JP2009507077A - 免疫介在性神経疾患を治療するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本文書は、免疫複合体形成の阻害に、より詳細には、ポリペプチドおよび他の低分子による免疫複合体形成の阻害に関する。
本出願は、2005年9月6日に提出された米国仮出願第60/714,180号、2006年2月22日に提出された米国仮出願第60/775,184号、および2006年3月8日に提出された米国仮出願第60/779,853号による優先権を主張する。
体液性免疫応答は抗原が抗体と特異的に結合した時に誘発される。抗体分子と抗原の合体は、小型で相対的に溶解性の高い免疫複合体を形成する。抗原は、ウイルス性もしくは細菌性のポリペプチドなどの外来性物質であってもよく、またはヒトの体内に通常認められるポリペプチドなどの「自己抗原」であってもよい。免疫系は通常、外来性抗原を自己抗原と識別する。しかし、この系が壊れて、免疫系が身体を攻撃して、組織または臓器系をそれらが外来性物質であるかのように破壊するようになると、「自己免疫」性疾患が起こる恐れがある。大型の免疫複合体であるほど、小型で相対的に溶解性の高い可溶性免疫複合体よりも病原性が高い。大型で相対的に溶解性の低い免疫複合体の形成は、抗体分子と抗原との相互作用、および抗体分子同士の相互作用の両方によって起こりうる。また、そのような免疫複合体は、抗原の不在下での抗体間の相互作用によっても起こりうる。
本文書は、SEQ ID NO:2および16に示されたものなどのアミノ酸配列を有するポリペプチドが、免疫グロブリン分子のCH2-CH3ドメインと特異的にかつ高い親和性で結合し、それ故に抗体および抗原を含む不溶性免疫複合体の形成を阻害し、かつそのような複合体とエフェクター分子との結合を防止することができるという発見に基づく。本文書は、そのようなポリペプチド、ならびに免疫複合体形成を阻害し、かつ筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病(PD)またはアルツハイマー病(AD)といった自己免疫複合体性の障害を治療するためにポリペプチドおよび化合物を用いるための方法を提供する。
を含み、Xaa1は任意のアミノ酸であり、Xaa2はArg、Trp、5-HTP、TyrまたはPheであり、Xaa3は任意のアミノ酸であり、かつnは0、1、2、3、4または5である。免疫複合体形成は筋萎縮性側索硬化症(ALS)に関連しうる。本ポリペプチドは、ALS IgG FcのFcγI、FcγIIa、FcγIIb、FcγIIIa、FcγIIIb、FcRn、mC1q、sC1q、野生型SOD1または変異型SOD1との結合を阻害することができる。本方法はさらに、前記対象をALSの臨床的または分子的な特徴に関してモニターする段階を含みうる。モニターする段階には、筋電図記録、あるいはCNS MCP-1レベル、運動ニューロンの免疫グロブリンを介したカルシウム増加、神経伝達物質の放出、または神経細胞の損傷もしくは細胞死の測定が含まれうる。免疫複合体形成はパーキンソン病(PD)に関連しうる。本ポリペプチドは、PD IgG FcのFcγI、FcγIIa、FcγIIb、FcγIIIa、FcγIIIb、FcRn、mC1q、sC1q、α-シヌクレイン、またはα-シヌクレインと微小管の凝集物との結合を阻害することができる。本方法はさらに、対象をPDの臨床的または分子的な特徴に関してモニターする段階を含みうる。PDの臨床的または分子的な特徴は、黒質領域におけるMCP-1の減少、または黒質中のTH+細胞の生存率の上昇でありうる。免疫複合体形成はアルツハイマー病(AD)に関連しうる。本ポリペプチドは、AD IgG FcのFcγI、FcγIIa、FcγIIb、FcγIIIa、FcγIIIb、FcRn、mC1q、sC1q、β-アミロイドペプチド、タウタンパク質、微小管、またはタウタンパク質と微小管の凝集物との結合を阻害することができる。本方法はさらに、前記対象をADの臨床的または分子的な特徴に関してモニターする段階を含みうる。
を有しうる。
からなる精製されたポリペプチドを特徴とし、Xaa1は任意のアミノ酸であり、Xaa2はArg、Trp、5-HTP、TyrまたはPheであり、Xaa3は任意のアミノ酸であり、かつnは0、1、2、3、4または5である。
を含み、Xaa1は任意のアミノ酸であり、Xaa2はArg、Trp、5-HTP、TyrまたはPheであり、Xaa3は任意のアミノ酸であり、かつnは0、1、2、3、4または5である使用を特徴とする。
を含み、Xaa1は任意のアミノ酸であり、Xaa2はArg、Trp、5-HTP、TyrまたはPheであり、Xaa3は任意のアミノ酸であり、nは0、1、2、3、4または5である組成物を特徴とする。
