JP2009528267A - Glucan to enhance treatment - Google Patents

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Abstract

哺乳動物における癌を処置するための治療用組成物を開示する。組成物は、経口投与、及び哺乳動物の消化管による吸収に適する、イーストのβ−グルカン組成物を有効量含んでいる。上記の治療用組成物は、抗腫瘍抗体、又は癌ワクチン組成物をさらに含むことができ、抗腫瘍抗体又は癌ワクチン組成物の抗腫瘍活性は、イーストのグルカンによって増強される。  Disclosed are therapeutic compositions for treating cancer in mammals. The composition comprises an effective amount of a yeast β-glucan composition suitable for oral administration and absorption by the mammalian gastrointestinal tract. The therapeutic composition may further comprise an anti-tumor antibody or cancer vaccine composition, wherein the anti-tumor activity of the anti-tumor antibody or cancer vaccine composition is enhanced by yeast glucan.

Description

本出願は、2006年1月17日出願の米国特許出願第11/334763号の一部継続出願であり、ここに本明細書に参照により援用する。   This application is a continuation-in-part of US patent application Ser. No. 11 / 334,763 filed Jan. 17, 2006, which is hereby incorporated by reference.

本出願の全体にわたり、様々な参考文献を引用する。これら刊行物の開示は、本発明が関連する技術水準をより完全に記述するために、その全体を本出願に参照として援用する。   Throughout this application, various references are cited. The disclosures of these publications are hereby incorporated by reference in their entirety in order to more fully describe the state of the art to which this invention pertains.

グルカンは、植物、細菌、及び真菌の細胞壁にみられるグルコースポリマーの不均質なグループである。分枝しているグルカンの基本的構造は、β−1,3−グルカンの側鎖がβ−1,6−結合、β−1,3−結合グルコースの直鎖のバックボーンからなる。β−1,3−グルカンは、パン酵母(サッカロミセスセレビシエ(Saccharomyces cerevisiae))の細胞壁に由来する、一般的に用いられている白血球刺激物質である、ザイモサンの生物活性の大部分を担う成分である。   Glucans are a heterogeneous group of glucose polymers found in the cell walls of plants, bacteria, and fungi. The basic structure of a branched glucan consists of a β-1,3-glucan side chain having a β-1,6-linked, β-1,3-linked glucose linear backbone. β-1,3-glucan is a component responsible for most of the biological activity of zymosan, a commonly used leukocyte stimulant derived from the cell wall of baker's yeast (Saccharomyces cerevisiae) .

β−グルカンは、40年近くの間、マウスにおいて腫瘍治療について試験が行われている1、2。日本では、PSK(カワラタケ(Coriolus vesicolor)由来)、レンチナン、シゾフィランなど、いくつかの形態のキノコ由来のβ−グルカンが、癌の治療のために臨床的に使用されている。日本における無作為化試験では、PSKは、原発性腫瘍を摘出するための胃切除3、4、直腸手術5、6、及び食道切除の後のいくつかの癌の試験において、生存率を中程度に上昇させている。乳癌8、9、及び白血病10では、結果はあまり有望ではなかった。シゾフィランも、手術可能な胃癌11、手術不可能な胃癌12、13、及び子宮頸癌14の患者の生存率を中程度に上昇させている。β−グルカンは西洋の腫瘍学者には広くは使われていないが、レイシ(Reishi)及びマイタケ15などのβ−グルカンを含む植物性医薬品は、代替/補足的癌療法として米国の癌患者に広く使われている。 β-glucan has been tested for tumor therapy in mice for nearly 40 years 1, 2 . In Japan, several forms of mushroom-derived β-glucan such as PSK (from Cororilus vesicor), lentinan, schizophyllan, etc. are used clinically for the treatment of cancer. In a randomized trial in Japan, PSK has moderate survival in several cancer trials after gastrectomy 3 , 4 to remove the primary tumor, rectal surgery 5 , 6 and esophagectomy 7 It is raised to the extent. In breast cancer 8 , 9 and leukemia 10 , the results were less promising. Schizophyllan also moderately increases the survival rate of patients with operable gastric cancer 11 , inoperable gastric cancer 12 , 13 , and cervical cancer 14 . Although β-glucans are not widely used by western oncologists, botanicals containing β-glucans such as Reishi and Maitake 15 are widely used in US cancer patients as an alternative / supplemental cancer therapy. It is used.

欧州及び米国では、特にパン酵母に由来するβ−グルカンが、動物用の飼料添加物として、ヒトの栄養補助食品として17、傷の治療に18、また皮膚用クリーム製剤の有効成分として長い間用いられている。β−グルカンの基本的な構造単位は、β(1→3)結合グルコシル単位である。供給源及び分離方法に応じて、β−グルカンは、側鎖に様々な程度の分枝及び結合を有する。側鎖の頻度及びヒンジ構造が、その免疫調節作用を決定する。真菌及びイースト起源のβ−グルカンは、通常水に不溶であるが、酸加水分解により、又はリン酸、硫酸、アミン、カルボキシメチル、などの荷電した基を分子に導入する誘導体化により可溶化することができる19〜20In Europe and the United States, especially β- glucan derived from baker's yeast, as a feed additive for animals, long used as an active ingredient of human dietary supplement as 17, 18 in the treatment of wounds and skin cream formulations It has been. The basic structural unit of β-glucan is a β (1 → 3) linked glucosyl unit. Depending on the source and separation method, β-glucans have varying degrees of branching and binding in the side chain. The frequency of the side chains and the hinge structure determine its immunomodulatory effect. Β-glucans of fungal and yeast origin are usually insoluble in water but are solubilized by acid hydrolysis or by derivatization that introduces charged groups such as phosphoric acid, sulfuric acid, amine, carboxymethyl, etc. into the molecule Can be 19-20 .

β−グルカンの治療効果を探索していた以前の研究には、試験計画の一部として治療用のモノクローナル抗体(MoAb)の同時投与は組み込まれていなかった。MoAbを同時投与しないでβ−グルカンを投与する場合は、その腫瘍細胞毒性効果は、天然に存在する抗腫瘍抗体の存在を必要とし、抗腫瘍抗体は患者間で、また実験用マウスにおいてさえもかなり変動し得る。したがって、β−グルカンと治療用モノクローナル抗体との同時投与の治療効果を決定することは興味深い。治療効果を、経口投与したβ−グルカンによって得ることができるのか否かも明確ではない。   Previous studies exploring the therapeutic effects of β-glucan did not incorporate co-administration of therapeutic monoclonal antibodies (MoAb) as part of the study design. When β-glucan is administered without co-administration of MoAb, its tumor cytotoxic effect requires the presence of naturally occurring anti-tumor antibodies, which are anti-tumor antibodies between patients and even in experimental mice. Can vary considerably. Therefore, it is interesting to determine the therapeutic effect of co-administration of β-glucan and therapeutic monoclonal antibody. It is also unclear whether a therapeutic effect can be obtained with orally administered β-glucan.

本発明は、対象又は宿主における免疫反応を増強することができるイーストのβ−グルカンの有効量を含む組成物を提供する。一実施形態では、免疫反応の増強は、抗腫瘍の免疫反応であり、これは当技術分野では一般的に知られている様々な技術又は手順によって誘発又は開始され得る。例えば、抗腫瘍の免疫反応は、抗腫瘍抗体、癌ワクチン、又は癌に対する免疫反応を誘発することが意図される他の組成物によって誘発され得る。   The present invention provides a composition comprising an effective amount of yeast β-glucan capable of enhancing an immune response in a subject or host. In one embodiment, the enhanced immune response is an anti-tumor immune response, which can be induced or initiated by various techniques or procedures generally known in the art. For example, an anti-tumor immune response can be elicited by an anti-tumor antibody, a cancer vaccine, or other composition intended to elicit an immune response against cancer.

一実施形態では、本発明は、抗腫瘍抗体の有効性を増強することができるイーストのβ−グルカン組成物、及び/又はその誘導体を提供する。別の一実施形態では、本発明は、癌ワクチンの有効性、又は癌に対する免疫反応を誘発することが意図される他の組成物の有効性を増強することができる、イーストのβ−グルカン組成物を提供する。   In one embodiment, the present invention provides yeast β-glucan compositions and / or derivatives thereof that can enhance the efficacy of anti-tumor antibodies. In another embodiment, the present invention provides a β-glucan composition of yeast that can enhance the effectiveness of cancer vaccines or other compositions intended to elicit an immune response against cancer. Offer things.

本明細書で用いられる抗体は、それによって抗腫瘍活性を行使することができる特異的な癌細胞結合親和性を有する免疫グロブリン分子(例えば、モノクローナル抗体)のあらゆる部分を意味する。例には、抗原結合性フラグメント又は抗体の誘導体がある。さらに、本発明で用いる抗体は、単一のモノクローナル抗体、又は抗体の組合せであってよい。抗体は、抗原の少なくとも1つのエピトープ若しくは複数のエピトープ、又は複数の抗原に向けられていてよい。したがって、本発明は、少なくとも1つの抗体を包含する。   As used herein, antibody refers to any portion of an immunoglobulin molecule (eg, a monoclonal antibody) that has a specific cancer cell binding affinity by which it can exert antitumor activity. Examples are antigen binding fragments or antibody derivatives. Furthermore, the antibody used in the present invention may be a single monoclonal antibody or a combination of antibodies. The antibody may be directed against at least one epitope or multiple epitopes of the antigen, or multiple antigens. Accordingly, the present invention includes at least one antibody.

