JP2009221141A - 腸管ホルモン分泌調整成分の製造方法,使用方法,機能性食品および医薬 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】食物から得られる脂肪酸を変成し、変成脂肪酸をカラムクロマトグラフィーによって分画することにより、変成脂肪酸から腸管ホルモン分泌調整成分を取り出す。脂肪酸としては、特に、αリノレン酸、DHA等不飽和長鎖脂肪酸あるいは天然の油脂、たとえば紫蘇油や魚油から画分された脂肪酸が適している。カラムクロマトグラフィーによるRf値の範囲を選択して分画することにより、SIHR,EIHR,IIHRと名付けた物質が得られる。これらは、カロリー当たりの腸管ホルモン分泌調整(促進または抑制)機能が高いので、長期間摂取しても、肥満等を招くことなく、糖尿病等の予防,改善に役立つ。
【選択図】図22
Description
Am J Physiol Gatrointesti Liver Physiol 279, G1298-G1306, 2000 Neuroscience,98(2), 345-352, 2000 Br. J. Pharmacol. 121(3), 375-80)1997 Am J Physiol 272, G785-93, 1997 Clin Exp Dermatol, 29, 644-648, 2004 Neurocience 125(2), 449-459, 2004 Neuroscience, 145(2), 699-707 2007 IBD (Eur J Pharmacol, 548(1-3), 150-137, 2006 Dig Liver Dis 36(5), 348-354,2004
したがって、GLP-1の血中濃度を上昇させるために、食物を過剰に摂取することは、糖尿病の予防または治療方法として適切でない。
かかる発想の下に、鋭意努力の結果、カロリー当たりの高GLP-1放出活性を持つ成分など、腸管ホルモン調整機能の高い成分を食品より取り出すことに成功した。
そして、これらを変性する方法としては、周知の方法を採用することができる。たとえば、高温(30℃から150℃)で加熱あるいは空気中や酸素中で攪拌し、酸化させる、あるいは紫外線照射等により変性する。あるいはこれらを組み合わせて変性させるなどの方法がある。
アルカリで元の油脂をけん化し、けん化物を水と石油エーテルの混合物を用いて分画し、水−エタノール画分を酸処理すると、水−エタノール画分として遊離の脂肪酸とグリセリンの混合物が得られ、石油エーテル画分として不けん化物が得られる。次に、水−エタノール画分を石油エーテルで再度洗浄すると、石油エーテル側に脂肪酸が分画され、残りにグリセリンが分画される。
腸管ホルモンの過剰分泌あるいは継続的分泌は疾患の原因となり、CCK, サブスタンスP(Substance P)およびニューロキニンA(Neurokinin A)の過剰分泌が人体に有害であることが知られている。本明細書においては、CCK, サブスタンスPやニューロキニンAの分泌を抑制する食品成分成分を、IIHR(Inhibitor of Intestinal hormone-release)と呼ぶことにする。これら物質はGLP-1分泌抑制活性もあわせ持つが、相対的にサブスタンスPまたはCCK分泌抑制活性が高い。これらはIBS、IBD予防治療医薬あるいは機能性食品として有用である。
GLP-1の濃度増加にともなう対象疾患または症状として、例えば、(1)膵臓β細胞からインスリン分泌を促進することによる糖尿病治療薬 (2)膵臓β細胞の分化増殖促進による、高血糖、インスリン抵抗性、肥満などから糖尿病に移行することを予防する糖尿病予防薬。またはβ細胞移植時の移植細胞の生着率向上;(3)胃酸分泌抑制による胃酸過多治療;(4)腸管運動抑制による下痢治療(5)神経の可塑性や生存を維持し、神経障害による疾患の治療;及び(6)食欲抑制による肥満予防治療、などが対象となる。ただし、対象疾患または症状は、上記に限定されるものでなく、GLP-1の濃度亢進にともなう治療,症状改善のすべてが対象となる。
