JP2009527543A - 4型メラノコルチン受容体アゴニストのピペリジノイルピロリジン - Google Patents
4型メラノコルチン受容体アゴニストのピペリジノイルピロリジン Download PDFInfo
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- GYZOUMJTOPRXTB-CHWSQXEVSA-N Cc1ccc([C@H](CN(C2)C(C=C3)=NN(C)C3=O)[C@@H]2C(OC)=O)nc1 Chemical compound Cc1ccc([C@H](CN(C2)C(C=C3)=NN(C)C3=O)[C@@H]2C(OC)=O)nc1 GYZOUMJTOPRXTB-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
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Abstract
【化1】
Description
性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、および/または女性の性交疼痛障害を含む男性および女性性機能不全、男性勃起不全;
肥満(食欲を低下させ、代謝率を増大させ、脂肪摂取を減少させ、または炭水化物への渇望を低減することによる);ならびに
真性糖尿病(糖耐能を高め、および/またはインスリン抵抗性を低下させることによる)
を含む、MC4受容体の活性化に奏効する疾患、障害、または状態の治療において有用である。
XおよびYの一方はNであり、他方はCHであり、
Rは、F、Cl、CN、CF3、またはメトキシであり、但し、YがNであるとき、RはFまたはClではなく、
R1は、環部分が、F、Cl、CN、メチル、およびメトキシからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、2−ピリジル、C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(C3〜C6シクロアルキル)であり、
R2は、H、F、またはClであり、但し、YがNであるとき、R2はFまたはClではなく、
Hetは、1または2個のN原子を含んでいる6員環であり、この環は、芳香族であるか、または2個の環中二重結合および=O置換基を含んでおり、F、Cl、OH、CN、メチル、エチル、NH2、NHCH3、N(CH3)2、およびメトキシからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
または別法として、Hetは、ピロリジン環への結合に関して3、4位で、1または2個の別のN原子を含んでいる5員芳香環に縮合した、1または2個のN原子を含んでいる6員環であり、5員環は、OHで置換されていてもよい]
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグを提供する。
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または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグ。
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または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグ。
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6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−{[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}−4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−[(3S,4S)−3−{[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}−4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3(2H)−オン、
薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグ。
RC Larockによる「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.(1989年);J.Marchによる「Advanced Organic Chemistry」、Wiley Interscience(1985年);S Warrenによる「Designing Organic Synthesis」、Wiley Interscience(1978年);S Warrenによる「Organic Synthesis−The Disconnection Approach」、Wiley Inetrscience(1982);RK MackieおよびDM Smithによる「Guidebook to Organic Synthesis」、Longman(1982年);TW GreeneおよびPGM Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley and Sons,Inc.(1999年);およびPJ,Kocienskiによる「Protecting Groups」、Georg Thieme Verlag(1994年);ならびにあれば前記標準著作の最新版。
i)スキーム3に示すような、Hetがメトキシや塩素などの適切な脱離基Lを含んでいる式(Ia)の化合物は、スキーム3に示すように、酸性または塩基性条件下での加水分解によって式(Ib)の化合物に変換することができる。酸性条件が好ましく、特に好ましいのは、式(Ia)の化合物を還流温度にて酢酸で処理するものである。別法として、Lがクロロである式(Ia)の化合物を、式Z−O−のアルコキシド(Zは適切な酸素保護基である)と反応させて、LがOZである式(Ia)の中間体を得ることもできる。次いで、その後の脱保護によって式(Ib)の化合物が得られる。たとえば、Z=ベンジルであるとき、Zは、適切な触媒の存在下で水素化して容易に除去することができる。
(i)式(I)の化合物を所望の酸と反応させることによる方法、
(ii)式(I)の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または適切な環状前駆体、たとえばラクトンもしくはラクタムを、所望の酸を使用して開環することによる方法、または
(iii)適切な酸との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、式(I)の化合物の一方の塩を別の塩に変換することによる方法。
