JP2009506980A - 変形性関節症を処置するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の分野)
本発明は、身体組織における疼痛および炎症の処置に関する。特に、本発明は、イオンチャンネル調節因子を使用して変形性関節症を処置するための方法および組成物に関する。
変形性関節症は、軟骨および骨に主に罹患する変性性関節疾患である。変形性関節症は、高齢者の間で特に一般的なものであり、通常、身体の片側の関節に罹患する。変形性関節症においては、軟骨が壊れ、磨耗し、関節の疼痛、関節のはれ、および関節の動きの損失を引き起こす。さらなる詳細は、非特許文献1において提供されている。これを、本明細書中で参考として援用する。
本発明の主要な局面および広く述べられているものによれば、本発明は、細胞膜中に埋め込まれた、イオンチャンネルと呼ばれる構造体を通しての細胞の内外へのイオンの動きを制御し得る特定の薬剤を使用することにより、変形性関節症と関連する疼痛、炎症、および機能喪失を処置するための方法および組成物を提供する。上記で簡単に記載したように、これらの薬剤を、本明細書中で「イオンチャンネル調節因子」という。
本発明は、変形性関節症に関連する炎症、疼痛および組織破壊を処置するためにイオンチャンネル調節因子が使用される方法および組成物を提供する。
患者M.L.は、膝関節の変形性関節症(Kellgren−LawrenceスケールにおいてグレードIV)を有する57歳の女性である。関節の疼痛および機能の評価を、疼痛に対する視覚アナログスケール(VAS)、ならびに関節炎の関節における疼痛、機能および硬直を評価するWestern Ontario and McMaster Universities(WOMAC)変形性関節症の指標を使用して、処置直前および処置後様々な時間に行った。これらのクリニカルエンドポイントの性質および使用のさらなる詳細な記載は、「Clinical Development Programs for Drugs,Devices,and Biological Products Intended for the Treatment of Osteoarthritis,U.S.Dept.of Health and Human Services,Food and Drug Administration,July 1999」において与えられる。これを、本明細書中で参考として援用する。
患者を、30〜40度の間に膝を屈曲させたままで標準的な歯科用の椅子に座らせる。膝は、ベタジンの滅菌調製物で準備される。塩化エチルのスプレーは、皮膚および皮下組織に注射される1%純粋キシロカインの注射のための皮膚麻酔を提供する。いずれの液体も膝に注射しないように予め注意が払われる。患者は、大部分の疼痛が未然に防がれるとはいえ、針が滑膜表層を通過する時に幾分の痛みがあると警告される。効果的な局所麻酔を達成するに十分な時間が経過した後、膝蓋骨像および脛骨プラトーと大腿顆との接触帯像を得るために側方の位置でX線透視ユニットを作動させることは、しばしば有用である。次いで21ゲージ注射針の挿入ポイントを、膝の側方像を利用し、標準的な前外側関節鏡検査の入口の点を基準として選択する。この注射部位は、上記標準の入口の部位から約1〜1.5センチメートルほどに近接している。これをガイドとして使用し、針を、脛骨プラトーと大腿顆とのまさに前方接触点の関節内空間の内部へと進める。この点で、軟組織に注射することなく、ベラパミルを自由に注射することが可能である。上記手順は、上記引用された「Viscosupplementation Under Fluoroscopic Control」と題される上記雑誌においてさらに詳細に記載されている。
患者O.B.は、左膝の変形性関節症(Kellgren−LawrenceスケールにおいてグレードIV)に罹患している73歳の男性である。下記表2において理解され得るように、処置前に、この患者は、50という医師によるVASスコア、46という患者によるVASスコア、および30というWOMACスコアを有していた。この患者の左膝に、実施例1において記載されたのと同じ基本的な手順を使用してベラパミルを0.2mg含む1mL生理食塩水を注射した後、両方のVASスコアおよびこの患者のWOMACスコアが顕著に改善した。下記表2は、これらの結果を手短にまとめる:
患者R.R.は、左膝関節の変形性関節症(Kellgren−LawrenceスケールにおいてグレードII)に罹患している41歳の男性である。処置前には、55という患者によるVASにより証明されたように、この患者の主な病訴は疼痛であった。実施例1において示されたのと同じ基本的な注射手順を使用した生理食塩水1mL中のベラパミル0.5mgでの処置に続いて、この患者の疼痛は減少し、そしてデータが収集された期間の間中、低い値にとどまった。下記表3は、これらの結果を手短にまとめる:
