JP2009096791A - Method for producing amino acid - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、イミダゾリジノン誘導体を利用したアミノ酸の製造法に関する。アミノ酸は、医薬品、農薬、化成品等の製造上重要な中間体である。 The present invention relates to a method for producing an amino acid using an imidazolidinone derivative. Amino acids are important intermediates in the production of pharmaceuticals, agricultural chemicals, chemical products and the like.
非天然型アミノ酸を合成するために開発されたキラルグリシンシントンとしては、窒素原子上に１−アリールエチル基を有するものが多く知られている。これらのキラルグリシンシントンをアミノ酸へ誘導する際は、１−アリールエチル基を脱離する必要があり、１−アリールエチル基を脱離する方法としてはつぎのようなものが知られている。
ｉ）接触水素添加反応による方法（非特許文献１、２）
ｉｉ）５７％ヨウ化水素酸を用いた方法（非特許文献３、４、５）
i) Method by catalytic hydrogenation reaction (Non-patent Documents 1 and 2)
ii) Method using 57% hydroiodic acid (Non-Patent Documents 3, 4, and 5)
ｉ）の接触水素添加反応は官能基選択性が低く、基質内に多重結合を持つ化合物への適用が困難である。また適用基質内に触媒活性を低下させる官能基が存在する場合、この方法は適用できない。ｉｉ）の方法で使用しているヨウ化水素酸は、人体や金属に対する腐食性が強い。また一般的にヨウ素化合物は非常に高価であり、工業的な利用に適していない。 The catalytic hydrogenation reaction of i) has low functional group selectivity and is difficult to apply to compounds having multiple bonds in the substrate. In addition, this method cannot be applied when a functional group that decreases the catalytic activity is present in the application substrate. Hydroiodic acid used in the method ii) is highly corrosive to the human body and metals. In general, iodine compounds are very expensive and are not suitable for industrial use.
また、従来のキラルグリシンシントンからアミノ酸を合成する際は、ジアステレオマー塩分割や光学活性アミノ酸からの誘導、シリカゲルカラムによる異性体分離といった、煩雑な操作を実施する必要があった。 In addition, when synthesizing amino acids from conventional chiral glycine synthons, complicated operations such as diastereomeric salt resolution, derivatization from optically active amino acids, and isomer separation using a silica gel column have been required.
このように、従来のいずれの製法も、工業的製法としては解決すべき課題を有している。従って、本発明は、上記現状に鑑み、接触水素添加を必要とせず、かつ、安価で工業的な利用に適した試薬を用いて、光学活性アミノ酸を簡便に製造する方法を提供するものである。 Thus, any of the conventional production methods has a problem to be solved as an industrial production method. Accordingly, the present invention provides a method for easily producing an optically active amino acid using a reagent that does not require catalytic hydrogenation and is inexpensive and suitable for industrial use. .
本発明者らは、かかる課題を解決するため鋭意検討を行い、所定の構造を有するイミダゾリジノン誘導体に非水系で酸を作用させることで１−アリールエチル基を脱離でき、更には、イミダゾリジノン環を構成しているＮ，Ｎ-架橋型置換基を一段階で脱保護し、アミノ酸またはアミノ酸エステルを簡便に合成できることを見出し、本発明を完成させるに至った。 The present inventors have intensively studied to solve such problems, and can remove the 1-arylethyl group by allowing an acid to act on an imidazolidinone derivative having a predetermined structure in a non-aqueous system. The present invention was completed by finding that an N, N-bridged substituent constituting a lysinone ring can be deprotected in one step to easily synthesize an amino acid or an amino acid ester.