本発明の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、性機能不全、下部尿路障害、肥満、および/または糖尿病などの問題の状態の治療に有効な補助的活性薬剤と組み合わせて有益に送達することもできる。さらに、本発明の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、場合によっては嘔吐の軽減に有効な補助的活性薬剤と組み合わせて有益に送達することもできる。本発明の組合せにおいて有用となり得るいくつかの適切な補助的活性薬剤には、以下のものが含まれる。
1)ナトリウム利尿因子、特に心房性ナトリウム利尿因子(心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られている)、B型およびC型ナトリウム利尿因子の作用をモジュレートする化合物、たとえば中性エンドペプチダーゼの阻害剤、特にWO02/02513、WO02/03995、WO02/079143、およびEP−A−1258474に記載され、特許が請求されている化合物、特にWO02/079143の実施例22の化合物(2S)−2{[1−{3−4(−クロロフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)−シクロペンチル]メチル}−4−メトキシブタン酸、
2)アンジオテンシン変換酵素を阻害する化合物、たとえばエナラプリル、ならびにアンジオテンシン変換酵素と中性エンドペプチダーゼの組合せ型阻害剤、たとえばオマパトリラト、
3)NO合成酵素の基質、たとえばL−アルギニン、
4)コレステロール低下薬、たとえばスタチン(たとえばアトルバスタチン/Lipitor(商標))およびフィブラート、
5)エストロゲン受容体モジュレーターおよび/またはエストロゲンアゴニストおよび/またはエストロゲンアンタゴニスト、好ましくはラロキシフェンまたはラソフォキシフェン(WO96/21656でその調製が詳述されている(−)−シス−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オールおよびその薬学的に許容できる塩)、
6)それぞれの酵素に対するIC50が100nM未満であることが好ましいPDE阻害剤、より詳細にはPDE2、3、4、5、7、または8阻害剤、好ましくはPDE2またはPDE5阻害剤、最も好ましくはPDE5阻害剤(以下を参照されたい)(但し、PDE3および4阻害剤は、男性勃起不全治療のために陰茎に局所的にまたは注射によってのみ投与される)、
7)より詳細にはVIP受容体サブタイプVPAC1、VPAC、またはPACAP(下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド)の1つまたは複数によって媒介される血管作用性腸タンパク質(VIP)、VIP模倣物、VIP類似体;VIP受容体アゴニスト、VIP類似体(たとえばRo−125−1553)、VIP断片の1つまたは複数;αアドレナリン受容体アンタゴニストとVIPの組合せの1つまたは複数(たとえば、インビコープ(Invicorp)、アビプタジル(Aviptadil))、
8)セロトニン受容体アゴニスト、アンタゴニスト、またはモジュレーター、より詳細には(VML670[WO02/074288]およびフリバンセリン[US2003/0104980]を含めて)5HT1A受容体、WO−09902159、WO−00002550、および/もしくはWO−00028993に記載のものを含めて5HT2A、5HT2C、5HT3、および/もしくは5HT6受容体のアゴニスト、アンタゴニスト、またはモジュレーター、
9)テストステロン補充薬(デヒドロアンドロステンジオンを含む)、テストステロン(たとえばTostrelle(商標)、LibiGel(商標))、ジヒドロテストステロン、またはテストステロン植込錠、
10)選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、たとえばLGD−2226、
11)エストロゲン、エストロゲンとメドロキシプロゲステロンもしくは酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)(すなわち組合せとして)、またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン補充療法薬(たとえばHRT、特にプレマリン、セネスチン(Cenestin)、オエストロフェミナール(Oestrofeminal)、エクィン(Equin)、エストレース(Estrace)、エストロフェム、エレステソロ(EllesteSolo)、エストリング(Estring)、イーストラデルムTTS(Eastraderm TTS)、イーストラデルムマトリックス(Eastraderm Matrix)、デルメストリル(Dermestril)、プレムフェーズ(Premphase)、プリエンプロ(Preempro)、プレムパク(Prempak)、プレミーク(Premique)、エストラテスト(Estratest)、エストラテストHS(EstratestHS、チボロン(Tibolone))、
12)ノルアドレナリン、ドーパミン、および/またはセロトニンの輸送体モジュレーター、たとえば、ブプロピオン、GW−320659、
13)オキシトシン/バソプレッシン受容体のアゴニストまたはモジュレーター、好ましくは選択的オキシトシンアゴニストまたはモジュレーター、
14)ドーパミン受容体のアゴニストまたはモジュレーター、好ましくはD3またはD4選択的アゴニストまたはモジュレーター、たとえばアポモルヒネ、ならびに
15)制吐薬、たとえば、5−HT3アンタゴニストまたはニューロキニン1(NK−1)アンタゴニスト。
・ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト、たとえばトルテロジン、
・αアドレナリン受容体アンタゴニスト、特にα1アドレナリン受容体アンタゴニストまたはα2アドレナリン受容体アンタゴニスト、
・αアドレナリン受容体アゴニストまたは部分アゴニスト、特にα1アドレナリン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト、またはα2アドレナリン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト、
・5HT2Cアゴニスト(WO2004/096196を参照されたい)、
・セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤(SNRI)、
・ノルアドレナリン再取込み阻害剤(NRI)、たとえば、そのラセミ化合物または(S,S)−鏡像異性体の形のレボキセチン、
・バニロイド受容体(VR)アンタゴニスト、たとえばカプサイシン、
・α2δリガンド、たとえばギャバペンチンまたはプレガバリン、
・β3アドレナリン受容体アゴニスト、
・5HT1a受容体アンタゴニストまたは5HT1a受容体インバースアゴニスト、
・プロスタノイド受容体アンタゴニスト、たとえばEP1受容体アンタゴニスト。
