JP2009102258A - Method for purifying l-carnitine - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、純度の低いＬ−カルニチンから混在する化合物を高い効率で除去し、Ｌ−カルニチンを効率的に精製する方法を開示する。 The present invention discloses a method for efficiently purifying L-carnitine by removing a compound mixed from L-carnitine having low purity with high efficiency.
特には、Ｌ−カルニチンの混合物を、ブタノールを含む溶媒を用い晶析する方法、又はＬ−カルニチンの混合物を、ブタノールを含む溶媒と接触させることで、Ｌ−カルニチンとＬ−カルニチンの混合物中に含まれる化合物を分離し、精製されたＬ−カルニチンを得る方法に関する。 In particular, a method of crystallizing a mixture of L-carnitine using a solvent containing butanol, or contacting a mixture of L-carnitine with a solvent containing butanol, thereby bringing the mixture of L-carnitine and L-carnitine into the mixture. The present invention relates to a method for separating contained compounds and obtaining purified L-carnitine.
従来、カルニチンの合成法としては、カルニチンニトリルクロライドに塩基性物質と過酸化水素水を作用させカルニチンを得る方法（特許文献１）、シュウ酸を用いてカルニチンアミドクロライドをカルニチンクロライドに変換する方法（特許文献２）などが知られている。 Conventionally, as a method for synthesizing carnitine, a method of obtaining carnitine by reacting carnitine nitrile chloride with a basic substance and hydrogen peroxide solution (Patent Document 1), a method of converting carnitine amide chloride to carnitine chloride using oxalic acid ( Patent Document 2) is known.
また、生化学的な合成法としては、微生物の酵素活性を利用しカルニチンアミドを加水分解して光学活性なＬ−カルニチンを得る方法（特許文献３、特許文献４）、γ‐ブチロベタイン、クロトノベタインを原料としてＬ−カルニチンを合成させる方法（特許文献５、特許文献６、特許文献７）などが知られている。しかし、いずれも原料が最終反応液に残留し、Ｌ−カルニチンと分離する必要があった。加えて、化学的合成法ではＬ−カルニチンを得るためにＤ体を除去する必要があった。 Biochemical synthesis methods include methods of hydrolyzing carnitine amide using the enzymatic activity of microorganisms to obtain optically active L-carnitine (Patent Documents 3 and 4), γ-butyrobetaine, crotono Methods for synthesizing L-carnitine using betaine as a raw material (Patent Document 5, Patent Document 6, Patent Document 7) and the like are known. However, in all cases, the raw material remained in the final reaction solution, and it was necessary to separate it from L-carnitine. In addition, in the chemical synthesis method, it was necessary to remove the D form in order to obtain L-carnitine.
これらの原料及び不純物の一般的な分離法としては、カルニチンとカルニチンアミドを含有する水溶液をｐＨ５〜１２に平衡化した陽イオン交換樹脂に通し、カルニチンアミドを特異的に吸着させカルニチンを回収する方法（特許文献８）、カルニチンニトリルを含有するカルニチン水溶液を陽イオン交換樹脂に接触させ、カルニチンとカルニチンニトリルを分離する方法（特許文献９）、カチオン交換クロマトグラフィーを用いてＬ−カルニチンとＬ−クロトノベタインを分離する方法（非特許文献１）などが知られている。しかし、上記のいずれの方法でもイオン交換樹脂を用いており、精製にかかるコストが高く、イオン交換樹脂に替わる安価な精製方法が望まれていた。 As a general method for separating these raw materials and impurities, a method of recovering carnitine by specifically adsorbing carnitine amide by passing an aqueous solution containing carnitine and carnitine amide through a cation exchange resin equilibrated to pH 5 to 12 (Patent Document 8), a method of contacting a carnitine aqueous solution containing carnitine nitrile with a cation exchange resin to separate carnitine and carnitine nitrile (Patent Document 9), L-carnitine and L-croto using cation exchange chromatography A method for separating nobetaine (Non-patent Document 1) and the like are known. However, any of the above methods uses an ion exchange resin, and the cost for purification is high, and an inexpensive purification method that replaces the ion exchange resin has been desired.
一方、晶析でＬ−カルニチンを分離する方法としては、Ｌ−カルニチンとクロトノベタインの分離が知られている（特許文献６）。しかし、特許文献１０では、電気透析等と晶析操作を組み合わせた、L-カルニチンの精製方法が開示されており、晶析操作のみで不純物の除去が充分可能かは不明である。 On the other hand, as a method for separating L-carnitine by crystallization, separation of L-carnitine and crotonobetaine is known (Patent Document 6). However, Patent Document 10 discloses a method for purifying L-carnitine that combines electrodialysis and the like with a crystallization operation, and it is unclear whether impurities can be sufficiently removed only by the crystallization operation.
Ｌ−カルニチンとＤ−カルニチンの分離に関しては、９５％エタノールからの冷却晶析及び無水エタノール又はイソプロパノールとアセトンからの晶析により分離できることが知られている（特許文献１０）。しかし、精製に供される対象物のＬ体とＤ体の比率は、９９．５： ０．５（９９％ｅｅ）でありＤ体の比率が極めて低い。また、特許文献１０の課題は、吸湿性が低く、粒径の大きいカルニチン結晶の取得を目的としており、本発明とはその課題を異にする。また、L体が大過剰な混合物に対する精製法の開示であって実用的とは言えない。 It is known that L-carnitine and D-carnitine can be separated by cooling crystallization from 95% ethanol and crystallization from absolute ethanol or isopropanol and acetone (Patent Document 10). However, the ratio of the L-form and D-form of the object to be purified is 99.5: 0.5 (99% ee), and the ratio of the D-form is extremely low. Moreover, the subject of patent document 10 aims at acquisition of the carnitine crystal | crystallization with low hygroscopicity and a large particle size, and the subject differs from this invention. In addition, it is a disclosure of a purification method for a mixture having a large excess of L-form, which is not practical.
一方、ＤＬ−カルニチンにＤ−マンデル酸又はＬ−マンデル酸を作用させ得られるジアステレオマー混合物の分別晶析による光学分割する方法も知られている（特許文献１１）。しかし、充分な光学純度を得るためには、数回の分別晶析が必要となる。また、光学分割剤の除去などの過程が必要となり、著量の収率損失があった。
本発明は、従来のイオン交換、光学分割剤を用いる方法と比べて、煩雑な操作を行う必要はない、簡便で効率的なＬ−カルニチンの精製方法を提供する。 The present invention provides a simple and efficient method for purifying L-carnitine that does not require complicated operations as compared with conventional methods using ion exchange and optical resolution agents.
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、Ｌ−カルニチンの混合物を、ブタノールを含む溶媒を用いて晶析する、又はブタノールを含む溶媒とＬ−カルニチンの混合物を接触させることにより、簡便に精製されたＬ−カルニチンが得られることを見出し、本発明を完成させた。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have crystallized a mixture of L-carnitine using a solvent containing butanol, or a mixture of a solvent containing butanol and L-carnitine. It was found that simply purified L-carnitine can be obtained by contacting with, and the present invention was completed.
すなわち、本発明は、不純物を一種類以上含む、Ｌ−カルニチンの混合物を、ブタノールを含む溶媒で処理することを含む、Ｌ−カルニチンの精製方法、である。 That is, the present invention is a method for purifying L-carnitine, which comprises treating a mixture of L-carnitine containing one or more impurities with a solvent containing butanol.