すなわち、本願発明は、一般式（１）； That is, the present invention provides a general formula (1);
Ｒ５ＯＨ （２）
（Ｒ５は水素原子、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数２〜１８のアルケニル基、炭素数２〜１８のアルキニル基、炭素数７〜１８のアラルキル基、炭素数６〜１８のアリール基を示す）で表される化合物を作用させることを特徴とする一般式（３）；
R 5 OH (2)
(R 5 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 18 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 18 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, or an aryl having 6 to 18 carbon atoms. A compound represented by formula (3) is allowed to act:
本発明にかかる方法よれば、医薬分野を始め多方面において製造上重要なアミノ酸を簡便に製造することができる。また、アミノ酸の製造工程を短縮することが可能であるため、生産性を向上させることができ、アミノ酸を安価に提供することが可能である。 According to the method of the present invention, amino acids that are important in production in various fields including the pharmaceutical field can be easily produced. In addition, since the production process of amino acids can be shortened, productivity can be improved and amino acids can be provided at low cost.
以下、本発明について詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
まず、本発明で用いる化合物について説明する。 First, the compounds used in the present invention will be described.
本発明で用いる一般式（１）； General formula (1) used in the present invention;
置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基としては、例えばフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ナフチル基、ｐ−ニトロフェニル基などが挙げられる。光学活性アミノ酸を製造するにあたって、Ａｒとしては、フェニル基が好ましい。 Examples of the optionally substituted aryl group having 6 to 18 carbon atoms include a phenyl group, a p-methoxyphenyl group, a naphthyl group, and a p-nitrophenyl group. In producing an optically active amino acid, Ar is preferably a phenyl group.
Ｒ１は水素原子、または窒素原子の保護基を示す。窒素原子の保護基としては、通常用いられる窒素原子の保護基全てが挙げられる。例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル基、ベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ジ−（ｐ−アニシル）メチル基等のベンジル基、フェニル基、ｐ−アニシル基等のアリール基、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、アセトキシメチル基等のアセタール型保護基、２−ニトロフェニルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、クロロスルホニル基等のスルホニル基、メトキシ、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基、水酸基等が挙げられる。 R 1 represents a hydrogen atom or a protecting group for a nitrogen atom. Examples of the protecting group for nitrogen atom include all commonly used protecting groups for nitrogen atom. For example, silyl groups such as trimethylsilyl group, triethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, benzyl group, 2,4-dimethoxybenzyl group, benzyl group such as di- (p-anisyl) methyl group, phenyl group, p- Aryl groups such as anisyl group, alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, acyl groups such as acetyl group, pivaloyl group, benzoyl group, methoxymethyl group, tetrahydropyranyl group, acetoxy Examples include an acetal type protecting group such as a methyl group, a sulfonyl group such as a 2-nitrophenylsulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group and a chlorosulfonyl group, an alkoxy group such as a methoxy and benzyloxy group, and a hydroxyl group.
なお、光学活性アミノ酸を製造するにあたっては、Ｒ１としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基が好ましい。 In producing an optically active amino acid, R 1 is preferably a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, or an allyloxycarbonyl group.
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示す。 R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, an optionally substituted alkenyl group having 2 to 18 carbon atoms, or optionally substituted. An alkynyl group having 2 to 18 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms which may be substituted, and an aryl group having 6 to 18 carbon atoms which may be substituted are shown.
置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、１−メチル−プロピル基、２−メチル−プロピル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基などが挙げられ、これらの任意の位置に置換基を有していてもよい。 Examples of the optionally substituted alkyl group having 1 to 30 carbon atoms include a methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, 1-methyl-propyl group, 2- Methyl-propyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl And may have a substituent at any of these positions.
置換基の種類としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルシリルオキシ基、アリールアルキルシリルオキシ基などが挙げられる。例として、３−クロロプロピル基、２−メトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、２−ベンジルオキシエチル基、２−（メルカプトメチル）エチル基、２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル基、２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル基、２−トリメチルシリルオキシエチル基などが挙げられる。 Examples of the substituent include halogen atoms, alkoxy groups, hydroxyl groups, aralkyloxy groups, alkylthio groups, alkylsilyloxy groups, and arylalkylsilyloxy groups. Examples include 3-chloropropyl group, 2-methoxyethyl group, benzyloxymethyl group, 2-benzyloxyethyl group, 2- (mercaptomethyl) ethyl group, 2- (t-butyldimethylsilyloxy) ethyl group, 2 -(T-butyldiphenylsilyloxy) ethyl group, 2-trimethylsilyloxyethyl group and the like can be mentioned.
