheteroaryl group is a heteroaryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkynyl unit.

Eine (C1-C8)Alkylheterocyclylgruppe ist eine Heterocyclylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C1-C8)-Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.A (C 1 -C 8 ) alkylheterocyclyl group is a heterocyclyl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl unit.

Eine (C2-C8)Alkenylheterocyclylgruppe ist eine Heterocyclylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.A (C 2 -C 8) Alkenylheterocyclylgruppe is a heterocyclyl group as already described above, which is attached via a linear or branched (C 2 -C 8) -alkenyl to the ring system.

R10 bis R12 können unabhängig voneinander und gleich oder verschiedenen alle Gruppen gemäß der Reste R3 oder R1 sein.R10 to R12 can independently from each other and the same or different all groups according to the radicals R3 or R1.

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:
N-(4-Methylphenoxy)-(5-methylisoxazol)carbonsäureamid N-(4-Ethylphenoxy)-(5-methylisoxazol)carbonsäureamid
N-(4-Trifluoromethylphenoxy)-(5-methylisoxazol)carbonsäureamid
N-(4-Trifluoromethoxyphenoxy)-(5-methylisoxazol)carbonsäureamid
N-(4-Ethoxyphenoxy)-(5-methylisoxazol)carbonsäureamid
N-(4-Cyanophenoxy)-(5-methylisoxazol)carbonsäureamid
N-(2,5-Dibromophenoxy)-(5-methylisoxazol)carbonsäureamid
N-(2,5-Difluorophenoxy)-(5-methylisoxazol)carbonsäureamid
N-(3-Fluorophenoxy)-(5-methylisoxazol)carbonsäureamid [(5-Methylisooxazol-4-carbonyl)-aminooxy]essigsäure
N-(4-Methylphenoxy)-(5-ethylisoxazol)carbonsäureamid
N-(4-Ethylphenoxy)-(5-ethylisoxazol)carbonsäureamid
N-(4-Trifluoromethylphenoxy)-(5-ethylisoxazol)carbonsäureamid
N-(4-Trifluoromethoxyphenoxy)-(5-ethylisoxazol)carbonsäureamid
N-(4-Ethoxyphenoxy)-(5-ethylisoxazol)carbonsäureamid
N-(4-Cyanophenoxy)-(5-ethylisoxazol)carbonsäureamid
N-(2,5-Dibromophenoxy)-(5-ethylisoxazol)carbonsäure-amid
N-(2,5-Difluorophenoxy)-(5-ethylisoxazol)carbonsäure-amid
N-(3-Fluorophenoxy)-(5-ethylisoxazol)carbonsäureamid [(5-Ethylisooxazol-4-carbonyl)-aminooxy]essigsäure.Examples of compounds according to the invention are:
N- (4-methylphenoxy) - (5-methylisoxazole) carboxamide N- (4-ethylphenoxy) - (5-methylisoxazole) -carboxamide
N- (4-trifluoromethylphenoxy) - (5-methyl) carboxamide
N- (4-Trifluoromethoxyphenoxy) - (5-methyl) carboxamide
N- (4-Ethoxyphenoxy) - (5-methyl) carboxamide
N- (4-cyanophenoxy) - (5-methyl) carboxamide
N- (2,5-Dibromophenoxy) - (5-methyl) carboxamide
N- (2,5-Difluorophenoxy) - (5-methyl) carboxamide
N- (3-fluorophenoxy) - (5-methylisoxazole) carboxamide [(5-methylisoxazole-4-carbonyl) aminooxy] acetic acid
N- (4-methylphenoxy) - (5-ethylisoxazole) carboxamide
N- (4-ethylphenoxy) - (5-ethylisoxazole) carboxamide
N- (4-trifluoromethylphenoxy) - (5-ethylisoxazole) carboxamide
N- (4-Trifluoromethoxyphenoxy) - (5-ethylisoxazole) carboxamide
N- (4-Ethoxyphenoxy) - (5-ethylisoxazole) carboxamide
N- (4-cyanophenoxy) - (5-ethylisoxazole) carboxamide
N- (2,5-Dibromophenoxy) - (5-ethylisoxazole) carboxylic acid amide
N- (2,5-Difluorophenoxy) - (5-ethylisoxazole) carboxylic acid amide
N- (3-fluorophenoxy) - (5-ethylisoxazole) carboxamide [(5-ethylisoxazole-4-carbonyl) aminooxy] acetic acid.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise herstellbar, indem optional zunächst eine Verbindung der Formel III

Figure 00100001
Formel III mit Thionylhalogenid zu einem Sulfinylhalogenid umgesetzt wird (beispielsweise wenn das Sulfinylhalogenid nicht käuflich erhältlich ist), und wobei das erhaltende Sulfinylhalogenid mit einer Aminooxyverbindung der Formel IV NH2-O-R1 Formel IVumgesetzt wird, wobei R1 die Bedeutung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche hat und wobei die Verbindung der Formel III und ihr Sulfinylhalogenid in Position 3 substituiert sein kann.Compounds of the invention can be prepared, for example, by optionally first a compound of formula III
Figure 00100001
Formula III is reacted with thionyl halide to a sulfinyl halide (for example, when the sulfinyl halide is not commercially available), and wherein the resulting sulfinyl halide with an aminooxy compound of formula IV NH2-O-R1 Formula IV wherein R1 is as defined in any one of the preceding claims and wherein the compound of formula III and its sulfinyl halide may be substituted in position 3.

Sofern eine Aminooxyverbindung der Formel IV nicht erhältlich ist, kann diese hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel V R1-Hal Formel Vggf. hergestellt, und mit einer Verbindung der Formel VI HO-N=CR20R21 Formel VI zu einer Verbindung der Formel VII R1-O-N=CR20R21 Formel VIIumgesetzt wird, wobei R20 und R21 grundsätzlich außer -H Reste gemäß R1 oder R3 sein können, wobei R20 vorzugsweise -H und/oder R21 vorzugsweise -H oder C1-8 Alkoxy, insbesondere Ethyloxy, ist,
wobei die Verbindung gemäß Formel VII mit einer Säure, beispielsweise Salzsäure oder Perchlorsäure, zur Verbindung gemäß Formel IV umgesetzt wird.If an aminooxy compound of the formula IV is not available, it can be prepared by reacting a compound of the formula V R1-Hal Formula V optionally prepared, and with a compound of formula VI HO-N = CR20R21 Formula VI to a compound of formula VII R1-ON = CR20R21 Formula VII in which R 20 and R 21 may, in principle, be -H radicals according to R 1 or R 3, where R 20 is preferably -H and / or R 21 is preferably -H or C 1-8 alkoxy, in particular ethyloxy,
wherein the compound according to formula VII is reacted with an acid, for example hydrochloric acid or perchloric acid, to give the compound according to formula IV.

Mit Phenoxyamin Verbindungen erhältliche erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise wie folgt herstellbar:

Figure 00110001
Compounds of the invention obtainable with phenoxyamine compounds can be prepared, for example, as follows:
Figure 00110001

Analog können anders substituierte Phenoxyamin Verbindungen zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen eingesetzt werden.Analogous can otherwise substituted phenoxyamine compounds for the preparation of compounds of the invention be used.

Ganz ähnlich sind über chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffderivate andere erfindungsgemäße Verbindungen herstellbar:

Figure 00120001
Similarly, other compounds of the invention can be prepared via chlorinated aliphatic hydrocarbon derivatives:
Figure 00120001

Die Erfindung lehrt des weiteren eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung. Optional können ein oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfstoffe und/oder Trägerstoffe mit der Verbindung gemischt und die Mischung galenisch zur lokalen oder systemischen Gabe, insbesondere oral, parenteral, zur Infusion bzw. Infundierung in ein Zielorgan, zur Injektion (z.B. i.v., i.m., intrakapsulär oder intralumbal), zur Applikation in Zahntaschen (Raum zwischen Zahnwurzel und Zahnfleisch) hergerichtet ist. Die Auswahl der Zusatz- und/oder Hilfsstoffe wird von der gewählten Darreichungsform abhängen. Die galenische Herrichtung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann dabei in fachüblicher Weise erfolgen. Als Gegenionen für ionische Verbindungen kommen beispielsweise Ca++, CaCl+, Na+, K+, Li+ oder Cyclohexylammonium, bzw. Cl–, Br–, Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Laktat, Oxalat, Malonat, Maleinat, Citrat, Benzoat, Salicylat usw. in Frage. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro-) Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i.v., i.p., i.m., s.c.) oder Vernebelung (Aerosole), Zubereitungsformen zur Trockenpulverinhalation, transdermale Systeme, sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Lactose, Mannit und andere Zucker, Talcum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglycole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glycerin, genannt.The invention further teaches a pharmaceutical composition containing a compound of the invention. Optionally, one or more physiologically acceptable excipients and / or carriers may be mixed with the compound and the mixture galenically for local or systemic administration, in particular orally, parenterally, for infusion or infusion into a target organ, for injection (eg, iv, in, intracapsular or intralumbar), for application in tooth pockets (space between tooth root and gum) prepared. The choice of additives and / or adjuvants will depend on the chosen dosage form. The galenic preparation of the pharmaceutical composition according to the invention can be carried out in the usual way. As counter-ions for ionic compounds are, for example Ca ++, CaCl +, Na +, K +, Li + or cyclohexylammonium, and Cl -, Br -, acetate, trifluoroacetate, propionate, lactate, oxalate, malonate, maleate, citrate, benzoate , Salicylate, etc. in question. Suitable solid or liquid pharmaceutical preparation forms are, for example, granules, powders, dragees, tablets, (micro) capsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, emulsions, drops or solutions for injection (iv, ip, im, sc) or nebulization (aerosols ), Formulations for dry powder inhalation, transdermal systems, as well as preparations with protracted drug release, in the preparation of conventional auxiliaries such as carriers, blasting, binding, coating, swelling, lubricants or lubricants, flavoring agents, sweeteners and solubilizers, are used , Examples of adjuvants include magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils such as cod liver oil, sunflower, peanut or sesame oil, polyethylene glycols and solvents such as sterile Water and mono- or polyhydric alcohols, such as glycerol, called.

Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens ein erfindungsgemäß verwendete Substanzkombination in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Dosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist.A Pharmaceutical according to the invention Composition can be prepared by at least one used according to the invention Substance combination in a defined dose with a pharmaceutically suitable and physiologically acceptable carrier and optionally other suitable active ingredients, additives or excipients defined dose mixed and prepared for the desired dosage form is.

Als Verdünnungsmittel kommen Polyglykole, Ethanol, Wasser und Pufferlösungen in Frage. Geeignete Puffersubstanzen sind beispielsweise N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Phosphat, Natriumbicarbonat, oder Natriumcarbonat. Es kann aber auch ohne Verdünnungsmittel gearbeitet werden.When thinner Polyglycols, ethanol, water and buffer solutions come into question. Suitable buffer substances are, for example, N, N'-dibenzylethylenediamine, Diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine, N-benzylphenethylamine, Diethylamine, phosphate, sodium bicarbonate, or sodium carbonate. But it can also be without a diluent to be worked.

Physiologisch verträgliche Salze sind Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, p-Toluolsulfonsäure, oder mit anorganischen oder organischen Basen, wie NaOH, KOH, Mg(OH)2, Diethanolamin, Ethylendiamin, oder mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin, Glutaminsäure usw. oder mit anorganischen Salzen, wie CaCl2, NaCl oder deren freie Ionen, wie Ca2+, Na+, Cl–, SO4 2– oder Kombinationen hieraus. Sie werden nach Standardmethoden hergestellt.Physiologically acceptable salts are salts with inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, or with inorganic or organic bases, such as NaOH, KOH, Mg (OH) 2 , diethanolamine, ethylenediamine, or with amino acids, such as arginine, lysine, glutamic acid, etc., or with inorganic salts such as CaCl 2, NaCl, or the free ions such as Ca 2+, Na +, Cl -, SO 4 2-, or combinations thereof. They are manufactured according to standard methods.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß neben den klassischen Stoffwechselerkrankungen, wie Diabetes mellitus, Adipositas auch andere Erkrankungen, wie Krebs, Autoimmunerkrankungen und Rheuma letztendlich durch Stoffwechselentgleisungen zumindest mitverursacht werden. Erfindungsgemäße Verbindungen hemmen vermutlich besonders wirksam Dihydroorotatdehydrogenase, welche sich in Mitochondrien findet und der Pyrimidinnukleotidsynthese dient. Letztendlich wird u.a. die Proliferation aktivierter Lymphozyten gehemmt. Ein messbarer biochemischer Parameter für diese Stoffwechselentgleisungen ist beispielsweise der Anstieg der Pyruvatkinase Typ M2 (M2-PK), die im Blut von Patienten aller vorstehend und folgend genannter Erkrankungen ansteigt. In Abhängigkeit von der jeweiligen Erkrankung kommt die im Blut der Patienten nachweisbare M2-PK aus unterschiedlichen Zellen: bei Krebs aus Tumorzellen, bei Sepsis aus Immunzellen, bei Rheuma aus Immun- und/oder Sinovialzellen. In gesunden Zellen findet sich die tetramere Form der M2-PK in einem hoch geordneten cytosolischen Komplex, dem Glykolyse-Enzym-Komplex. Durch die Überaktivierung von Oncoproteinen kommt es zur Auswanderung der M2-PK aus dem Komplex und zu den typischen Veränderungen im Tumor-Stoffwechsel. Gleichzeitig verlässt die Phosphoglyceromutase (PGM) den Komplex und wandert in einen anderen Enzym-Komplex, in dem cytosolische Transaminasen assoziiert sind. Dieser Komplex wird daher als Transaminase-Komplex bezeichnet. Das Substrat der PGM, Glycerat-3-P, ist die Vorstufe für die Synthese der Aminosäuren Serin und Glycin. Beide Aminosäuren sind essentiell für die DNA- und Phospholipid-Synthese. Durch das Einwandern der PGM in den Transaminase-Komplex wird die Synthese von Serin aus Glutamat und damit die Glutaminolyse aktiviert. Die gleichen Veränderungen finden in Immunzellen statt, wenn das Immunsystem entgleist, wie beispielsweise bei Rheuma, Sepsis oder Polytrauma. Die Integration des Stoffwechsels von verschiedenen Zellen in multizellulären Organismen erfolgt durch Organ-spezifische Assoziation der Enzyme im Cytosol: im Muskel z.B. durch Assoziation mit Kontraktionsproteinen. Aus diesem Grund sind die verschiedenen Organe mit jeweils spezifischen Isoenzymen ausgestattet. Die Auflösung dieser Ordnung führt zwangsläufig zu Erkrankungen. Unizelluläre Organismen, wie Bakterien oder Hefen, die auf ausreichendes Nahrungsangebot mit ungezügelter Proliferation reagieren, besitzen keine komplexe Organisation des Cytosols. Folglich hemmen Substanzen, die den entgleisten Stoffwechsel von multizellulären Organismen hemmen, auch die Proliferation von solchen unizellulären Organismen. Die Erfindung greift hier ein und hemmt krankheitsbedingte Stoffwechselentgleisungen durch kompetitive Bindung an geeignete Targetmoleküle, insbesondere des Glykolyse-Enzymkomplexes, wie von Pyruvatkinase, Asparaginase, Serindehydratasen, Transaminasen, Desaminasen, und/oder Glutaminasen. Blockiert werden insbesondere die Transaminierung, die oxidative Desaminierung, die hydrolytische Desaminierung, die eliminierende Desaminierung und die reduktive Desaminierung. Dabei ist grundsätzlich keine zytotoxische Wirkung zu erwarten, wodurch für andere bekannte Wirkstoffe typische Nebenwirkungen ausbleiben. Im Zusammenhang mit den Indikationen zur Entzündungshemmung bzw. antirheumatische Wirkung ist im übrigen von besonderer Relevanz, daß es sich bei den erfindungsgemäßen Substanzen um nicht-steroidale Substanzen handelt.The invention is based on the finding that in addition to the classical metabolic diseases, such as diabetes mellitus, obesity, other diseases such as cancer, autoimmune diseases and rheumatism are ultimately at least caused by metabolic imbalances. Compounds of the invention are believed to inhibit especially dihydroorotate dehydrogenase, which is found in mitochondria and serves to synthesize pyrimidine nucleotides. Ultimately, inter alia, the proliferation of activated lymphocytes is inhibited. A measurable biochemical parameter for these metabolic lapses is, for example, the increase in pyruvate kinase type M2 (M2-PK), which increases in the blood of patients of all the above and the following diseases. Depending on the particular disease, the detectable in the patient's blood M2-PK comes from different cells: cancer from tumor cells, sepsis from immune cells in rheumatism from immune and / or sinovial cells. In healthy cells, the tetrameric form of M2-PK is found in a highly ordered cytosolic complex, the glycolysis-enzyme complex. The overactivation of oncoproteins leads to the emigration of M2-PK from the complex and to the typical changes in the tumor metabolism. At the same time, phosphoglyceromutase (PGM) leaves the complex and migrates to another enzyme complex in which cytosolic transaminases are associated. This complex is therefore called a transaminase complex. The substrate of PGM, glycerate-3-P, is the precursor for the synthesis of the amino acids serine and glycine. Both amino acids are essential for DNA and phospholipid synthesis. Immigration of PGM into the transaminase complex activates the synthesis of serine from glutamate and thus glutaminolysis. The same changes take place in immune cells when the immune system derails, as in rheumatism, sepsis or polytrauma. The integration of the metabolism of different cells in multicellular organisms takes place by organ-specific association of the enzymes in the cytosol: in the muscle eg by association with contraction proteins. For this reason, the different organs are each equipped with specific isoenzymes. The dissolution of this order inevitably leads to illnesses. Unicellular organisms, such as bacteria or yeasts, which respond to sufficient food supply with unrestrained proliferation, do not possess complex organization of the cytosol. Thus, substances that inhibit the derailed metabolism of multicellular organisms also inhibit the proliferation of such unicellular organisms. The invention intervenes here and inhibits disease-related metabolic lapses by competitive binding to appropriate Targetmo molecules, in particular of the glycolysis enzyme complex, such as pyruvate kinase, asparaginase, serine dehydratases, transaminases, deaminases, and / or glutaminases. In particular, the transamination, the oxidative deamination, the hydrolytic deamination, the eliminating deamination and the reductive deamination are blocked. In principle, no cytotoxic effect is to be expected, which avoids typical side effects for other known active ingredients. In connection with the indications for anti-inflammatory or anti-rheumatic effect is also of particular relevance that the substances according to the invention are non-steroidal substances.