本発明によれば、イオン交換樹脂や高価な光学分割剤などを用いることなく簡略で安価な方法を用いて、高い純度のＬ−カルニチン結晶を得ることが可能である。 According to the present invention, high-purity L-carnitine crystals can be obtained using a simple and inexpensive method without using an ion exchange resin or an expensive optical resolution agent.
本発明は、「不純物を一種類以上含む、Ｌ−カルニチンの混合物を、ブタノールを含む溶媒で処理することを含む、Ｌ−カルニチンの精製方法。」である。 The present invention is “a method for purifying L-carnitine, comprising treating a mixture of L-carnitine containing one or more impurities with a solvent containing butanol”.
ここで不純物とは、下記一般式（I）で示される化合物をいう。
〔式中、Ｒ１はヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、アミド基、四級アミン又はハロゲンを示す。Ｒ２はヒドロキシル基又は隣接する炭素と二重結合を形成することができる。Ｒ３はヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、アミド基、四級アミン、カルボン酸塩又はハロゲンを示す。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。〕
「処理」とは、ブタノールを含む溶媒からの晶析又はブタノールを含む溶媒とＬ−カルニチンの混合物を接触させることを示す。
[Wherein R 1 represents a hydroxyl group, a carboxyl group, a cyano group, an amide group, a quaternary amine or a halogen. R2 can form a double bond with a hydroxyl group or adjacent carbon. R3 represents a hydroxyl group, a carboxyl group, a cyano group, an amide group, a quaternary amine, a carboxylate or a halogen. Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine. ]
“Treatment” refers to crystallization from a solvent containing butanol or contacting a solvent containing butanol and a mixture of L-carnitine.
処理に供されるカルニチンの混合物は、例えば、以下の公知の方法により調製される。 The mixture of carnitine subjected to the treatment is prepared, for example, by the following known method.
１）ラセミのカルニチン又はカルニチンニトリル、カルニチンアミド、カルニチンアルキルエステルなどのカルニチンの誘導体を反応させたもの。 1) A reaction of racemic carnitine or a carnitine derivative such as carnitine nitrile, carnitine amide, carnitine alkyl ester or the like.
２）カルニチン誘導体から不斉合成して得られたもの。 2) A product obtained by asymmetric synthesis from a carnitine derivative.
３）微生物によって、クロトノベタイン、γ‐ブチロベタインから生産したもの。 3) Produced from crotonobetaine and γ-butyrobetaine by microorganisms.
上記の公知の方法で調製されたＬ−カルニチンの混合物は、反応液そのまま又はそれを乾固したものを用いることができる。また、それらＬ−カルニチンを合成する過程で生じる無機塩又は有機酸塩（合成工程で添加されたものを含む）を、例えば、予めイオン交換クロマトグラフィー、電気透析等を用いて除去したものも用いることができる。 As the mixture of L-carnitine prepared by the above-mentioned known method, the reaction solution can be used as it is or after it has been dried. In addition, inorganic salts or organic acid salts (including those added in the synthesis step) generated in the process of synthesizing these L-carnitines, for example, previously removed using ion exchange chromatography, electrodialysis or the like are also used. be able to.
前記反応液、又は乾固した結晶を水に溶解させたもののｐＨは、特に限定されないが、好ましくはｐＨ６〜９である。 The pH of the reaction solution or the dried crystal dissolved in water is not particularly limited, but is preferably pH 6-9.
前記処理に供されるＬ−カルニチンの混合物中の不純物は、一般式（Ｉ）で示される化合物である。 The impurity in the mixture of L-carnitine subjected to the treatment is a compound represented by the general formula (I).
具体的には、１、３−ジクロロ−２−プロパノール、２、３−ジクロロ−１−プロパノール、３−ヒドロキシグルタロニトリル、４−クロロ−３−ヒドロキシ−ブチロニトリル、カルニチンニトリル、４−ヒドロキシ−２−ブテンニトリル、３−ヒドロキシ−４−シアノブタンアミド、３、４−ジヒドロキシブタンアミド、３、４−ジヒドロキシブタン酸、カルニチンアミド、４−ヒドロキシ−２−ブテンアミド、３−ヒドロキシ−４−カルボキシブタンアミド、３−ヒドロキシペンタンジアミド、４−ヒドロキシ−２−ブテン酸、３−カルバモイル−２−プロペニルトリメチルアンモニウム、クロトノベタイン、３‐ヒドロキシグルタル酸、４−シアノ−３−ヒドロキシブタン酸、３‐クロロ−２−オキシ−プロピルトリメチルアンモニウム、２、３−ジヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチル−１−プロパンアミニウム、２−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ−ヘキサメチル−１、３−プロパンジアミニウム又はＤ−カルニチンである。 Specifically, 1,3-dichloro-2-propanol, 2,3-dichloro-1-propanol, 3-hydroxyglutaronitrile, 4-chloro-3-hydroxy-butyronitrile, carnitine nitrile, 4-hydroxy-2 -Butenenitrile, 3-hydroxy-4-cyanobutanamide, 3,4-dihydroxybutanamide, 3,4-dihydroxybutanoic acid, carnitine amide, 4-hydroxy-2-butenamide, 3-hydroxy-4-carboxybutanamide 3-hydroxypentanediamide, 4-hydroxy-2-butenoic acid, 3-carbamoyl-2-propenyltrimethylammonium, crotonobetaine, 3-hydroxyglutaric acid, 4-cyano-3-hydroxybutanoic acid, 3-chloro- 2-oxy-propyltrimethylammonium 2,3-dihydroxy-N, N, N-trimethyl-1-propanaminium, 2-hydroxy-N, N, N, N, N, N-hexamethyl-1,3-propanediaminium or D-carnitine It is.
好ましくは、カルニチンアミド、クロトノベタイン、４−ヒドロキシ−２−ブテンアミド、４−ヒドロキシ−２−ブテン酸、３−ヒドロキシグルタル酸、２−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ−ヘキサメチル−１、３−プロパンジアミニウム、３−ヒドロキシ−４−カルボキシブタンアミド、３‐ヒドロキシグルタロニトリル、Ｄ−カルニチンから選択される一種類以上の化合物である。 Preferably, carnitine amide, crotonobetaine, 4-hydroxy-2-butenamide, 4-hydroxy-2-butenoic acid, 3-hydroxyglutaric acid, 2-hydroxy-N, N, N, N, N, N-hexamethyl -1,3-propanediaminium, 3-hydroxy-4-carboxybutanamide, 3-hydroxyglutaronitrile, one or more compounds selected from D-carnitine.
また、前記不純物の総量は、Ｌ−カルニチンに対して、０．００１〜２０質量％の範囲であることが好ましい。また、０．００１〜１５質量％であれば、該化合物を効率的にＬ−カルニチンから分離することができるため、さらに好ましい。 Moreover, it is preferable that the total amount of the said impurities is the range of 0.001-20 mass% with respect to L-carnitine. Moreover, if it is 0.001-15 mass%, since this compound can be isolate | separated from L-carnitine efficiently, it is further more preferable.