本文書は、免疫グロブリンと他の分子(例えば、エフェクターまたは他の免疫グロブリン)との相互作用が阻止されるように、免疫グロブリン分子のCH2-CH3クレフトと相互作用することのできるポリペプチドおよび他の化合物を提供する。そのようなポリペプチドおよび他の化合物を同定するための方法も、ポリペプチドおよび化合物を含む組成物および製造品とともに提供される。加えて、本文書は、ポリペプチドおよび化合物を、免疫複合体形成を阻害するため、ならびにALS、PDおよびADの必須なメディエーターであることが示されている膜結合型C1q(mC1q)、可溶性C1q(sC1q)、SOD1、タウタンパク質、α-シヌクレインおよびFcγR(FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIIa、FcγRIIIb、FcRn、およびFcγRのアイソフォームが非限定的に含まれる)などのエフェクター分子とIgG免疫複合体が結合する疾患を治療するために用いるための方法も提供する。
免疫グロブリンは、抗体活性を示し、かつ他の分子(例えば、抗原およびある種の細胞表面受容体)に高度の特異性を伴って結合する、血漿および他の体液中に認められるタンパク質のクラスを構成する。その構造および生物活性に基づいて、免疫グロブリンは以下の5つのクラスに分けることができる:IgM、IgG、IgA、IgDおよびIgE。IgGは体内に最も多く存在する抗体クラスである。IgMを例外として、免疫グロブリンは、いくつかの鎖内および鎖間ジスルフィド結合によって連結された4つのペプチド鎖から主として構成される。例えば、IgGは2つのポリペプチド重鎖(H鎖)および2つのポリペプチド軽鎖(L鎖)から構成され、それらはジスルフィド結合および非共有結合によって連結されて、ねじれた「Y」型の立体配置を有し、分子量が約160,000ダルトンであるタンパク質分子を形成する。平均的なIgG分子は、約4.5個の鎖間ジスルフィド結合および約12個の鎖内ジスルフィド結合を含む(Frangione and Milstein (1968) J. Mol. Biol. 33:893-906)。
(1)FcRn‐
新生児Fc受容体は全身循環中での抗体分子の半減期を決定する(Leach et al., (1996) J. Immunol. 157:3317-3322;Gheti and Ward (2000) Ann. Rev. Immunol. 18:739-766)。FcRnを遺伝的に欠損したマウスは、自己抗体の半減期の短縮のために、病原性自己抗体の有害な影響から防御される(Liu et al. (1997) J. Exp. Med. 186:777-783)。IgG Fcに対するFcRnの唯一の結合部位がIgG Fc CH2-CH3クレフトであり、HIS 435は3D構造およびアラニンスキャンによってFcRnとIgG Fcとの結合に必須であることが示されている(Shields et al. (2001) JBC 276:6591-6604、およびMartin et al., (2001),Mol Cell, 7:867-877)。本明細書で提供するペプチドは高い親和性でCH2-CH3クレフトおよびHIS 435と結合するため、これらのペプチドは(免疫複合体を形成した)IgG FcのFcRnとの結合の直接的な阻害物質である。免疫複合体または病原性自己抗体とのFcRnの結合の阻害物質は、病原性の自己抗体および/または免疫複合体がかかわる疾患の治療において有用と考えられる。
(2)FcR‐
細胞Fc受容体は体液性免疫応答と細胞介在性エフェクター系との間をつないでいる(Hamano et al. (2000) J. Immunol. 164:6113-6119;Coxon et al. (2001) Immunity 14:693-704;Fossati et al. (2001) Eur. J. Clin. Invest. 31:821-831)。Fcγ受容体はIgG分子に対して特異的であり、これにはFcγRI、FcγRIIa、FcγRIIbおよびFcγRIIIが含まれる。これらのアイソタイプは、単量体のおよび免疫複合体を形成したIgGと、さまざまに異なる親和性で結合する。
(3)C1q‐
古典的補体経路の第一成分はC1であり、これは血清中にC1q、C1rおよびC1sという3種のタンパク質の複合体として存在する。古典的補体経路は、C1qが、抗原と結合したIgGまたはIgMのFc領域と結合した時に活性化される。単一のFc領域に対するC1qの結合は弱いものの、C1qはFc領域のクラスターに対して強固な結合を形成する。この時点でC1はタンパク質分解が活性化する。