置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基としては、例えばアリル基、ビニル基、３−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−フェニル−２−プロペニル基などが挙げられる。 Examples of the optionally substituted alkenyl group having 2 to 18 carbon atoms include allyl group, vinyl group, 3-butenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, and 3-phenyl-2-propenyl group. .
置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基としては、例えばプロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基などが挙げられる。 As a C2-C18 alkynyl group which may be substituted, a propynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 2-pentynyl group etc. are mentioned, for example.
置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ｐ−ニトロフェニルメチル基、ｐ−ブロモフェニルメチル基、ｐ−クロロフェニルメチル基、ｐ−フルオロフェニルメチル基、２，４−ジクロロフェニルメチル基、ナフチルメチル基、１−インダノイル基、ジフェニルメチル基などが挙げられる。 Examples of the optionally substituted aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms include benzyl group, p-methoxyphenylmethyl group, p-nitrophenylmethyl group, p-bromophenylmethyl group, p-chlorophenylmethyl group, p- A fluorophenylmethyl group, 2,4-dichlorophenylmethyl group, naphthylmethyl group, 1-indanoyl group, diphenylmethyl group and the like can be mentioned.
置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基としては、例えばフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。 Examples of the optionally substituted aryl group having 6 to 18 carbon atoms include a phenyl group, a p-methoxyphenyl group, and a naphthyl group.
光学活性アミノ酸を製造するにあたって、Ｒ２、Ｒ３としては、例えば水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、プロピル基、アリル基、プロピニル基、１−メチル−プロピル基、２−メチル−プロピル基、ベンジルオキシメチル基、２−（メルカプトメチル）エチル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、２−トリメチルシリルオキシエチル基、ジフェニルメチル基、チアゾリルメチル基などが効果的である。 In producing an optically active amino acid, R 2 and R 3 are, for example, a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, benzyl group, propyl group, allyl group, propynyl group, 1-methyl-propyl group, 2-methyl-propyl group. A group, benzyloxymethyl group, 2- (mercaptomethyl) ethyl group, p-methoxyphenylmethyl group, 2-trimethylsilyloxyethyl group, diphenylmethyl group, thiazolylmethyl group and the like are effective.
Ｒ４は置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示している。 R 4 is an optionally substituted alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, an optionally substituted alkenyl group having 2 to 18 carbon atoms, an optionally substituted alkynyl group having 2 to 18 carbon atoms, and a substituted group. An aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms which may be substituted and an aryl group having 6 to 18 carbon atoms which may be substituted are shown.
置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、１−メチル−プロピル基、２−メチル−プロピル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基などが挙げられ、これらの任意の位置に置換基を有していてもよい。 Examples of the optionally substituted alkyl group having 1 to 30 carbon atoms include a methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, 1-methyl-propyl group, 2- Methyl-propyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl And may have a substituent at any of these positions.
置換基の種類としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルシリルオキシ基、アリールアルキルシリルオキシ基などが挙げられる。より具体的には、３−クロロプロピル基、２−メトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、２−ベンジルオキシエチル基、２−（メルカプトメチル）エチル基、２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル基、２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル基、２−トリメチルシリルオキシエチル基などが挙げられる。 Examples of the substituent include halogen atoms, alkoxy groups, hydroxyl groups, aralkyloxy groups, alkylthio groups, alkylsilyloxy groups, and arylalkylsilyloxy groups. More specifically, 3-chloropropyl group, 2-methoxyethyl group, benzyloxymethyl group, 2-benzyloxyethyl group, 2- (mercaptomethyl) ethyl group, 2- (t-butyldimethylsilyloxy) ethyl Group, 2- (t-butyldiphenylsilyloxy) ethyl group, 2-trimethylsilyloxyethyl group and the like.