5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル、特にクエン酸塩として存在するもの)、(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351またはタダラフィル)、2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル)、5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、4−[(3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ]−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(ピリミジン−2−イルメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド(TA−1790)、3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド(DA8159)、およびこれらの薬学的に許容できる塩である。
メラノコルチン受容体アゴニスト活性、選択性
メラノコルチン受容体1型および3型(MC1およびMC3)に対する化合物のin vitroアゴニスト効力(EC50)の測定
メラノコルチン(MC)受容体がアゴニストによって活性化されると、セカンドメッセンジャーシグナル伝達分子のアデノシン3’,5’−環状一リン酸(cAMP)を合成する、細胞内アデニル酸シクラーゼ酵素が活性化される。組換え型MC1およびMC3細胞系を試験化合物で処理した後のcAMPレベルの変化を測定し、MC1およびMC3効力推定値(EC50)を以下のように算出した。
Nle4,D−Phe7−α−MSHは、MC4受容体(MC4R)でアゴニストとなるメラニン細胞刺激ホルモン(MSH)の安定な類似体である。[125I]Nle4,D−Phe7−α−MSHとの競合結合アッセイを使用して、MC4Rを発現する細胞由来の膜にNle4,D−Phe7−α−MSHが結合するのを阻害し得るかどうか、化合物を評価することができる。
Nle4,D−Phe7−α−MSHは、MC3受容体(MC3R)でアゴニストとなるメラニン細胞刺激ホルモン(MSH)の安定な類似体である。[125I]Nle4,D−Phe7−α−MSHとの競合結合アッセイを使用して、MC3Rを発現する細胞由来の膜にNle4,D−Phe7−α−MSHが結合するのを阻害し得るかどうか、化合物を評価することができる。
薬物間相互作用とは、物質が別の薬物の活性に影響を及ぼす、すなわち、その効果が増加もしくは低下し、または全体として、どちらもがそれだけでは生じない新しい効果を生み出す状況である。薬物間相互作用は、様々な過程の結果であると言えるが、比較的一般的なのは、1種の薬物が、それを代謝するシトクロムP450を阻害することによって別の薬物の薬物動態に影響を及ぼすものである。これらの現象は重要であるので、新規化学物質(NCE)のDDI潜在性の評価は、創薬過程の早期から重要であるとみなされる。
アグーチ関連タンパク質(AGRP)は、MC4受容体に対する高親和性の内在性アンタゴニスト/インバースアゴニストである(Luら、1994年、Nature第371巻:799〜802ページ;Ollmanら、1997年、Science第278巻:135〜138ページ)。AGRPレベルは、絶食によって上向き調節され(MizunoおよびMobbs、1999年、Endocrinology、第140巻:4551〜4557ページ)、したがってMC4受容体を介して作用する抗肥満薬がAGRPの結合を阻害し得るかどうかを評価することは重要である。AGRPのC末端断片(87〜132)は、MC4R結合性の決定因子を含んでいることが突き止められており(Yangら、1999年、Mol Endocrinol第13巻:148〜155ページ)、したがって、[125I]AGRP(87〜132)に対する競合結合アッセイを使用して、MC4Rを発現する細胞由来の膜に結合するAGRPを阻害し得るかどうか化合物を評価することができる。このために、MC4Rを発現する細胞をホモジナイズし、膜断片を分画遠心法によって単離した。CHO−CRE MC4R細胞膜(12μgのタンパク質)を、総体積100μlの緩衝液(25mMのHEPES、1mMのMgCl2、2.5mMのCaCl2、0.5%のBSA pH7.0)中で、0.3nMの[125I]AGRP(87〜132)および11段階の半対数濃度の競合相手リガンドと共に2通りにインキュベートした。1μMのSHU9119を含めることにより、非特異的結合を測定した。膜を加えて反応を開始し、プレートを室温で2時間インキュベートした。吸引ハーベスターを使用して(1%PEIに予浸した)GF/Cフィルターで急速濾過した後、氷冷洗浄緩衝液(500mMのNaClを含有する結合緩衝液)200μlで5回洗浄することによって、反応を終了した。フィルターを50μlのシンチレーション液に浸漬し、存在する放射能の量を液体シンチレーション計数によって測定した。適切なソフトウェアを使用するデータ解析によってKi値を決定した。
ラットを約2週間かけて1匹での収容および逆の点灯条件(9.30am〜9.30pm)に順化させた後、調査を開始する。調査日の約24時間前にラットをTechincal Scientific Equipment*(TSE)ケージに順化させる。調査の朝に、ラットをその体重に基づき無作為に処置群に割り振る(n=5/処置)。明かりが消える直前に、各ラットにMC4アゴニストまたは媒体を経口的に与える。投薬した後、ラットをTSEケージに直ちに戻し入れ、調査の過程の間終始(24時間)食物摂取および水の消費をモニターする。光線の途切れの形で運動活動もモニターする。
多くの薬物は、シトクロムP450モノオキシゲナーゼ系によって代謝される。この酵素は、肝臓で高濃度に見出され、肝実質細胞の小胞体に結合している。この酵素系は、肝臓ミクロソーム画分を調製することにより半精製状態で得ることができる。このような系で化合物のin vitro半減期を決定することは、代謝安定性の有益な指標をもたらす。
すべての試薬はANALARグレードである。
1. 200mMのリン酸緩衝液(Sigma)− 100mlの1Mリン酸緩衝液pH7.4を400mlのMilliQ水で溶解させる。必要ならば、pHを濃オルトリン酸で調整してpH7.4とし、毎月調製し、冷蔵保存(2〜8℃)すべきである。
2. 0.1MのMgCl2.6H2O(BDH)− 2.032gを100mlのMilliQ水に溶解させ、冷蔵保存(2〜8℃)したもの。
3. 0.02MのNADP(Sigma)− 15.3mgを1000μlのMilliQ水に溶解させ、次いでさらなる使用に向けて冷蔵保存(2〜8℃)したもの。
4. 0.1MのD−Lイソクエン酸(Sigma)− 129mgを5mlのMilliQ水に溶解させ、次いでさらなる使用に向けて冷蔵保存(2〜8℃)したもの。
5. イソクエン酸脱水素酵素IV型(Sigma)− 冷蔵保存(2〜8℃)したもの。
6. メタノール、エタノールなどの混和性有機溶媒中または水中の基質保存液(約1mg/ml)を冷蔵保存(2〜8℃)したもの。