抗体によって認識される癌には、それだけには限定されないが、神経芽細胞腫、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、エプスタインバー関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、網膜芽細胞腫、小細胞肺癌、脳腫瘍、白血病、類表皮癌、前立腺癌、腎細胞癌、移行上皮癌、乳癌、卵巣癌、肺癌直腸癌、肝臓癌、胃癌、及び他の消化器癌が含まれる。   Cancers recognized by antibodies include, but are not limited to, neuroblastoma, melanoma, non-Hodgkin lymphoma, Epstein-Barr related lymphoma, Hodgkin lymphoma, retinoblastoma, small cell lung cancer, brain tumor, leukemia, epidermoid carcinoma Prostate cancer, renal cell cancer, transitional cell carcinoma, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer rectal cancer, liver cancer, gastric cancer, and other gastrointestinal cancers.

腫瘍及び癌の疾患状態を処置する特定の方法に関する本発明の様々な実施形態は、本明細書では特に言及しない、多数の他の腫瘍及び/又は癌の処置に対する状況内で関連し得ることを、当業者であれば理解するであろう。したがって、言及する特定の癌に対して本明細書で記載する実施形態は、他の癌に当てはまらないと解釈してはならない。   It will be appreciated that various embodiments of the present invention relating to particular methods of treating tumor and cancer disease states may be relevant within the context for the treatment of numerous other tumors and / or cancers not specifically mentioned herein. Those skilled in the art will understand. Accordingly, the embodiments described herein for the particular cancer referred to should not be construed as not applicable to other cancers.

本発明は、上記の組成物及び製薬上許容される担体、それらによる薬剤組成物の形成をさらに提供する。   The present invention further provides the above composition and a pharmaceutically acceptable carrier, the formation of a pharmaceutical composition therewith.

本発明は、上記に記載した組成物を対象に投与することを含む、癌を有する対象を処置するための方法も提供する。   The present invention also provides a method for treating a subject having cancer comprising administering to the subject a composition as described above.

一実施形態では、本発明は、癌を有する対象における抗腫瘍抗体の殺腫瘍活性を増強するための方法を提供する。一般には、癌の例には、それだけには限定されないが、神経芽細胞腫、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、エプスタインバー関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、網膜芽細胞腫、小細胞肺癌、脳腫瘍、白血病、類表皮癌、前立腺癌、腎細胞癌、移行上皮癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、直腸癌、肝臓癌、胃癌、又は他の消化器癌が含まれる。   In one embodiment, the present invention provides a method for enhancing the tumoricidal activity of an anti-tumor antibody in a subject with cancer. In general, examples of cancer include, but are not limited to, neuroblastoma, melanoma, non-Hodgkin lymphoma, Epstein-Barr related lymphoma, Hodgkin lymphoma, retinoblastoma, small cell lung cancer, brain tumor, leukemia, epidermoid carcinoma Prostate cancer, renal cell cancer, transitional cell carcinoma, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, rectal cancer, liver cancer, gastric cancer, or other gastrointestinal cancer.

上記の方法は、(a)対象における癌細胞に結合する抗腫瘍抗体を対象に投与するステップと、(b)有効量のイーストのグルカンを含む組成物を対象に経口投与するステップとを含み、経口投与されたグルカンは、抗体の殺腫瘍活性を増強する。一般に、抗体はモノクローナル抗体である。より好ましくは、抗体は、補体を活性化することができ、又は抗体依存性の細胞媒介性障害を活性化することができる。抗腫瘍抗体の代表的な例には、それだけには限定されないが、CD20、CD22、HER−2/neu、CD25、上皮成長因子受容体、又はガングリオシドを認識する抗体が含まれる。   The method comprises the steps of: (a) administering to the subject an anti-tumor antibody that binds to cancer cells in the subject; and (b) orally administering to the subject a composition comprising an effective amount of yeast glucan. Orally administered glucan enhances the tumoricidal activity of the antibody. In general, the antibody is a monoclonal antibody. More preferably, the antibody can activate complement or can activate an antibody-dependent cell-mediated disorder. Representative examples of anti-tumor antibodies include, but are not limited to, antibodies that recognize CD20, CD22, HER-2 / neu, CD25, epidermal growth factor receptor, or ganglioside.

別の一実施形態では、上記の方法で用いられるイーストのグルカンの平均分子量は、約16000から約17000ダルトンであり、範囲は約6000から約30000ダルトンまで、又は約6000から約25000ダルトンまでである。イーストのグルカンを抗腫瘍抗体の投与と同時に、又は異なる時点で投与することができる。好ましくは、イーストのグルカンは、白血球による、サイトカイン、ケモカイン、又は成長因子の分泌を初回抗原刺激又は誘発することができる。   In another embodiment, the average molecular weight of the yeast glucan used in the above method is from about 16000 to about 17000 daltons, and the range is from about 6000 to about 30000 daltons, or from about 6000 to about 25000 daltons . Yeast glucan can be administered concurrently with the administration of the anti-tumor antibody or at different times. Preferably, yeast glucan is capable of priming or inducing secretion of cytokines, chemokines, or growth factors by leukocytes.

本発明は、癌を有する対象のための治療レジメンも提供し、レジメンは、(i)対象における癌細胞に結合する抗腫瘍抗体、又は抗腫瘍の免疫反応を誘発することが意図される癌ワクチン組成物、及び(ii)対象に経口投与する有効量のイーストのグルカンを、それを必要とする対象に投与することに起因する協同的な抗癌効果を含み、経口投与されたグルカンは、抗体又は癌ワクチン組成物の殺腫瘍活性を増強する。イーストのグルカンは、抗腫瘍抗体又は癌ワクチンの投与と同時に、又は異なる時点で投与することができる。抗腫瘍抗体及びイーストのグルカンの例は、先に記載してある。一般に、癌ワクチンの例には、腫瘍のアンチジーン(anti−genes)として働く臨床的に合成された、又は組換えのいずれかの生成物である、腫瘍細胞全体、腫瘍細胞の可溶化液、腫瘍細胞由来のRNA、腫瘍細胞由来のタンパク質、腫瘍細胞由来のペプチド、腫瘍細胞由来の炭水化物、腫瘍細胞由来の脂質、腫瘍細胞由来のDNA配列、及び遺伝子改変した腫瘍細胞が含まれる。これらの腫瘍細胞は、患者自身の腫瘍に由来していてもよく、又は非関連のドナーからの腫瘍に由来していてもよい。   The present invention also provides a therapeutic regimen for a subject with cancer, the regimen comprising (i) an anti-tumor antibody that binds to cancer cells in the subject, or a cancer vaccine intended to elicit an anti-tumor immune response A composition, and (ii) a synergistic anticancer effect resulting from administering an effective amount of yeast glucan orally administered to a subject to a subject in need thereof, wherein the orally administered glucan is an antibody Alternatively, it enhances the tumoricidal activity of the cancer vaccine composition. The yeast glucan can be administered at the same time as the anti-tumor antibody or cancer vaccine, or at different times. Examples of anti-tumor antibodies and yeast glucans are described above. In general, examples of cancer vaccines include whole tumor cells, lysates of tumor cells, either clinically synthesized or recombinant products that act as tumor anti-genes, Tumor cell-derived RNA, tumor cell-derived proteins, tumor cell-derived peptides, tumor cell-derived carbohydrates, tumor cell-derived lipids, tumor cell-derived DNA sequences, and genetically modified tumor cells. These tumor cells may be derived from the patient's own tumor or may be derived from a tumor from an unrelated donor.

本発明は、抗癌の薬剤組成物を調製するための、有効量のイーストのグルカンの使用も提供する。グルカンを対象に経口投与して、対象における殺腫瘍活性を増強する。抗癌の薬剤組成物は、対象における癌細胞に結合する抗腫瘍抗体、又は抗腫瘍の免疫反応を誘発することが意図される癌ワクチン組成物をさらに含むことができる。イーストのグルカンを、抗腫瘍抗体又は癌ワクチンの投与と同時に、又は異なる時点で対象に投与することができる。抗腫瘍抗体、癌ワクチン、及びイーストのグルカンの代表的な例は、上記に記載してある。   The present invention also provides the use of an effective amount of yeast glucan for the preparation of an anti-cancer pharmaceutical composition. Glucan is administered orally to the subject to enhance tumoricidal activity in the subject. The anti-cancer drug composition can further comprise an anti-tumor antibody that binds to cancer cells in the subject, or a cancer vaccine composition intended to elicit an anti-tumor immune response. The yeast glucan can be administered to the subject simultaneously with the administration of the anti-tumor antibody or cancer vaccine, or at different times. Representative examples of anti-tumor antibodies, cancer vaccines, and yeast glucans are described above.

以下の用語を用いて本発明を記載する。本明細書に述べる特定の定義がない場合には、本発明を記載するために用いる用語は、当業者が理解する、その通常の意味をもたらすものである。   The following terms are used to describe the present invention. In the absence of a specific definition set forth herein, the terms used to describe the invention will have their ordinary meaning as understood by one of ordinary skill in the art.

本発明において、「高次の立体配座」の表現の意味は、一群の自由原子(free atoms)の変換による分子の構成を定義するものであって、これは、ランダムな空間的立体配座における自由原子でみられるものの、これら同じ原子のより安定した非ランダムのパターンへの変換である。換言すると、これらの原子は相互に結合し、新しい分子即ち、新しい全体性(totality)になる。この場合の結合は化学的であり、すなわち、水素結合などの化学結合によるものである。このような分子のいくつかは、相互に順次反応し、同じサイズ、又はおそらくはより大きなサイズのいずれかの、他の分子になることができる。両方とも、再び、新しい全体性になる。分子がより大きければ、全体性はより高次である。   In the present invention, the meaning of the expression “higher conformation” is to define the structure of the molecule by the transformation of a group of free atoms, which is a random spatial conformation. This is the transformation of these same atoms into a more stable non-random pattern, as seen in free atoms. In other words, these atoms bond to each other and become a new molecule, a new totality. The bond in this case is chemical, i.e. by chemical bonds such as hydrogen bonds. Some of these molecules react sequentially with each other and can become other molecules of either the same size, or perhaps a larger size. Both become new wholeness again. The larger the molecule, the higher the overallity.