患者A.W.は、それぞれ50および59という医師によるVASスコアおよび患者によるVASスコアを最初に有し、43というWOMACにより示されたように制限された関節機能もまた有した56歳の女性である。実施例1において示されたのと同じ基本的な注射手順を使用した生理食塩水1mL中のベラパミル0.2mgでの処置に続いて、彼女の臨床状態は、表4において示されたように顕著に改善した。
約20mgの滑膜組織を、変形性関節症(グレードIV、Kellgren−Lawrenceスケール)を有する78歳の女性から取得した場合、標準的なインキュベーション条件下で生産されたMMPの量は、カルシウムチャンネル調節因子ベラパミルを0.005mg/mLの濃度(総容量1mL)で適用した場合に60%減少し;そしてこのMMPは、ベラパミルの濃度を0.05mg/mL(同容量)に増やした場合に63%減少したことが上記記載された手順を使用して見出された。もう一人の61歳の女性患者において、MMPの活性は、0.005mg/mL(総容量1mL)のベラパミルの濃度存在下で63%減少し、そして0.05mg/mL(総容量1mL)の濃度のベラパミルの存在下で77%減少した。同様な結果が、変形性関節症(グレードIV、Kellgren−Lawrenceスケール)を有する69歳男性および70歳女性由来の滑膜組織を使用して見出された。
ベラパミルの代わりにカルシウムイオンチャンネル調節因子ニフェジピンを使用することを除いて、上記記載された手順を使用して実験を行った。変形性関節症(グレードIV、Kellgren−Lawrence)を有する73歳女性から取得した約20mgの滑膜組織により標準的な条件下で生産されたMMPの量は、0.015mg/mL(総容量1mL)のニフェジピンの存在下で69%減少し;そしてこのMMP活性は、0.03mg/mL(総容量1mL)のニフェジピン濃度で76%減少したことが見出された。このアッセイが、変形性関節症(グレードIV、Kellgren−Lawrenceスケール)を有する59歳の女性由来の滑膜組織を使用して繰り返された場合、標準的な条件下でこの組織により生じるMMP活性は、この組織を、0.015mg/mLニフェジピンおよび0.03mg/mLニフェジピンに曝露した場合に、それぞれ64%および71%減少した。同様な結果が、変形性関節症(グレードIV、Kellgren−Lawrenceスケール)を有する50歳男性および68歳女性の滑膜組織を使用して得られた。
カルシウムチャンネル調節因子の代わりにナトリウムチャンネル調節因子プロカインアミドを使用することを除いて、上記記載された手順を使用して実験を行った。変形性関節症(グレードIV、Kellgren−Lawrence)を有する77歳男性から取得した約20mgの滑膜組織により標準的な条件下で生産されたMMPの量は、この組織を、0.01mg/mL(総容量1mL)で処置した場合に、67%減少したことが見出された。
ナトリウムチャンネル調節因子テトロドトキシンを使用することを除いて、上記記載された手順を使用して実験を行った。変形性関節症(グレードIV、Kellgren−Lawrence)を有する64歳男性から取得した約20mgの滑膜組織により標準的な条件下で生産されたMMPの量は、この組織を0.00002mg/mL(総容量1mL)で処理した場合に100%減少したことが見出された。
ヒト膝関節由来の約20mgの滑膜組織を、10mg/mL(総容量1mL)のイオンチャンネル調節因子ベラパミルに曝露し、トリパンブルー染色排除試験を使用して評価した。上記組織中の滑膜表層細胞が殺傷されることが見出された。いくつかの細胞死は、数時間の曝露後に生じ、上記組織中の細胞の全てが、12時間〜16時間の曝露後に殺傷された。同様の試験を、異なるイオンチャンネル調節因子の様々な濃度を使用してヒト滑膜組織のさらなるサンプルにおいて実施した。
Claims (22)