置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基としては、例えばアリル基、ビニル基、３−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−フェニル−２−プロペニル基などが挙げられる。 Examples of the optionally substituted alkenyl group having 2 to 18 carbon atoms include allyl group, vinyl group, 3-butenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, and 3-phenyl-2-propenyl group. .
置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基としては、例えばプロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基などが挙げられる。 As a C2-C18 alkynyl group which may be substituted, a propynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 2-pentynyl group etc. are mentioned, for example.
置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ｐ−ニトロフェニルメチル基、ｐ−ブロモフェニルメチル基、ｐ−クロロフェニルメチル基、２，４−ジクロロフェニルメチル基、ナフチルメチル基、１−インダノイル基、ジフェニルメチル基などが挙げられる。 Examples of the optionally substituted aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms include benzyl group, p-methoxyphenylmethyl group, p-nitrophenylmethyl group, p-bromophenylmethyl group, p-chlorophenylmethyl group, 2, Examples include 4-dichlorophenylmethyl group, naphthylmethyl group, 1-indanoyl group, diphenylmethyl group and the like.
置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基としては、例えばフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。 Examples of the optionally substituted aryl group having 6 to 18 carbon atoms include a phenyl group, a p-methoxyphenyl group, and a naphthyl group.
光学活性アミノ酸を製造するにあたって、Ｒ４としては２，６−ジクロロフェニル基が好ましい。 In producing an optically active amino acid, R 4 is preferably a 2,6-dichlorophenyl group.
＊１、＊２、＊３は不斉炭素原子を表しており、その絶対立体配置は、ＲまたはＳである。なお、本明細書において、「立体配置がＲである」とは、不斉炭素原子に関してＳ配置のものよりＲ配置のものが過剰に存在していることを意味し、「立体配置がＳである」とは、Ｒ配置のものよりＳ配置のものが過剰に存在していることを意味する。 * 1, * 2, * 3 represent asymmetric carbon atoms, and the absolute configuration is R or S. In the present specification, “the configuration is R” means that there is an excess of the R configuration with respect to the asymmetric carbon atom than the S configuration, and “the configuration is S. “A certain” means that an S configuration is present more than an R configuration.
一般式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体は、例えば、後述するような一般式（４）； Examples of the imidazolidinone derivative represented by the general formula (1) include a general formula (4) as described below;
まず、一般式（４）で表されるイミダゾリジノン誘導体の製造方法について説明する。 First, a method for producing an imidazolidinone derivative represented by the general formula (4) will be described.
上記一般式（４）で表されるイミダゾリジノン誘導体は、例えば、一般式（５） The imidazolidinone derivative represented by the general formula (4) is, for example, the general formula (5)
Ｒ４ＣＨＯ （６）
（式中、Ｒ４は前記と同じ）で表されるアルデヒドを、酸性触媒の存在下縮合させることにより製造することができる。
R 4 CHO (6)
(Wherein R 4 is the same as above) can be produced by condensing in the presence of an acidic catalyst.
一般式（５）で表されるグリシンアミド誘導体は、例えば、合成例１に示す方法等で、容易に製造できる。また一般式（６）で表されるアルデヒドは、市販品として容易に入手可能である。 The glycinamide derivative represented by the general formula (5) can be easily produced by, for example, the method shown in Synthesis Example 1. The aldehyde represented by the general formula (6) is easily available as a commercial product.
一般式（５）で表されるグリシンアミド誘導体の使用量は、特に制限されるものではないが、一般式（６）で表されるアルデヒドのモル当量を基準として、一般的に、０．１〜１０．０モル当量の範囲内が好ましい。 The amount of the glycinamide derivative represented by the general formula (5) is not particularly limited, but is generally 0.1% based on the molar equivalent of the aldehyde represented by the general formula (6). Within the range of ˜10.0 molar equivalents is preferred.