本発明において、「免疫刺激性」の表現は、免疫系のあらゆる構成成分の活性化を誘発し、又は活性を増大することにより、免疫系を刺激することを意味する。   In the present invention, the expression “immunostimulatory” means stimulating the immune system by inducing or increasing the activity of any component of the immune system.

本発明において、「免疫強化性」の表現は、別の物質の免疫刺激効果を増強又は増大する一物質の活性を意味する。   In the present invention, the expression “immunopotentiating” means the activity of one substance that enhances or increases the immunostimulatory effect of another substance.

β−グルカンが免疫強化性活性を有する能力は、複数のエピトープを、標的細胞上の受容体との相互作用のために提示する能力の結果である可能性があり、それによってβ−グルカン受容体を密集させ、病原性生物によるチャレンジを模倣する。このような細胞上の特定の受容体との複数の相互作用は、複数の結合性エピトープを極めて接近して提示する「高次」構造を形成するグルカンの能力に部分的に依存すると考えられている。高い粘性プロファイルによって表される、耐久性のある鎖間の会合を保有する可溶性のβ−グルカン製剤は、このように、「免疫強化性」能力を表す候補である可能性がある。   The ability of β-glucan to have immunopotentiating activity may be the result of the ability to present multiple epitopes for interaction with receptors on target cells, thereby causing β-glucan receptors To mimic the challenge of pathogenic organisms. Multiple interactions with such specific receptors on cells are thought to depend in part on the ability of glucans to form “higher order” structures that present multiple binding epitopes in close proximity. Yes. Soluble β-glucan formulations that possess durable interchain associations, represented by high viscosity profiles, may thus be candidates for exhibiting “immunopotentiating” capabilities.

「癌」の語は、癌性の、又は悪性の新生物の形成及び成長をもたらす、病理学的プロセスを意味する。   The term “cancer” refers to a pathological process that results in the formation and growth of cancerous or malignant neoplasms.

「有効量」の語は、動物又はヒトに投与した場合に、腫瘍の成長若しくは癌の拡散の抑制若しくは根絶、又は他の望ましい免疫反応をもたらす化合物の量を記述するために用いられる。   The term “effective amount” is used to describe the amount of a compound that, when administered to an animal or human, results in inhibition or eradication of tumor growth or cancer spread, or other desirable immune response.

「動物」の語は、それに対して本発明による処置又は方法を提供する、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを記述するために用いられる。   The term “animal” is used to describe an animal, preferably a mammal, more preferably a human, for which the treatment or method according to the invention is provided.

本明細書で用いられる「製薬上許容される担体、添加物、又は賦形剤」の語は、それと好適なグルカン又は誘導体を組み合わせることができ、組み合わせた後に、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを処置するのに好適なグルカンを投与するために用いることができる化学組成物を意味する。   As used herein, the term “pharmaceutically acceptable carrier, additive, or excipient” can be combined with a suitable glucan or derivative, after which the animal, preferably a mammal, most Preferably it means a chemical composition that can be used to administer a glucan suitable for treating a human.

以前に、国際出願第PCT/US02/01276号及びPCT/US04/23099号において、オオムギから単離した高分子量及び高い粘性プロファイルのβ−1,3及び1,4−グルカンを経口投与すると、癌又は腫瘍細胞の根絶又は抑制において、i.v.投与した抗体の有効性を増強するのに有効であることが示された。β−1,3−結合の、及び特定のタイプの側鎖を有するイーストの可溶性β−グルカンの組成物は、それにより以前に用いられたものよりも高い粘性プロファイルを有する高次の立体配座を与え、驚くべきことに、オオムギ由来のβ−グルカンと等しく活性であることも示されていた(図1を参照されたい)。第PCT/US02/01276号及び第PCT/US04/23099号の全文における開示は、ここに、本出願中に参照として援用される。   Previously, in international applications PCT / US02 / 01276 and PCT / US04 / 23099, high molecular weight and high viscosity profile β-1,3 and 1,4-glucan isolated from barley were administered orally. Or in eradication or suppression of tumor cells, i. v. It has been shown to be effective in enhancing the effectiveness of the administered antibody. Compositions of soluble β-glucan in yeast with β-1,3-linked, and specific types of side chains, thereby have a higher order conformation with a higher viscosity profile than previously used Surprisingly, it has also been shown to be equally active as β-glucan from barley (see FIG. 1). The full disclosures of PCT / US02 / 01276 and PCT / US04 / 23099 are hereby incorporated by reference into this application.

イーストなどの微生物起源のβ−グルカンは、可能な病原の検出に系統学的に適応させた結果として、免疫細胞上の特定のパターン認識受容体によって認識されると一般に認められている。β−グルカンは、例えば、真菌の細胞壁において、主要な構造エレメントである細胞の強度及び完全性を確保し、したがって生物体にとって極めて重要である。β−1,3−グルカンは、殆ど全ての真菌細胞に存在し、これらは高度に保存されている構造であり、後者は、免疫系によって認識される、いわゆる病原体関連分子パターン(PAMP)に不可欠である。免疫学的に活性なβ−グルカンは、消化管によって生物体に導入した場合に、デクチン(Dectin)−1として知られるβ−グルカン受容体に結合する可能性がある。   It is generally accepted that β-glucans of microbial origin, such as yeast, are recognized by specific pattern recognition receptors on immune cells as a result of phylogenetic adaptation to the detection of possible pathogens. β-glucan, for example, in the cell walls of fungi, ensures the strength and integrity of cells, which are the main structural elements, and is therefore very important for organisms. β-1,3-glucans are present in almost all fungal cells, which are highly conserved structures, the latter being essential for the so-called pathogen-associated molecular pattern (PAMP) recognized by the immune system It is. Immunologically active β-glucan can bind to a β-glucan receptor known as Dectin-1 when introduced into an organism by the digestive tract.

免疫細胞によって認識されるとしてその真菌の起源を模倣している構造エレメント及び立体配座を有する、精製されたβ−1,3−グルカンは、したがって、特に経口投与した場合に、免疫の活性化の実現に関して好ましいと考えられている。β−1,3及び1,4グルカンは、微生物に由来しないが、病原性生物上の保存されている構造にそれらが類似していることに基づいて、免疫細胞と相互作用をする可能性がある。有用なβ−グルカンの例には、それだけには限定されないが、第PCT/IB95/00265号及び第EP0759089号に記載されている、粒子性、且つ可溶性のイーストの細胞壁のグルカンが含まれる。鎖間会合を形成する能力を有する他のβ−1,3−グルカン組成物も、オオムギのβ−1,3−1,4−グルカン調製物について記載されているような高い粘性プロファイルを有すると例証されるように、適切な候補である。例えば、耐久性の鎖間相互作用を示す、レンチナン、スクレログルカン、及びシゾフィランの特定の調製物は、有効である可能性がある。同様に、グルカンリン酸塩、グルカン硫酸塩、カルボキシメチル−グルカンなど、誘導体化によって可溶化されたβ−1,3−グルカン製剤、並びに天然の分子及び鎖間会合の免疫強化活性の保持は、可能性のある活性生成物である。   Purified β-1,3-glucan having structural elements and conformations that mimic its fungal origin as recognized by immune cells, therefore, activates immunity, particularly when administered orally It is considered preferable for the realization of. β-1,3, and 1,4 glucans are not derived from microorganisms, but may interact with immune cells based on their similarity to the conserved structures on pathogenic organisms. is there. Examples of useful β-glucans include, but are not limited to, particulate and soluble yeast cell wall glucans described in PCT / IB95 / 00265 and EP0759089. Other β-1,3-glucan compositions having the ability to form interchain associations also have a high viscosity profile as described for barley β-1,3-1,4-glucan preparations. As illustrated, it is a good candidate. For example, certain preparations of lentinan, scleroglucan, and schizophyllan that exhibit durable interchain interactions may be effective. Similarly, β-1,3-glucan preparations solubilized by derivatization, such as glucan phosphate, glucan sulfate, carboxymethyl-glucan, and the retention of the immune enhancing activity of natural molecules and interchain associations, Possible active product.

病原様の特徴を表さないβ−グルカン製剤は、Herlynらに記載されているように、i.v.投与した場合など、全身分配中に直接投与した場合に(「ヒト腫瘍に対するマウスマクロファージ媒介性モノクローナル抗体依存性の細胞媒介性障害はレンチナンによって刺激される(Monoclonal antibody−dependent murine macrophage−mediated cytotoxicity against human tumors is stimulated by lentinan.)」Jpn.J.Cancer Res.、76巻、37〜42頁(1985年))、又は米国出願番号第60/261911号に記載されるようにi.p.投与した場合に、やはり、免疫治療に対する強力なアジュバントであり得る。   Β-glucan preparations that do not display pathogenic features can be obtained as described in Herlyn et al. v. When administered directly during systemic distribution, such as when administered ("Monoclonal antibody-dependent cytotoxicity-mediated cytotoxicity humans are stimulated by lentinan." Tumors is stimulated by lentinan.) "Jpn. J. Cancer Res., 76, 37-42 (1985)), or as described in U.S. Application No. 60/261911. p. When administered, it can again be a powerful adjuvant for immunotherapy.