各不純物のＬ−カルニチンに対する混入量は、カルニチンアミドが０．００５〜２質量％、クロトノベタインが０．００１〜３質量％、４−ヒドロキシ−２−ブテンアミドが０．００１〜０．２質量％、４−ヒドロキシ−２−ブテン酸が０．００１〜６質量％、３−ヒドロキシグルタル酸が０．５〜１質量％、２−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ−ヘキサメチル−１、３−プロパンジアミニウムが０．５〜３質量％、３−ヒドロキシ−４−カルボキシブタンアミドが０．２〜０．４質量％、３‐ヒドロキシグルタロニトリルが０．００１〜０．２質量％、Ｄ−カルニチンが０．５〜１０質量％であれば、充分に精製されたＬ−カルニチンを得ることができる。 The amount of each impurity mixed with L-carnitine is 0.005 to 2% by mass for carnitine amide, 0.001 to 3% by mass for crotonobetaine, and 0.001 to 0.2% for 4-hydroxy-2-butenamide. %, 4-hydroxy-2-butenoic acid 0.001 to 6% by mass, 3-hydroxyglutaric acid 0.5 to 1% by mass, 2-hydroxy-N, N, N, N, N, N-hexamethyl 1,3-propanediaminium is 0.5-3 mass%, 3-hydroxy-4-carboxybutanamide is 0.2-0.4 mass%, 3-hydroxyglutaronitrile is 0.001-0. If it is 2 mass% and D-carnitine is 0.5 to 10 mass%, fully purified L-carnitine can be obtained.
処理に使用するブタノールを含む溶媒とは、ｎ−ブタノール、ｉｓｏ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールの群から選択される一種類以上の溶媒をいう。 The solvent containing butanol used for the treatment refers to one or more kinds of solvents selected from the group of n-butanol, iso-butanol, and tert-butanol.
また、上述の溶媒と、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２−ブタノール、アセトン、酢酸エチル、イソブチルメチルケトン、アセトニトリル及びトルエンからの群から選択される一種類以上溶媒との混合溶媒をいう。 Moreover, the mixed solvent of the above-mentioned solvent and 1 or more types of solvents selected from the group from water, methanol, ethanol, isopropanol, 2-butanol, acetone, ethyl acetate, isobutyl methyl ketone, acetonitrile, and toluene is said.
好ましくは、ｎ−ブタノール又はｉｓｏ−ブタノールの単一溶媒、ｎ−ブタノール及びｉｓｏ−ブタノールと、水、メタノール、エタノール及びアセトンの群から選択される一種類以上の溶媒である。 Preferably, a single solvent of n-butanol or iso-butanol, n-butanol and iso-butanol, and one or more solvents selected from the group of water, methanol, ethanol and acetone.
より好ましくは、2成分混合であれば、水／ｎ−ブタノール、水／ｉｓｏ−ブタノール、メタノール／ｎ−ブタノール、メタノール／ｉｓｏ−ブタノール、エタノール／ｎ−ブタノール、エタノール／ｉｓｏ−ブタノール、ｎ−ブタノール／アセトン、ｉｓｏ−ブタノール／アセトン、３成分混合であれば、水／メタノール／ｎ−ブタノール、水／メタノール／ｉｓｏ−ブタノール、水／エタノール／ｎ−ブタノール、又は水／エタノール／ｉｓｏ−ブタノールである。 More preferably, if two components are mixed, water / n-butanol, water / iso-butanol, methanol / n-butanol, methanol / iso-butanol, ethanol / n-butanol, ethanol / iso-butanol, n-butanol Water / methanol / n-butanol, water / methanol / iso-butanol, water / ethanol / n-butanol, or water / ethanol / iso-butanol if ternary mixture is used. .
この時の溶媒の比率は特に限定はされないが、一種類以上の混合溶媒であれば、水、メタノール又はエタノール：ブタノールが、１：１〜１：１００００、アセトン：ブタノールが、１：１〜１００００：１の間であれば効率よく結晶を得ることができる。 Although the ratio of the solvent at this time is not particularly limited, water, methanol or ethanol: butanol is 1: 1 to 1: 10000, and acetone: butanol is 1: 1 to 10,000 as long as it is one or more kinds of mixed solvents. When the ratio is between 1: 1, crystals can be obtained efficiently.
好ましくは、水：ｎ−ブタノール＝１：４〜１００００、水：ｉｓｏ−ブタノール＝１：４〜１００００、メタノール：ｎ−ブタノール＝１：１〜１０００、メタノール：ｉｓｏ−ブタノール＝１：１〜１０００、エタノール：ｎ−ブタノール＝１：１〜１０００、エタノール：ｉｓｏ−ブタノール＝１：１〜１０００、ｎ−ブタノール：アセトン＝１：０．５〜２及びｉｓｏ−ブタノール：アセトン＝１：０．５〜２、の質量比で用いられるが、さらに好ましくは水：ｎ−ブタノール＝１：１０〜２０００、水：ｉｓｏ−ブタノール＝１：１０〜２０００、メタノール：ｎ−ブタノール＝１：３〜１０００、 メタノール：ｉｓｏ−ブタノール＝１：３〜１０００、 エタノール：ｎ−ブタノール＝１：３〜１０００及び エタノール：ｉｓｏ−ブタノール＝１：３〜１０００の質量比であればＬ−カルニチンを収率良く得ることができる。 Preferably, water: n-butanol = 1: 4-10000, water: iso-butanol = 1: 4 to 10000, methanol: n-butanol = 1: 1 to 1000, methanol: iso-butanol = 1: 1 to 1000 , Ethanol: n-butanol = 1: 1 to 1000, ethanol: iso-butanol = 1: 1 to 1000, n-butanol: acetone = 1: 0.5 to 2 and iso-butanol: acetone = 1: 0.5 ˜2, but more preferably water: n-butanol = 1: 10-2000, water: iso-butanol = 1: 10-2000, methanol: n-butanol = 1: 3-1000, Methanol: iso-butanol = 1: 3-1000, ethanol: n-butanol = 1: 3-1000 and ethanol: is - butanol = 1: If the mass ratio of 3 to 1000 L-carnitine can be obtained in good yield.
本発明において、L-カルニチンが析出しているブタノールを含む溶液中に水が多く含まれる場合、L-カルニチンの収率低下およびL-カルニチンの精製効果の低下が生じることが判明している。したがって、処理を終えた時点でのブタノールを含む溶液中の水の濃度が、１.0％以下であることが好ましい。さらに高い精製効率を得るには、より好適にはブタノール含む溶液中の水の濃度が0.6％未満にすることが好ましい。 In the present invention, it has been found that when the solution containing butanol in which L-carnitine is precipitated contains a large amount of water, the yield of L-carnitine is reduced and the purification effect of L-carnitine is reduced. Therefore, it is preferable that the concentration of water in the solution containing butanol at the time of finishing the treatment is 1.0% or less. In order to obtain higher purification efficiency, it is more preferable that the concentration of water in the solution containing butanol is less than 0.6%.
また、これらの溶媒は処理に供されるＬ−カルニチンの混合物に対して、該混合物：該溶媒＝１：１〜２０の比率で添加されることが好ましい。 These solvents are preferably added in a ratio of the mixture: the solvent = 1: 1 to 20 with respect to the mixture of L-carnitine subjected to the treatment.
処理の温度は、８０℃より高温では、カルニチンの変質によると推定されるＬ−カルニチン収率の低下又はＬ−カルニチン純度の低下が起こる恐れがある。 When the temperature of the treatment is higher than 80 ° C., there is a possibility that a decrease in L-carnitine yield or a decrease in L-carnitine purity, which is estimated to be caused by carnitine alteration, may occur.
特に限定されないが、０〜８０℃の範囲で用いることで品質の低下なくかつ効率的に処理することができる。 Although it is not particularly limited, by using it in the range of 0 to 80 ° C., it can be efficiently processed without deterioration in quality.