7. 50mMのp−ニトロアニソール(PNA)(Aldrich)− 7.65mgを1mlのメタノールに溶解させ、使用の準備ができるまで冷蔵保存(2〜8℃)したもの。
8. 50μMのp−ニトロフェノール(PNP)(Sigma)− 0.69mgを100mlの水に溶解させ、冷蔵保存(2〜8℃)したもの。
9. 20%のトリクロロ酢酸(TCA)(BDH)− 20gを100mlのMilliQ水に溶解させ、琥珀色のガラス製品中に調製し、室温で保存したもの。
10. 10M水酸化ナトリウム(BDH)− 40gを100mlのMilliQ水に溶解させ(この反応は発熱性であるので、この溶液を調製する際は注意を払うべきである)、「safebreak」ガラス製品中に調製し、室温で保存したもの。
11. −80℃で保存した肝ミクロソームまたはSupermixミクロソームは、使用直前に解凍し、氷上で保存し、分注すべきである。
12. MilliQ水。
13. インキュベート温度が約37℃になるように設定した、サーモスタット制御の振盪水浴。
14. インキュベート終了のための試薬(通常は有機溶媒、酸、または塩基)。
以下で概略を述べる方法は、総インキュベート体積1.5mlについてのものである。
1.試験管に以下の混合物を調製する。
最終試料を採取した後、陽性対照を取り出し、その管に1mlの20%TCAを加える。250μlのPNP標準物質を50μMで含有する管も調製し、1mlの20%TCAを加える。両方の管をかき混ぜ、約5分間放置して、タンパク質を沈殿させる。
上述の手順を使用して得られるデータは、基質in vitro固有クリアランス(Clint)に関して定量化することができる。基質濃度がKmより低い場合には、代謝は一次となり、時間と共に基質が消滅する対数線形プロットを与えるはずである。
Clint(μl/分/mg)=(k/インキュベート物中のタンパク質濃度(mg/ml))*1000
本発明の化合物は、結晶性または非晶質の製品として投与することのできる医薬としての使用を目的とする。本発明の化合物は、たとえば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥などの方法によって、固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥をこの目的のために使用してもよい。
APCI 大気圧化学イオン化質量スペクトル
[α]D 589nmでの比旋光度
br ブロード
Celite(登録商標) 濾過剤
δ 化学シフト
d 二重線
dd 二重二重線
EI エレクトロスプレーイオン化
Ex 実施例
LRMS 低分解能質量スペクトル
m 多重線
m/z 質量スペクトルピーク
NMR 核磁気共鳴
Prec 前駆体
Prep 調製
psi 1平方インチあたりのポンド数
q 四重線
s 一重線
t 三重線
tlc 薄層クロマトグラフィー
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ニコチノニトリル
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル
(3R,4R,5S)−1−{[(3S,4S)−1−(6−クロロピリダジン−3−イル)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(4−フルオロフェニル)−3,5−ジメチルピペリジン−4−オール
(3R,4R,5S)−1−{[(3S,4S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(4−フルオロフェニル)−3,5−ジメチルピペリジン−4−オール
(3R,4R,5S)−4−(4−クロロフェニル)−1−{[(3S,4S)−1−(6−クロロピリダジン−3−イル)−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−3,5−ジメチルピペリジン−4−オール
6−[(3S,4S)−3−{[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3(2H)−オン
6−[(3S,4S)−3−{[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン
(3R,4R,5S)−1−{[(3S,4S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−3,5−ジメチル−4−ピリジン−2−イルピペリジン−4−オール
(3R,4R,5S)−1−{[(3S,4S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]カルボニル}−3,5−ジメチル−4−ピリジン−2−イルピペリジン−4−オール
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン
実施例11〜46は、適切なピリジンアルデヒド1および適切な4置換3,5−ジメチルピペリジン−4−オール2から出発し、実施例1〜10について上で述べた方法に従って調製した。
1. 2−メトキシピリジン−5−カルバルデヒドは、市販されている。他のアルデヒドは、調製例2、17、18、および22に記載する。
2. (3R,4s,5S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−3,5−ジメチルピペリジン−4−オールを調製例16に記載する。他の必要なピペリジノールの合成は、国際特許出願公開第WO2005/077935号に記載されている。
調製例1
5−クロロ−2−ヨードピリジン
5−クロロピリジン−2−カルバルデヒド
(2E)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)アクリル酸t−ブチル
(2E)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)アクリル酸トリフルオロ酢酸塩
(4S)−4−ベンジル−3−[(2E)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)プロパ−2−エノイル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
(4S)−4−ベンジル−3−{[(3S,4S)−1−ベンジル−4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン
(3S,4S)−1−ベンジル−4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル
(3S,4S)−1−ベンジル−4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボン酸ビス塩酸塩
(3R,4R,5S)−1−{[(3S,4S)−1−ベンジル−4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(4−フルオロフェニル)−3,5−ジメチルピペリジン−4−オール