本明細書で用いる場合、「ポリペプチド」とは、翻訳後修飾(例えば、リン酸化またはグリコシル化)の如何にかかわらず、任意のアミノ酸残基の鎖のことを指す。本明細書で提供するポリペプチドは、典型的には10〜50アミノ酸の長さである(例えば、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45または50アミノ酸の長さ)。長さが10〜20アミノ酸の間(例えば、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20アミノ酸の長さ)であるポリペプチドが特に有用な可能性がある。
を含み、Xaanによって表される残基は可変性を呈しうる。例えば、Xaa1が存在しなくてもよく、または任意のアミノ酸(例えば、ArgまたはAsp)でもありうる。Xaa2は、Phe、Tyr、Trp、Arg、5-ヒドロキシトリプトファン(5-HTP)などの任意のアミノ酸、または任意の他のアミノ酸誘導体でありうる。Xaa3は任意のアミノ酸でありうる。Xaa4はGlyまたはAlaでありえ、一方、Xaa5はGluまたはAlaでありうる。Xaa1と同様に、Xaa6は存在しなくてもよく、または任意のアミノ酸でもありうる。
を含むことができ、Xaa1は任意のアミノ酸(例えば、Ala)であり、Xaa2はTrp、Tyr、Phe、Argまたは5-HTPである。したがって、例えば、ポリペプチドはアミノ酸配列
を含みうる。または、ポリペプチドはアミノ酸配列
を含むこともある。
を含みえ、Xaaは任意のアミノ酸でありうる。
を含むことができ、Xaanによって表される残基は可変性を呈しうる。SEQ ID NO:1に示されたアミノ酸配列に関して、Xaa1は存在しなくてもよく、または任意のアミノ酸(例えば、ArgまたはAsp)でもありえ;Xaa2はPhe、Tyr、5-HTP、TrpまたはArgでありえ;Xaa3は任意のアミノ酸でありえ;Xaa4はGlyまたはAlaでありえ;Xaa5はGluまたはAlaでありえ;かつ、Xaa6は存在しなくてもよく、または任意のアミノ酸でもありうる。1つの態様において、ポリペプチドはアミノ酸配列
を含みえ、XaaはArg、Trp、5-HTP、TyrまたはPheである。例えば、ポリペプチドはアミノ酸配列
を含みうる。
からなる可能性があり、Xaaによって表される残基は可変性を呈する可能性があり、nは0から10までの整数(例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10)でありうる。例えば、Xaa1は任意のアミノ酸でありえ;Xaa2は存在しなくてもよく、または任意のアミノ酸(例えば、ArgまたはAsp)でもありえ;Xaa3はPhe、Tyr、Trp、Argまたは5-HTPでありえ;Xaa4は任意のアミノ酸でありえ;Xaa5はGlyまたはAlaでありえ;Xaa6はGluまたはAlaでありえ;Xaa7は任意のアミノ酸でありえ;かつ、nは0から5まで(例えば、0、1、2、3、4または5)でありうる。または、ポリペプチドはアミノ酸配列
からなる可能性もあり、Xaa1は任意のアミノ酸であり、Xaa2はPhe、Trp、Tyr、Argまたは5-HTPであり、Xaa3は任意のアミノ酸であり、かつnは0から5までの整数(例えば、0、1、2、3、4または5)である。これらの態様の範囲内にあるポリペプチドの例には、アミノ酸配列
からなるポリペプチドが非限定的に含まれる。
本明細書で提供するポリペプチドは、さまざまな方法によって産生することができ、その多くは当技術分野で周知である。例として、限定的ではないが、ポリペプチドを、天然の供給源から(例えば、単離された細胞、組織または体液から)の抽出によって、ポリペプチドをコードする組換え核酸の発現によって(例えば、以下に述べるように)、または化学合成(例えば、固相合成、またはABIペプチド合成装置;Applied Biosystems, Foster City, CAを用いた合成を含む、当技術分野で周知の他の方法により)によって入手することができる。レトロ-インバーソポリペプチド類似体を合成するための方法(Bonelli et al. (1984) Int. J. Peptide Protein Res. 24:553-556;およびVerdini and Viscomi (1985) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I:697-701)および部分的レトロ-インバーソペプチド類似体の固相合成のためのいくつかの工程も記載されている(例えば、欧州特許第EP0097994号を参照)。