処理に供されるＬ−カルニチンの混合物は、上記のブタノールを含む溶媒で完全に又は一部溶解させ、温度を維持したまま又は加熱後、温度を下げ、結晶を得ることができる。 The mixture of L-carnitine subjected to the treatment can be completely or partially dissolved in the above-mentioned solvent containing butanol, and while maintaining the temperature or after heating, the temperature can be lowered to obtain crystals.
上記結晶化を行う際、溶媒を二種類以上、使用する場合は、複数の溶媒を予め混合したものを用いて、Ｌ−カルニチンの混合物を完全に又は一部溶解させることもできる。また、水、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、ｉｓｏ−ブタノールに完全に又は一部溶解させた後、温度を維持又は冷却後にｎ−ブタノール、ｉｓｏ−ブタノール、アセトンを添加することもできる。更に、Ｌ−カルニチンの混合物を溶解後又は上記の方法でＬ−カルニチン結晶を得た後、常圧又は減圧しながら濃縮することでＬ−カルニチン結晶を収率良く得ることができる。 When performing the said crystallization, when using two or more types of solvents, the mixture of L-carnitine can also be dissolved completely or partially using what mixed the some solvent previously. Further, after completely or partially dissolved in water, methanol, ethanol, n-butanol, and iso-butanol, n-butanol, iso-butanol, and acetone can be added after maintaining or cooling the temperature. Furthermore, after dissolving a mixture of L-carnitine or obtaining L-carnitine crystals by the above-mentioned method, L-carnitine crystals can be obtained with high yield by concentration under normal pressure or reduced pressure.
なお、本発明において、上記結晶化操作の途中に、ブタノールとブタノール以外の被混合溶媒の量比が好ましい範囲を外れる場合あるが、最終的な結晶化操作完了時、すなわち処理終了時において、その量比を前記好ましい範囲にコントロールすることで、効率的に精製できることが明らかとなっている。 In the present invention, during the crystallization operation, the amount ratio of the mixed solvent other than butanol and butanol may be out of the preferred range, but when the final crystallization operation is completed, that is, at the end of the treatment, It has been clarified that the purification can be carried out efficiently by controlling the quantitative ratio within the preferred range.
特に、処理に使用するブタノールを含む溶媒が水を含む場合、上記の比率の範囲内であれば特に制限はないが、L-カルニチンが溶解しているブタノールを含む溶液中の水の比率が、1.0％以上である場合には、懸濁後又は懸濁の途中で濃縮等の操作を行い最終的な水の比率を1.0％以下まで低減させることが好ましく、また、より好適には0.6％未満まで低減させることで精製効率の向上が期待される。 In particular, when the solvent containing butanol used for the treatment contains water, there is no particular limitation as long as it is within the above ratio range, but the ratio of water in the solution containing butanol in which L-carnitine is dissolved is When it is 1.0% or more, it is preferable to reduce the final water ratio to 1.0% or less by performing operations such as concentration after suspension or in the middle of suspension, and more preferably less than 0.6% It is expected that the purification efficiency will be improved.
またＬ−カルニチンの混合物が結晶であれば、結晶をブタノールを含む溶媒に接触させることで精製されたＬ−カルニチンを得ることができる。接触の方法は特に限定されないが、結晶にブタノールを含む溶媒をスプレーする方法、Ｌ−カルニチンの混合物をブタノールを含む溶媒に懸濁させた後、結晶を回収する又は懸濁後加熱、冷却等の操作を経て結晶を回収する方法などがある。 If the mixture of L-carnitine is a crystal, purified L-carnitine can be obtained by contacting the crystal with a solvent containing butanol. The method of contact is not particularly limited, but a method of spraying a solvent containing butanol on the crystals, a mixture of L-carnitine suspended in a solvent containing butanol, and then recovering the crystals or heating, cooling after suspension, etc. There is a method of recovering crystals through operation.
これらの操作は一回でも充分であるが、同一の操作を繰り返すか他の操作と組み合わせることもできる。 These operations are sufficient even once, but the same operations can be repeated or combined with other operations.
得られたＬ−カルニチンの結晶は特に限定されないが例えば、遠心分離、濾過等の方法で分離することで純度の向上したＬ−カルニチンの結晶と溶媒を分離することができる。 The crystals of the obtained L-carnitine are not particularly limited. For example, the L-carnitine crystals having improved purity can be separated from the solvent by separation by a method such as centrifugation or filtration.
また、得られた結晶は８０℃以下で加熱しながら、特に限定されないがアスピレーターや真空ポンプ等の減圧が可能な装置を用いて減圧することで、残留する溶媒を除去することができる。 Further, while the obtained crystal is heated at 80 ° C. or lower, the residual solvent can be removed by reducing the pressure using an apparatus capable of reducing the pressure such as an aspirator or a vacuum pump.
これらの操作を行うことで、Ｌ−カルニチンの混合物から高純度に精製されたＬ−カルニチンを得ることが可能である。 By performing these operations, it is possible to obtain L-carnitine purified to a high purity from a mixture of L-carnitine.
なお、Ｌ−カルニチンの混合物中の、不純物の量は、以下に示す高速液体クロマトグラフィー条件により容易に測定することができる。 The amount of impurities in the mixture of L-carnitine can be easily measured under the following high performance liquid chromatography conditions.
＜測定条件１＞
・カラム：Nucleosil 100-N(CH3)2 GL science社製 4.6×250mm
・移動相：５０ｍＭ リン酸カリウム（ｐＨ４．７）：ＡＴＮ＝３５：６５
・流速：１．０ｍｌ：ｍｉｎ
・検出：ＵＶ２０５ｎｍ
・リテンションタイム：
カルニチンアミド ７−８ ｍｉｎ
クロトノベタイン １２−１３ ｍｉｎ
４−ヒドロキシ−２−ブテンアミド ３．８−４．０ ｍｉｎ
４−ヒドロキシ−２−ブテン酸 ５．０−５．２ ｍｉｎ
３−ヒドロキシグルタル酸 １４−１６ ｍｉｎ
2-ヒドロキシ-N、N、N、N、N、N-ヘキサメチル-1、3-プロパンジアミニウム
４．２−４．４ ｍｉｎ
カルニチン １０−１１ｍｉｎ
＜測定条件２＞
・カラム：ＯＤＳ−３Ｖ ＧＬ ｓｃｉｅｎｃｅ社製 ４．６×２５０ｍｍ
・移動相：０．０５％ＣＦ３ＣＯＯＨ
・流速：１．０ｍｌ：ｍｉｎ
・検出：ＲＩ
・リテンションタイム：
１、３−ジクロロ−２−プロパノール ３３ ｍｉｎ
４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−ブチロニトリル １１−１２ ｍｉｎ
３−ヒドロキシ−４−カルボキシブタンアミド ６．５ ｍｉｎ
３‐ヒドロキシグルタロニトリル ５．２ｍｉｎ
また、Ｌ−カルニチン中のＤ−カルニチン量の測定は、９−アントロイルシアニドを用いてそのエステル誘導体とすることで、高速液体クロマトグラフィ−による分析を行うことができる。
<Measurement condition 1>
・ Column: Nucleosil 100-N (CH3) 2 GL science 4.6 × 250mm
Mobile phase: 50 mM potassium phosphate (pH 4.7): ATN = 35: 65
・ Flow rate: 1.0 ml: min
・ Detection: UV205nm
・ Retention time:
Carnitine amide 7-8 min
Crotonobetaine 12-13 min
4-Hydroxy-2-butenamide 3.8-4.0 min
4-Hydroxy-2-butenoic acid 5.0-5.2 min
3-hydroxyglutaric acid 14-16 min
2-hydroxy-N, N, N, N, N, N-hexamethyl-1,3-propanediaminium
4.2-4.4 min
Carnitine 10-11min
<Measurement condition 2>
Column: 4.6 × 250 mm manufactured by ODS-3V GL science
-Mobile phase: 0.05% CF3COOH
・ Flow rate: 1.0 ml: min
・ Detection: RI
・ Retention time:
1,3-dichloro-2-propanol 33 min
4-halogeno-3-hydroxy-butyronitrile 11-12 min
3-hydroxy-4-carboxybutanamide 6.5 min
3-Hydroxyglutaronitrile 5.2min
Moreover, the measurement of the amount of D-carnitine in L-carnitine can be analyzed by high performance liquid chromatography by using 9-anthroyl cyanide as its ester derivative.