Insbesondere wird mit erfindungsgemäßen Substanzen vermutlich die Bildung von Pyruvat aus Aminosäuren gehemmt.Especially is with substances of the invention probably inhibited the formation of pyruvate from amino acids.

Erfindungsgemäße Substanzen sind des weiteren verwendbar zur Behandlung der Herzinsuffizienz bzw. der Chronic Cardiac Failure (CCF). Hierunter fallen die im Rahmen der New York Heart Association (NYHA) Classification definierten Varianten bzw. Grade von NYHA I bis NYHA IV. Bei allen diesen Erkrankungen handelt es sich um ein akutes und/oder chronisches Unvermögen des Herzmuskels, bei Belastung oder schon in Ruhe den für den Stoffwechsel des Organismus erforderlichen Blutauswurf bzw. die erforderliche Förderleistung aufzubringen. Ursachen hierfür liegen u.a. in komplexen koronaren Entzündungsprozessen (Aktivierung von Zellen des Immunsystems sowie Komplement).Substances according to the invention are also useful for the treatment of heart failure or the Chronic Cardiac Failure (CCF). These include those in the frame defined by the New York Heart Association (NYHA) Classification Variants of NYHA I to NYHA IV. All of these diseases are it is an acute and / or chronic inability of the Myocardium, during exercise or at rest for the metabolism of the organism required blood ejection or the required output applied. Causes for this lie u.a. in complex coronary inflammatory processes (activation of Cells of the immune system as well as complement).

In diesem Zusammenhang kann die Gabe von erfindungsgemäßen entzündungshemmenden Substanzen die drohende lebensgefährliche Acidose (durch Lactatbildung) vermieden werden. Gegenüber den bekannten Maßnahmen, wie Gabe von ACE-Hemmern, Diuretika, Digitalis, positiv inotropen Substanzen, oder Isosorbiddinitrat, wird mit erfindungsgemäßen Substanzen direkt in den Energiestoffwechsel eingegriffen und dieser verbessert. Nebenwirkungen sind folglich vergleichsweise gering.In In this context, the administration of anti-inflammatory invention Substances the threatening lethal acidosis (by lactate formation) be avoided. Across from the known measures, such as administration of ACE inhibitors, diuretics, digitalis, positive inotropic Substances, or isosorbide dinitrate, with substances according to the invention directly intervened in the energy metabolism and this improved. Side effects are therefore comparatively low.

Die Erfindung lehrt daher weiterhin die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer oder mehrerer Erkrankungen aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie Lungenkrebs, Leukämie, Eierstockkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lyphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atypische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)". Der Begriff der Behandlung umfaßt auch die Prophylaxe.The Invention therefore further teaches the use of a compound of the invention for the preparation of a pharmaceutical composition for treatment one or more diseases from the group consisting of "cancer, like lung cancer, leukemia, Ovarian cancer, sarcoma, meningioma, colorectal cancer, lymph node cancer, Brain tumors, breast cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, skin cancer, chronic inflammation, Asthma, Allergy, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteoarthritis, Chronic polyarthritis, rheumatoid arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative joint disease, rheumatic diseases Formenkreises with cartilage degradation, sepsis, autoimmune diseases, type I diabetes, Hashimoto's thyroiditis, Autoimmune thrombocytopenia, multiple sclerosis, myasthenia gravis, chronic inflammatory bowel disease, Crohn's disease, uveitis, psoriasis, atypical dermatitis, collagenosis, Goodpasture syndrome, Disorders with impaired leucocyte adhesion, cachexia, Diseases due to increased TNFalpha concentration, diabetes, obesity, bacterial infections, especially with resistant bacteria, heart failure and the Chronic Cardiac Failure (CCF) ". The term treatment includes also the prophylaxis.

Im Rahmen der Erfindung sind diverse weitere Ausführungsformen möglich. So kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung mehrere verschiedene, unter die vorstehende Formel I fallende Verbindungen enthalten. Weiterhin kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich einen von der Verbindung der Formel I verschiedenen Wirkstoff enthalten. Dann handelt es sich um ein Kombinationspräparat. Dabei können die verschiedenen eingesetzten Wirkstoffe in einer einzigen Darreichungsform präpariert sein, i.e. die Wirkstoffe sind in der Darreichungsform gemischt. Es ist aber auch möglich, die verschiedenen Wirkstoffe in räumlich getrennten Darreichungsformen gleicher oder verschiedener Art herzurichten.in the Various other embodiments are possible within the scope of the invention. So may be a pharmaceutical according to the invention Composition several different, under the above formula I contain falling compounds. Furthermore, a pharmaceutical according to the invention Composition in addition contain an agent other than the compound of formula I. Then it is a combination preparation. The can various active ingredients used in a single dosage form prepared be, i. the active ingredients are mixed in the dosage form. But it is also possible that different active ingredients in spatial prepare separate dosage forms of the same or different kind.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen gemischt und in eine geeignete Darreichungsform gebracht wird.The The invention also relates to a process for the preparation of a pharmaceutical Composition, wherein at least one compound of the invention with a pharmaceutically acceptable and physiologically acceptable excipient and optionally other suitable active ingredients, additives or excipients mixed and placed in a suitable dosage form.

Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine definierte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien kann diese Dosis 0,1 bis 1000 mg, bevorzugt 1 bis 300 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform 0,01 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, betragen.Preferably the pharmaceutical composition is in dosage units prepared and administered, each unit as an active ingredient a defined dose of the compound of the invention according to formula I contains. For solid dosage units such as tablets, capsules, dragees or Suppositories may receive this dose 0.1 to 1000 mg, preferably 1 to 300 mg, and for injection solutions in the form of ampoules 0.01 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg.

Für die Behandlung eines Erwachsenen, 50 bis 100 kg schweren, beispielsweise 70 kg schweren, Patienten sind beispielsweise Tagesdosen von 0,1 bis 1000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 1 bis 500 mg, indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.For the treatment of an adult, weighing 50 to 100 kg, for example 70 kg, Pa For example, daily doses of 0.1 to 1000 mg of active ingredient, preferably 1 to 500 mg, are indicated. However, higher or lower daily doses may be appropriate. The administration of the daily dose can be carried out by single administration in the form of a single unit dose or several smaller dosage units as well as by multiple subdivided doses at specific intervals.

Möglich ist auch eine Kombination eines oder mehrerer der erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Aminooxyacetat (AOA, NH2-O-CH2-COOH oder dessen Salze oder Ester, beispielsweise C1-C10 Alkyl- oder Hydroxyalkylester). AOA ist insbesondere auf kleine Tumore (< 0,1 bis 1 cm3) wirksam bzw. verhindert deren Bildung, insbesondere die Metastasenbildung, während erfindungsgemäße Verbindungen insbesondere gegen die großen Tumore wirksam ist. Grund hierfür sind die unterschiedlichen Stoffwechsel in kleinen bzw. großen Tumoren. Die vorstehenden Ausführungen zu Kombinationen gelten analog.Also possible is a combination of one or more of the active compounds according to the invention with aminooxyacetate (AOA, NH 2 -O-CH 2 -COOH or its salts or esters, for example C 1 -C 10 -alkyl or hydroxyalkyl esters). AOA is particularly effective for small tumors (<0.1 to 1 cm 3 ) or prevents their formation, in particular the formation of metastases, while compounds of the invention is particularly effective against the large tumors. This is due to the different metabolisms in small or large tumors. The above statements on combinations apply analogously.

Im Folgenden werden Synthesebeispiele für erfindungsgemäße Verbindungen angegeben.in the The following are synthesis examples for compounds of the invention specified.

