JP2009173654A - 温度敏感性ナノ運搬体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(a)光架橋結合性作用基を有する水溶性の生体適合性重合体の分散液を準備する段階;(b)前記重合体分散液に開始剤を添加する段階;及び(c)前記(b)の結果物に光を照射し、前記重合体を架橋結合させてナノ運搬体を製造する段階を含み、前記ナノ運搬体は温度変化によって直径が変わることを特徴とする生体適合性、温度敏感性ナノ運搬体を製造する方法、また、温度敏感性ナノ運搬体に関するものである。本発明のナノ運搬体は、温度敏感性を有し、温度変化に対応して可逆的に直径及び瞳孔の大きさが変わる。
【選択図】図7
Description
化学式1
(PC1)−(PE)x−(PPO)y−(PE)z−(PC2)
前記化学式でPEはエチレンオキサイド、PPOはプロピレンオキサイド、PC1及びPC2は光架橋結合性作用基を示し、x、y及びzは夫々独立的に1−10,000の定数である。
化学式1
(PC1)−(PE)x−(PPO)y−(PE)z−(PC2)
前記化学式でPEはエチレンオキサイド、PPOはプロピレンオキサイド、PC1及びPC2は光架橋結合性作用基を示し、x、y及びzは夫々独立的に1−10,000の定数である。
ン(gonadorelin)、ゴセレリン(goserelin)、ヒストレリン(histrelin)、リュープリン(leuprorelin)、リプレシン(lypressin)、オクトレオチド(octreotide)、オキシトシン (oxytocin)、ピトレシン(pitressin)、セクレチン(secretin)、シンカライド(sincalide)、テルリプレッシン(terlipressin)、チモペンチン(thymopentin)、チモシン(thymosine)α1、トリプトレリン(triptorelin)、ビバリルジン(bivalirudin)、カルベトシン(carbetocin)、シクロスポリン、エキセディン(exedine)、ランレオチド(lanreotide)、LHRH(luteinizing hormone−releasing hormone)、ナファレリン(nafarelin)、副甲状腺ホルモン、プラムリンチド(pramlintide)、T−20(enfuvirtide)、サイマルファシン(thymalfasin)及びジコノチドを含むが、これに限定されるのではない。
化学式1
(PC1)−(PE)x−(PPO)y−(PE)z−(PC2)
前記化学式でPEはエチレンオキサイド、PPOはプロピレンオキサイド、PC1及びPC2は光架橋結合性作用基を示し、x、y及びzは夫々独立的に1−10,000の定数である。
(i)本発明のナノ運搬体は温度敏感性を有し、温度変化に対応して可逆的に直径及び瞳孔の大きさが変わる。
(ii)本発明の方法によると、ナノ運搬体をワン−ポット単一相で製造することができる。
(iii)本発明のナノ運搬体に薬物が自然的に捕集されることができる。
(iv)本発明のナノ運搬体は、人体内の温度条件で瞳孔の大きさが減少して徐放性薬物送達システムとして用いられ得る。
(v)本発明によると、従来技術の問題点、例えば有害な有機溶媒の利用、複雑な過程、高い生産単価及び低いローディング能力などを解決することができる。
(vi)また、従来技術において通常的に用いられる高速均質化過程または超音波処理過程を必要としないので、本発明はローディングされる薬物の安定性を担保することができる。
Pluronic F−127(E100P65E100,MW12,600)(PF 127)をBASF Corp.(Seoul,Korea)から入手した。アクリロイルクロライド、トリエチルアミン及び無水トルエンはAldrich(Milwaukee,WI,USA)から購入した。4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)ケトン(Irgacure 2959)はCiba Specialty Chemicals Inc.(Basel,Switzerland)から購入した。ポタシウムブロマイド、FITC−BSA(fluorescein isothiocyanate−labelled bovine serum albumin)、ポタシウムフォスフェイトモノベイシック、ソジウムフォスフェイトジベイシック及びソジウムアジドはSigma(St. Louis,MO,USA)から購入した。ソジウムクロライド及びポタシウムクロライドはMerk(Darmstadt,Germany)から購入した。NanosepTM遠心分離装置(MWCO 300 000)は、Pall Life Sciences (Ann Arbor,MI,USA)から購入した。透過膜[セルロースエステル(CE)、MWCO 300000 with a nominal pore size of 35nm]はSpectrum(Houston、TX、USA)の製品である。0.2μmセルロース滅菌シリンジフィルターはWhatman(Florham Park、New Jersey、USA)から購入したものである。