＜分析条件３＞
・カラム： Ｕｌｔｒｏｎ ＥＳ−ＯＶＭ、 信和化工社製、２×１５０ ｍｍ
・移動相： アセトニトリル：２０ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ４．５）＝１７：８３
・流速：０．２ ｍＬ：ｍｉｎ
・検出：ＵＶ ２５４ｎｍ
・リテンションタイム：Ｄ−カルニチンエステル誘導体 ６−６．５ ｍｉｎ
Ｌ−カルニチンエステル誘導体 ７．５−８．５ ｍｉｎ
また、この他の化合物に関してはＮＭＲ分析を用いて、Ｌ−カルニチン中の質量を求めることができる。
<Analysis condition 3>
Column: Ultran ES-OVM, manufactured by Shinwa Kako Co., Ltd., 2 × 150 mm
Mobile phase: Acetonitrile: 20 mM potassium phosphate (pH 4.5) = 17: 83
・ Flow rate: 0.2 mL: min
・ Detection: UV 254nm
Retention time: D-carnitine ester derivative 6-6.5 min
L-carnitine ester derivative 7.5-8.5 min
For other compounds, the mass in L-carnitine can be determined using NMR analysis.
以下、実施例により詳細に本発明を説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail by way of examples.
＜実施例１＞
Ｌ−カルニチンに対して、不純物として、クロトノベタインが０．６％、カルニチンアミドが０．５％、４−ヒドロキシ−２−ブテンアミドが０．１％、４−ヒドロキシ−２−ブテン酸が０．２％、Ｄ−カルニチンが５．３％含まれるＬ−カルニチンの混合物１５．０ｇが溶解している水溶液を、６０℃に加熱し、減圧下で混合物：水が１：１の質量比となるまで濃縮した。
<Example 1>
With respect to L-carnitine, as impurities, crotonobetaine is 0.6%, carnitine amide is 0.5%, 4-hydroxy-2-butenamide is 0.1%, and 4-hydroxy-2-butenoic acid is 0. An aqueous solution in which 15.0 g of a mixture of L-carnitine containing 2% and 5.3% D-carnitine is dissolved is heated to 60 ° C., and the mass ratio of the mixture: water is 1: 1 under reduced pressure. Concentrated to
次に、濃縮液に混合物：水及びｎ−ブタノールが１：５となるように、ｎ−ブタノールを添加した。５０℃にて減圧下で濃縮したところ、結晶が発生した。その時の溶媒比は水：ｎ−ブタノールが３：１００であった。 Next, n-butanol was added to the concentrate so that the mixture: water and n-butanol was 1: 5. When concentrated under reduced pressure at 50 ° C., crystals were generated. The solvent ratio at that time was 3: 100 for water: n-butanol.
さらに５０℃で減圧を続け、ｎ−ブタノールを溜出させた。ブタノールを含む溶液中の水の濃度が0.2％となるまで濃縮したのち、液温が２０℃となるまで冷却した。 Further, the pressure was reduced at 50 ° C. to distill off n-butanol. After concentration until the concentration of water in the solution containing butanol became 0.2%, the solution was cooled until the liquid temperature reached 20 ° C.
得られた溶液から濾過により結晶と溶液を分離したところ、水：ブタノール混合溶液を２６％含有したＬ−カルニチンの結晶が１７．１ｇ得られた。 When the crystals and the solution were separated from the obtained solution by filtration, 17.1 g of L-carnitine crystals containing 26% of a water: butanol mixed solution was obtained.
カルニチン結晶の収率は８４％であった。また、結晶中の不純物は、Ｌ−カルニチンに対してクロトノベタインが０．１％、カルニチンアミドが０．２％、４−ヒドロキシ−２−ブテンアミドが０．０２％、Ｄ−カルニチンが１．７％であった。４−ヒドロキシ−２−ブテン酸は検出されなかった。 The yield of carnitine crystals was 84%. The impurities in the crystal were 0.1% for crotonobetaine, 0.2% for carnitine amide, 0.02% for 4-hydroxy-2-butenamide, and 1.% for D-carnitine relative to L-carnitine. 7%. 4-hydroxy-2-butenoic acid was not detected.
次に、得られた結晶１１．０ｇに、メタノールを結晶：メタノールが１：１となるように添加し、６０℃で結晶を溶解させた。その後、２０℃まで徐々に冷却し結晶を発生させ、次いでｎ−ブタノールをメタノール：ｎ−ブタノールが１：３となるまでゆっくり添加した。 Next, methanol was added to 11.0 g of the obtained crystal so that the ratio of crystal: methanol was 1: 1, and the crystal was dissolved at 60 ° C. Thereafter, the mixture was gradually cooled to 20 ° C. to generate crystals, and then n-butanol was slowly added until methanol: n-butanol was 1: 3.
得られた結晶溶液を４５℃に加熱しながら減圧下で濃縮した後、濾過により結晶と溶液を分離したところ、メタノール：ブタノール混合溶液を２０％含有したＬ−カルニチンの結晶が６．６ｇ得られた。 The obtained crystal solution was concentrated under reduced pressure while being heated to 45 ° C., and then the crystal and the solution were separated by filtration. As a result, 6.6 g of L-carnitine crystals containing 20% methanol: butanol mixed solution was obtained. It was.
カルニチン結晶の収率は６５％であった。また結晶中の不純物は、Ｌ−カルニチンに対して、クロトノベタインが０．０１％、カルニチンアミドが０．１％、Ｄ−カルニチンが０．３％であった。４−ヒドロキシ−２−ブテンアミド、４−ヒドロキシ−２−ブテン酸は検出されなかった。 The yield of carnitine crystals was 65%. The impurities in the crystals were 0.01% for crotonobetaine, 0.1% for carnitine amide, and 0.3% for D-carnitine relative to L-carnitine. 4-hydroxy-2-butenamide and 4-hydroxy-2-butenoic acid were not detected.
＜実施例２＞
Ｌ−カルニチンに対して、不純物として、クロトノベタインが０．５％、カルニチンアミドが０．０１％、４−ヒドロキシ−２−ブテンアミドが０．１％、４−ヒドロキシ−２−ブテン酸が５．４％、Ｄ−カルニチンが５．３％含まれる混合物６．２ｇが溶解している水溶液を、６０℃に加熱し、減圧下で混合物：水が１：１の質量比となるまで濃縮した。
<Example 2>
With respect to L-carnitine, as impurities, crotonobetaine is 0.5%, carnitine amide is 0.01%, 4-hydroxy-2-butenamide is 0.1%, and 4-hydroxy-2-butenoic acid is 5%. An aqueous solution in which 6.2 g of a mixture containing 0.4% and 5.3% D-carnitine was dissolved was heated to 60 ° C. and concentrated under reduced pressure until the mass ratio of the mixture: water was 1: 1. .