この反応は、酸性触媒の存在下で行われる。用いる酸性触媒は、通常、当業者が使用するものであれば特に制限されず、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸などの鉱酸類；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類；トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などのハロゲノ脂肪酸等を用いることができる。中でもスルホン酸類の使用が好ましく、より好ましいのはｐ−トルエンスルホン酸である。 This reaction is carried out in the presence of an acidic catalyst. The acid catalyst used is not particularly limited as long as it is used by those skilled in the art. For example, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid; methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfone Acids, sulfonic acids such as trifluoromethanesulfonic acid; halogeno fatty acids such as trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid can be used. Among them, the use of sulfonic acids is preferable, and p-toluenesulfonic acid is more preferable.
酸性触媒の量は、特に限定されるものではないが、一般式（６）で表されるアルデヒドのモル当量を基準として、好ましくは０．００１〜１．０モル当量の範囲である。 The amount of the acidic catalyst is not particularly limited, but is preferably in the range of 0.001 to 1.0 molar equivalent based on the molar equivalent of the aldehyde represented by the general formula (6).
この反応には、通常、有機溶媒が使用される。用いる有機溶媒としては、通常、当業者が使用するものであれば特に制限されず、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類等を用いることができる。 In this reaction, an organic solvent is usually used. The organic solvent to be used is not particularly limited as long as it is usually used by those skilled in the art, and aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons and the like can be used.
用いる溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、一般的に、前記式（６）で表されるアルデヒドの重量１ｇに対して、０．５〜５０ｍｌの範囲内が好ましい。 The amount of the solvent to be used is not particularly limited, but generally it is preferably in the range of 0.5 to 50 ml with respect to 1 g of the weight of the aldehyde represented by the formula (6).
反応の温度は、一般式（５）で表されるグリシンアミド誘導体と、一般式（６）で表されるアルデヒドとが縮合反応を起こす温度であれば、特に制限されるものではない。 The reaction temperature is not particularly limited as long as the glycinamide derivative represented by the general formula (5) and the aldehyde represented by the general formula (6) cause a condensation reaction.
上記一般式（４）で表されるイミダゾリジノン誘導体は、以下のようにして、一般式（７）； The imidazolidinone derivative represented by the general formula (4) is represented by the following general formula (7);
一般式（７）で表されるイミダゾリジノン誘導体は、例えば、一般式（４）で表されるイミダゾリジノン誘導体に、塩基の存在下において、一般式（８）；
Ｒ１Ｘ （８）
（式中、Ｒ１は前記と同じ、Ｘはハロゲン原子を示している）で表される化合物、または一般式（９）；
Ｒ１ＯＲ１ （９）
（式中、Ｒ１は前記と同じ）で表される化合物を作用させることにより製造することができる。
The imidazolidinone derivative represented by the general formula (7) is, for example, an imidazolidinone derivative represented by the general formula (4) in the presence of a base in the general formula (8);
R 1 X (8)
(Wherein R 1 is the same as described above, X represents a halogen atom), or a compound represented by the general formula (9);
R 1 OR 1 (9)
(Wherein, R 1 is the same as described above).
使用される一般式（８）または（９）で表される化合物としては、例えば、ジｔ−ブチルジカーボネート、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、塩化ベンジルオキシカルボニル、塩化２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、塩化アリルオキシカルボニル等が挙げられる。 Examples of the compound represented by the general formula (8) or (9) used include di-t-butyl dicarbonate, methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isopropyl chloroformate, benzyloxycarbonyl chloride, and 2,2 , 2-trichloroethyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl chloride and the like.
このとき用いられる一般式（８）の化合物または一般式（９）の化合物のモル当量は、一般式（４）で表されるイミダゾリジノン誘導体のモル当量を基準として、一般的に、０．１〜１０モル当量が好ましい。 The molar equivalent of the compound of the general formula (8) or the compound of the general formula (9) used at this time is generally 0.00 on the basis of the molar equivalent of the imidazolidinone derivative represented by the general formula (4). 1-10 molar equivalents are preferred.