図1で図示したような方法に従って、本発明のプルロニック−基盤ナノ運搬体を製造した。プルロニックF−127(PF 127)5g及び10倍モールのアクリロイルクロライドとトリエチルアミンを50mL無水トルエンで一夜の間アルゴン大気下で攪拌させ、PF 127のヒドロキシル基をアクリル化した。収得した重合体を無水ジエチルエーテルで沈殿させて濾過した後、真空下で3日間乾燥させた。アクリル化程度は、300 MHz1H−NMRスペクトロスコピー(JNM−LA300WB FT−NMR Spectrometer、JEOL、Japan)を用いて測定し、98%以上アクリル作用基で置換されたジアクリレートプルロニックF−127(DA−PF 127)が製造されることを確認した。
DA−PF 127のCMCは、ピレンを蛍光プローブで用いて測定した(K. C. Cho,et al.,Macromol. Res.,2006,14,348)。アセトンに溶解したピレン(Aldrich,Milwaukee,WI,USA)を脱イオン水に添加して、6x10−6Mの溶液を製造し、引き続き5時間真空乾燥してアセトンを除去した。DA−PF 127の濃度を0.0001〜1wt%で多様にし、ピレン溶液(最終濃度:6x10−7M)と反応させた。DA−PF 127及びピレンの混合溶液を暗条件下で30分間室温で反応させた。スペクトロフルオロフォトメーター(Shimadzu,RF−5301PC,Kyoto,Japan)を用い、339nmの勵起波長及び390nmの放出波長で蛍光スペクトラムを測定した。
本発明のプルロニック−基盤ナノ運搬体の水力学的直径及び表面電荷は10mW He−Neレーザー(632.8nm)が装着された電気泳動(Electrophoretic)光スキャタリングスペックトロフォトメーター(ELS−8000、Otsuka Electronics Co.,Japan)を用いて試料に対して90゜の散乱角度にして測定した。温度を調節し、測定は3回反復実施した。また、温度サイクリングの間のナノ運搬体の熱−可逆性は、20℃及び37℃で反復的にサイクリングして分析した。200kV電圧で作動する透過電子顕微鏡(JEM−2100,JEOL,Japan)を用いてプルロニック−基盤ナノ運搬体のイメージを得た。4℃、25℃または37℃で前−平衡なプルロニック−基盤ナノ運搬体懸濁液(0.77wt% with 15 min UV−照射)20μLを200−メッシュ炭素コーティングされた銅グリッド上に室温でドロップ−乾燥させてTEM試料を準備した。TEMイメージの最小50ヶのナノ運搬体をカウンティングしてプルロニック−基盤ナノ運搬体の平均径を決めた。金粒子(5nm)とナノ運搬体を4℃で反応させ、金粒子(5nm)−ローディングナノ運搬体を準備し、TEMイメージを得た。
前記実施例で製造したナノ運搬体中に0.77%(w/w)プルロニック−基盤ナノ運搬体、即ち、プルロニック−基盤ナノ運搬体(光照射時間:15分)を用いて、モデル蛋白質のFITC−BSA(Fluorescein isothiocyanate−labelled bovine serum albumin)を充填した。プルロニック−基盤ナノ運搬体溶液(1mL)にモデル蛋白質のFITC−BSA 200μgを添加し、4℃で12時間放置しながら、モデル蛋白質が自発的に膨張したナノ運搬体内に充填されるようにした。充填されないモデル蛋白質を常温でスピンフィルターを用いて除去した。
前記実施例で製造したナノ運搬体中に0.77%(w/w)プルロニック−基盤ナノ運搬体、即ち、プルロニック−基盤ナノ運搬体(光照射時間:15分)を用いて、金ナノ粒子を充填した。プルロニック−基盤ナノ運搬体溶液(1mL)及び金ナノ粒子(5 and 10nm in size,Sigma,St. Louis,MO,USA)0.5mLを混合して4℃で12時間反応させた。ローディングされない金ナノ粒子を除去するために、スピン濾過を14,000rpmで10分間室温で実施した。異なる大きさを有する金ナノ粒子の放出をBSAと同様に実施し、放出量はCary 1E UV−visibleスペックトロフォトメーター(Varian,Melbourne,Australia)を用いて測定した。全ての測定は、3回反復的に実施した。