本文書はまた、免疫グロブリン分子のCH2-CH3クレフトと結合することができ、それ故にFcを介した免疫複合体形成の阻害物質として役立つ化合物の設計、モデル化および同定のための方法も提供する。そのような化合物を本明細書では「リガンド」とも称する。本明細書で提供する方法によって設計、モデル化および同定された化合物は、典型的にはCH2-CH3クレフトを通じて免疫グロブリン分子と相互作用することができ、かつ、免疫グロブリンのCH2-CH3クレフトに対して少なくとも1μM(例えば、少なくとも500nM、少なくとも100nM、少なくとも50nMまたは少なくとも10nM)の結合親和性を典型的に有する。そのような化合物は一般に、免疫複合体を形成した免疫グロブリン分子に対して、単量体免疫グロブリン分子に対するよりも高い結合親和性(例えば、少なくとも10倍、少なくとも100倍または少なくとも1000倍高い結合親和性)を有する。
本文書は、Fcを介した免疫複合体形成の異常(例えば、Fcを介した免疫複合体の過剰産生)によって起こる病状を治療するための方法を提供する。これらの方法において、本明細書に記載のポリペプチドおよび化合物は、Fcを介した免疫複合体形成を調節することによって緩和されうる疾患または障害(例えば、ALS、PDまたはAD)を有する対象(例えば、ヒトまたは別の哺乳動物)に対して投与されて、免疫複合体を形成したIgG Fcの、例えば、mC1q、sC1q、FcγR、ヒストン、MBP、タウタンパク質、α-シヌクレイン、SOD1およびFcRnとの結合を阻害することができる。典型的には、1つまたは複数のポリペプチドまたは化合物を、免疫複合体形成と関連のある疾患または病状を有する疑いのある、それであると診断された、またはそれに対するリスクがある対象に対して投与することができる。組成物は、1つまたは複数の本明細書に記載のポリペプチドおよび化合物を含みうる。例えば、CH2-CH3結合性ポリペプチドを、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて、特定の疾患の性質、その重症度および対象の全般的状態に応じて変化する量および期間にて投与することができる。典型的には、ポリペプチドは、阻害量(すなわち、ポリペプチドが接触した細胞または組織における免疫複合体の産生を阻害するのに十分な量)で投与することができる。また、本明細書に記載のポリペプチドおよび方法を、例えば、免疫複合体の異常な産生または過剰産生のリスクのある対象(例えば、移植レシピエント)における免疫反応性を最小化するために、予防的に用いることもできる。
CH2-CH3結合性ポリペプチドを、Fcを介した免疫複合体形成に関するインビトロアッセイに用いることができる。このような方法は、例えば、CH2-CH3クレフト結合性ポリペプチドがFcを介した免疫複合体形成を阻止する能力を評価するために有用である。インビトロ方法は、例えば、本明細書で提供するポリペプチドの存在下または非存在下で、免疫グロブリン分子(例えば、抗原が結合した免疫グロブリン分子)をエフェクター分子(例えば、mC1q、sC1q、FcR、FcRnまたは別の抗体)と接触させる段階、および各試料における免疫複合体形成のレベルを決定する段階を含みうる。免疫複合体形成のレベルは、例えば、クーマシーブルー染色もしくは銀染色を用いたポリアクリルアミドゲル電気泳動によって、または免疫共沈降によって評価することができる。このような方法には、当業者に公知のものが含まれる。また、本明細書で提供する方法を、対象における免疫複合体形成を阻害するため、および、Fcを介した免疫複合体形成を阻害することによって対象における自己免疫性疾患を治療するために用いることもできる。このような方法は、例えば、本明細書で提供するポリペプチドのいずれか、または本明細書で提供するポリペプチドのいずれかを含む組成物を対象に対して投与する段階を含みうる。例えば、ある方法は、個体に対して、アミノ酸配列
を含むポリペプチドを含む組成物を投与する段階を含みうる。または、ある方法は、対象に対して、アミノ酸配列
を含むポリペプチドを投与する段階を含みうる。
PDの臨床症状は、黒質(SN)として知られる脳の区域におけるドーパミン作動性ニューロンの死滅に起因する。過剰反応性の免疫系が、初期の障害に反応してサイトカイン(例えば、インターロイキン-1および腫瘍壊死因子)を産生することによってPDの永続化に役割を果たし、それがさらに脳内の細胞を傷害している可能性がある。PD個体からの免疫グロブリンは、SN細胞の病因に寄与することが示されている(Chen et al. (1998) Arch. Neurol. 55:1075-1080)。FcγRはヒトPD IgGの受動的移入によって誘発されるPDマウスモデルにおいて必須であるように見える。これはFcγRのノックアウトによりミクログリア活性化およびドーパミン細胞死の両方からマウスが防御できたことが理由である(He et al. (2002) Exp. Neurol. 176:322-327;およびLe et al. (2001) J. Neurosci. 21:8447-8455)。体液(抗体)性免疫はPDの免疫病因にかかわると考えられている。活性化ミクログリアは遺伝性および特発性(孤発性)PDの両方において活性化FcγRを発現し、これは神経細胞IgG、主としてIgG1によるミクログリアFcγRの活性化と一致する(Orr et al., 前記)。さらに、SN細胞は、微小管病理を引き起こすα-シヌクレインタンパク質凝集物の蓄積が原因で、PDの対象において選択的に死滅する。α-シヌクレインはSN特異的IgG1と共存し、このことはα-シヌクレインが免疫複合体を形成したIgGと相互作用しうることを示している。