次に、濃縮液に混合物：水及びｎ−ブタノールが１：５となるようｎ−ブタノールを添加した。６０℃にて減圧下で濃縮したところ、結晶が発生した。その時の溶媒比は水：ｎ−ブタノールが３：１００であった。 Next, n-butanol was added to the concentrate so that the mixture: water and n-butanol was 1: 5. When concentrated under reduced pressure at 60 ° C., crystals were generated. The solvent ratio at that time was 3: 100 for water: n-butanol.
さらに６０℃で減圧を続け、ｎ−ブタノールを溜出させた。ブタノールを含む溶液中の水の濃度が0.2％となるまで濃縮したのち、液温が２０℃となるまで冷却した。 Furthermore, pressure reduction was continued at 60 ° C. to distill off n-butanol. After concentration until the concentration of water in the solution containing butanol became 0.2%, the solution was cooled until the liquid temperature reached 20 ° C.
得られた結晶溶液から濾過により結晶と溶液を分離したところ、水：ブタノール混合溶液を２５％含有したＬ−カルニチンの結晶が７．３ｇ得られた。 When the crystals and the solution were separated from the obtained crystal solution by filtration, 7.3 g of L-carnitine crystals containing 25% of a water: butanol mixed solution was obtained.
カルニチン結晶の収率は８１％であった。また結晶中の不純物は、Ｌ−カルニチンに対して、クロトノベタインが０．１％、カルニチンアミドが０．０１％、４−ヒドロキシ−２−ブテンアミドが０．０２％、４−ヒドロキシ−２−ブテン酸が０．８％、Ｄ−カルニチンが１．４％であった。 The yield of carnitine crystals was 81%. Impurities in the crystals are 0.1% for crotonobetaine, 0.01% for carnitine amide, 0.02% for 4-hydroxy-2-butenamide, and 4-hydroxy-2-butene relative to L-carnitine. Butenoic acid was 0.8% and D-carnitine was 1.4%.
＜実施例３＞
Ｌ−カルニチンに対して、不純物として、クロトノベタインが０．７％、４−ヒドロキシ−２−ブテンアミドが０．１％、４−ヒドロキシ−２−ブテン酸が０．０２％、３−ヒドロキシグルタル酸が１．０％、Ｄ−カルニチンが４．２％含まれる混合物２７３．６ｇが溶解している水溶液を、６０℃に加熱し、減圧下で混合物：水が１：１の質量比となるまで濃縮した。
<Example 3>
For L-carnitine, as impurities, crotonobetaine is 0.7%, 4-hydroxy-2-butenamide is 0.1%, 4-hydroxy-2-butenoic acid is 0.02%, 3-hydroxyglutar An aqueous solution in which 273.6 g of a mixture containing 1.0% acid and 4.2% D-carnitine is dissolved is heated to 60 ° C., and the mass ratio of mixture: water is 1: 1 under reduced pressure. Until concentrated.
次に、濃縮液中の水に対して、数回に分けて４．５倍量のｎ−ブタノールを添加し、実施例１と同様の方法で結晶を得たところ、Ｌ−カルニチンの結晶が２２４．６ｇ得られた。 Next, 4.5 times the amount of n-butanol was added to the water in the concentrate several times, and crystals were obtained in the same manner as in Example 1. As a result, L-carnitine crystals were obtained. 224.6g was obtained.
カルニチン結晶の収率は８２％であった。また結晶中の不純物は、Ｌ−カルニチンに対して、クロトノベタインが０．１％、４−ヒドロキシ−２−ブテンアミドが０．０１％、４−ヒドロキシ−２−ブテン酸が０．００５％、Ｄ−カルニチンが１．０％であった。 The yield of carnitine crystals was 82%. Impurities in the crystals are 0.1% for crotonobetaine, 0.01% for 4-hydroxy-2-butenamide, 0.005% for 4-hydroxy-2-butenoic acid with respect to L-carnitine, D-carnitine was 1.0%.
得られた結晶２１８．７ｇを実施例１と同様の方法で再結晶したところ、カルニチンの結晶が１４８．９ｇ得られた。カルニチンの結晶の収率は６８％であった。また結晶中の不純物は、Ｌ−カルニチンに対して、クロトノベタインが０．０２％、Ｄ−カルニチンが０．２％であった。４−ヒドロキシ−２−ブテンアミド、４−ヒドロキシ−２−ブテン酸は検出されなかった。 When 218.7 g of the obtained crystals were recrystallized in the same manner as in Example 1, 148.9 g of carnitine crystals were obtained. The yield of carnitine crystals was 68%. The impurities in the crystal were 0.02% for crotonobetaine and 0.2% for D-carnitine relative to L-carnitine. 4-hydroxy-2-butenamide and 4-hydroxy-2-butenoic acid were not detected.
＜実施例４＞
Ｌ−カルニチンに対して、不純物として、クロトノベタインが０．５％、カルニチンアミドが０．５％、４−ヒドロキシ−２−ブテンアミドが０．１％、４−ヒドロキシ−２−ブテン酸が０．０３％、Ｄ−カルニチンが４．２％を含む混合物４１．９ｇが溶解している水溶液を、６０℃に加熱し、減圧下で混合物：水が１：１の質量比となるまで濃縮した。
<Example 4>
With respect to L-carnitine, as impurities, crotonobetaine is 0.5%, carnitine amide is 0.5%, 4-hydroxy-2-butenamide is 0.1%, and 4-hydroxy-2-butenoic acid is 0. An aqueous solution in which 41.9 g of a mixture containing 0.03% and 4.2% D-carnitine was dissolved was heated to 60 ° C. and concentrated under reduced pressure until the mass ratio of the mixture: water was 1: 1. .
次に濃縮液中の水に対して、数回に分けて４．５倍量のｎ−ブタノールを添加し、６０℃にて減圧下で濃縮したところ、結晶が発生した。 Next, 4.5 times the amount of n-butanol was added to the water in the concentrated solution in several batches, and concentrated under reduced pressure at 60 ° C. to produce crystals.
さらに６０℃で減圧を続け、ｎ−ブタノールを溜出させた。ブタノールを含む溶液中の水の濃度が0.2％となるまで濃縮したのち、液温が２０℃となるまで冷却した。冷却後、ｎ−ブタノールを追添加し、得られた結晶溶液から濾過により結晶と溶液を分離したところ、カルニチンの結晶が３７．３ｇ得られた。 Furthermore, pressure reduction was continued at 60 ° C. to distill off n-butanol. After concentration until the concentration of water in the solution containing butanol became 0.2%, the solution was cooled until the liquid temperature reached 20 ° C. After cooling, n-butanol was further added, and the crystals and the solution were separated from the obtained crystal solution by filtration. As a result, 37.3 g of carnitine crystals were obtained.