この反応は、塩基の存在下で行われる。用いる塩基としては、通常、当業者が使用するものであれば特に制限されず、一般的な無機塩基や有機塩基を用いることができる。 This reaction is performed in the presence of a base. The base to be used is not particularly limited as long as it is usually used by those skilled in the art, and a general inorganic base or organic base can be used.
このとき用いられる塩基の総モル当量は、特に制限されるものではないが、一般式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体のモル当量を基準として、一般的に、０．００１〜１０．０モル当量の範囲内が好ましい。 The total molar equivalent of the base used at this time is not particularly limited, but is generally 0.001 to 10.4 based on the molar equivalent of the imidazolidinone derivative represented by the general formula (1). A range of 0 molar equivalent is preferred.
反応には通常溶媒が使用される。用いる溶媒は、通常、当業者が使用するものであれば特に制限されない。 A solvent is usually used for the reaction. The solvent to be used is not particularly limited as long as it is usually used by those skilled in the art.
用いる溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、一般的に、イミダゾリジノン誘導体の重量１ｇに対して、１．５〜５０ｍｌの範囲内が好ましい。 The amount of the solvent to be used is not particularly limited, but generally it is preferably in the range of 1.5 to 50 ml with respect to 1 g of the weight of the imidazolidinone derivative.
反応の温度は、特に制限されるものではないが、−５０〜１００℃の範囲内が好ましい。 The reaction temperature is not particularly limited, but is preferably in the range of −50 to 100 ° C.
反応を行う時間は特に制限されるものではないが、好ましくは０．１〜５０時間である。 The reaction time is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 50 hours.
以上のようにして得られた前記式（７）で表されるイミダゾリジノン誘導体は、塩基の存在下、一般式（１０）；
Ｒ２Ｙ （１０）
（式中、Ｒ２は前記と同じ）で表される親電子剤を作用させることにより、一般式（１１）；
The imidazolidinone derivative represented by the formula (7) obtained as described above is represented by the general formula (10) in the presence of a base.
R 2 Y (10)
(Wherein R 2 is the same as above), by acting an electrophile represented by the general formula (11);
Ｒ３Ｙ （１２）
で表される化合物と反応させることにより、前記一般式（１）で表される化合物とすることができる。
R 3 Y (12)
It can be set as the compound represented by the said General formula (1) by making it react with the compound represented by these.
また、２種類の親電子剤、即ち、一般式（１０）で表された親電子剤と、一般式（１２）で表された２種類の親電子剤を一つの反応で使用すれば、一般式（１）； Further, when two types of electrophiles, that is, an electrophile represented by the general formula (10) and two electrophiles represented by the general formula (12) are used in one reaction, Formula (1);
ここで、一般式（１０）および一般式（１２）において、Ｙは脱離能を有する置換基であり、例えば、ハロゲン原子、スルホニルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができ、またスルホニルオキシ基としては、例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。 Here, in General Formula (10) and General Formula (12), Y is a substituent having a leaving ability, and examples thereof include a halogen atom and a sulfonyloxy group. Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine, and iodine. Examples of the sulfonyloxy group include a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, and a trifluoromethanesulfonyloxy group.
塩基、前記式（７）で表されるイミダゾリジノン誘導体、前記式（１０）で表される親電子剤、前記式（１２）で表される親電子剤、および反応溶媒の添加順序に特に制限はない。 Especially in the order of addition of the base, the imidazolidinone derivative represented by the formula (7), the electrophile represented by the formula (10), the electrophile represented by the formula (12), and the reaction solvent There is no limit.
一般式（１０）および一般式（１２）で表される親電子剤の使用量としては、特に制限されるものではないが、一般的に、前記式（７）で表されるイミダゾリジノン誘導体のモル当量を基準として、０．１〜５当量が好ましい。 The amount of the electrophile represented by the general formula (10) and the general formula (12) is not particularly limited, but is generally an imidazolidinone derivative represented by the formula (7). 0.1-5 equivalent is preferable on the basis of the molar equivalent of.