ALSは上位および下位運動ニューロン(MN)の変性を伴う壊滅的な疾患であり、最終的には1〜5年以内に呼吸不全による死亡を招く。ALS患者からのIgG免疫複合体は、マウスにおいてALS様の病変を誘発しうる。IgG FcγRはALSの免疫病理に必須であるように思われる(Mohamed et al. (2002) J. Neurosci. Res. 69:110-116;およびEngelhardt et al. (2005) Acta Neurol. Scand. 112:126-133;およびZhao et al. (2003) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 63:964-977)。ALS症例のうち家族性(遺伝性)「fALS」のものは10%未満である。ヒトの全ALS症例のうち約2%は、SOD1をコードする遺伝子における100種を上回る公知の変異に起因する(Alexianu et al. (2001) Neurol. 57:1282-1289)。ヒトのSOD1変異、例えばSOD1 G93Aに関してトランスジェニックであるマウスは、IgG、FcγRおよび活性化ミクログリアの増加の出現を伴う免疫反応性を呈し、これは運動ニューロン(MN)の損失、ならびにヒトALSの臨床的および組織病理学的な進行に一致する臨床徴候に先立って起こる。全ALS症例のうち90%以上は孤発性「sALS」であり、公知の遺伝的基盤もなく、SOD1または微小管のいずれかと関連のある公知の変異も有しない(Valentine et al. (2005) Ann. Rev. Biochem. 74:563-593;およびGarcia et al. (2006) Neurobiol. Dis. 21:102-109)。
伝統的な科学的見解は、血液脳関門(BBB)によって脳へのIgGが排除されるため、IgGを含む免疫グロブリンは脳に到達不可能であるというものである。しかし、炎症性神経疾患により、または正常な脳老化の結果として、IgGが機能不全のBBBを通して脳内に入る恐れがある。IgG Fcは、細胞FcγR(例えば、FcγRIおよびFcγRIII)を介したADの免疫病因への関与が考えられているミクログリアを活性化することができる。免疫細胞化学実験により、老化した脳内でIgG免疫反応性である同じ錐体ニューロン内にFcγRIが示されており、このことはIgG Fcのニューロン内への浸透におけるこれらの受容体の役割を示唆する。ニューロン内のIgG Fcはタウタンパク質と結合することが示されている。タウタンパク質は微小管の正しい重合に必須であることが示されているため、IgG Fc(しかしIgG Fab断片はそうでない)のタウタンパク質および微小管自体との結合は、微小管の異常な重合を引き起こす可能性がある。このため、IgG Fcのニューロン内への浸透は、脆弱な皮質ニューロンのサブセットにおける神経変性の初期段階に関与している可能性がある(Reiderer et al. (2003) NeuroReport 14:117-121;Bouras et al., 前記;およびEngelhardt et al. (2000) Arch. Neurol. 57:681-686)。ADの免疫病理におけるFcγRの役割は、ADでの老人斑におけるFcγR+ミクログリアの活性化に見いだすことができる(Peress et al. 1993 J. Neuroimmunol. 48:71-79)。
実施例1‐C H 2-C H 3クレフトに対するリガンド結合を測定するためのインビトロアッセイ
本明細書で提供するポリペプチドおよび化合物による、免疫複合体を形成したIgG FcのFcR、FcRn、C1q、α-シヌクレイン、SOD1およびタウタンパク質などの因子との結合の競合阻害を実証するために、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)および二重免疫拡散法を伴うインビトロアッセイを用いた。