Beispiel 1: Synthese von 2,5-Dibromophenoxy-(5-methylisooxazol)-4-carbonsäureamidExample 1: Synthesis of 2,5-Dibromophenoxy- (5-methylisooxazol) -4-carboxamide

1.1: Synthese von Ethyl-2,5-dibromophenoxy-acetohydramat.1.1: Synthesis of ethyl 2,5-dibromophenoxy-acetohydramate.

Ethylacetohydroxamat (9,2 g, 89,22 mmol) wird in 100 ml absolutem DMF gelöst und bei 0°C KOtBu (11,05 g, 98,5 mmol) zugegeben. Nach 30 min. Rühren bei 20°C wird 2,5-Dibromophenylflourid (1,25 g, 98,5 mmol) zugesetzt und anschließend weitere 1,5 h bei 80°C gerührt. Unter Eiskühlung wird mit 600 ml Wasser versetzt, 2-mal mit je 400 ml Ethylacetat extrahiert, mit 400 ml gesättigter NaCl Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Über Nacht erhält man eine kristalline Masse, die abgesaugt und mit etwas EE gewaschen wird. Ausbeute: 8,92 g, 27%.Ethylacetohydroxamat (9.2 g, 89.22 mmol) is dissolved in 100 ml of absolute DMF and, at 0 ° C KO t Bu (11.05 g, 98.5 mmol) was added. After 30 min. Stirring at 20 ° C is added 2,5-Dibromophenylflourid (1.25 g, 98.5 mmol) and then stirred at 80 ° C for a further 1.5 h. While cooling with ice, 600 ml of water are added, the mixture is extracted twice with 400 ml of ethyl acetate each time, washed with 400 ml of saturated NaCl solution, dried on sodium sulfate and concentrated in vacuo. Overnight, a crystalline mass is obtained, which is filtered off with suction and washed with a small amount of EA. Yield: 8.92 g, 27%.

1.2: Synthese von 2,5-Dibromophenoxyamin1.2: Synthesis of 2,5-dibromophenoxyamine

Das Produkt aus 1.1 (8,92 g, 26,5 mmol) wird in Dioxan (32 ml) gelöst und mit einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Mit Hilfe einer Spritze wird eine 60%ige Perchlorsäure (22,3 ml) langsam zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und nach 1 h Rühren bei 20°C gibt man das Reaktionsgemisch auf 500 ml Eiswasser und neutralisiert mit einer 40%igen Natriumhydroxid-Lösung. Die wäßrige Phase wird 2-mal mit je 600 ml Ethylacetat extrahiert, mit 400 ml gesättigter NaCl Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 7 g, quantitativ.The Product from 1.1 (8.92 g, 26.5 mmol) is dissolved in dioxane (32 ml) and washed with cooled to 0 ° C. in an ice bath. With Using a syringe, add 60% perchloric acid (22.3 mL) slowly. The ice bath is removed and after stirring for 1 h at 20 ° C, the reaction mixture to 500 ml of ice water and neutralized with a 40% sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted twice with 600 ml of ethyl acetate, with 400 ml of saturated NaCl solution washed over Dried sodium sulfate and concentrated in vacuo. Yield: 7 g, quantitatively.

1.3: Synthese von 5-Methylisooxazol-4-carbonsäurechlorid1.3: Synthesis of 5-methylisooxazole-4-carboxylic acid chloride

5-Methylisoxazol-4-carbonsäure (2,37 g, 18,65 mmol) wird unter Argonatmophäre vorgelegt und mit Thionylchlorid (23,83 ml, 326,5 mmol) versetzt. Anschließend wird 1 h bei 90°C gerührt, abgekühlt und das Thionylchlorid im Vakuum abgezogen. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung im Weiteren eingesetzt.5-Methylisoxazole-4-carboxylic acid (2.37 g, 18.65 mmol) is placed under Argonatmophäre and with thionyl chloride (23.83 ml, 326.5 mmol). The mixture is then stirred at 90 ° C for 1 h, cooled and the thionyl chloride removed in vacuo. The product will be without further Cleaning used in the following.

1.4: Synthese des Endproduktes1.4: Synthesis of the final product

Das Zwischenprodukt aus Stufe 1.2 (4,98 g, 18,66 mmol) wird unter einer Argonatmosphäre in 100 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Anschließend tropft man das Produkt aus Stufe 1.3 (2,7 g, 18,65 mmol), in 10 ml absolutem Dichlormethan gelöst, langsam zu. Nach 16 h Rühren wird das Reaktionsgemisch bei 70°C im Vakuum eingeengt und nochmals mit Toluol koevaporiert. Der erhaltene Rückstand wird auf Kieselgel gezogen und nach Reinigung über Flasch-Kieselgel (Tol/EE 3:1) erhält man das Endprodukt, welches aus Isopropanol rekristallisiert werden kann.The Intermediate from Step 1.2 (4.98 g, 18.66 mmol) is added under a argon atmosphere dissolved in 100 ml of anhydrous pyridine. Then it drips The product from Step 1.3 (2.7 g, 18.65 mmol), in 10 ml of absolute Dissolved dichloromethane, slowly too. After stirring for 16 h the reaction mixture is at 70 ° C concentrated in vacuo and coevaporated again with toluene. The obtained Residue is drawn on silica gel and after purification over bottle silica gel (Tol / EE 3: 1) the final product which is recrystallized from isopropanol can.

Beispiel 2: Synthese von N-(4-Trifluormethoxyphenoxy)-(5-methylisoxazol)-4-carbonsäureamidExample 2: Synthesis of N- (4-trifluoromethoxyphenoxy) - (5-methyl) -4-carboxamide

Es wird analog dem Beispiel 1 vorgangen, wobei jedoch in Stufe 1.1 an Stelle des 2,5-Dibromophenylfluorids 2,5-4-Trifluormethoxyphenylfluorid eingesetzt wird.It The procedure is analogous to Example 1, but in step 1.1 instead of 2,5-dibromophenyl fluoride, 2,5-4-trifluoromethoxyphenyl fluoride is used becomes.

Beispiel 3: Synthese von 4-Cyanophenoxy-(5-methylisooxazol)-4-carbonsäureamidExample 3: Synthesis of 4-Cyanophenoxy- (5-methylisooxazol) -4-carboxamide

Es wird analog dem Beispiel 1 vorgangen, wobei jedoch in Stufe 1.1 an Stelle des 2,5-Dibromophenylfluorids 4-Cyanophenylfluorid eingesetzt wird.It The procedure is analogous to Example 1, but in step 1.1 4-Cyanophenylfluorid is used in place of the 2,5-Dibromophenylfluorids.

Beispiel 4: Synthese von N-(4-Trifluormethylphenoxy)-(5-methylisoxazol)carbonsäureamidExample 4: Synthesis of N- (4-trifluoromethylphenoxy) - (5-methyl) carboxamide

Es wird analog dem Beispiel 1 vorgangen, wobei jedoch in Stufe 1.1 an Stelle des 2,5-Dibromophenylfluorids 4-Trifluormethylphenylfluorid eingesetzt wird.It The procedure is analogous to Example 1, but in step 1.1 used in place of the 2,5-dibromophenyl fluoride 4-trifluoromethylphenyl fluoride becomes.

Beispiel 5: Synthese von [(5-Methylisoxazol-4-carbonyl)aminooxy]essigsäureExample 5: Synthesis of acetic acid [(5-methylisoxazole-4-carbonyl) aminooxy]

5.1: Synthese von Acetoncarboxymethoxime5.1: Synthesis of acetone carboxymethoximes

Chloressigsäure Natriumsalz (175,3 g, 1,51 mol) werden in 300 ml Wasser gelöst und Acetoxim (100 g, 1,37 mol), gelöst in 310 ml Wasser, zugesetzt. Weiterhin werden 137 g einer 40%igen wäßrigen NaOH zugegeben und die Reaktionsmischung eine Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf 20°C wird die Reaktionslösung viermal mit je 200 ml Ether extrahiert und die organische Phase verworfen. Die wäßrige Phase wird mit HCl auf pH 3-4 gebracht, mit NaCl gesättigt und 6-mal mit 300 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält das Zwischenprodukt als gelblichen Feststoff. Ausbeute: 65 g.Chloroacetic acid sodium salt (175.3 g, 1.51 mol) are dissolved in 300 ml of water and acetoxime (100 g, 1.37 mol), solved in 310 ml of water. Furthermore, 137 g of a 40% aqueous NaOH added and the reaction mixture heated to boiling for one hour. After cooling to 20 ° C becomes the reaction solution extracted four times with 200 ml of ether and the organic phase discarded. The aqueous phase is brought to pH 3-4 with HCl, saturated with NaCl and 6 times with 300 ml Ether extracted. The combined organic phases are over sodium sulfate dried and concentrated in vacuo. The intermediate product is obtained as yellowish solid. Yield: 65 g.