反応は不活性気体雰囲気下で行うのが好ましい。特に窒素、またはアルゴン雰囲気下で行うのが好適である。 The reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere. It is particularly preferable to carry out in a nitrogen or argon atmosphere.
反応には塩基が用いられる。用いる塩基は、通常、当業者が使用するものであれば特に制限されず、一般的な無機塩基や有機塩基を用いることができる。このうち、有機塩基を用いるのが好ましく、特に、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等の有機金属塩基を用いるのが好ましい。 A base is used for the reaction. The base to be used is not particularly limited as long as it is usually used by those skilled in the art, and a general inorganic base or organic base can be used. Among these, it is preferable to use an organic base, and it is particularly preferable to use an organic metal base such as lithium diisopropylamide, lithium disilazide, sodium disilazide, or potassium disilazide.
これらの塩基の使用量は、特に制限されないが、一般式（７）で表されるイミダゾリジノン誘導体のモル当量を基準として、一般的に、０．１〜２．０モル当量の範囲内が好ましい。 The amount of these bases to be used is not particularly limited, but is generally within the range of 0.1 to 2.0 molar equivalents based on the molar equivalent of the imidazolidinone derivative represented by the general formula (7). preferable.
反応には、通常、溶媒が使用される。使用できる溶媒は、特に制限されるものではないが、塩基との反応を避けるため、上述の塩基と反応しない溶媒が好ましい。 A solvent is usually used for the reaction. The solvent that can be used is not particularly limited, but a solvent that does not react with the above-mentioned base is preferable in order to avoid reaction with the base.
用いる溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、イミダゾリジノン誘導体の重量１ｇに対して、一般的に１．０〜５０ｍｌの範囲内が好ましい。 The amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is generally preferably in the range of 1.0 to 50 ml with respect to 1 g of the weight of the imidazolidinone derivative.
反応時の温度は、特に制限されるものではないが、例えば、一般的に、３０℃以下で実施される。中でも、−１００〜２０℃の範囲内が好ましい。 Although the temperature at the time of reaction is not specifically limited, For example, generally it implements at 30 degrees C or less. Especially, the inside of the range of -100-20 degreeC is preferable.
反応を行う時間は特に制限されるものではないが、好ましくは０．１〜４８時間である。 The time for performing the reaction is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 48 hours.
以上のようにして、一般式（１）で表される化合物を製造できる。 As described above, the compound represented by the general formula (1) can be produced.
次に、この一般式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体に対して、非水系（有機溶媒中または無溶媒）で酸を作用させた後、加水分解することにより、一般式（１３）； Next, the imidazolidinone derivative represented by the general formula (1) is reacted with an acid in a non-aqueous system (in an organic solvent or without a solvent), and then hydrolyzed, whereby the general formula (13) ;
この反応において、酸を作用させる段階では、無溶媒で行ってもよいし、有機溶媒を用いてもよい。なお、反応は、原則、非水系で行われるものの、系中にわずかに水が存在する場合などに、直接アミノ酸が生成する可能性があるが、本発明においては、酸を作用させた後、加水分解することにより直接アミノ酸が生成する限りにおいては、水が系中に存在する態様も含むものとする。 In this reaction, at the stage of reacting the acid, the reaction may be performed without a solvent or an organic solvent may be used. In addition, although the reaction is carried out in principle in a non-aqueous system, there is a possibility that an amino acid is directly generated when there is a slight amount of water in the system.In the present invention, after reacting with an acid, As long as an amino acid is directly generated by hydrolysis, an embodiment in which water is present in the system is also included.