1ml蒸留水中で2μlのウサギ抗ペルオキシダーゼ抗体(Sigma Chemicals, St. Louis, MO)を50μlのペルオキシダーゼ(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)と混合することによってPAP複合体を形成させた。PAP(100μl)は、100μlのペプチドまたはヒトC1q(Quidel Corp., San Diego, CA)とともに1時間プレインキュベートした。続いて、C1q/PAPおよびペプチド/PAP混合物(100μl)を、C1qをコーティングしたプレートともに30分間インキュベートした。洗浄の後に、プレートを2-2'-アジノビス-3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホネート(ATBS;Quidel Corp.)とともに15分間インキュベートし、405nmで読み取った。結果は表1に示されている。
ひとたび逆ELISAプロトコールをC1qアッセイを用いて確立したところで、FcγIIa、FcγIIbおよびFcγIIIをC1qの代わりに用いるアッセイを再びデザインした。高精製FcγIIa、FcγIIbおよびFcγIIIを合成樹脂製マイクロウェル上に免疫吸着させた。FcγR逆ELISAシステムを最適化した後に、精製FcγRに対する免疫複合体の結合を阻害する能力を調べるために、本明細書に記載のポリペプチドを用いる競合阻害実験を実施した。
PAP複合体を実施例2に記載した通りに形成させた。PAP(100μl)を100μlのペプチドとともに1時間プレインキュベートし、対照(200μlのPAP)も1時間インキュベートした。100μlのPAPまたはPAP/ペプチドを、0.8μg/mlのヒトwtSOD1(Sigma-Aldrich)またはアポ(Cu、Zn非含有)単量体変異型SOD1 C57S(mSOD1C57S)により24時間かけてコーティングしたFalconマイクロタイタープレートに添加した。1時間後に、PAPまたはペプチド/PAP混合物(100μl)を、wt SOD1またはmSOD1C57Sでコーティングしたプレートに60分間にわたって添加した。洗浄の後に、プレートをATBSとともに15分間インキュベートし、405nmで読み取った。結果は表3に示されている。
1ml蒸留水中で2μlのウサギ抗ペルオキシダーゼ抗体(Sigma)を50μlのペルオキシダーゼ(Sigma)と混合してPAP複合体を形成させた。PAP(100μl)は100μlのペプチドとともに1時間プレインキュベートした。対照PAP(200μl)も1時間インキュベートした。100μlのPAPまたはPAP/ペプチドを、167μg/mlのヒトwt α-シヌクレイン(Sigma-Aldrich)によって24または48時間かけてコーティングしたFalconマイクロタイタープレートに添加し、プレートを60分間インキュベートした。洗浄の後に、プレートをATBSとともに30分間インキュベートし、続いて405nmで読み取った。結果は表5に示されている。
本明細書に記載の阻害物質を用いたFcRおよびC1qのブロッキングが、ALSに関連したMN細胞損傷およびMN細胞死を軽減しうるか否かを判定するために、ミクログリアおよび運動ニューロン(MN)を含む細胞培養物をZhao et al.(J. Neuropath. Exp. Neurol. (2004) 63:964-977)に記載された通りに調製した。ALS IgG(1または2μg/ml)を、本明細書に記載のFcRおよびC1q結合阻害物質(例えば、SEQ ID NO:2および16に示されたアミノ酸配列を有するポリペプチド)の存在下または非存在下で、ミクログリア/MN細胞培養物に添加した。ミクログリア活性化アッセイは、炎症誘発性サイトカインTNF-αの量を測定することによって行われる。免疫複合体を形成したIgG阻害物質の存在下および非存在下におけるMNの生存を判定するために、抗p75および/または抗CFAp抗体を用いる免疫細胞化学的MN染色を行う。MNに対して細胞毒性があることが知られているグルタミン酸を高速液体クロマトグラフィーを用いて測定する。
13-17週齡のC57B 1/6×129SvEvマウスに対して、ALS患者から調製したIgG(40mg)(Mohamed et al. (2002) J. Neurosci. Res. 69:110-116)の腹腔内(i.p.)注射を、本明細書に記載のポリペプチド阻害物質のi.p.注射とともに、またはそれを伴わずに行う。MNにおけるALS IgGの超微細構造検出、細胞内カルシウム放出および神経筋接合部でのアセチルコリン放出を、対照マウスおよび処置マウスにおけるALS様症状をモニターするために用いる。または、FcγRIIbノックアウトマウスを用いる。これらのマウスを利用した実験により、関節リウマチ(RA)または全身性エリテマトーデス(SLE)の臨床徴候が、ヒトRAまたはSLE血清の受動的投与によって誘発されうることが示されている(Petkova et al. (2006) J. Exp. Med. 203(2):275-280)。このため、FcγRIIbRノックアウトマウスに対するALS陽性血清の投与が、本明細書に記載の阻害物質の存在下および非存在下で、ALSを受動的に誘発させるために用いられる。