一実施形態では、本発明は、(i)図4に示すようなβ−1,3−結合バックボーンを含む、粘性且つ免疫強化性のイーストのβ−グルカン組成物、及び(ii)抗腫瘍抗体を含む、それを必要とする動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトにおいて、協同の治療効果を達成するための組成物を開示し、協同の治療効果は、癌又は腫瘍細胞の根絶又は抑制である。イーストのβ−グルカンが免疫強化性活性を有する能力は、標的細胞上の受容体と相互作用するための複数のエピトープを提示するその能力によるものであり、それによってβ−グルカン受容体を密集させ、病原性生物によるチャレンジを模倣する可能性がある。このような、細胞上の特定の受容体との複数の相互作用は、非常に接近して複数の結合性エピトープを提示する「高次」構造を形成するβ−グルカンの能力に、部分的によるものであると考えられている。耐用性の鎖間会合を保有する可溶性のβ−グルカン製剤は、高い粘性プロファイルによって表されるように「免疫強化性」能力を表す候補である可能性もある。   In one embodiment, the invention provides (i) a viscous and immunopotentiating yeast β-glucan composition comprising a β-1,3-binding backbone as shown in FIG. 4, and (ii) an anti-tumor antibody. A composition for achieving a cooperative therapeutic effect in an animal in need thereof, preferably a mammal, most preferably a human, is disclosed, wherein the cooperative therapeutic effect is eradication or suppression of cancer or tumor cells It is. The ability of yeast β-glucan to have immunopotentiating activity is due to its ability to present multiple epitopes to interact with receptors on target cells, thereby consolidating β-glucan receptors. , May mimic the challenge of pathogenic organisms. Such multiple interactions with specific receptors on cells are due in part to the ability of β-glucans to form “higher order” structures that are in close proximity to present multiple binding epitopes. It is considered to be a thing. Soluble β-glucan formulations that possess tolerable interchain associations may also be candidates for exhibiting “immunopotentiating” ability as represented by a high viscosity profile.

一実施形態では、β−グルカン組成物は、分子量(MW)>6000Daを有するβ−1,3−結合主鎖を有するイーストのβ−グルカンを含み、それらに付着して鎖間会合が強力である可溶性の生成物をもたらす側鎖を有する。代表的な例には、それだけには限定されないが、β−1,3−結合側鎖がβ−1,6−結合によって主鎖に繋留しているイーストから単離されるβ−1,3−グルカンが含まれる(図5を参照されたい)。適切な形態のイーストのグルカンには、それだけには限定されないが、粒子の、可溶性の、又はゲルの形態が含まれる。   In one embodiment, the β-glucan composition comprises yeast β-glucan having a β-1,3-linked backbone with a molecular weight (MW)> 6000 Da, attached to them and having strong interchain association. It has a side chain that results in some soluble product. Representative examples include, but are not limited to, β-1,3-glucan isolated from yeast in which β-1,3-linked side chains are tethered to the main chain by β-1,6-linkages. (See FIG. 5). Suitable forms of yeast glucan include, but are not limited to, particulate, soluble, or gel forms.

イーストのβ−グルカンの高度に活性な組成物の例は、経口投与して抗体との相乗効果を誘発した場合に免疫刺激活性を表す高次の立体配座を与えるように相互作用する、分子量(MW)>6000ダルトンの可溶性のβ−グルカン鎖の混合物である。一実施形態では、図5に示すように、可溶性のβ−グルカンの混合物は、MW>6000Daの、又はより好ましくはMWの範囲が6000〜30000Daである直鎖のβ−1,3−グルカン鎖を、主鎖内から伸長しているβ−1,3結合側鎖のある、分枝している高分子量のβ−1,3−グルカン(MW>15000Da)と一緒に含んでいる。   An example of a highly active composition of yeast β-glucan is a molecular weight that interacts to give higher order conformations that exhibit immunostimulatory activity when administered orally to induce a synergistic effect with an antibody. (MW) is a mixture of soluble β-glucan chains> 6000 daltons. In one embodiment, as shown in FIG. 5, a mixture of soluble β-glucan has a linear β-1,3-glucan chain with a MW> 6000 Da, or more preferably a MW range of 6000-30000 Da. Together with branched high molecular weight β-1,3-glucan (MW> 15000 Da) with β-1,3 linked side chains extending from within the main chain.

上記に記載したグルカンの一例は、Biotec Pharamacon ASA(Tromso、ノルウェイ)によって生成されるSBG(可溶性ベータグルカン)である。パン酵母に由来する純粋な天然生成物であるSBGは、NMR及び化学分析によって、β−1,3及びβ−1,6−結合D−グルコースの側鎖を含むβ−1,3−結合D−グルコースのポリマーからなると特徴付けられる、誘導体化されていない水溶性β−1,3/1,6−グルカンである(図2を参照されたい)。好ましくは、イーストのグルカンの平均分子量は、約16000から約17000ダルトンであり、範囲は約6000から約30000ダルトンまで、又は約6000から約25000ダルトンまでである。   An example of the glucan described above is SBG (soluble beta glucan) produced by Biotec Pharmacon ASA (Tromso, Norway). SBG, a pure natural product derived from baker's yeast, has been analyzed by NMR and chemical analysis for β-1,3-linked D containing the β-1,3 and β-1,6-linked D-glucose side chains. -Non-derivatized water-soluble β-1,3 / 1,6-glucan characterized as consisting of a polymer of glucose (see FIG. 2). Preferably, the average molecular weight of the yeast glucan is from about 16000 to about 17000 daltons, and the range is from about 6000 to about 30000 daltons, or from about 6000 to about 25000 daltons.

図2に示すように、SBGは、β−1,6−結合分岐点によって、反復するβ−1,3−結合主鎖に付着しているβ−1,3−結合側鎖を有する高分子量鎖、及び6〜15kDaの範囲の中等度の分子量の直鎖のβ−1,3−グルカン鎖を有する、複合のβ−グルカン組成物を示す。SBG(可溶性ベータグルカン)は、その高い粘性プロファイル及びゲル化の挙動によって示されるように、耐久性の鎖間会合を表す(図3を参照されたい)。SBGは、in vitroでヒト白血球を活性化するための、例えば、サイトカインの生成を初回抗原刺激及び誘発するための(Engstadら、(2002年)、「可溶性β−1,3−グルカン及びリポ多糖の、サイトカイン生成及び全血における血液凝固活性化に対する効果(The effect of soluble beta−1,3−glucan and lipopolysaccharide on cytokine production and coagulation activation in whole blood.)」、Int.Immunopharmacol.、2巻、1585〜1597頁を参照されたい)、並びに、また、p.o.投与した場合に免疫機能を変調するための(Breivikら、(2005年)、「イーストからの可溶性β−1,3/1,6−グルカンはWistarラットにおける実験的歯周病を阻害する(Soluble beta−1,3/1,6−glucan from yeast inhibits experimental periodontal disease in Wistar rats)」、J.Clinical Periodontology、32巻、347〜3頁を参照されたい)強力な免疫刺激性物質であることが示されている。本発明のイーストのグルカンが、ヒト白血球によるサイトカイン生成を初回抗原刺激及び誘発するこのような機能的な特徴を有することが好ましい。   As shown in FIG. 2, SBG has a high molecular weight having a β-1,3-linked side chain attached to a repeating β-1,3-linked main chain by a β-1,6-linked branch point. Figure 2 shows a complex β-glucan composition having a chain and a linear β-1,3-glucan chain of medium molecular weight in the range of 6-15 kDa. SBG (soluble beta glucan) exhibits a durable interchain association, as shown by its high viscosity profile and gelation behavior (see FIG. 3). SBG is used to activate human leukocytes in vitro, for example to prime and induce cytokine production (Engstad et al. (2002), “Soluble β-1,3-glucans and lipopolysaccharides. Of the production of cytokines and blood coagulation activation in whole blood (The effect of soluble beta-1,3-glucan and lipopolysaccharide on cytokine production and coagulation activation in wol. 15). -1597), and also p. o. To modulate immune function when administered (Breivik et al., (2005), “soluble β-1,3 / 1,6-glucan from yeast inhibits experimental periodontal disease in Wistar rats (Soluble). (beta-1,3 / 1,6-glucan from most yeasts, experiential periodical dissemination in Wistar rats) ”, J. Clinical Periodontology, Vol. 32, pages 347-3) It is shown. It is preferred that the yeast glucan of the present invention has such functional characteristics to prime and induce cytokine production by human leukocytes.

上記に記載したようなβ−1,3−グルカンの組成物における他の構造及び/又は構造上の立体配座は、当業者であれば、本発明の教示に従って容易に同定又は単離することができ、p.o.以外の様々な経路によって投与した場合に同様の治療効果を有することが期待される。したがって、上記は高度に強力な生成物を達成するための指針であるが、さらにより強力な生成物に対しての制限ではない。上記に記載したような複合の混合物の単離された構造エレメントは、経口投与した場合に、本製剤を上回る効果の改善を有することが期待される。   Other structural and / or structural conformations in the composition of β-1,3-glucan as described above can be readily identified or isolated by those skilled in the art according to the teachings of the present invention. P. o. It is expected to have similar therapeutic effects when administered by various routes other than. Thus, while the above is a guideline for achieving a highly powerful product, it is not a limitation on even more powerful products. Isolated structural elements of complex mixtures as described above are expected to have improved efficacy over this formulation when administered orally.