5.2: Synthese von Carboxymethoxylamin-Hemihydrochlorid5.2: Synthesis of carboxymethoxylamine hemihydrochloride

Das Produkt aus Stufe 5.1 (26 g, 198,3 mmol) wird in einem Weithals-Erlenmeyerkolben vorgelegt und mit 260 ml Wasser versetzt. Zu der entstandenen Lösung tropft man 16 ml konz. HCl und erhitzt unter Rühren auf 90°C. Nach 3,5 h Rühren bei 90°C wird die eingeengte Lösung (50 ml) abgekühlt und mit 390 ml Isopropanol/Ether (1:3) versetzt. Nach 2 Tagen im Kühlschrank wird der entstandene Niederschlag abfiltriert, gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält farblose Kristalle. Ausbeute: 6 g.The Product from step 5.1 (26 g, 198.3 mmol) is dissolved in a wide-mouth Erlenmeyer flask initially charged and mixed with 260 ml of water. To the resulting solution drips 16 ml of conc. HCl and heated with stirring to 90 ° C. After stirring for 3.5 h 90 ° C is the narrowed solution (50 ml) cooled and with 390 ml of isopropanol / ether (1: 3). After 2 days in the fridge the resulting precipitate is filtered off, washed and in Dried under high vacuum. You get colorless crystals. Yield: 6 g.

5.3 Synthese von 5-Methylisooxazol-4-carbonsäurechlorid5.3 Synthesis of 5-methylisooxazole-4-carboxylic acid chloride

5-Methylisoxazol-4-carbonsöure (2,37 g, 18,65 mmol) wird unter Argonatmophäre vorgelegt und mit Thionylchlorid (23,83 ml, 326,5 mmol) versetzt. Anschließend wird 1 h bei 90°C gerührt, abgekühlt und das Thionylchlorid im Vakuum abgezogen. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung im Weiteren eingesetzt.5-Methylisoxazole-4-carboxylic acid (2.37 g, 18.65 mmol) is placed under Argonatmophäre and with thionyl chloride (23.83 ml, 326.5 mmol). The mixture is then stirred at 90 ° C for 1 h, cooled and the thionyl chloride removed in vacuo. The product will be without further Cleaning used in the following.

5.4: Synthese des Endproduktes5.4: Synthesis of the final product

Das Zwischenprodukt aus Stufe 5.2 (8,3 g, 76 mmol) wird in 50 ml Wasser gelöst und mit 38,3 ml 2N NaOH (76,6 mmol) neutralisiert. Anschließend tropft man, nach Kühlung auf 0°C, das Produkt aus Stufe 5.3 (11,45 g, 76 mmol), in 42 ml absolutem Diethylether gelöst, langsam zu. Innerhalb von 50 min. werden 37,5 ml einer 2 N NaOH Lösung zugetropft und die Reaktionslösung mit einer 5 N HCL auf pH 3 gebracht. Anschließend wird über Ether abgezogen und die wäßrige Phase viermal mit je 50 ml Ethylacetat aextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält einen weißen Feststoff. Ausbeute: 5,2 g, 34%. 6: Strukturen und analytische Daten 6.1: 2,5-Dibromophenoxy-(5-methylisooxazol)-4-carbonsäureamid

Figure 00240001

  • MW: 376,00 g/mol.
  • Schmelzpunkt: 165,6°C (Electrothermal IA 9200, Heizrate 1°C/min).
  • 1H-NMR (gemessen mit Bruker Avance 400 (400 MHz, dmso-d6, TMS als internen Standard): δ(ppm)=2,67 (s, 3H, Me), 7,23 (dd, 1H, J=2, 2Hz, J=8, 4Hz, 4-Harom), 7,46 (d, 1H, J=1, 9Hz, 6-Harom), 7,61 (d, 1H, J=8, 4Hz, 3-Harom), 8,88 (s, 1H, CH), 12,55 (bs, 1H, NH).
  • 13C-NMR (gemessen mit Bruker Avance 400 (100,6 MHz, dmso-d6, TMS als internen Standard): δ(ppm)=12,10 (1C, Me), 106,48 (1C), 108,13 (1C), 116,47 (1C), 121,25 (1C, 4-Carom), 126,89 (1C, 6-Carom), 134,58 (1C, 3-Carom), 148,66 (1C, CH), 156,20 (1C), 160,99 (1C), 173,31 (1C).
6.2: N-(4-Trifluormethoxyphenoxy)-(5-methylisoxazol)-4-carbonsäureamid
Figure 00250001
  • MW: 303,21 g/mol.
  • Schmelzpunkt: --- (Electrothermal IA 9200, Heizrate 1°C/min).
  • 1H-NMR (gemessen mit Bruker Avance 400 (400 MHz, dmso-d6, TMS als internen Standard): δ(ppm)=2,66 (s, 3H, Me), 7,23 (d, 2H, J=9, 2Hz), 7,36 (d, 2H, J=8, 8Hz), 8,86 (s, 1H, NH).
  • 13C-NMR (gemessen mit Bruker Avance 400 (100,6 MHz, dmso-d6, TMS als internen Standard): δ(ppm)=12,04 (1C, Me), 108,27 (1C), 114,49 (2C), 120,05 (q, 1C, J=255,6 Hz, CF3), 122,59 (2C), 143,06 (1C), 148,55 (1C), 158,11 (1C), 159,53 (1C), 173,06 (1C).
6.3: 4-Cyanophenoxy-(5-methylisooxazol)-4-carbonsäureamid.
Figure 00260001
  • MW: 243,22 g/mol.
  • Schmelzpunkt: 132,1°C (Electrothermal IA 9200, Heizrate 1°C/min).
  • 1H-NMR (gemessen mit Bruker Avance 400 (400 MHz, dmso-d6, TMS als internen Standard): δ(ppm)=2,67 (s, 3H, Me), 7,32 (d, 2H, J=8, 8Hz), 7,72 (m, 2H), 8,87 (s, 1H, CH), 12,55 (bs, 1H, NH).
  • 13C-NMR (gemessen mit Bruker Avance 400 (100,6 MHz, dmso-d6, TMS als internen Standard): δ(ppm)=12,05 (1C, Me), 105,04 (1C), 108,16 (1C), 114,03 (1C), 118,62 (1C), 134,28 (2C), 148,57 (1C), 159,69 (1C), 162,70 (1C), 173,17 (1C).
6.4: N-(4-Trifluormethylphenoxy)-(5-methylisoxazol)carbonsäureamid
Figure 00270001
  • MW: 286,21 g/mol.
  • Schmelzpunkt: 122,8°C (Electrothermal IA 9200, Heizrate 1°C/min).
  • 1H-NMR (gemessen mit Bruker Avance 400 (400 MHz, dmso-d6, TMS als internen Standard): δ(ppm)=2,67 (s, 3H, Me), 7,32 (d, 2H, J=8, 6Hz), 7,72 (d, 2H, J=8, 7Hz), 8,88 (s, 1H, CH), 12,55 (bs, 1H, NH).
  • 13C-NMR (gemessen mit Bruker Avance 400 (100,6 MHz, dmso-d6, TMS als internen Standard): δ(ppm)=20,96 (1C, Me), 108,25 (1C), 113,58 (2C, 2-Carom, 6-Carom), 123,33 (q, 1C J=32, 2Hz, CCF3/CF3), 124,22 (q, 1C, J=271, 0Hz, CCF3/CF3), 127, 08 (q, 2C, J=3, 7Hz, 3-Carom, 5-Carom), 148,55 (1C), 159,64 (1C), 162,22 (1C), 173,18 (1C).
6.5: [(5-Methylisoxazol-4-carbonyl)-aminooxy]essigsäure
Figure 00270002
  • MW: 200,15 g/mol.
  • Schmelzpunkt: 155,4°C (Electrothermal IA 9200, Heizrate 1°C/min).
  • 1H-NMR (gemessen mit Bruker Avance 400 (400 MHz, dmso-d6, TMS als internen Standard): δ(ppm)=2,64 (s, 3H, Me), 4,50 (s, 2H, CH2), 8,80 (s, 1H, CH), 12,10 (bs, 1H, NH/COOH), 12,88 (bs, 1H, COOH/NH).
  • 13C-NMR (gemessen mit Bruker Avance 400 (100,6 MHz, dmso-d6, TMS als internen Standard): δ(ppm)=12,01 (1C, Me), 76,96 (1C), 108,67 (1C), 148,54 (1C), 159,15 (1C), 170,16 (1C), 172,55 (1C).
The intermediate from Step 5.2 (8.3 g, 76 mmol) is dissolved in 50 mL of water and neutralized with 38.3 mL of 2N NaOH (76.6 mmol). Then, after cooling to 0 ° C., the product from stage 5.3 (11.45 g, 76 mmol), dissolved in 42 ml of absolute diethyl ether, is slowly added dropwise. Within 50 min. 37.5 ml of a 2 N NaOH solution are added dropwise and the reaction solution is brought to pH 3 with a 5 N HCl. Then it is stripped off via ether and the aqueous phase extracted four times with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. A white solid is obtained. Yield: 5.2 g, 34%. 6: Structures and Analytical Data 6.1: 2,5-Dibromophenoxy- (5-methylisooxazole) -4-carboxamide
Figure 00240001
  • MW: 376.00 g / mol.
  • Melting point: 165.6 ° C (Electrothermal IA 9200, heating rate 1 ° C / min).
  • 1H-NMR (measured with Bruker Avance 400 (400 MHz, dmso-d 6 , TMS as internal standard): δ (ppm) = 2.67 (s, 3H, Me), 7.23 (dd, 1H, J = 2, 2Hz, J = 8, 4Hz, 4-H arom ), 7.46 (d, 1H, J = 1, 9Hz, 6-H arom ), 7.61 (d, 1H, J = 8, 4Hz, 3-H a rom ), 8.88 (s, 1H, CH), 12.55 (bs, 1H, NH).
  • 13 C-NMR (measured with Bruker Avance 400 (100.6 MHz, dmso-d 6 , TMS as internal standard): δ (ppm) = 12.10 (1C, Me), 106.48 (1C), 108.13 (1C), 116.47 (1C), 121.25 (1C, 4-C arom ), 126.89 (1C, 6-C arom ), 134.58 (1C, 3-C arom ), 148.66 (1C, CH), 156.20 (1C), 160.99 (1C), 173.31 (1C).
6.2: N- (4-trifluoromethoxyphenoxy) - (5-methylisoxazole) -4-carboxylic acid amide
Figure 00250001
  • MW: 303.21 g / mol.
  • Melting point: --- (Electrothermal IA 9200, heating rate 1 ° C / min).
  • 1H-NMR (measured with Bruker Avance 400 (400 MHz, dmso-d 6 , TMS as internal standard): δ (ppm) = 2.66 (s, 3H, Me), 7.23 (d, 2H, J = 9, 2Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8, 8Hz), 8.86 (s, 1H, NH).
  • 13 C-NMR (measured with Bruker Avance 400 (100.6 MHz, dmso-d 6 , TMS as internal standard): δ (ppm) = 12.04 (1C, Me), 108.27 (1C), 114.49 (2C), 120.05 (q, 1C, J = 255.6Hz, CF3), 122.59 (2C), 143.06 (1C), 148.55 (1C), 158.11 (1C), 159.53 (1C), 173.06 (1C).
6.3: 4-Cyanophenoxy- (5-methylisooxazole) -4-carboxamide.
Figure 00260001
  • MW: 243.22 g / mol.
  • Melting point: 132.1 ° C (Electrothermal IA 9200, heating rate 1 ° C / min).
  • 1H-NMR (measured with Bruker Avance 400 (400 MHz, dmso-d 6 , TMS as internal standard): δ (ppm) = 2.67 (s, 3H, Me), 7.32 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.72 (m, 2H), 8.87 (s, 1H, CH), 12.55 (bs, 1H, NH).
  • 13 C-NMR (measured with Bruker Avance 400 (100.6 MHz, dmso-d 6 , TMS as internal standard): δ (ppm) = 12.05 (1C, Me), 105.04 (1C), 108.16 (1C), 114.03 (1C), 118.62 (1C), 134.28 (2C), 148.57 (1C), 159.69 (1C), 162.70 (1C), 173.17 ( 1C).
6.4: N- (4-trifluoromethylphenoxy) - (5-methylisoxazole) carboxamide
Figure 00270001
  • MW: 286.21 g / mol.
  • Melting point: 122.8 ° C (Electrothermal IA 9200, heating rate 1 ° C / min).
  • 1H-NMR (measured with Bruker Avance 400 (400 MHz, dmso-d 6 , TMS as internal standard): δ (ppm) = 2.67 (s, 3H, Me), 7.32 (d, 2H, J = 8.6Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.7Hz), 8.88 (s, 1H, CH), 12.55 (bs, 1H, NH).
  • 13 C-NMR (measured with Bruker Avance 400 (100.6 MHz, dmso-d 6 , TMS as internal standard): δ (ppm) = 20.96 (1C, Me), 108.25 (1C), 113.58 (2C, 2-C arom , 6-C arom ), 123.33 (q, 1C J = 32, 2Hz, CCF3 / CF3), 124.22 (q, 1C, J = 271, 0Hz, CCF3 / CF3) , 127, 08 (q, 2C, J = 3, 7Hz, 3-C arom , 5-C arom ), 148.55 (1C), 159.64 (1C), 162.22 (1C), 173.18 (1C).
6.5: [(5-Methylisoxazole-4-carbonyl) aminooxy] acetic acid
Figure 00270002
  • MW: 200.15 g / mol.
  • Melting point: 155.4 ° C (Electrothermal IA 9200, heating rate 1 ° C / min).
  • 1H-NMR (measured with Bruker Avance 400 (400 MHz, dmso-d 6 , TMS as internal standard): δ (ppm) = 2.64 (s, 3H, Me), 4.50 (s, 2H, CH 2) , 8.80 (s, 1H, CH), 12.10 (bs, 1H, NH / COOH), 12.88 (bs, 1H, COOH / NH).
  • 13 C-NMR (measured with Bruker Avance 400 (100.6 MHz, dmso-d 6 , TMS as internal standard): δ (ppm) = 12.01 (1C, Me), 76.96 (1C), 108.67 (1C), 148.54 (1C), 159.15 (1C), 170.16 (1C), 172.55 (1C).