本明細書に記載の阻害物質が、PDの臨床的免疫病理と関連のあるドーパミン作動性細胞の細胞破壊を防止しうるか否かを判定するための実験を行う。ドーパミン作動性細胞株MES 23.5は、精製マウスミクログリアを用いて調製される(Le et al. (2001) J. Neurosci. 21:8447-8455)。精製された免疫複合体を形成したPD IgGを調製し、本明細書に記載のFcR阻害物質の存在下または非存在下で細胞培養物に添加する。免疫複合体を形成したIgG Fcに対するα-シヌクレインの結合も、実施例5に記載した方法に従って測定する。
本明細書に記載の阻害物質が、PD IgGのミクログリアFcγRとの結合を防止し、それ故に、PDと関連のある主要な病理学的病変であるSNドーパミン作動性細胞の破壊を防止しうるか否かを判定するためにインビボ実験を行う。PD IgGを上記の通りに調製し(He et al., 前記)、20μlをマウスSN内に定位的に注射する。FcγIIbノックアウトマウスも、受動的に導入されたPDのインビボモデルとして、阻害物質の存在下または非存在下で用いられる。
ADは、前脳基底部におけるコリン作動性ニューロン(CN)の損失を特徴とする進行性の神経変性疾患である。成体雌性Sprague-Dawleyラットの前脳基底部へのAD IgGの定位的注射は、ヒトAD患者におけるCN変性の特徴であるChAT免疫染色CN細胞の有意な減少を引き起こすことが示されている(Engelhardt et al. (2000) 前記)。このため、本明細書に記載のFcγR阻害物質が、ADに認められる変性免疫病理を招くFcγRミクログリアの活性化およびIgG FcのCN細胞内への内部移行を防止しうるか否かを判定するためにインビボ実験を行う。FcγIIbノックアウトマウスも、受動的に導入されたADのインビボモデルとして、阻害物質の存在下または非存在下で用いられる。
1ml蒸留水中にて2μlのウサギ抗ペルオキシダーゼ抗体を50μlのペルオキシダーゼと混合することによってPAP複合体を形成させた。PAP(100μl)は100μlのペプチドとともに1時間プレインキュベートした。対照PAP(200μl)も1時間インキュベートした。100μlのPAPまたはPAP/ペプチドを、16.7μg/mlのヒトwtタウタンパク質(441残基;Sigma-Aldrich)によって24時間かけてコーティングしたFalconマイクロタイタープレートに添加した。1時間後に、PAPまたはペプチド/PAP混合物(100μl)を、タウでコーティングしたプレートに添加し、60分間インキュベートした。洗浄の後に、プレートをATBSとともに15分間インキュベートし、405nmで読み取った。結果は表6に示されている。
Aβペプチドの種々の断片はADの疾病特徴であるアミロイド斑の原因となっており、これらのAβ断片はミクログリア活性化およびそれに続くAD神経病理を誘発するように思われる。このため、Aβ 1-40を免疫複合体に対する結合に関して検討するため、および本明細書に記載の阻害物質がPAP免疫複合体のAβペプチドとの結合を阻害しうるか否かを判定するために実験を行った。1ml蒸留水中にて2μlのウサギ抗ペルオキシダーゼ抗体を50μlのペルオキシダーゼと混合することによってPAP複合体を調製した。PAP(100μl)は100μlのペプチドとともに1時間プレインキュベートした。対照PAP(200μl)も1時間インキュベートし、100μlのPAPまたはPAP/ペプチドを、配列Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Ans-Lys-Gly-Ale-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val(SEQ ID NO:39)を有するヒトwt βアミロイドペプチド1-40(アミロイド前駆タンパク質(APP)断片1-40;Sigma-Aldrich)33μg/mlによって24時間かけてコーティングしたFalconマイクロタイタープレートに添加した。PAPまたはペプチド/PAP混合物を、β-アミロイドペプチドでコーティングしたプレート上で60分間インキュベートした。洗浄の後に、プレートをATBSとともに15分間インキュベートし、405nmで読み取った。結果は表7に示されている。
本発明をその詳細な説明とともに説明してきたが、以上の説明は本発明を例示するためのものであって、その範囲を限定するものではなく、それは添付する特許請求の範囲によって規定されることが理解される必要がある。その他の局面、利点および変更は以下の特許請求の範囲に含まれる。
Claims (38)
- 免疫複合体形成が筋萎縮性側索硬化症(ALS)と関連している、請求項1記載の方法。