腸管において反応性の細胞との必要とされる相互作用を促進するSBGのような、高次の立体配座を与える望ましい構造上の特徴を有する生成物は、経口投与した場合に好ましい生成物である。抗癌の抗体と相乗する免疫強化物質としてのそれらの作用は、非経口的に投与した場合、例えば、i.p.、s.c.、i.m.、又はi.v.投与した場合に少なくとも強力である可能性がある。グルカンの機能的な投与量範囲は、当業者であれば容易に決定することができる。例えば、経口投与した場合、機能的な投与量範囲は、1〜500mg/kgb.w.(体重)/日、より好ましくは10〜200mg/kgb.w./日、又は最も好ましくは20〜80mg/kg/日の領域である。別の一実施形態では、非経口投与した場合、機能的な投与量範囲は0.1〜10mg/kgb.w./日である。   Products with desirable structural features that give higher conformations, such as SBG, that facilitate the required interaction with reactive cells in the intestine are preferred products when administered orally. is there. Their action as immunopotentiators in synergy with anti-cancer antibodies has been shown, for example, i. p. , S. c. I. m. Or i. v. May be at least potent when administered. The functional dosage range of glucan can be easily determined by those skilled in the art. For example, when administered orally, the functional dose range is 1-500 mg / kgb. w. (Body weight) / day, more preferably 10-200 mg / kg b. w. / Day, or most preferably in the region of 20-80 mg / kg / day. In another embodiment, when administered parenterally, the functional dosage range is 0.1-10 mg / kg b. w. / Day.

典型的には、動物、好ましくはヒトに投与する本発明の化合物の投与量は、それだけには限定されないが、動物のタイプ、並びに処置する癌及び疾患状態のタイプ、動物の年齢、投与経路、並びに相対的な治療指数を含めた、あらゆる数の要因に応じて変化する。   Typically, the dosage of a compound of the invention administered to an animal, preferably a human, is not limited to the type of animal, as well as the type of cancer and disease state being treated, the age of the animal, the route of administration, and It will vary depending on any number of factors, including the relative therapeutic index.

投与経路は、当業者であれば容易に明らかであり、処置する疾患のタイプ及び重症度、処置するヒト患者のタイプ及び年齢などを含めたあらゆる数の要因に依存する。   The route of administration will be readily apparent to those skilled in the art and will depend on any number of factors including the type and severity of the disease being treated, the type and age of the human patient being treated, and the like.

β−グルカンの経口投与に適する製剤には、それだけには限定されないが、水性若しくは油性懸濁液剤、水性若しくは油性液剤、又は乳剤が含まれる。このような製剤は、それだけには限定されないが、軟ゼラチンカプセル剤を含めたあらゆる手段によって投与することができる。   Formulations suitable for oral administration of β-glucan include, but are not limited to, aqueous or oily suspensions, aqueous or oily solutions, or emulsions. Such formulations can be administered by any means including, but not limited to, soft gelatin capsules.

経口投与に適する本発明の薬剤組成物の液体製剤は、液体の形態、又は使用前に水若しくは他の適切なビヒクルで再構成することが意図される乾燥生成物の形態のいずれかで、調製し、包装し、販売することができる。   Liquid formulations of the pharmaceutical composition of the present invention suitable for oral administration are prepared either in liquid form or in the form of a dry product intended to be reconstituted with water or other suitable vehicle prior to use. Can be packaged and sold.

一般には、β−グルカンを、1日数回ほどの頻度で動物に投与することができ、又は1日1回などのより低い頻度で投与してもよい。抗体処置は、例えば、抗体のタイプ、癌のタイプ、癌の重症度、及び各患者の状態に依存する。β−グルカン処置は、抗体処置のレジメンに緊密に相関し、抗体投与の前、それと同時、又はその後であってよい。β−グルカンの頻度及び抗体の投与量は、当業者には容易に明らかであり、それだけには限定されないが、処置する疾患のタイプ及び重症度、並びに患者のタイプ及び年齢などの、あらゆる数の因子に依存する。本発明の物質での処置は、同時又は異なる時点で起こってよい。例えば、β−グルカン処置は、i.v.の抗体処置の数日前に開始してよく、次いでβ−グルカンを抗体と同時に投与する。別の一実施形態では、β−グルカン処置を、抗体処置終了後数日間続けてもよい。抗体処置には、抗体又は抗体製剤のカクテル、修飾した抗体及び/又はその誘導体が含まれ得る。   In general, β-glucan can be administered to animals as often as several times a day, or may be administered less frequently, such as once a day. Antibody treatment depends on, for example, the type of antibody, the type of cancer, the severity of the cancer, and the condition of each patient. β-glucan treatment correlates closely with the antibody treatment regimen and may be before, contemporaneously with, or after antibody administration. The frequency of β-glucan and the dosage of the antibody will be readily apparent to those skilled in the art and include, but are not limited to, any number of factors such as, but not limited to, the type and severity of the disease being treated, and the type and age of the patient Depends on. Treatment with the substances of the invention may occur simultaneously or at different times. For example, β-glucan treatment is i. v. May begin several days prior to antibody treatment, and then β-glucan is administered simultaneously with the antibody. In another embodiment, β-glucan treatment may be continued for several days after completion of antibody treatment. Antibody treatment can include a cocktail of antibodies or antibody formulations, modified antibodies and / or derivatives thereof.

グルカンを経口投与すると、マクロファージ及び単球に取り込まれ、それらによってこの炭化水素は骨髄及び細網内皮系に運ばれ、そこから適切に加工された形態で好中球を含む骨髄細胞上、及びナチュラルキラー(NK)細胞を含むリンパ細胞上に放出される。加工されたグルカンは、これらの好中球及びNK細胞上のCR3に結合し、腫瘍特異性抗体の存在下で、これらの抗腫瘍細胞毒性を活性化する。   When glucan is administered orally, it is taken up by macrophages and monocytes, which transports this hydrocarbon to the bone marrow and reticuloendothelial system, from which it is properly processed on bone marrow cells containing neutrophils, and natural Released on lymphocytes including killer (NK) cells. Processed glucans bind to CR3 on these neutrophils and NK cells and activate their anti-tumor cytotoxicity in the presence of tumor-specific antibodies.

本発明は、抗腫瘍抗体の有効性を増強することができる、経口投与の(1→3),(1→6)β−グルカンの有効量を含む組成物を提供する。サッカロミセス セレビシアエなどのイーストの細胞壁に由来するグルカンを、上記に記載する組成物で用いることができる。好ましくはβ(1−3)及びβ(1−6)結合を有するグルカン、例えば、Biotec Pharamacon ASA(Tromso、ノルウェイ)が生成するSBG(可溶性ベータグルカン)を、上記に記載した組成物で用いる。上記で言及した薬剤組成物は、製薬上許容される担体、並びに薬物の投与を増強及び促進することが知られている他の成分を含むことができる。有効成分、製薬上許容される担体、及び本発明の薬剤組成物におけるあらゆるさらなる成分の相対的な量は、処置する対象の素性、サイズ、及び状態に応じて変化する。   The present invention provides compositions comprising an effective amount of orally administered (1 → 3), (1 → 6) β-glucan that can enhance the efficacy of anti-tumor antibodies. Glucans derived from yeast cell walls such as Saccharomyces cerevisiae can be used in the compositions described above. Preferably, a glucan having β (1-3) and β (1-6) linkages, such as SBG (soluble beta glucan) produced by Biotec Pharmamacon ASA (Tromso, Norway) is used in the composition described above. The pharmaceutical composition referred to above may comprise a pharmaceutically acceptable carrier and other ingredients known to enhance and facilitate administration of the drug. The relative amounts of the active ingredient, pharmaceutically acceptable carrier, and any additional ingredients in the pharmaceutical composition of the invention will vary depending on the identity, size, and condition of the subject being treated.

このような薬剤組成物は、対象に投与するのに適する形態の、有効成分を単独で含んでいてもよく、或いは、薬剤組成物は、有効成分、及び1つ若しくは複数の製薬上許容される担体、1つ若しくは複数のさらなる成分、又はこれらのいくつかの組合せを含んでいてもよい。有効成分は、当技術分野では一般的によく知られている形態で薬剤組成物に存在していてよい。   Such pharmaceutical compositions may include the active ingredient alone, in a form suitable for administration to a subject, or the pharmaceutical composition may comprise the active ingredient and one or more pharmaceutically acceptable substances. A carrier, one or more additional ingredients, or some combination thereof may be included. The active ingredient may be present in the pharmaceutical composition in a form generally well known in the art.

本明細書に記載する薬剤組成物の製剤を、知られている、又は薬理学の技術分野で以下に展開する、あらゆる方法によって調製することができる。一般的に、このような調製方法には、有効成分を、担体又は1つ若しくは複数の他の補助的な成分と会合させるステップと、次いで、必要又は望ましい場合には、生成物を望ましい単一用量又はマルチドーズの単位に成型又は包装するステップが含まれる。本発明の、薬剤組成物の徐放性又は持効性の製剤は、従来の技術を用いて作成することができる。   Formulations of the pharmaceutical compositions described herein can be prepared by any method known or developed below in the pharmacological arts. In general, such preparative methods include the step of bringing into association the active ingredient with the carrier or one or more other auxiliary ingredients and then, when necessary or desirable, the desired single product. Molding or packaging into dose or multi-dose units is included. The sustained-release or sustained-release preparation of the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared using conventional techniques.