カルニチン結晶の収率は８９％であった。また、結晶中の不純物は、Ｌ−カルニチンに対して、クロトノベタインが０．０２％、カルニチンアミドが０．０２％、Ｄ−カルニチンが１．０％であった。４−ヒドロキシ−２−ブテンアミド、４−ヒドロキシ−２−ブテン酸は検出されなかった。 The yield of carnitine crystals was 89%. The impurities in the crystals were 0.02% for crotonobetaine, 0.02% for carnitine amide, and 1.0% for D-carnitine relative to L-carnitine. 4-hydroxy-2-butenamide and 4-hydroxy-2-butenoic acid were not detected.
得られた結晶３０．４ｇを、実施例１と同様の方法で再結晶したところ、カルニチンの結晶が２４．０ｇ得られた。カルニチンの結晶の収率は７９％であった。また、結晶中の不純物は、Ｌ−カルニチンに対して、クロトノベタインが０．００１％、Ｄ−カルニチンが０．２％であった。４−ヒドロキシ−２−ブテンアミド、４−ヒドロキシ−２−ブテン酸は検出されなかった。 When 30.4 g of the obtained crystals were recrystallized in the same manner as in Example 1, 24.0 g of carnitine crystals were obtained. The yield of carnitine crystals was 79%. The impurities in the crystals were 0.001% for crotonobetaine and 0.2% for D-carnitine relative to L-carnitine. 4-hydroxy-2-butenamide and 4-hydroxy-2-butenoic acid were not detected.
＜実施例５＞
Ｌ−カルニチンに対して、不純物として、２−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ−ヘキサメチル−１、３−プロパンジアミニウムが２．７％、Ｄ−カルニチンが５．３％含む混合物１１．５ｇが溶解している水溶液を、６０℃に加熱し、減圧下で混合物：水が１：１の質量比となるまで濃縮した。
<Example 5>
L-carnitine contains 2.7% 2-hydroxy-N, N, N, N, N, N-hexamethyl-1, 3-propanediaminium, and 5.3% D-carnitine as impurities. The aqueous solution in which 11.5 g of the mixture was dissolved was heated to 60 ° C. and concentrated under reduced pressure until the mass ratio of the mixture: water was 1: 1.
次に、濃縮液中の水に対して４倍量のｎ−ブタノールを添加し、６０℃にて減圧下で濃縮したところ、結晶が発生した。さらに６０℃で減圧を続け、ｎ−ブタノールを溜出させた。ブタノールを含む溶液中の水の濃度が0.1％となるまで濃縮したのち、液温が２０℃となるまで冷却した。冷却後、ｎ−ブタノールを追添加し、得られた結晶溶液から濾過により結晶と溶液を分離したところ、カルニチンの結晶が８．６ｇ得られた。カルニチン結晶の収率は７５％であった。また結晶中の不純物は、Ｌ−カルニチンに対して、２−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ−ヘキサメチル−１、３−プロパンジアミニウムが０．４％、Ｄ−カルニチンが０．５％であった
得られた結晶を、実施例１と同様の方法で再結晶したところ、カルニチンの結晶が７．７ｇ得られた。カルニチンの結晶の収率は８９％であった。また結晶中には２−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ−ヘキサメチル−１、３−プロパンジアミニウム、Ｄ−カルニチン共に検出されなかった。
Next, when 4-fold amount of n-butanol was added to the water in the concentrated solution and concentrated under reduced pressure at 60 ° C., crystals were generated. Furthermore, pressure reduction was continued at 60 ° C. to distill off n-butanol. After concentration until the concentration of water in the solution containing butanol became 0.1%, the solution was cooled until the liquid temperature reached 20 ° C. After cooling, n-butanol was further added, and the crystals and the solution were separated from the obtained crystal solution by filtration. As a result, 8.6 g of carnitine crystals were obtained. The yield of carnitine crystals was 75%. Impurities in the crystal are 0.4% for 2-hydroxy-N, N, N, N, N, N-hexamethyl-1,3-propanediaminium and 0 for D-carnitine relative to L-carnitine. The obtained crystals were recrystallized in the same manner as in Example 1. As a result, 7.7 g of carnitine crystals were obtained. The yield of carnitine crystals was 89%. In addition, 2-hydroxy-N, N, N, N, N, N-hexamethyl-1, 3-propanediaminium and D-carnitine were not detected in the crystals.
＜実施例６＞
Ｌ−カルニチンに対して、不純物としてカルニチンアミドが０．８％含む混合物１０．０ｇが溶解している水溶液を、実施例４と同様の操作を行ったところ、カルニチンの結晶が１６．５ｇ得られた。カルニチン結晶の収率は８９％であった。また結晶中の不純物は、Ｌ−カルニチンに対して、カルニチンアミドが０．０４％であった。
<Example 6>
When an aqueous solution in which 10.0 g of a mixture containing 0.8% carnitine amide as an impurity was dissolved in L-carnitine was subjected to the same operation as in Example 4, 16.5 g of carnitine crystals were obtained. It was. The yield of carnitine crystals was 89%. The impurities in the crystals were 0.04% carnitine amide with respect to L-carnitine.
＜実施例７＞
Ｌ−カルニチンに対して、不純物として５．３％のＤ−カルニチンを含む混合物２９．６ｇが溶解している水溶液を、実施例２と同様の方法で結晶を得たところ、２６．６ｇの結晶が得られ収率は９０％であった。また結晶中の不純物は、Ｌ−カルニチンに対して、Ｄ−カルニチンが１．５％であった。
<Example 7>
When an aqueous solution in which 29.6 g of a mixture containing 5.3% of D-carnitine as an impurity was dissolved in L-carnitine was obtained in the same manner as in Example 2, 26.6 g of crystals were obtained. And the yield was 90%. Moreover, the impurity in a crystal | crystallization was 1.5% of D-carnitine with respect to L-carnitine.
＜実施例８＞
Ｌ−カルニチンに対して、不純物として、５．３％のＤ−カルニチンを含む混合物１２．８ｇが溶解している水溶液を、加熱、減圧下で混合物：水が１：１の質量比となるまで濃縮した。
<Example 8>
An aqueous solution in which 12.8 g of a mixture containing 5.3% of D-carnitine as an impurity is dissolved with respect to L-carnitine is heated and reduced under reduced pressure until the mass ratio of the mixture: water becomes 1: 1. Concentrated.
次に、該濃縮液にiso-ブタノールを水に対して６倍量添加し、６０℃にて減圧下、濃縮したところ、結晶が発生した。その時のブタノール溶液中の水の濃度は1.0%であった。そこで、液温を20℃となるように冷却し、ブタノール溶液中の水の濃度が0.4%となるようにiso-ブタノールを追加し、撹拌させた。 Next, when 6-fold amount of iso-butanol was added to the concentrated solution with respect to water and concentrated at 60 ° C. under reduced pressure, crystals were generated. The concentration of water in the butanol solution at that time was 1.0%. Therefore, the liquid temperature was cooled to 20 ° C., and iso-butanol was added and stirred so that the concentration of water in the butanol solution was 0.4%.
得られた結晶溶液を濾過により溶液を除去し、発生した結晶を回収し乾燥したところ、９．８ｇの結晶が得られ収率は７６％であった。結晶中のＬ−カルニチンに対するＤ−カルニチンが０．５％と精製されたＬ−カルニチンを得た。 The obtained crystal solution was removed by filtration, and the generated crystals were collected and dried. As a result, 9.8 g of crystals were obtained and the yield was 76%. L-carnitine purified to 0.5% D-carnitine relative to L-carnitine in the crystal was obtained.