Claims (15)

Verbindung gemäß Formel I R1-O-NH-(CO)-R2 Formel Iwobei R1 ein beliebiger Rest ist, und wobei R2 4-Isoxazolyl, substituiert oder nicht substituiert, ist oder ein Metabolit einer solchen Verbindung und physiologisch verträgliche Salze solcher Verbindungen oder Metaboliten, nicht jedoch N-[[3-chloro-5-(triflourmethyl)-2-pyridinyl]oxy]-3,5-Dimethyl-4-Isoxazolecarboxamide.Compound according to formula I R1-O-NH- (CO) -R2 Formula I where R 1 is any radical and R 2 is 4-isoxazolyl, substituted or unsubstituted, or a metabolite of such a compound and physiologically acceptable salts of such compounds or metabolites, but not N - [[3-chloro-5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] oxy] -3,5-dimethyl-4-Isoxazolecarboxamide. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 mit einem Rest R3 in 5-Position und/oder 3-Position substituiert ist.A compound according to claim 1, wherein R 2 is a radical R3 is substituted in 5-position and / or 3-position. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R3 eine (C1-C10)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte, (C1-C10) -Alkylgruppe, (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, (C2-C10)-Alkenylgruppe, (C2-C10)-Alkinylgruppe, (C1-C8)- Alkyl (C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)-Alkenyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe, (C1-C8)-Alkylheterocyclylgruppe, (C2-C8)-Alkenylheterocyclylgruppe, Arylgruppe, (C1-C8)-Alkylarylgruppe, (C2-C8)-Alkenylarylgruppe, oder (C2-C8)-Alkinylarylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (C1-C8)-Alkylheteroarylgruppe, oder eine (C2-C8)-Alkenylheteroarylgruppe, eine (C2-C8)-Alkinylheteroarylgruppe ist, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit R2 verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können.A compound according to claim 2, wherein R 3 is a (C 1 -C 10 ) -alkyl group or an optionally partially or fully halogenated, in particular fluorinated, (C 1 -C 10 ) -alkyl group, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, (C C 2 -C 10 ) -alkenyl group, (C 2 -C 10 ) -alkynyl group, (C 1 -C 8 ) -alkyl (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, (C 2 -C 8 ) -alkenyl (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, heterocyclyl group, (C 1 -C 8 ) -alkyl heterocyclyl group, (C 2 -C 8 ) -alkenyl heterocyclyl group, aryl group, (C 1 -C 8 ) -alkylaryl group, (C 2 -C 8 ) -alkenylaryl group, or ( C 2 -C 8 ) alkynylaryl group, or an optionally substituted by 1-2 keto groups, 1-2 (C 1 -C 5 ) -alkyl groups, 1-2 (C 1 -C 5 ) -alkoxy groups, 1-3 halogen atoms, 1 -2 mono- or bicyclic heteroaryl group containing 1-3-nitrogen atoms and / or 1-2-oxygen atoms and / or 1-2 sulfur atoms, a (C 1 -C 8 ) -alkyl heteroaryl group, or a (C 2 -C 8 ) Alkenyl heteroaryl group, a (C 2 -C 8 ) alkynyl heteroaryl group, w obei these groups can be linked via any position with R2 and optionally hydrogenated at one or more points. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R3 eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte, (C1-C4) -Alkylgruppe, (C3-C5)-Cycloalkylgruppe, (C2-C6)-Alkenylgruppe, oder (C2-C6)-Alkinylgruppe ist.A compound according to claim 3, wherein R 3 is a (C 1 -C 4 ) -alkyl group, an optionally partially or fully halogenated, in particular fluorinated, (C 1 -C 4 ) -alkyl group, (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl group, (C 2 -C 6 ) alkenyl group, or (C 2 -C 6 ) alkynyl group. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R1 ein aromatischer Ring ist, welcher optional ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe bestehend aus S, O und N enthält, wobei der aromatische Ring optional einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit R4 substituiert ist. A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R 1 is an aromatic Ring is which optionally one or more heteroatoms from the Group consisting of S, O and N, wherein the aromatic ring is optional monosubstituted or polysubstituted, same or different, by R4 is. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R4 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, COOH, eine (C1-C10)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte, (C1-C10)-Alkylgruppe, (C1-C10)-Alkoxygruppe, (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, (C2-C10)-Alkenylgruppe, (C2-C10)-Alkinyl-gruppe, (C1-C8)-Alkyl (C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)-Alkenyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe, (C1-C8)-Alkylheterocyclylgruppe, (C2-C8)-Alkenylheterocyclylgruppe, Arylgruppe, (C1-C8)-Alkylarylgruppe, (C2-C8)-Alkenylarylgruppe, oder (C2-C8)-Alkinylarylgruppe sein, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit R2 verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können.A compound according to claim 5, wherein R 4 is -F, -Cl, -Br, -I, -CN, COOH, a (C 1 -C 10 ) alkyl group, a ge optionally partially or completely halogenated, in particular fluorinated, (C 1 -C 10 ) -alkyl group, (C 1 -C 10 ) -alkoxy group, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, (C 2 -C 10 ) -alkenyl group, ( C 2 -C 10 ) -alkynyl group, (C 1 -C 8 ) -alkyl (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, (C 2 -C 8 ) -alkenyl (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, heterocyclyl group, ( C 1 -C 8 ) -alkylheterocyclyl group, (C 2 -C 8 ) -alkenylheterocyclyl group, aryl group, (C 1 -C 8 ) -alkylaryl group, (C 2 -C 8 ) -alkenylaryl group, or (C 2 -C 8 ) - Alkynylaryl group, which groups may be linked via any position with R2 and may optionally be hydrogenated at one or more sites. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R1 eine (C1-C10)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte, oder mit -COOH oder -CN substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, (C1-C10)-Alkoxygruppe, (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, (C2-C10)-Alkenylgruppe, (C2-C10)-Alkinylgruppe, (C1-C8)-Alkyl (C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)-Alkenyl (C3-C7)cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe, (C1-C8)-Alkylheterocyclylgruppe, (C2-C8)-Alkenylheterocyclylgruppe, Arylgruppe, (C1-C8)-Alkylarylgruppe, (C2-C8)-Alkenylarylgruppe, oder (C2-C8)-Alkinylarylgruppe ist, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit R2 verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können.A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R 1 is a (C 1 -C 10 ) -alkyl group, an optionally partially or fully halogenated, in particular fluorinated, or -COOH or -CN-substituted (C 1 -C 10 ) -alkyl group, (C 1 -C 10 ) -alkoxy group, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, (C 2 -C 10 ) -alkenyl group, (C 2 -C 10 ) -alkynyl group, (C 1 -C 8 ) -alkyl ( C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, (C 2 -C 8 ) alkenyl (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, heterocyclyl group, (C 1 -C 8 ) -alkyl heterocyclyl group, (C 2 -C 8 ) -alkenyl heterocyclyl group, aryl group, (C 1 -C 8 ) -alkylaryl group, (C 2 -C 8 ) -alkenylaryl group, or (C 2 -C 8 ) -alkinylaryl group, which groups may be linked via an arbitrary position with R 2 and optionally at one or more Can be hydrogenated. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R1 Phenyl, einfach oder mehrfach halogeniertes Phenyl, mit -CN oder -COOH substituiertes Phenyl, oder mit (C1-C10)-Alkoxy substituiertes Phenyl ist.A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R 1 is phenyl, mono- or poly-halogenated phenyl, phenyl substituted with -CN or -COOH, or phenyl substituted with (C 1 -C 10 ) -alkoxy. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, nämlich N-(4-Methylphenoxy)-(5-methylisoxazol)carbonsäureamid N-(4-Ethylphenoxy)-(5-methylisoxazol)carbonsäureamid N-(4-Trifluoromethylphenoxy)-(5-methylisoxazol)carbonsäureamid N-(4-Trifluoromethoxyphenoxy)-(5-methylisoxazol)carbonsäureamid N-(4-Ethoxyphenoxy)-(5-methylisoxazol)carbonsäureamid N-(4-Cyanophenoxy)-(5-methylisoxazol)carbonsäureamid N-(2,5-Dibromophenoxy)-(5-methylisoxazol)carbonsäureamid N-(2,5-Difluorophenoxy)-(5-methylisoxazol)carbonsäureamid N-(3-Fluorophenoxy)-(5-methylisoxazol)carbonsäureamid [(5-Methylisooxazol-4-carbonyl)-aminooxy]essigsäure N-(4-Methylphenoxy)-(5-ethylisoxazol)carbonsäureamid N-(4-Ethylphenoxy)-(5-ethylisoxazol)carbonsäureamid N-(4-Trifluoromethylphenoxy)-(5-ethylisoxazol)carbonsäureamid N-(4-Trifluoromethoxyphenoxy)-(5-ethylisoxazol)carbonsäureamid N-(4-Ethoxyphenoxy)-(5-ethylisoxazol)carbonsäureamid N-(4-Cyanophenoxy)-(5-ethylisoxazol)carbonsäureamid N-(2,5-Dibromophenoxy)-(5-ethylisoxazol)carbonsäureamid N-(2,5-Difluorophenoxy)-(5-ethylisoxazol)carbonsäureamid N-(3-Fluorophenoxy)-(5-ethylisoxazol)carbonsäureamid [(5-Ethylisooxazol-4-carbonyl)-aminooxy]essigsäure.A compound according to any one of claims 1 to 8, namely N- (4-methylphenoxy) - (5-methyl) carboxamide N- (4-ethylphenoxy) - (5-methyl) carboxamide N- (4-trifluoromethylphenoxy) - (5-methyl) carboxamide N- (4-Trifluoromethoxyphenoxy) - (5-methyl) carboxamide N- (4-Ethoxyphenoxy) - (5-methyl) carboxamide N- (4-cyanophenoxy) - (5-methylisoxazole) carboxamide N- (2,5-Dibromophenoxy) - (5-methyl) carboxamide N- (2,5-Difluorophenoxy) - (5-methyl) carboxamide N- (3-fluorophenoxy) - (5-methyl) carboxamide acetic acid [(5-methylisooxazol-4-carbonyl) -aminooxy] N- (4-methylphenoxy) - (5-ethylisoxazole) carboxamide N- (4-ethylphenoxy) - (5-ethylisoxazole) carboxamide N- (4-trifluoromethylphenoxy) - (5-ethylisoxazole) carboxamide N- (4-Trifluoromethoxyphenoxy) - (5-ethylisoxazole) carboxamide N- (4-Ethoxyphenoxy) - (5-ethylisoxazole) carboxamide N- (4-cyanophenoxy) - (5-ethylisoxazole) carboxamide N- (2,5-Dibromophenoxy) - (5-ethylisoxazole) carboxamide N- (2,5-Difluorophenoxy) - (5-ethylisoxazole) carboxamide N- (3-fluorophenoxy) - (5-ethylisoxazole) carboxamide acetic acid [(5-Ethylisooxazol-4-carbonyl) -aminooxy]. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 sowie optional physiologisch verträgliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe.Pharmaceutical composition containing a Physiologically effective dose of a compound according to any one of claims 1 to 9 and optionally physiologically acceptable excipients and / or carriers. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung, die mit einer zellulären Stoffwechselentgleisung einhergeht.Use of a compound according to any one of claims 1 to 9 for the preparation of a pharmaceutical composition for prophylaxis or treatment of a condition associated with a cellular metabolic imbalance accompanied. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie Lungenkrebs, Leukämie, Eierstockkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lyphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatische Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atypische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)".Use according to claim 11, wherein the disease selected is from the group consisting of "cancer, such as lung cancer, leukemia, ovarian cancer, Sarcoma, meningioma, colorectal cancer, lymph node cancer, brain tumors, breast cancer, Pancreatic cancer, prostate cancer, skin cancer, chronic inflammation, Asthma, Allergy, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteoarthritis, Chronic polyarthritis, rheumatoid arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative joint disease, rheumatic diseases Formenkreises with cartilage degradation, sepsis, autoimmune diseases, type I diabetes, Hashimoto's thyroiditis, Autoimmune thrombocytopenia, multiple sclerosis, myasthenia gravis, chronic inflammatory Intestinal diseases, Crohn's disease, uveitis, psoriasis, atypical dermatitis, Collagenosis, Goodpasture syndrome, Disorders with disorders Leukocyte adhesion, cachexia, Diseases due to increased TNFalpha concentration, diabetes, obesity, bacterial infections, especially with resistant bacteria, heart failure and the Chronic Cardiac Failure (CCF) ". Verwendung nach einem der Ansprüche 11 oder 12, wobei eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in physiologisch wirksamer Dosis mit zumindest einem Träger und/oder Hilfsstoff gemischt und in eine galenische Darreichungsform gebracht wird.Use according to one of claims 11 or 12, wherein a compound according to any one of claims 1 to 9 in a physiologically effective dose mixed with at least one carrier and / or excipient and in a galenic dosage form is brought. Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung, welche mit einer zellulären Stoffwechselentgleisung einhergeht, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie Lungenkrebs, Leukämie, Eierstockkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lyphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatische Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atypische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)", wobei einer Person, welche die Prophylaxe oder Behandlung benötigt, eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10 dargereicht wird.Method for the prophylaxis or treatment of a disease, which with a cellular Metabolic derailment, especially from the group consisting of "cancer, like lung cancer, leukemia, ovarian cancer, Sarcoma, meningioma, colorectal cancer, lymph node cancer, brain tumors, breast cancer, Pancreatic cancer, prostate cancer, skin cancer, chronic inflammation, Asthma, Allergy, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteoarthritis, Chronic polyarthritis, rheumatoid arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative joint disease, rheumatic diseases Formenkreises with cartilage degradation, sepsis, autoimmune diseases, type I Diabetes, Hashimoto's Thyroiditis, Autoimmune Thrombocytopenia, Multiple Sclerosis, myasthenia gravis, inflammatory bowel disease, Morbus Crohn's, uveitis, psoriasis, atypical dermatitis, collagenosis, Goodpasture's syndrome, Disorders with disorders Leukocyte adhesion, cachexia, diseases through increased TNFalpha concentration, diabetes, obesity, bacterial infections, especially with resistant bacteria, heart failure and the Chronic Cardiac Failure (CCF) ", a person in need of prophylaxis or treatment Physiologically effective dose of a compound according to any one of claims 1 to 9 or a pharmaceutical composition according to claim 10 is presented. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei optional eine Verbindung der Formel III
Figure 00350001
Formel III mit Thionylhalogenid, insbesondere Thionylchlorid, zu einem Sulfinylhalogenid, insbesondere Sulfinylchlorid, umgesetzt wird, wobei das Sulfinylhalogenid mit einer Verbindung der Formel IV R1-O-NH2 Formel IVumgesetzt wird, wobei R1 die Bedeutung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche hat und wobei die Verbindung der Formel III und ihr Sulfinylhalogenid in Position 3 substituiert sein kann.A process for the preparation of a compound according to any one of claims 1 to 9, wherein optionally a compound of formula III
Figure 00350001
Formula III with thionyl halide, in particular thionyl chloride, to a sulfinyl halide, in particular sulfinyl chloride, is reacted, wherein the sulfinyl halide with a compound of formula IV R1-O-NH2 formula IV wherein R1 is as defined in any one of the preceding claims and wherein the compound of formula III and its sulfinyl halide may be substituted in position 3.
DE102006014165A 2006-03-24 2006-03-24 New isooxazol derivative useful in the preparation of pharmaceutical composition for the treatment of disease associated with cellular metabolic derailment e.g. lung cancer, leukemia, ovarian cancer, sarcoma and meningioma Withdrawn DE102006014165A1 (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006014165A DE102006014165A1 (en) 2006-03-24 2006-03-24 New isooxazol derivative useful in the preparation of pharmaceutical composition for the treatment of disease associated with cellular metabolic derailment e.g. lung cancer, leukemia, ovarian cancer, sarcoma and meningioma
PCT/DE2007/000600 WO2007110068A2 (en) 2006-03-24 2007-03-26 Novel isooxazole derivatives and their uses
JP2009501849A JP2009531339A (en) 2006-03-24 2007-03-26 Isoxazole derivatives and uses thereof
EP07722158A EP2010507A2 (en) 2006-03-24 2007-03-26 Novel isooxazole derivatives and their uses