一実施形態では、上記のグルカン組成物は、モノクローナル抗体、又は癌若しくは腫瘍細胞に対する抗体を含むことができ、これには、それだけには限定されないが、抗−CEA抗体、抗−CD20抗体、抗−CD25抗体、抗−CD22抗体、抗−HER2抗体、抗テネイシン抗体、MoAb M195、ダクルジマブ(Dacluzimab)、抗−TAG−72抗体、R24、ハーセプチン、リツキシマブ、528、IgG、IgM、IgA、C225、エプラツズマブ、MoAb 3F8、及び上皮成長因子受容体に対する抗体、又はガングリオシド、例えば、GD3若しくはGD2が含まれる。別の一実施形態では、抗体は腫瘍結合抗体である。好ましくは、抗体は補体を活性化することができ、且つ/又は抗体依存性で細胞が介在する細胞毒性を活性化することができる。さらなる実施形態においては、この抗体はT細胞又はB細胞の機能を調節する。   In one embodiment, the glucan composition described above can include monoclonal antibodies, or antibodies against cancer or tumor cells, including but not limited to anti-CEA antibodies, anti-CD20 antibodies, anti- CD25 antibody, anti-CD22 antibody, anti-HER2 antibody, anti-tenascin antibody, MoAb M195, dacluzimab, anti-TAG-72 antibody, R24, herceptin, rituximab, 528, IgG, IgM, IgA, C225, epratuzumab, Antibodies to MoAb 3F8 and epidermal growth factor receptor or gangliosides such as GD3 or GD2 are included. In another embodiment, the antibody is a tumor-binding antibody. Preferably, the antibody can activate complement and / or activate cell-mediated cytotoxicity in an antibody-dependent manner. In a further embodiment, the antibody modulates T cell or B cell function.

一般に、抗体は、神経芽細胞種、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、エプスタインバー関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、網膜芽細胞腫、小細胞肺癌、脳腫瘍、白血病、扁平上皮癌、前立腺癌、腎細胞癌、移行上皮細胞癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、大腸癌、肝臓癌、胃癌、又は他の消化器系の癌を含む癌に有効である。   In general, antibodies are neuroblastoma, melanoma, non-Hodgkin lymphoma, Epstein-Barr related lymphoma, Hodgkin lymphoma, retinoblastoma, small cell lung cancer, brain tumor, leukemia, squamous cell carcinoma, prostate cancer, renal cell carcinoma, migration It is effective for cancers including epithelial cell cancer, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, colon cancer, liver cancer, gastric cancer, or other gastrointestinal cancers.

本発明は、上記の組成物を対象に投与することを含む、対象を治療する方法も提供する。   The present invention also provides a method of treating a subject comprising administering to the subject a composition as described above.

本発明は、ワクチンの効果を増強することのできる、経口投与される(1→3),(1→6)−β−グルカンを有効量で含む組成物も提供する。一実施形態においては、このワクチンは、癌、又は、細菌、ウイルス、真菌、若しくは寄生虫などの感染性物質に対するものである。   The present invention also provides a composition comprising an effective amount of orally administered (1 → 3), (1 → 6) -β-glucan capable of enhancing the effect of the vaccine. In one embodiment, the vaccine is against cancer or infectious agents such as bacteria, viruses, fungi, or parasites.

本発明は、宿主の免疫を増強することのできる、経口投与される(1→3),(1→6)−β−グルカンを有効量で含む組成物も提供する。宿主の免疫には、それだけには限定されないが、抗腫瘍の免疫反応が含まれる。   The present invention also provides a composition comprising an effective amount of orally administered (1 → 3), (1 → 6) -β-glucan capable of enhancing host immunity. Host immunity includes, but is not limited to, anti-tumor immune responses.

別の一実施形態では、本発明は、組織の拒絶反応を防止する点で物質の作用を増強することができる、経口投与の(1→3),(1→6)β−グルカンの有効量を含む組成物を提供する。一実施形態では、組織は、移植された組織、若しくは移植された器官、又は移植片対宿主病の宿主である。   In another embodiment, the present invention provides an effective amount of orally administered (1 → 3), (1 → 6) β-glucan that can enhance the action of the substance in preventing tissue rejection. A composition comprising In one embodiment, the tissue is a transplanted tissue, or a transplanted organ, or a graft-versus-host disease host.

本発明は、癌細胞の増殖及び/又は転移を阻害するためのキットも提供する。本発明は、キット又は本明細書に記載するグルカンを含む投与装置、及びグルカン又はグルカンを含む組成物をヒトに投与することを記載してある情報材料を含む。キット又は投与装置は、本発明のグルカン又は組成物を含む区画を有していてよい。本明細書で用いられる「情報材料」には、それだけには限定されないが、出版物、記録、図表、又は本発明の組成物の有用性をその指定された使用のために伝達するのに用いることができるあらゆる他の表現媒体が含まれる。   The present invention also provides kits for inhibiting cancer cell growth and / or metastasis. The present invention includes a kit or an administration device comprising a glucan as described herein, and informational material describing the administration of glucan or a composition comprising glucan to a human. The kit or administration device may have a compartment containing the glucan or composition of the invention. As used herein, “information material” is used to convey, but is not limited to, the usefulness of a publication, record, chart, or composition of the invention for its designated use. Any other expression media that can be included.

本発明は、以下の実験による説明を参照することによりさらに理解されるが、当業者であれば、特定の詳しい実験は例示的なものにすぎず、添付の特許請求の範囲により定義される本明細書に記載の発明を制限することを意味するものではないことが容易に理解されよう。   The present invention will be further understood by reference to the following experimental description, but those skilled in the art will recognize that the specific detailed experiment is merely exemplary and is as defined by the appended claims. It will be readily understood that it is not meant to limit the invention described in the specification.

(実施例1)
イーストのβ−グルカンは免疫反応を増強する
腫瘍ワクチン全体は、前臨床の腫瘍モデルにおいて、腫瘍特異的な防御免疫を誘発することができる。GM−CSF修飾した、異質遺伝子又は同質遺伝子の腫瘍系統を用いた最近の臨床試験では、控え目であるがポジティブな臨床反応が得られた。ヒトの医薬において成功しているワクチンを検討する場合、証拠は、防御免疫の誘発及び維持の両方における抗体の重要性に向けられ続ける。モノクローナル抗体の完了後ずっと癌の寛解が持続するということは、「受動的抗体療法」によって能動免疫が誘発されたことを強力に示唆している。腫瘍ワクチンを特異的な抗体でオプソニン化した場合、抗原提示細胞に対するその提示を増強することが仮定されている。β−グルカンの存在下では、そのようなワクチンの有効性は、さらに改善され得る。
Example 1
Yeast β-glucan enhances immune response The entire tumor vaccine can elicit tumor-specific protective immunity in preclinical tumor models. Recent clinical trials using GM-CSF modified, allogeneic or isogenic tumor lines have yielded modest but positive clinical responses. When considering successful vaccines in human medicine, evidence continues to be directed to the importance of antibodies in both inducing and maintaining protective immunity. The continued remission of cancer throughout the completion of the monoclonal antibody strongly suggests that "passive antibody therapy" has induced active immunity. It is hypothesized that when tumor vaccines are opsonized with specific antibodies, their presentation to antigen-presenting cells is enhanced. In the presence of β-glucan, the effectiveness of such a vaccine can be further improved.

リンパ腫のEL4同質遺伝子マウスモデルを用いて、β−グルカンの存在下における腫瘍ワクチン全体に対する抗体反応を試験した。生のEL4腫瘍細胞を、免疫適格性のC57Bl/6マウスに、皮下又は静脈内移植した場合、これらは速やかに移植され、大型の腫瘍塊及び遠位の器官への転移から死がもたらされた。EL4腫瘍細胞を、抗−GD2抗体3F8の存在下で皮下又は静脈内に移植した場合は、腫瘍細胞の移植は減少した。後でEL4細胞でチャレンジした場合は、辺縁性の防御免疫が存在した。β−グルカンは抗原提示細胞を活性化することが知られているので、β−グルカンが防御免疫を誘発するためにアジュバント効果をもたらすことができるか否かを試験するために、腫瘍ワクチンとして3F8の存在下でEL4細胞を投与した。   An EL4 isogenic mouse model of lymphoma was used to test the antibody response to the whole tumor vaccine in the presence of β-glucan. When live EL4 tumor cells are transplanted subcutaneously or intravenously into immunocompetent C57B1 / 6 mice, they are rapidly implanted, resulting in death from large tumor masses and metastasis to distant organs. It was. When EL4 tumor cells were transplanted subcutaneously or intravenously in the presence of anti-GD2 antibody 3F8, tumor cell transplantation was reduced. When challenged later with EL4 cells, marginal protective immunity was present. Since β-glucan is known to activate antigen-presenting cells, 3F8 as a tumor vaccine to test whether β-glucan can provide an adjuvant effect to elicit protective immunity. EL4 cells were administered in the presence of

抗−GD2抗体3F8に加えてイーストのβ−グルカンの存在下で、EL4リンパ腫(腫瘍ワクチン全体として)を、C57Bl/6マウスに、皮下にワクチン接種した。ワクチン接種2、4、及び8週間後に、マウスの血清を得た。EL4細胞上の表面抗原に対する血清抗体を、フローサイトメトリーによりアッセイした。細胞の抗原全体(表面及び細胞質)に対する抗体を、マイクロタイタープレートに結合しているEL4細胞を用いて、ELISAによってアッセイした。   C57B1 / 6 mice were vaccinated subcutaneously with EL4 lymphoma (as a whole tumor vaccine) in the presence of anti-GD2 antibody 3F8 plus yeast β-glucan. Mouse sera were obtained at 2, 4, and 8 weeks after vaccination. Serum antibodies against surface antigens on EL4 cells were assayed by flow cytometry. Antibodies against whole cell antigen (surface and cytoplasm) were assayed by ELISA using EL4 cells bound to microtiter plates.