(3R,4R,5S)−1−{[(3S,4S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(4−フルオロフェニル)−3,5−ジメチルピペリジン−4−オール
(3S,4S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル
(3S,4S)−1−(6−クロロピリダジン−3−イル)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル
(3S,4S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル
(3S,4S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル
(3S,4S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−カルボン酸
(3R,4s,5S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−3,5−ジメチルピペリジン−4−オール
2−ブロモ−5−クロロピリジン(6.0g、31.2mmol)のトルエン(90mL)溶液を窒素中で−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(15mL、37.5mmol)を12分間かけて滴下し、混合物を−78℃で1時間攪拌した。次いで、(3R,5S)−1−(4−メトキシベンジル)−3,5−ジメチルピペリジン−4−オン(国際特許出願公開第WO 2005/077935に従って調製したもの)(6.93g、28.1mmol)のトルエン(15mL)溶液を10分間かけて滴下し、混合物を−78℃でさらに3時間攪拌した後、室温に温めた。混合物を飽和塩化アンモニウム(100mL)中に注いで失活させ、5分間攪拌した後、混合物を水(50mL)と酢酸エチル(300mL)とに分配した。有機相を分離し、水相を別の酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾燥して、粗製の中間体を得た。ジクロロメタン中2%メタノールを溶離液とし、ジクロロメタン中10%(10:1のメタノール:880アンモニア)へと極性を増大させるカラムクロマトグラフィー(シリカ)によって精製すると、(3R,4s,5S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−3,5−ジメチルピペリジン−4−オールが橙色の油状物(8.48g、83%)として得られた。
ステップAの生成物(6.56g、18.2mmol)を無水ジクロロメタン(100mL)に溶解させ、トリエチルアミン(2.02g、20.0mmol)を加え、溶液を窒素中で5℃に冷却した。攪拌した溶液に、1−クロロエチルクロロギ酸(3.1g、21.9mmol)を滴下し、加え終えたなら、混合物を室温でさらに2.5時間攪拌した。次いで、混合物を10%炭酸カリウム水溶液(3×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾燥した。粗製の油状物をメタノール(100mL)中で2.5時間加熱還流し、真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン(100mL)およびメタノール(10mL)に溶解させ、固体の炭酸カリウム(10g)を加え、均一でない混合物を30分間攪拌した。固体の炭酸カリウムを濾別し、濾液を蒸発乾燥した。次いで、粗生成物を、ジクロロメタン中10%メタノールを溶離液とし、ジクロロメタン中20%(10:1のメタノール:880アンモニア)へと極性を増大させるカラムクロマトグラフィー(シリカ)によって精製して、表題化合物(3.37g、77%)を黄色がかった固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.53(3H,s)、0.57(s,3H)、2.60〜2.71(m,2H)、3.13(q,2H)、3.32(d,2H)、7.43(d,1H)、7.78(dd,1H)、8.50(1H,d)、9.58(br,1H)、9.84(br,1H);LRMS(APCI+)241および243[MH+]。
5−フルオロピリジン−2−カルバルデヒド
6−ホルミルニコチノニトリル
5−メトキシ−2−メチルピリジン
5−メトキシ−2−メチルピリジン1−オキシド
(5−メトキシピリジン−2−イル)メタノール
5−メトキシピリジン−2−カルバルデヒド
Claims (23)
- 式(I)の化合物
XおよびYの一方はNであり、他方はCHであり、
Rは、F、Cl、CN、CF3、またはメトキシであり、但し、YがNであるとき、RはFまたはClではなく、
R1は、環部分が、F、Cl、CN、メチル、およびメトキシからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、2−ピリジル、C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(C3〜C6シクロアルキル)であり、
R2は、H、F、またはClであり、但し、YがNであるとき、R2はFまたはClではなく、
Hetは、1または2個のN原子を含んでいる6員環であり、この環は、芳香族であるか、または2個の環中の二重結合および=O置換基を含んでおり、F、Cl、OH、CN、メチル、エチル、NH2、NHCH3、N(CH3)2、およびメトキシからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
または別法として、Hetは、ピロリジン環への結合に関して3、4位のところで、1または2個の別のN原子を含んでいる5員芳香環に縮合した、1または2個のN原子を含んでいる6員環であり、5員環は、OHで置換されていてもよい]、
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグ。 - XがNであり、YがCHである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグ。
- Rがクロロである、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグ。
- R1が、F、Cl、CN、メチル、およびメトキシからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
請求項1、2、または3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグ。 - R1がフェニル、4−クロロフェニル、または4−フルオロフェニルである、請求項4に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグ。
- R1がC3〜C6シクロアルキルである、