- ポリペプチドがALS IgG FcのFcγI、FcγIIa、FcγIIb、FcγIIIa、FcγIIIb、FcRn、mC1qまたはsC1qとの結合を阻害する、請求項2記載の方法。
- ポリペプチドがALS IgG Fcの野生型SOD1または変異型SOD1との結合を阻害する、請求項2記載の方法。
- 対象をALSの臨床的または分子的な特徴に関してモニターする段階をさらに含む、請求項2記載の方法。
- モニターする段階が、筋電図記録、あるいはCNS MCP-1レベル、運動ニューロンの免疫グロブリンを介したカルシウム増加、神経伝達物質の放出、または神経細胞の損傷もしくは細胞死の測定を含む、請求項5記載の方法。
- ポリペプチドが末端安定化基(terminal-stabilizing group)をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 末端安定化基がポリペプチドのアミノ末端にあり、アミノ酸配列Xaa-Pro-Proを有するトリペプチドであって、Xaaは任意のアミノ酸である、請求項7記載の方法。
- XaaがAlaである、請求項8記載の方法。
- 末端安定化基がポリペプチドのカルボキシ末端にあり、アミノ酸配列Pro-Pro-Xaaを有するトリペプチドであって、Xaaは任意のアミノ酸である、請求項7記載の方法。
- XaaがAlaである、請求項10記載の方法。
- 免疫複合体形成がパーキンソン病(PD)と関連している、請求項1記載の方法。
- ポリペプチドがPD IgG FcのFcγI、FcγIIa、FcγIIb、FcγIIIa、FcγIIIb、FcRn、mC1q、sC1q、α-シヌクレイン、またはα-シヌクレインと微小管の凝集物との結合を阻害する、請求項12記載の方法。
- 対象をPDの臨床的または分子的な特徴に関してモニターする段階をさらに含む、請求項12記載の方法。
- PDの臨床的または分子的な特徴が、黒質領域におけるMCP-1の減少、または黒質中のTH+細胞の生存率の上昇である、請求項14記載の方法。
- 免疫複合体形成がアルツハイマー病(AD)と関連している、請求項1記載の方法。
- ポリペプチドがAD IgG FcのFcγI、FcγIIa、FcγIIb、FcγIIIa、FcγIIIb、FcRn、mC1qまたはsC1qとの結合を阻害する、請求項16記載の方法。
- ポリペプチドがAD IgG Fcのタウタンパク質、β-アミロイドペプチド、微小管、またはタウタンパク質と微小管の凝集物との結合を阻害する、請求項16記載の方法。
- 対象をADの臨床的または分子的な特徴に関してモニターする段階をさらに含む、請求項16記載の方法。
- ポリペプチドがアミノ酸配列のアミノ末端にAspをさらに含む、請求項1記載の方法。
- ポリペプチドが約10〜約50アミノ酸の長さを有する、請求項1記載の方法。
- 結合した抗原を有する免疫グロブリン分子のCH2-CH3クレフトに対して特異的な結合親和性を有するリガンドを設計する方法であって、以下の段階を含む方法:a)データをコンピュータに提供する段階であって、該データが該CH2-CH3クレフト内部の252、253、435および436位にあるアミノ酸残基の原子座標を含み、かつ該コンピュータが該原子座標データから分子の原子モデルを生成できるコンピュータプログラムを有する段階;b)該コンピュータを用いて、該CH2-CH3クレフトの原子モデルを生成する段階;c)候補化合物の原子座標を含むデータを該コンピュータに対して提供する段階;d)該コンピュータを用いて、該CH2-CH3クレフト内に最適配置された該候補化合物の原子モデルを生成する段階;e)該最適配置された候補化合物が該CH2-CH3クレフト内部の該アミノ酸残基と相互作用するか否かを判定する段階;およびf)該候補化合物が該アミノ酸残基と相互作用する場合に、該候補化合物を該CH2-CH3クレフトに対して特異的な結合親和性を有するリガンドとして同定する段階。
- リガンドがCH2 CH3クレフトに対して少なくとも1μMの結合親和性を有する、請求項25記載の方法。
- 結合親和性が少なくとも100nMである、請求項25記載の方法。
- 結合親和性が少なくとも10nMである、請求項25記載の方法。
- リガンドがFcを介した免疫複合体の形成を阻害することができる、請求項25記載の方法。
- リガンドがFcRのCH2 CH3クレフトとの結合を阻害することができる、請求項25記載の方法。
- リガンドがC1qのCH2 CH3クレフトとの結合を阻害することができる、請求項25記載の方法。
- リガンドがALSを治療することができる、請求項25記載の方法。
- リガンドがPDを治療することができる、請求項25記載の方法。
- リガンドがADを治療することができる、請求項25記載の方法。
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