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006014165A DE102006014165A1 (en) 2006-03-24 2006-03-24 New isooxazol derivative useful in the preparation of pharmaceutical composition for the treatment of disease associated with cellular metabolic derailment e.g. lung cancer, leukemia, ovarian cancer, sarcoma and meningioma

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102006014165A1 true DE102006014165A1 (en) 2007-09-27

Family

ID=38438455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102006014165A Withdrawn DE102006014165A1 (en) 2006-03-24 2006-03-24 New isooxazol derivative useful in the preparation of pharmaceutical composition for the treatment of disease associated with cellular metabolic derailment e.g. lung cancer, leukemia, ovarian cancer, sarcoma and meningioma

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP2010507A2 (en)
JP (1) JP2009531339A (en)
DE (1) DE102006014165A1 (en)
WO (1) WO2007110068A2 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008021699A1 (en) 2008-04-25 2009-10-29 Schebo Biotech Ag New pyrrolopyrimidine compounds are epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors useful for preventing or treating proliferative or inflammatory disease, where the disease is e.g. cancer, asthma, allergy and psoriasis

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100188801B1 (en) * 1990-05-18 1999-06-01 엥겔하르트 라피체 Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidenecyanoacetamides, drugs contaning these compounds and use of such drugs
WO1994024095A1 (en) * 1993-04-16 1994-10-27 Abbott Laboratories Immunosuppressive agents
US5721277A (en) * 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
DE19539638A1 (en) * 1995-10-25 1997-04-30 Hoechst Ag The use of isoxazole and crotonic acid amide derivatives for the treatment of cancer
GB9919558D0 (en) * 1999-08-18 1999-10-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Fungicidal compounds
BRPI0511099A (en) * 2004-05-14 2007-12-26 Irm Llc compounds and compositions as modulators of ppar

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008021699A1 (en) 2008-04-25 2009-10-29 Schebo Biotech Ag New pyrrolopyrimidine compounds are epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors useful for preventing or treating proliferative or inflammatory disease, where the disease is e.g. cancer, asthma, allergy and psoriasis

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007110068A3 (en) 2008-11-06
WO2007110068A2 (en) 2007-10-04
EP2010507A2 (en) 2009-01-07
JP2009531339A (en) 2009-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007009593A (en) Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents.
DE10057751A1 (en) New carbamate-substituted pyrazolo (3,4-b) pyridine derivatives, are soluble guanylate cyclase stimulants useful e.g. for treating cardiovascular or central nervous system diseases, sexual dysfunction or inflammation
JPS61134379A (en) Aminomethyloxooxazolydinylbenzene derivative
JPS6354321A (en) Blood sugar lowering agent
PT1877390E (en) Benzisoxazole piperazine compounds and methods of use thereof
JPS60226882A (en) Novel pyrimidopyrimidine derivative
WO2009115084A2 (en) Novel pyrrolopyrimidine derivatives and the use thereof
CN111303058B (en) Euphorbia lathyris alcohol derivative and preparation method and application thereof
JP2020509005A (en) N-substituted imidazole carboxylate compounds and their preparation and use
DE102006029795A1 (en) New urea derivatives and their uses
JPH0291052A (en) Substituted amines
JPS62267250A (en) Antiarrhythmic
DE602005005967T2 (en) SUBSTITUTED AZETIDINE COMPOUNDS AS CYCLOOXIGENASE-1-CYCLOOXYGENASE-2-INHIBITORS AND THEIR PREPARATION AND USE AS A MEDICAMENT
EP2029580B1 (en) Novel indol-pyrrol derivatives for the treatment of proliferative and inflammatory diseases
WO2023066359A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity
DE102006014165A1 (en) New isooxazol derivative useful in the preparation of pharmaceutical composition for the treatment of disease associated with cellular metabolic derailment e.g. lung cancer, leukemia, ovarian cancer, sarcoma and meningioma
DE60013607T2 (en) BEMZIMIDAZOL COMPOUNDS AND MEDICAMENTS CONTAINING THEM
JP2019504051A (en) Indolizine derivatives, compositions and methods of use
DE19618999A1 (en) New benzothiazolinones
US11884627B2 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with LPA receptor activity
MXPA96004158A (en) Amidas de acido 2-ciano-3-mercaptocroton
JPH11512734A (en) Purine and guanine derivatives as PNP inhibitors
DE102008021699A1 (en) New pyrrolopyrimidine compounds are epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors useful for preventing or treating proliferative or inflammatory disease, where the disease is e.g. cancer, asthma, allergy and psoriasis
JP2856020B2 (en) Triazolopyridazine derivatives, their production, intermediates and agents
EP0573391A1 (en) Thiosemicarbazonic acid esters and their use as pharmaceuticals

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8139 Disposal/non-payment of the annual fee