- 変形性関節症を処置するための方法であって、変形性関節症を有する関節の閉じた腔中へ、効果的な量の1種類以上のイオンチャンネル調節因子を注射する工程を包含する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記効果的な量が、薬学的に許容できる組成物の1〜4mLにおいて送達されるイオンチャンネル調節因子0.00001〜2.0mgである、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記イオンチャンネル調節因子が、カルシウムチャンネル調節因子、ナトリウムチャンネル調節因子、カリウムチャンネル調節因子、塩化物チャンネル調節因子、陰イオンチャンネル調節因子、陽イオンチャンネル調節因子、非選択性イオンチャンネル調節因子、コネクソンチャンネル調節因子、これらのものの組合せ、およびこれらのそれぞれのチャンネルに対する抗体からなる群より選択される、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、上記イオンチャンネル調節因子と組合せて、効果的な量の1種類以上の他の変形性関節症処置薬剤を投与する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項4に記載の方法であって、前記他の変形性関節症処置薬剤が、イオンチャンネル調節因子とは別に投与される、方法。
- 請求項4に記載の方法であって、前記イオンチャンネル調節因子および注射可能な変形性関節症処置薬剤が、単一の組成物として一緒に注射される、方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記組成物が、0.00001〜2.0mgのイオンチャンネル調節因子および0.01〜25mg/mLの注射可能な変形性関節症処置薬剤を含む、方法。
- 請求項4に記載の方法であって、前記他の関節炎処置薬剤が、粘性補充剤、コルチコステロイド、ステロイド性抗炎症性薬物および非ステロイド性抗炎症性薬物、鎮痛剤、グルコサミンおよび他のグリカン、コンドロイチンおよび他のプロテオグリカン、麻酔剤、ステロイド、抗生物質、免疫調節剤、ならびにペニシラミンからなる群より選択される、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、0.00001〜2.0mg/mLのカルシウムチャンネル調節因子および/またはナトリウムチャンネル調節因子を含む組成物が、膝関節に注射される、方法。
- 請求項9に記載の方法であって、前記イオンチャンネル調節因子が、ベラパミル、ニフェジピン、プロカインアミド、テトロドトキシンおよびこれらの組合せからなる群から選択される、方法。
- 変形性関節症処置組成物であって、効果的な量の1種類以上のイオンチャンネル調節因子;および効果的な量の1種類以上の他の変形性関節症処置薬剤を含む、変形性関節症組成物。
- 請求項11に記載の組成物であって、前記イオンチャンネル調節因子が、カルシウムチャンネル調節因子、ナトリウムチャンネル調節因子、カリウムチャンネル調節因子、塩化物チャンネル遮断剤、陰イオンチャンネル調節因子、陽イオンチャンネル調節因子、コネクソンチャンネル調節因子、これらのものの組合せ、およびこれらのそれぞれのチャンネルに対する抗体からなる群より選択される、組成物。
- 請求項11に記載の組成物であって、前記他の変形性関節症処置薬剤が、粘性補充剤、コルチコステロイド、ステロイド性抗炎症性薬物および非ステロイド性抗炎症性薬物、鎮痛剤、グルコサミンおよび他のグリカン、コンドロイチンおよび他のプロテオグリカン、麻酔剤、ステロイド、抗生物質、免疫調節剤、ならびにペニシラミンからなる群より選択される、組成物。
- 請求項13に記載の組成物であって、前記他の変形性関節症処置薬剤が、注射可能である、組成物。
- 請求項14に記載の組成物であって、前記注射可能な他の変形性関節症処置薬剤が、ヒランおよびヒアルロナン(ヒアルロン酸ナトリウム)分子を含む他の化合物からなる群より選択される粘性補充剤である、組成物。
- 請求項14に記載の組成物であって、前記注射可能な他の変形性関節症処置薬剤が、ステロイドである、組成物。
- 請求項11に記載の組成物であって、前記イオンチャンネル調節因子の濃度が、0.00001〜2.0mg/mLである、組成物。
- 請求項17に記載の組成物であって、前記他の変形性関節症処置薬剤の濃度が、0.01〜25mg/mLである、組成物。
- 請求項18に記載の組成物であって、前記他の変形性関節症処置薬剤が、1〜15mg/mLの濃度のヒアルロナン化合物である、組成物。
- 請求項18に記載の組成物であって、前記他の変形性関節症処置薬剤が、1〜25mg/mLの濃度の酢酸メチルプレドニゾロンである、組成物。
- 請求項11に記載の組成物であって、充填剤、安定剤、被覆剤、着色剤、保存剤、芳香剤、および/または他の添加物をさらに含む、組成物。
- 請求項11に記載の組成物であって、前記イオンチャンネル調節因子が、ベラパミル、ニフェジピン、プロカインアミド、テトロドトキシンおよびこれらの組合せからなる群から選択される、組成物。
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