これらの実験からの結果が指摘するのは、(1)3F8は、皮下的なEL4腫瘍の移植を防ぐのに必要であった、(2)3F8は、EL4腫瘍ワクチン全体に対する抗体反応を増強した、(3)生のEL4腫瘍ワクチンは、照射したEL4腫瘍ワクチンに比べて有意に高い免疫反応を刺激した、(4)EL4腫瘍に対する抗体の力価は、アジュバントとしてのグルカンの投与量が増加するとともに増大し、最適投与量は2mgであった、(5)グルカンの投与量が高いほど、腫瘍防止モデルにおいて静脈内EL4で引き続きチャレンジした場合、マウスの防御は長かったことである。   The results from these experiments indicate that (1) 3F8 was necessary to prevent subcutaneous EL4 tumor transplantation, (2) 3F8 enhanced the antibody response against the entire EL4 tumor vaccine , (3) live EL4 tumor vaccine stimulated significantly higher immune response compared to irradiated EL4 tumor vaccine, (4) antibody titer against EL4 tumor increases dose of glucan as adjuvant The optimal dose was 2 mg. (5) The higher the glucan dose, the longer the mice were protected when challenged with intravenous EL4 in a tumor prevention model.

(実施例2)
経口投与のイーストのβ−グルカンの第I相試験
この第I相試験では、抵抗性又は反復性の転移性のステージ4の神経芽細胞腫を有する患者を募集した。患者には全員、合計10日間、10mg/m2/日の抗−GD2抗体3F8を投与し、一方、経口のイーストのβ−グルカンを投与した。イーストのβ−グルカンの投与量は、3〜6人の患者の同齢集団(10、20、40、80、100、120mg/kg/投与量)において増大した。18人の患者が登録した。用量制限毒性(DLT)はなかった。
(Example 2)
Phase I study of orally administered yeast β-glucan This phase I study recruited patients with resistant or recurrent metastatic stage 4 neuroblastoma. All patients received 10 mg / m2 / day of anti-GD2 antibody 3F8 for a total of 10 days, while receiving oral yeast β-glucan. The dose of yeast β-glucan was increased in the 3-6 patient age group (10, 20, 40, 80, 100, 120 mg / kg / dose). Eighteen patients were enrolled. There was no dose limiting toxicity (DLT).

10mg/kgの投与量レベルでは、3人の患者が登録し、処置された。これらの患者は、4サイクルの処置全てを完了した。これら3人の患者のうち2人は、低い反応を示した。患者1人は進行性疾患を有していた。   At a dose level of 10 mg / kg, 3 patients were enrolled and treated. These patients completed all four cycles of treatment. Two of these three patients showed a low response. One patient had progressive disease.

20mg/kgの投与量レベルでは、3人の患者が登録し、処置された。1人は、4サイクル全てを完了し、他覚反応を有し、さらなる4サイクルの処置がIRBによって認められた。この患者は、現在、サイクル6を完了しつつある。1人の患者は、4サイクル全てを完了し、疾患の程度の評価を受けている。1人の患者は、3サイクルの処置を完了し、ヒト抗マウス抗体反応(HAMA)を発症している。疾患の程度の評価は、未決定である。   At a dose level of 20 mg / kg, 3 patients were enrolled and treated. One completed all four cycles, had an objective response, and an additional four cycles of treatment were approved by IRB. This patient is currently completing cycle 6. One patient has completed all four cycles and has been assessed for the extent of the disease. One patient has completed 3 cycles of treatment and has developed a human anti-mouse antibody response (HAMA). Assessment of the extent of the disease is undecided.

40mg/kgの投与量レベルでは、3人の患者が登録し、処置された。1人は、4サイクルの処置全てを完了した。4サイクル終了時の疾患の程度の評価では、疾患の進行が明らかになった。1人の患者は、1サイクルの処置を完了した。1サイクル後の疾患の程度の評価では、疾患の進行が明らかになった。1人の患者は、現在、サイクル3を完了しつつある。   At a dose level of 40 mg / kg, 3 patients were enrolled and treated. One completed all four cycles of treatment. Assessment of the extent of disease at the end of 4 cycles revealed disease progression. One patient completed one cycle of treatment. Assessment of the extent of the disease after one cycle revealed disease progression. One patient is currently completing cycle 3.

80mg/kgの投与量レベルでは、6人の患者が登録し、処置されている。患者の1人は、4サイクルの処置全て、及び疾患の程度の評価を完了し、非常に良い部分寛解(VGPR)を有していた。1名の患者は、2サイクルを完了した。2サイクル後の疾患の程度の評価では、進行性の疾患が明らかになった。2人の患者は、1サイクルの処置のみを完了し、1サイクル後、進行性の疾患を有していた。1人の患者は、サイクル2の処置を受けている。1人の患者は、1サイクルの処置を完了した。後二者の患者は、プロトコールを継続している。   At a dose level of 80 mg / kg, 6 patients are registered and treated. One of the patients completed all four cycles of treatment and assessment of the extent of the disease and had a very good partial response (VGPR). One patient completed two cycles. Assessment of the extent of disease after 2 cycles revealed progressive disease. Two patients completed only one cycle of treatment and had progressive disease after one cycle. One patient is undergoing cycle 2 treatment. One patient completed one cycle of treatment. The latter two patients continue the protocol.

100mg/kgの投与量レベルでは、3人の患者が登録し、処置された。用量制限毒性は存在しなかった。1人の患者は進行していた。1人の患者は、骨髄疾患の完全な寛解を達成した。後者の患者は、反応に対する評価をするには依然として時期尚早であった。後二者の患者は、プロトコールを継続している。   At a dose level of 100 mg / kg, 3 patients were enrolled and treated. There was no dose limiting toxicity. One patient was progressing. One patient achieved a complete remission of bone marrow disease. The latter patient was still too early to assess for response. The latter two patients continue the protocol.

リツキサン、及びオオムギ又はイーストのβ−グルカンを用いたSCIDマウスにおける播種性ヒトリンパ腫の治療を示す図である。Daudi細胞500万個を通常の生理食塩水100μlに懸濁し、SCIDマウスに静脈注射(i.v.)した。腫瘍は全身に増殖し、腫瘍細胞が脊髄に浸潤するとマウスは麻痺を起こし、後肢麻痺となった。麻痺の開始時、又は動物の体重の10%が失われたとき、マウスを屠殺した。腫瘍細胞の注射後10日目に治療を開始した。リツキシマブ(カリフォルニア州、San Francisco、Genentech製)40μgを週2回全8投与静脈注射し、グルカン400μgを29日間毎日胃管栄養法により経口投与した。マウスは、毎週体重を測定し、少なくとも1日1回は臨床上の観察を行った。リツキサンプラスオオムギグルカン、又はリツキサンプラスイースト可溶性グルカンを投与されたマウスは、高度に有意の生存率の延長が見られた(p<0.05)。FIG. 5 shows treatment of disseminated human lymphoma in SCID mice using Rituxan and barley or yeast β-glucan. Five million Daudi cells were suspended in 100 μl of normal physiological saline and injected intravenously (iv) into SCID mice. The tumor grew throughout the body, and when the tumor cells infiltrated the spinal cord, the mouse was paralyzed and hindlimb paralyzed. Mice were sacrificed at the start of paralysis or when 10% of the animal's body weight was lost. Treatment started on day 10 after tumor cell injection. 40 μg of rituximab (San Francisco, Calif., Genentech) was intravenously injected twice a week for a total of 8 doses, and 400 μg of glucan was orally administered daily by gavage for 29 days. Mice were weighed weekly and clinical observations were made at least once a day. Mice administered with Rituxan plus barley glucan or Rituxan plus yeast soluble glucan showed a highly significant increase in survival (p <0.05). 典型的なSBG(可溶性ベータグルカン)サンプル(Biotec Pharamacon ASA、Tromso、Norway)のH NMRスペクトルを示す図である。SBGサンプルを、約20mg/mlの濃度のDMSO−dに溶解し、数滴のTFA−dを加えた。スペクトル(2.7から5.5ppmまでを除外)を、80℃で、JEOL ECX 400 NMR分光計で2時間にわたって収集した。化学シフトは、2.5ppmのDMSO−dからの残留のプロトン共鳴を基準としており、スペクトルは修正したベースラインであった。FIG. 2 shows a 1 H NMR spectrum of a typical SBG (soluble beta glucan) sample (Biotec Pharmacon ASA, Tromso, Norway). The SBG sample was dissolved in DMSO-d 6 at a concentration of about 20 mg / ml and a few drops of TFA-d were added. Spectra (excluding 2.7 to 5.5 ppm) were collected at 80 ° C. with a JEOL ECX 400 NMR spectrometer for 2 hours. The chemical shift was based on residual proton resonance from 2.5 ppm DMSO-d 6 and the spectrum was a corrected baseline. SBGの粘性プロファイルを示す図である。様々なせん断速度の、20又は30℃での、SBGの2%溶液に対するプロファイルを示した。対照溶液として、グリセロール(87%)を用いた。It is a figure which shows the viscosity profile of SBG. Profiles for 2% solutions of SBG at 20 or 30 ° C. at various shear rates were shown. Glycerol (87%) was used as a control solution. β−1,3−結合バックボーンを含むβ−グルカンを示す図である。It is a figure which shows the (beta) -glucan containing (beta) -1, 3- joint backbone. β−1,3−結合側鎖が、β−1,6−結合によって主鎖に繋留されているイーストから単離されたβ−1,3−グルカンを示す図である。It is a figure which shows the β-1,3-glucan isolated from the yeast in which β-1,3-linked side chains are tethered to the main chain by β-1,6-linkages.