米国FDAより承認を受けた多様なプルロニック中、前記実施例で製造したプルロニックF−127(PF 127)のみならず、図9にて示すように構造的に特性において若干異なるプルロニックF−68(PF 68)を使用してプルロニック−基盤ナノ運搬体を製造した。プルロニックF−68(PF 68)も前記実施例で提示した方法と同方法で98%以上アクリル作用基で置換されたジアクリレートプルロニックF−68(DA−PF 68)を製造した。製造されたDA−PF 68を脱イオン水に溶解して10.0%(w/w)の前駆体溶液を製造した後、該溶液を常温で蒸溜水に希釈することによって0.05%(w/w)を有する溶液を製造し、前記実施例で示した光重合反応条件(光開始剤濃度:0.05%(w/w)、光照射時間:15分)を通じてナノ運搬体を製造した。前記実施例の結果として、図3(a)にて示すように、温度敏感性プルロニック−基盤ナノ運搬体の特性を確認するために4℃から40℃まで温度変化を与えることによりナノ運搬体の大きさの変化を観察した。
前記実施例で製造したナノ運搬体中、0.77%(w/w)プルロニック−基盤ナノ運搬体(NC−PF 127)と0.50%(w/w)プルロニック−基盤ナノ運搬体(NC−PF 68)、即ち、プルロニック−基盤ナノ運搬体(光照射時間:15分)を用いて金ナノロッドを充電した。プルロニック−基盤ナノ運搬体溶液(1 mL)と金ナノロッド(平均大きさ:40 nm、aspect ratio:3.9)0.5mLを混合して4℃で12時間反応させた。ロディングされていない金ナノロッドを除去するために、スピン濾過を10 000 rpmで5分間実温で実施した。金ナノロッドが充電されたプルロニック−基盤ナノ運搬体は蒸留水に再分散させた後、実温で、時間による吸収波長スペクトラムの変化を8453 UV−visible分光光度計(Agilent)を用いて分析した。全ての測定は3回反復的に実施した。
光−架橋によるプルロニック−基盤ナノ運搬体の製造
DA−PF 127及び開始剤のみを含む水溶液を多様な条件で光−架橋させ、未反応電球重合体を除去するためにスピンフィルタリングを実施した。表1に記載されているように、簡単な光−架橋処理によって、比較的狭い大きさの分布を有するナノ粒子が形成された。開始剤の特定濃度(0.05wt%)及び特定UV照射の強度(1.3mWcm−2)で0.5乃至1.4wt%の濃度範囲で光−架橋ナノ運搬体を収得した。2wt%以上ではマイクロメーターの大きさの凝集体が形成された。0.33wt%濃度では15分以上のUV照射によって、光−架橋ナノ運搬体が製造された。前駆体濃度を0.2wt%以下にした場合には、ナノ粒子が検出されなかった。光−架橋ナノ運搬体を生成することができる前駆体の濃度範囲(0.33〜1.4wt%)でナノ運搬体の平均径は、111±19nmから213±32nmまで徐々に増加した。逆に、特定前駆体の濃度で、光−架橋ナノ運搬体の平均の大きさは、UV照射時間を増やしても大きく増加しなかった。面白いことは、UV照射前には30nm大きさ以上の粒子が観察されなかった。従って、DA−PF 127の光−架橋によって、ナノ運搬体は形成された。また、DA−PF 127のCMC(0.038wt%)以下の濃度では光−架橋ナノ運搬体が形成されなかった(図2)。結論的に、DA−PF 127マイセルで、光重合反応によってナノ運搬体が形成されたことが分かる(図1)。下記表1は、多様な濃度の前駆体を用いて、製造(UVの強度:1.3mWcm−2)されたプルロニック−基盤ナノ運搬体の大きさを示すものであって、25℃でDLSにて測定したのである(平均±標準偏差n=3)。
図3aから分かるように、0.77%(w/w)温度敏感性プルロニック−基盤ナノ運搬体(光照射時間:15分)は、4℃から40℃まで温度を変化させることによって、460±37nmから55±5nmまでナノ運搬体の大きさの変化を見せ、また図3bと図3cに示しているように、4℃と37℃で測定したナノ運搬体の単分散分布度は、製造されたナノ運搬体が均一であるということを見せる。一方、20℃と37℃との温度スイングにおける可逆的大きさ変化に関するデータ(図4)も本発明のナノ運搬体が安定性を有するということを裏付ける。
図10にて示すように、0.50%(w/w)プルロニック−基盤ナノ運搬体(NC−PF 68、光照射時間:15分)は、0.77%(w/w)プルロニック−基盤ナノ運搬体(NC−PF 127、光照射時間:15分)と同じ方法で4℃から40℃まで温度変化を与えることにより、384±51 nmから99±5 nmまでナノ運搬体の大きさの変化を見せた。温度変化による特性はほぼ類似しているが、大きさにおいてNC−PF 68がNC−PF 127より多少大きいので、使用する物質によって大きさの調節が可能であることが把握できる。