請求項1、2、または3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグ。 - R1がシクロプロピルまたはシクロヘキシルである、
請求項6のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグ。 - R2がHまたはFである、請求項1、2、3、4、5、6、または7のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグ。
- R2がHである、請求項8に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグ。
- Hetが、F、Cl、OH、CN、メチル、エチル、およびメトキシからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリダジン−3−イル、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル、または6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イルである、
請求項1、2、3、4、5、6、7、8、または9のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグ。 - Hetが、OH、CN、F、メチル、およびメトキシからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリダジン−3−イル、または6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルである、請求項10に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグ。
- Hetが、ピロリジン部分に連結する結合に関してパラ位がOH、CN、またはメトキシでそれぞれ置換されているピリジン−2−イルまたはピリダジン−3−イルである、請求項11に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグ。
- Hetが、ピロリジン部分に連結する結合に関してパラ位がOH、CN、またはメトキシで置換されているピリダジン−3−イルである、請求項12に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグ。
- 6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−4−フェニルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−4−ピリジン−2−イルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−4−フェニルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−4−フェニルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−{[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}−4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン、
(3R,4R,5S)−1−{[(3S,4S)−1−(6−クロロピリダジン−3−イル)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(4−フルオロフェニル)−3,5−ジメチルピペリジン−4−オール、
(3R,4R,5S)−1−{[(3S,4S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−シクロプロピル−3,5−ジメチルピペリジン−4−オール、
(3R,4R,5S)−1−{[(3S,4S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(4−フルオロフェニル)−3,5−ジメチルピペリジン−4−オール、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ニコチノニトリル、
6−[(3S,4S)−3−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−[(3S,4S)−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−4−フェニルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−[(3S,4S)−3−{[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−[(3S,4S)−3−{[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−[(3S,4R)−3−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−[(3S,4S)−3−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}−4−(5−メトキシピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−1−{[(3S,4R)−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−3,5−ジメチルピペリジン−4−オール、
(3R,4R,5S)−1−{[(3S,4S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(4−フルオロフェニル)−3,5−ジメチルピペリジン−4−オール、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン、
(3R,4R,5S)−1−{[(3S,4S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イルピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(4−フルオロフェニル)−3,5−ジメチルピペリジン−4−オール、
(3R,4R,5S)−1−{[(3S,4S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(4−フルオロフェニル)−3,5−ジメチルピペリジン−4−オール、
4−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2(1H)−オン、
4−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]−1−メチルピリミジン−2(1H)−オン、