＜実施例９＞
Ｌ−カルニチンに対して、不純物としてＤ−カルニチンが１％含まれる混合物１．０ｇを、６０℃で該混合物：メタノール＝１：１の質量比で溶解させ、徐々に冷却すると４０℃でカルニチンの結晶が発生した。
<Example 9>
With respect to L-carnitine, 1.0 g of a mixture containing 1% of D-carnitine as an impurity was dissolved at 60 ° C. at a mass ratio of the mixture: methanol = 1: 1, and when cooled slowly, Crystals were generated.
次にその溶液を４０℃に維持して、ｎ−ブタノールを添加した後、６０℃に加熱し、減圧しながらメタノールを留去し、溶液中の混合溶媒比をメタノール：ｎ−ブタノール＝１：５００に調整した。溶液温度を２０℃となるよう冷却し、得られた結晶を濾取したところ０．６０ｇで収率６０％であった。また、結晶中にはＤ−カルニチンが０．１％含まれていた。 Next, the solution was maintained at 40 ° C., and after adding n-butanol, the mixture was heated to 60 ° C., methanol was distilled off under reduced pressure, and the mixed solvent ratio in the solution was methanol: n-butanol = 1: Adjusted to 500. The solution was cooled to 20 ° C., and the obtained crystals were collected by filtration to give 0.60 g and a yield of 60%. Further, 0.1% of D-carnitine was contained in the crystal.
＜実施例１０＞
Ｌ−カルニチンに対して、不純物としてＤ−カルニチンが０．５％含まれる混合物１．０ｇを、４０℃で該混合物結晶：ｎ−ブタノール＝１：４の比率で懸濁させ、１時間マグネチックスターラーで攪拌させた後２０℃まで冷却し、結晶を濾取した。このとき、得られた結晶は０．８３ｇで収率８１％であった。また、該結晶中にはＤ−カルニチンが０．１％含まれていた。
<Example 10>
1.0 g of a mixture containing 0.5% of D-carnitine as an impurity with respect to L-carnitine is suspended at a ratio of the mixture crystal: n-butanol = 1: 4 at 40 ° C. for 1 hour. After stirring with a stirrer, the mixture was cooled to 20 ° C., and the crystals were collected by filtration. At this time, the obtained crystal was 0.83 g, and the yield was 81%. Further, 0.1% of D-carnitine was contained in the crystal.
＜実施例１１＞
Ｌ−カルニチンに対して、不純物としてＤ−カルニチンが５．３％含まれる混合物１０．０ｇを、６０℃で該混合物結晶：ｉｓｏ−ブタノール＝１：４の比率で懸濁させ、６０℃を維持しながら、３時間マグネチックスターラーで攪拌させた後結晶を濾取した。このとき、得られた結晶は６．８ｇで収率６８％であった。また、該結晶中にはＤ−カルニチンが０．２％含まれていた。
<Example 11>
To L-carnitine, 10.0 g of a mixture containing 5.3% of D-carnitine as an impurity is suspended at 60 ° C. in a ratio of the mixture crystal: iso-butanol = 1: 4 and maintained at 60 ° C. While stirring with a magnetic stirrer for 3 hours, the crystals were collected by filtration. At this time, the obtained crystal was 6.8 g, and the yield was 68%. The crystals contained 0.2% of D-carnitine.
＜実施例１２＞
Ｌ−カルニチンに対して、不純物としてＤ−カルニチンが５．３％含まれる混合物２．５ｇを、４０℃で該混合物結晶：ｉｓｏ−ブタノール＝１：４の比率で懸濁させ、４０℃を維持しながら１時間マグネチックスターラーで攪拌させた後、冷却し結晶を濾取した。
このとき、得られた結晶は２．２ｇで収率８６％であった。また、該結晶中には、Ｌ−カルニチンが２．０％含まれていた。
<Example 12>
2.5 g of a mixture containing 5.3% of D-carnitine as an impurity with respect to L-carnitine is suspended at a ratio of the mixture crystal: iso-butanol = 1: 4 at 40 ° C. and maintained at 40 ° C. While stirring for 1 hour with a magnetic stirrer, the mixture was cooled and the crystals were collected by filtration.
At this time, the obtained crystal was 2.2 g and the yield was 86%. In addition, 2.0% of L-carnitine was contained in the crystal.
＜実施例１３＞
Ｌ−カルニチンに対して、不純物としてＤ−カルニチンが５．３％含まれる混合物６．０ｇを、６０℃で該混合物結晶：ｎ−ブタノール＝１：１６の比率で懸濁させ、１時間マグネチックスターラーで攪拌させた後２０℃まで冷却し、結晶を濾取した。このとき、得られた結晶は２．８ｇで収率４７％であった。また、該結晶中には、Ｄ−カルニチンが０．５％含まれていた。
<Example 13>
6.0 g of a mixture containing 5.3% of D-carnitine as an impurity with respect to L-carnitine is suspended at 60 ° C. at a ratio of the mixture crystal: n-butanol = 1: 16 for 1 hour. After stirring with a stirrer, the mixture was cooled to 20 ° C., and the crystals were collected by filtration. At this time, the obtained crystal was 2.8 g, and the yield was 47%. Moreover, 0.5% of D-carnitine was contained in the crystal.
＜実施例１３〜１６＞
結晶中に不純物としてＤ−カルニチンが０．５％含まれる混合物１．０ｇを、４０℃〜１３０℃で該混合物結晶：ｎ−ブタノール＝１：４の比率で懸濁させ、３時間マグネチックスターラーで攪拌させた後、２０℃まで冷却し、結晶を濾取した。
<Examples 13 to 16>
1.0 g of a mixture containing 0.5% of D-carnitine as an impurity in the crystal is suspended at a ratio of the mixture crystal: n-butanol = 1: 4 at 40 ° C. to 130 ° C. for 3 hours. And then cooled to 20 ° C., and the crystals were collected by filtration.
この時、得られた結晶と該結晶中のD-カルニチンの量を表１に示す。
＜実施例１７〜２２＞
結晶中にＤ−カルニチンが５．０％含まれる混合物３．０ｇを、４０℃で該混合物結晶：水を含むｎ−ブタノール溶媒＝１：2の比率で懸濁させ、３時間マグネチックスターラーで攪拌させた後、２０℃まで冷却し、結晶を濾取した。
<Examples 17 to 22>
3.0 g of a mixture containing 5.0% of D-carnitine in the crystals was suspended at 40 ° C. in a ratio of the mixture crystals: water-containing n-butanol solvent = 1: 2, and then for 3 hours with a magnetic stirrer. After stirring, the mixture was cooled to 20 ° C., and the crystals were collected by filtration.
この時、ブタノール溶液中の水分量、得られた結晶収率及び該結晶中のD-カルニチンの量を表２に示す。
＜実施例２３〜２６＞
結晶中にＤ−カルニチンが５．０％含まれる混合物３．０ｇを、４０℃で該混合物結晶：水を含むiso−ブタノール溶媒＝１：2の比率で懸濁させ、３時間マグネチックスターラーで攪拌させた後、２０℃まで冷却し、結晶を濾取した。
<Examples 23 to 26>
3.0 g of a mixture containing 5.0% of D-carnitine in the crystals was suspended at 40 ° C. at a ratio of the mixture crystals: iso-butanol solvent containing water = 1: 2, and then for 3 hours with a magnetic stirrer. After stirring, the mixture was cooled to 20 ° C., and the crystals were collected by filtration.
この時ブタノール溶液中の水分量、得られた結晶収率及び該結晶中のD-カルニチンの量を表３に示す。
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