CCKの濃度増加にともなう対象疾患または症状として、たとえば(1)CCKは膵炎を促進するために、CCK濃度を低下させることにより、膵炎治療が可能になる。(2)CCKは胃酸の分泌を促進するので、CCK濃度の抑制により、胃酸過多の治療が可能になる。(3)CCKは中枢で不安、ストレスによる行動障害を起こすために、CCK濃度の抑制により、行動障害の治療や精神安定剤としての利用が可能になる。(4)CCKはモルヒネ等の鎮痛剤に拮抗するので、CCK濃度を低下させることにより、鎮痛剤の効果増強が可能である。(5)CCK濃度の抑止により、感染性下痢など下痢の治療が可能になる。ただし、対象疾患または症状は、上記に限定されるものでなく、CCKの濃度亢進にともなう疾患の治療または症状改善のすべてが対象となり得る。
末梢で、サブスタンスPやニューロキニンの濃度増加にともなう対象疾患として、例えば腸管の神経性炎症(非特許文献1参照),内臓の痛み/痛覚過敏症(非特許文献2参照),下痢(非特許文献3参照),腸管や膵臓の炎症惹起(非特許文献4参照),ストレス性皮膚炎症(非特許文献5参照),神経性炎症(非特許文献6参照),急性腸炎(非特許文献7,8参照),腸管憩室疾患(非特許文献9参照)などが知られている。IIHR(サブスタンスP/ニューロキニン分泌抑制物質)により、これらの疾患または症状の治療または症状改善が可能となる。ただし、対象疾患または症状は、上記に限定されるものでなく、サブスタンスPやニューロキニンの濃度亢進にともなう疾患の治療または症状改善のすべてが対象となり得る。
−GPR120の活性化あるいは抑制能を持つ脂肪変性物の分離同定−
GLP-1放出促進活性のある食品由来成分を以下のように見出した。
その際、脂肪が変性するにしたがって、腸管ホルモン分泌能が高い成分が生じると予測し、本実験をおこなった。
溶剤は、クロロホルム, ヘキサン, ジエチエルエーテル, 酢酸, メタノール(ナカライテスク)である。
アルカリで元の油脂をけん化し、けん化物を水と石油エーテルの混合物を用いて分画し、水−エタノール画分を酸処理すると、水−エタノール画分として遊離の脂肪酸とグリセリンの混合物が得られ、石油エーテル画分として不けん化物が得られる。次に、水−エタノール画分を石油エーテルで再度洗浄すると、石油エーテル側に脂肪酸が分画され、残りにグリセリンが分画される。
TLC(薄層クロマトグラフィー)実験では、各脂肪酸をクロロホルムで10倍希釈して攪拌後、1μlを各シリカゲルプレートに載せ、ヘキサン:エーテル:酢酸(60:40:1)で展開を行った。
同図に示すように、サンプルNo3,6,9,12のように、4種の脂肪酸共に変性条件が厳しくなるにつれて、サンプルの移動度が小さくなり、脂肪酸の変性が進行したことが分かる。
−変性にともなう脂肪酸の各種腸管ホルモン分泌作用に対する影響の変化−
次に、実施例2として、脂肪酸の変性により各種腸管ホルモン分泌作用が変化するかを調べた。用いた材料・方法は、以下の通りである。
STC-1細胞(Am. J. Pathol. 136:1349-1363(1990)参照)を12ウェルプレートにまき、48時間培養後、αLA, 100μMあるいは各フラクションを添加して、1時間刺激後、培養上清のGLP-1,CCK,サブスタンスPの濃度をELISAで測定した。
図2(a),(b)に示すように、αLAおよびDHAは変性と共に本体の画分が減少し、分解物が増加するが、GLP-1分泌活性は経時的に上昇した。αLAの場合はさらに分解が進むと、GLP-1分泌活性は再び減少した。DHAの場合は、今回の分解条件では、分解がさらに進んでも、GLP-1分泌活性がそれほど減少していない。
また、図5(a),(b)および図6(a),(b)に示すように、紫蘇油由来脂肪酸と、魚油由来脂肪酸とについても、変性が進むと、GLP-1分泌活性は上昇するが、CCK分泌活性は減少する傾向がある。
−脂肪酸変性物の分離−
本実施例においては、実施例2で作成したαLA変性物中の腸管ホルモン分泌促進成分あるいは抑制活性成分の存在を検討し、それらを分離した。用いた材料・方法は、以下の通りである。
10 : 0 0.7ml Fraction 1
0.7ml Fraction 2
0.7ml fraction 3
8 : 2 0.7ml Fraction 4
0.7ml Fraction 5
0.7ml Fraction 6
6 : 4 0.7ml Fraction 7
0.7ml Fraction 8
0.7ml Fraction 9
4 : 6 0.7ml Fraction 10
0.7ml Fraction 11
0.7ml Fraction 12
3 : 7 0.7ml Fraction 13
0.7ml Fraction 14
0.7ml Fraction 15