(3R,4R,5S)−1−{[(3S,4S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(4−フルオロフェニル)−3,5−ジメチルピペリジン−4−オール、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−[(3S,4S)−3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−{[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}−4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−[(3S,4S)−3−{[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}−4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3(2H)−オン、
から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグ。 - 6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−4−フェニルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−4−フェニルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−4−フェニルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−{[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}−4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン、
(3R,4R,5S)−1−{[(3S,4S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(4−フルオロフェニル)−3,5−ジメチルピペリジン−4−オール、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン、
(3R,4R,5S)−1−{[(3S,4S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イルピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(4−フルオロフェニル)−3,5−ジメチルピペリジン−4−オール、
(3R,4R,5S)−1−{[(3S,4S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(4−フルオロフェニル)−3,5−ジメチルピペリジン−4−オール、
4−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2(1H)−オン、
4−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]−1−メチルピリミジン−2(1H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−[(3S,4S)−3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−{[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}−4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−[(3S,4S)−3−{[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}−4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3(2H)−オン、
から選択される、請求項14に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグ。 - 6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−[(3S,4S)−3−{[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}−4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−{[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}−4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−[(3S,4S)−3−{[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}−4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(3S,4S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−{[(3R,4R,5S)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3(2H)−オン、
から選択される、請求項15に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグ。 - 請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容できる希釈剤、担体、または佐剤とを含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグ。
- MC4アゴニスト作用が有効であろう障害を治療する医薬として使用するための、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグ。
- 性機能不全、肥満、糖尿病、泌尿器科の状態などの、MC4受容体アゴニストによる治療が有効であろう状態を治療する医薬として使用するための、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグ。
- MC4受容体のアゴニスト作用が有効であろう障害の治療方法であって、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物(水和物を含む)、もしくはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物をその必要のある患者に投与することを含む方法。
- 障害が、性機能不全、肥満、糖尿病、または泌尿器科の状態である、請求項21に記載の方法。
- 実際には本明細書で記載する化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグ、方法、治療方法、医薬組成物。
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