FITC−結合BSAを本発明のプルロニック−基盤ナノ運搬体のインビトロ放出実験に対するモデル蛋白質で選択しているが、これはFITC−BSAを含むナノ運搬体を蛍光顕微鏡で明確に観察することができるからである。FITC−BSAをローディングするために、ナノ運搬体及びFITC−BSAを4℃で単純に混合だけをし、このような簡単な処理によってローディングが可能な理由は、低い温度でナノ運搬体の体積膨張が成り立って、ナノ運搬体がオープン、瞳孔性構造を有するようになるからである。プルロニック−基盤ナノ運搬体の平均径及び大きさの分布は、FITC−BSAが内包されても変化は殆どなかった。本発明によって、ナノ運搬体にFITC−BSAを捕集する効率は90%以上で非常に高かった。図5のパネルdは、FITC−BSAローディングされたプルロニック−基盤ナノ運搬体の蛍光顕微鏡イメージであって、FITC−BSA(MW 67,000)がナノ運搬体の内部によく捕集されていることを示し、これは小さい緑色の蛍光点から確認することができる。
金ナノロッドも4℃で本発明のナノ運搬体との簡単な混合により前記例で提示された他のモデルタンパク質のように、容易にローディングされた。図11にて示すように、ナノ運搬体を使用せず、金ナノロッドのみを使用した場合、水溶液で保管する時に不安定であり、吸収波長スペクトラムが時間の経過によって急激に変化することが観察され、一方、図12と13にて示したように、金ナノロッドをプルロニック−基盤ナノ運搬体の中にローディングすると、時間が経ても水溶液で安定した状態が維持されるので、金ナノロッドの特性を維持させることができるのが把握できる。
Claims (33)
- (a)光架橋結合性作用基を有する水溶性の生体適合性重合体の分散液を準備する段階;
(b)前記重合体分散液に開始剤を添加する段階;及び
(c)前記(b)の結果物に光を照射して前記重合体を架橋結合させてナノ運搬体を製造する段階を含み、
前記ナノ運搬体は温度変化によって直径が変わることを特徴とする生体適合性、温度敏感性ナノ運搬体を製造する方法。 - 前記光架橋結合性作用基は、アクリレート、ジアクリレート、オリゴアクリレート、メタクリレート、ジメタクリレート、オリゴメタクリレート、クマリン、チミンまたはケイ皮酸塩であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記光架橋結合性作用基は、C=C二重結合を有する作用基であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記水溶性の生体適合性重合体は、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド−ポリプロピレンオキサイドブロック共重合体、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヘパリン、ヒアルロン酸、キト酸、デキストランまたはアルギン酸塩構造を有する重合体であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記水溶性の生体適合性重合体は、下記の化学式1で表される重合体であることを特徴とする請求項3に記載の方法:
化学式1
(PC1)−(PE)x−(PPO)y−(PE)z−(PC2)
前記化学式でPEはエチレンオキサイド、PPOはプロピレンオキサイド、PC1及びPC2は光架橋結合性作用基を示し、x、y及びzは夫々独立的に1−10,000の定数である。 - 前記段階(c)の光は、紫外線であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記温度敏感性ナノ運搬体は、温度が下がるに従って、その直径が増加することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記段階(a)−(c)は有機分散相を用いずに、水溶液分散相単独で実施されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記温度敏感性ナノ運搬体は、ヒドロゲルでないナノ粒子であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記温度敏感性ナノ運搬体は、37℃での瞳孔の大きさが3−20nmであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記方法は、段階(c)のナノ運搬体を段階(a)の重合体と異なる種類の生体適合性重合体で官能化させる段階(d)を追加的に含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- (a)温度敏感性生体適合性重合体からなるナノ運搬体及び運搬対象の物質を混合する段階;及び