0 : 10 0.7ml Fraction 16
0.7ml Fraction 17
0.7ml Fraction 18
メタノール 2ml Fraction 19
使用したTLCプレートは、以下の通りである。
Whatman 社、Thin Layer Chromatography Plate, Partisil (R)K6F Silica Gel 60 Å with Fluorescent Indicator Size: 10x20cm Layer Thickness 250 μm, catalogue No. 4861-720
ヘキサン:エーテル
10 : 0.5 1.5ml Fraction 1
Fraction 2
9 : 1 1.5ml Fraction 3
Fraction 4
8 : 2 1.5ml Fraction 5
Fraction 6
7 : 3 1.5ml Fraction 7
Fraction 8
6 : 4 1.5ml Fraction 9
Fraction 10
5 : 5 1.5ml Fraction 11
Fraction 12
4 : 6 1.5ml Fraction 13
Fraction 14
3 : 7 1.5ml Fraction 15
Fraction 16
2 : 8 1.5ml Fraction 17
Fraction 18
1 : 9 1.5ml Fraction 19
Fraction 20
0 : 10 1.5ml Fraction 21
Fraction 22
メタノール 2ml Fraction 23
Fraction 24
Fraction 25
図23の実験070920に示すように、分画する際に、Rf値が、0.33〜0.23,0.23〜0.17,または0.09〜0.05の領域にスポットを示す画分を分画することにより、カロリー当たりのGLP-1分泌促進活性が高い物質が取り出される(TLC測定での硫酸銅発色において、本件の発色とαLAの発色と比較して、有機物の炭素量の比を求め、これより本件の物質の量を相対αLA量に換算し、カロリー当たりのGLP−1分泌促進活性と見なしている)。この物質は、腸管ホルモンとして、CCKおよびサブスタンスPの分泌促進活性よりもGLP-1分泌促進活性が相対的に高いものである。上述したように、本明細書においては、この分泌促進成分は、SIHRと呼ばれる。SIHRは、その物質自体がGLP-1放出促進活性を有するものである。
ここでは、Rf値が033〜0.23である領域の画分をSIHR1とし、Rf値が0.23〜0.17である領域の画分をSIHR2とし、Rf値が0.09〜0.05の領域である領域の画分をSIHR3としている。
ここでは、Rf値が0.23〜0.17である領域の画分をEIHR1とし、Rf値が0.17〜0.09である領域の画分をEIHR2とし、Rf値が0.09〜0の領域である領域の画分をEIHR3としている。
腸管ホルモンの過剰分泌あるいは継続的分泌は疾患の原因となり、CCK, サブスタンスPおよびニューロキニンAの過剰分泌が人体に有害であることが知られている。上述したように、本明細書においては、CCK, サブスタンスPやニューロキニンAの分泌を抑制する食品成分成分は、IIHRと呼ばれる。これら物質はGLP-1分泌抑制活性もあわせ持つが、IIHRは相対的にサブスタンスPの分泌抑制活性が高く、IIHR4は相対的にCCK分泌抑制活性が高い。IIHR2およびIIHR3は相対的にCCK分泌抑制活性が高く有用である。これらは過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)予防治療医薬あるいは機能性食品として有用である。
ここでは、Rf値が0.38〜0.26である領域の画分をIIHR1とし、Rf値が0.17〜0.09である領域の画分をIIHR2とし、Rf値が0.09〜0.05である領域の画分をIIHR3とし、Rf値が0.05〜0である領域の画分をIIHR4としている。
図25は、図8に示す実験による、変性αLAのTLCスポットのRf値および各フラクションのホルモン分泌促進活性、ホルモン分泌エンハンス活性およびホルモン分泌抑制活性を表にして示す図である。
図24,図25において、◎は、スポットの示すホルモン分泌促進活性を、×は、スポットの示すホルモン分泌抑制活性を、△は、スポットの示すホルモン分泌エンハンス活性を、○は、活性との関連が不明であるスポットの存在をそれぞれ示している。