(参考文献)

Figure 2009528267

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(References)
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Claims (27)

対象における癌細胞に結合する抗腫瘍抗体を対象に投与するステップと、
平均分子量が約16000から約17000ダルトンであり、範囲が約6000から約30000ダルトンであるイーストのグルカンの有効量を含む組成物を対象に投与するステップと
を含み、グルカンが抗体の殺腫瘍活性を増強する、癌を有する対象における抗腫瘍抗体の殺腫瘍活性を増強するための方法。
Administering to the subject an anti-tumor antibody that binds to cancer cells in the subject;
Administering to the subject a composition comprising an effective amount of yeast glucan having an average molecular weight of about 16000 to about 17000 daltons and in the range of about 6000 to about 30000 daltons, wherein the glucan exhibits the tumoricidal activity of the antibody. A method for enhancing the tumoricidal activity of an anti-tumor antibody in a subject having cancer.
抗体がモノクローナル抗体である、請求項1に記載の方法。   The method according to claim 1, wherein the antibody is a monoclonal antibody. 抗体が、補体を活性化し、又は抗体依存性の細胞媒介性障害を活性化することができる、請求項1又は2に記載の方法。   3. The method of claim 1 or 2, wherein the antibody is capable of activating complement or activating an antibody dependent cell mediated disorder. 抗体が、CD20、CD22、HER−2/neu、CD25、上皮成長因子受容体、及びガングリオシドからなる群から選択される抗原を認識する、請求項1から3までのいずれか一項に記載の方法。   The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the antibody recognizes an antigen selected from the group consisting of CD20, CD22, HER-2 / neu, CD25, epidermal growth factor receptor, and ganglioside. . ガングリオシドがGD2又はGD3である、請求項4に記載の方法。   The method according to claim 4, wherein the ganglioside is GD2 or GD3. 癌が、神経芽細胞腫、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、エプスタインバー関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、網膜芽細胞腫、小細胞肺癌、脳腫瘍、白血病、類表皮癌、前立腺癌、腎細胞癌、移行上皮癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、直腸癌、肝臓癌、胃癌、又は他の消化器癌である、請求項1に記載の方法。   Cancer is neuroblastoma, melanoma, non-Hodgkin lymphoma, Epstein-Barr related lymphoma, Hodgkin lymphoma, retinoblastoma, small cell lung cancer, brain tumor, leukemia, epidermoid cancer, prostate cancer, renal cell cancer, transitional cell carcinoma, 2. The method of claim 1, wherein the method is breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, rectal cancer, liver cancer, gastric cancer, or other gastrointestinal cancer. グルカンを、抗体の投与と同時に、又は異なる時点で投与する、請求項1に記載の方法。   2. The method of claim 1, wherein the glucan is administered simultaneously with the administration of the antibody or at a different time. グルカンが、サイトカイン、ケモカイン、又は成長因子の白血球による分泌を初回抗原刺激又は誘発することができる、請求項1に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the glucan is capable of priming or inducing secretion of cytokines, chemokines, or growth factors by leukocytes. 対象における癌細胞に結合する抗腫瘍抗体、及び
平均分子量が約16000から約17000ダルトンであり、範囲が約6000から約30000ダルトンであるイーストのグルカンのある量
を、それを必要とする対象に投与することに起因する協同の抗癌作用を含み、グルカンの量は抗体の殺腫瘍効果を効果的に増強する、癌を有する対象のための治療レジメン。
An anti-tumor antibody that binds to cancer cells in a subject and an amount of yeast glucan having an average molecular weight of about 16000 to about 17000 daltons and a range of about 6000 to about 30000 daltons to a subject in need thereof A therapeutic regimen for a subject with cancer that includes a cooperative anti-cancer effect due to the amount of glucan effectively enhances the tumoricidal effect of the antibody.
グルカンを、抗体の投与と同時に、又は異なる時点で投与する、請求項9に記載の治療レジメン。   10. The treatment regimen according to claim 9, wherein the glucan is administered simultaneously with administration of the antibody or at different times. 抗体が、補体を活性化し、又は抗体依存性の細胞媒介性障害を活性化することができる、請求項9に記載の治療レジメン。   10. The therapeutic regimen according to claim 9, wherein the antibody is capable of activating complement or activating an antibody dependent cell mediated disorder. 抗体がモノクローナル抗体である、請求項9に記載の治療レジメン。   10. The treatment regimen according to claim 9, wherein the antibody is a monoclonal antibody. 抗体が、CD20、CD22、HER−2/neu、CD25、上皮成長因子受容体、及びガングリオシドからなる群から選択される抗原を認識する、請求項11又は12に記載の治療レジメン。   13. The therapeutic regimen according to claim 11 or 12, wherein the antibody recognizes an antigen selected from the group consisting of CD20, CD22, HER-2 / neu, CD25, epidermal growth factor receptor, and ganglioside. グルカンが、サイトカイン、ケモカイン、又は成長因子の白血球による分泌を初回抗原刺激又は誘発することができる、請求項9に記載の治療レジメン。   10. The treatment regimen of claim 9, wherein the glucan is capable of priming or inducing secretion of cytokines, chemokines, or growth factors by leukocytes. 対象における抗腫瘍の免疫反応を誘発することが意図される癌ワクチン組成物、及び
平均分子量が約16000から約17000ダルトンであり、範囲が約6000から約30000ダルトンであるイーストのグルカンのある量
を、それを必要とする対象に投与することに起因する協同の抗癌作用を含み、グルカンの量が癌ワクチン組成物の殺腫瘍効果を効果的に増強する、癌を有する対象のための治療レジメン。
A cancer vaccine composition intended to elicit an anti-tumor immune response in a subject, and an amount of yeast glucan having an average molecular weight of about 16000 to about 17,000 daltons and a range of about 6000 to about 30,000 daltons A therapeutic regimen for a subject with cancer, comprising a cooperative anticancer effect resulting from administration to a subject in need thereof, wherein the amount of glucan effectively enhances the tumoricidal effect of the cancer vaccine composition .
グルカンを、癌ワクチン組成物の投与と同時に、又は異なる時点で投与する、請求項15に記載の治療レジメン。   The treatment regimen according to claim 15, wherein the glucan is administered simultaneously with the administration of the cancer vaccine composition or at different times. グルカンが、サイトカイン、ケモカイン、又は成長因子の白血球による分泌を初回抗原刺激又は誘発することができる、請求項15に記載の治療レジメン。   16. The treatment regimen of claim 15, wherein the glucan is capable of priming or inducing secretion of cytokines, chemokines, or growth factors by leukocytes. グルカンの平均分子量が、約16000から約17000ダルトンであり、範囲が約6000から約30000ダルトンである、抗癌の薬剤組成物を調製するための有効量のイーストのグルカンの使用。   Use of an effective amount of yeast glucan for preparing an anti-cancer pharmaceutical composition, wherein the average molecular weight of the glucan is about 16000 to about 17000 daltons and the range is about 6000 to about 30000 daltons. 抗癌の薬剤が、対象における抗腫瘍の免疫反応を誘発することが意図される癌ワクチン組成物をさらに含む、請求項18に記載の使用。   19. The use of claim 18, wherein the anti-cancer agent further comprises a cancer vaccine composition intended to elicit an anti-tumor immune response in the subject. 抗癌の薬剤組成物が、対象における癌細胞に結合する抗体をさらに含む、請求項18に記載の使用。   19. The use according to claim 18, wherein the anti-cancer pharmaceutical composition further comprises an antibody that binds to cancer cells in the subject. 抗体が、補体を活性化し、又は抗体依存性の細胞媒介性障害を活性化することができる、請求項20に記載の使用。   21. Use according to claim 20, wherein the antibody is capable of activating complement or activating an antibody dependent cell mediated disorder. 抗体がモノクローナル抗体である、請求項20又は21に記載の使用。   Use according to claim 20 or 21, wherein the antibody is a monoclonal antibody. 抗体が、CD20、CD22、HER−2/neu、CD25、上皮成長因子受容体、及びガングリオシドからなる群から選択される抗原を認識する、請求項20から22までのいずれか一項に記載の使用。   23. Use according to any one of claims 20 to 22, wherein the antibody recognizes an antigen selected from the group consisting of CD20, CD22, HER-2 / neu, CD25, epidermal growth factor receptor, and ganglioside. . 抗体を、グルカンの投与と同時に、又は異なる時点で対象に投与する、請求項20から23までのいずれか一項に記載の使用。   24. Use according to any one of claims 20 to 23, wherein the antibody is administered to the subject simultaneously with glucan administration or at different times. 抗体が、神経芽細胞腫を有する対象における癌細胞に結合する、請求項20から24までのいずれか一項に記載の使用。   25. Use according to any one of claims 20 to 24, wherein the antibody binds to cancer cells in a subject with neuroblastoma. 癌ワクチン組成物を、グルカンの投与と同時に、又は異なる時点で対象に投与する、請求項19に記載の使用。   20. Use according to claim 19, wherein the cancer vaccine composition is administered to the subject simultaneously with glucan administration or at different times. グルカンが、サイトカイン、ケモカイン、又は成長因子の白血球による分泌を初回抗原刺激又は誘発することができる、請求項18から26までのいずれか一項に記載の使用。   27. Use according to any one of claims 18 to 26, wherein the glucan is capable of priming or inducing secretion of cytokines, chemokines or growth factors by leukocytes.
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