(b)前記混合物をインキュベートして、運搬対象の物質をナノ運搬体の内部に自然的に捕集させる段階を含む徐放性薬物送達システムの製造方法。 - 前記水溶性の生体適合性重合体は、下記の化学式1で表される重合体であることを特徴とする請求項12に記載の方法:
化学式1
(PC1)−(PE)x−(PPO)y−(PE)z−(PC2)
前記化学式でPEはエチレンオキサイド、PPOはプロピレンオキサイド、PC1及びPC2は光架橋結合性作用基を示し、x、y及びzは夫々独立的に1−10,000の定数である。 - 前記光架橋結合性作用基は、アクリレート、ジアクリレート、オリゴアクリレート、メタクリレート、ジメタクリレート、オリゴメタクリレート、クマリン、チミンまたはケイ皮酸塩であることを特徴とする請求項13に記載の方法。
- 前記光架橋結合性作用基は、C=C二重結合を有する作用基であることを特徴とする請求項13に記載の方法。
- 前記温度敏感性ナノ運搬体は、温度が下がるに従って、その直径が増加することを特徴とする請求項12に記載の方法。
- 前記温度敏感性ナノ運搬体は、ヒドロゲルでないナノ粒子であることを特徴とする請求項12に記載の方法。
- 前記温度敏感性ナノ運搬体は、37℃での瞳孔の大きさが3−20nmであることを特徴とする請求項12に記載の方法。
- 前記温度敏感性ナノ運搬体は、交差結合されたことを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 前記運搬対象の物質は、蛋白質、核酸分子、ナノ粒子または蛍光物質であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記方法は、有機分散相を用いずに、水溶液分散相で実施されることを特徴とする請求項12に記載の方法。
- 前記段階(b)は、0−20℃の温度条件下で実施することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記段階(b)は、4−10℃の温度条件下で実施することを特徴とする請求項9に記載の方法。
- 末端にある光架橋結合性作用基を通じて架橋結合されている水溶性の生体適合性重合体を含み、前記重合体は、温度変化によって直径が変わり、ヒドロゲルでないナノ粒子形態を有することを特徴とする温度敏感性徐放性ナノ運搬体。
- 前記光架橋結合性作用基は、アクリレート、ジアクリレート、オリゴアクリレート、メタクリレート、ジメタクリレート、オリゴメタクリレート、クマリン、チミンまたはケイ皮酸塩であることを特徴とする請求項24に記載のナノ運搬体。
- 前記光架橋結合性作用基は、C=C二重結合を有するグループであることを特徴とする請求項24に記載のナノ運搬体。
- 前記水溶性の生体適合性重合体は、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド−ポリプロピレンオキサイドブロック共重合体、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヘパリン、ヒアルロン酸、キト酸、デキストランまたはアルギン酸塩構造を有する重合体であることを特徴とする請求項24に記載のナノ運搬体。
- 前記水溶性の生体適合性重合体は、下記の化学式1で表される重合体であることを特徴とする請求項27に記載のナノ運搬体:
化学式1
(PC1)−(PE)x−(PPO)y−(PE)z−(PC2)
前記化学式でPEはエチレンオキサイド、PPOはプロピレンオキサイド、PC1及びPC2は光架橋結合性作用基を示し、x、y及びzは夫々独立的に1−10,000の定数である。 - 前記温度敏感性ナノ運搬体は、温度が下がるに従って、その直径が増加することを特徴とする請求項24に記載のナノ運搬体。
- 前記ナノ運搬体は、水溶液分散相に分散されていることを特徴とする請求項24に記載のナノ運搬体。
- 前記ナノ運搬体は、37℃での瞳孔の大きさが3−20nmであることを特徴とする請求項24に記載のナノ運搬体。
- 前記ナノ運搬体は、異なる種類の生体適合性重合体で官能化されていることを特徴とする請求項24に記載のナノ運搬体。
- 前記ナノ運搬体は、その内部に蛋白質、核酸分子、ナノ粒子または蛍光物質を含むことを特徴とする請求項24に記載のナノ運搬体。
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