(1) 図9〜図15に示すデータから、成分SIHR1, SIHR2, SIHR3には、GLP-1、CCK、サブスタンスP泌促進作用が認められた。
図26に示すように、成分SIHR1, SIHR2, SIHR3のαLA(100μM)を100とする相対量は、0.1以下であることから、SIHR1, SIHR2, SIHR3は、αLAに対して、1000倍以上の重量あたりのGLP-1放出活性を持つと推定される。
(2) 図16〜図21に示すデータから、成分IIHR1, IIHR2, IIHR3, IIHR4には、GLP-1、CCK、サブスタンスP泌促抑制活性が認められた。
(3) 図18〜図21に示すデータから、成分EIHR1, EIHR2, EIHR3はそれ自体GLP-1、CCK、サブスタンスP分泌促進作用がは低いがαLAのGLP-1分泌作用を促進する活性が認められた。
図22には、上述のような各成分のホルモン分泌調整機能がまとめられている。
なお、αLAのGLP-1分泌作用を抑制する成分を調べたが、その存在は検出できなかった。一方、抑制効果を検出する測定系で逆にエンハンサー機能を持つ成分が発見された。
SIHR1, SIHR2, SIHR3およびEIHR1, EIHR2, EIHR3は、糖尿病や肥満予防治療に効果があるGLP-1の腸管からの放出を促進する。通常の食事においては脂肪酸がこの働きをするが、これらの物質は、脂肪酸よりも重量当たり(カロリー当たり)のGLP-1放出活性が100倍以上高い。よって、脂肪酸投与に比べて、カロリーが低く、高いGLP-1放出活性を発揮する、有効な糖尿病や肥満予防治療薬あるいは機能性食品を提供できる。
Claims (10)
- 脂肪酸を変成する工程(a)と、
上記工程(a)で変成された変成脂肪酸をクロマトグラフィーにより分画して、変成脂肪酸から腸管ホルモン分泌調整成分を取り出す工程(b)と、
を含む腸管ホルモン分泌調整成分の製造方法。 - 請求項1記載の腸管ホルモン分泌調整剤の製造方法において、
上記工程(b)では、上記変性脂肪酸をシリカゲルカラムを用いて分画し、ヘキサンとエーテルとの濃度比を段階的に変化させて溶出することにより、シリカゲルプレート上で、展開溶媒としてヘキサン、エーテルおよび酢酸を、容量比60:40:1の割合で用い、Rf値が、0.33〜0.23,0.23〜0.17,または0.09〜0.05の領域にスポットを示す画分を分画する、腸管ホルモン分泌調整剤の製造方法。 - 請求項1記載の腸管ホルモン分泌調整剤の製造方法において、
上記工程(b)では、上記変性脂肪酸をシリカゲルカラムを用いて分画し、ヘキサンとエーテルとの濃度比を段階的に変化させて溶出し、シリカゲルプレート上で、展開溶媒としてヘキサン、エーテルおよび酢酸を、容量比40:60:1の割合で用い、Rf値が、0.38〜0.26,0.17〜0.09,または0.05〜0の領域にスポットを示す画分を分画する、腸管ホルモン分泌調整剤の製造方法。 - 請求項1〜3のうちいずれか1つに記載の腸管ホルモン分泌調整剤の製造方法において、
上記工程(a)では、上記脂肪酸として、不飽和長鎖脂肪酸,天然油脂,および,上記天然油脂から調整した脂肪酸画分から選ばれる1つの物質を用いる、腸管ホルモン分泌調整剤の製造方法。 - 請求項4記載の腸管ホルモン分泌調整剤の製造方法において、
上記不飽和長鎖脂肪酸は、αリノレン酸またはDHAであり、
上記天然油脂は、紫蘇油または魚油である、腸管ホルモン分泌調整剤の製造方法。 - 請求項1〜5のうちいずれか1つに記載の腸管ホルモン分泌調整剤の製造方法によって取り出された腸管ホルモン分泌調整成分を含む機能性食品。
- 請求項1〜5のうちいずれか1つに記載の腸管ホルモン分泌調整剤の製造方法によって取り出された腸管ホルモン分泌調整成分を有効成分として含有する医薬。
- 請求項2記載の腸管ホルモン分泌調整剤を含む機能性食品または医薬を投与することにより、腸管からのGLP-1の放出を促進する、腸管ホルモン分泌調整剤の使用方法。
- 請求項3記載の腸管ホルモン分泌調整剤を含む機能性食品または医薬を投与することにより、腸管からのサブスタンスPの放出を抑制する、腸管ホルモン分泌調整剤の使用方法。
- 請求項3記載の腸管ホルモン分泌調整剤を含む機能性食品または医薬を投与することにより、腸管からのCCKの放出を抑制する、腸管ホルモン分泌調整剤の使用方法。
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