用いられる有機溶媒の種類は、特に制限されるものではなく、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル類；ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類等が挙げられる。中でも、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類の使用が好ましく、より好ましいのはヘキサン、トルエン、クロロベンゼン、２，４，６−トリメチルベンゼンである。 The kind of the organic solvent to be used is not particularly limited, and examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane, n-octane, n-nonane, cyclohexane, and methylcyclohexane; benzene, toluene, Aromatic hydrocarbons such as xylene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene; acetates such as methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate, t-butyl acetate, isopropyl acetate; diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, cyclopentyl Ethers such as methyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; Nitriles such as acetonitrile and propionitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone Etc. Among these, use of aliphatic hydrocarbons and aromatic hydrocarbons is preferable, and hexane, toluene, chlorobenzene, and 2,4,6-trimethylbenzene are more preferable.
これらの有機溶媒は、単独で用いてもよい。また、２種類以上の有機溶媒を任意の割合で組み合わせて使用してもよい。また、二相を形成する溶媒による非相溶溶媒系で用いてもよい。 These organic solvents may be used alone. Two or more organic solvents may be used in combination at any ratio. Moreover, you may use in the incompatible solvent system by the solvent which forms two phases.
用いる有機溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、一般式（１）で表される、イミダゾリジノン誘導体の重量１ｇに対して、一般的に１〜１００ｍｌの範囲内である。中でも、１〜８０ｍｌが好ましく、更に１〜５０ｍｌがより好ましく、最も好ましくは１〜３０ｍｌである。 The amount of the organic solvent to be used is not particularly limited, but is generally in the range of 1 to 100 ml with respect to 1 g of the weight of the imidazolidinone derivative represented by the general formula (1). Among these, 1 to 80 ml is preferable, 1 to 50 ml is more preferable, and 1 to 30 ml is most preferable.
上記のような一般式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体溶液に、非水系で酸を添加し、反応を行う。 A non-aqueous acid is added to the imidazolidinone derivative solution represented by the general formula (1) as described above to carry out the reaction.
用いる酸は、特に制限されるものではないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、発煙硝酸などの鉱酸類；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸などの脂肪酸などが挙げられる。中でも鉱酸、ハロゲノ脂肪酸の使用が好ましく、より好ましいのは、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸である。 Although the acid to be used is not particularly limited, for example, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, fuming nitric acid; methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc. Sulfonic acids of these; fatty acids such as trifluoroacetic acid and trichloroacetic acid. Of these, the use of mineral acids and halogeno fatty acids is preferred, and hydrochloric acid, sulfuric acid, and trifluoroacetic acid are more preferred.
これらの酸使用量についても、特に制限されるものではないが、用いるイミダゾリジノン誘導体のモル当量に対して、一般的に、０．１〜１００モル当量の範囲内であり、好ましくは１〜８０モル当量であり、より好ましくは１〜５０モル当量、特に好ましくは１〜４０モル当量の範囲内である。 The amount of these acids used is not particularly limited, but is generally within the range of 0.1 to 100 molar equivalents relative to the molar equivalent of the imidazolidinone derivative used, preferably 1 to It is 80 molar equivalents, more preferably 1 to 50 molar equivalents, and particularly preferably 1 to 40 molar equivalents.
このように酸を作用させて反応を行う際の温度については、特に制限されるものではない。通常、−７８〜１８０℃の範囲内であり、中でも−２０〜１５０℃が好ましく、より好ましくは０〜１００℃の範囲内である。 The temperature at which the reaction is carried out by reacting the acid in this way is not particularly limited. Usually, it exists in the range of -78-180 degreeC, -20-150 degreeC is especially preferable, More preferably, it exists in the range of 0-100 degreeC.
反応を行う時間は特に制限されるものではないが、好ましくは０．１〜７２時間、より好ましくは０．１〜６０時間である。 The time for performing the reaction is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 72 hours, more preferably 0.1 to 60 hours.
以上のようにして、イミダゾリジノン誘導体に非水系で酸を作用させた後、水または酸水溶液を作用させて加水分解を実施する。用いられる酸水溶液の種類は、特に制限されるものではなく、例えば、希塩酸、希硫酸、希硝酸等が挙げられる。なお、イミダゾリジノン誘導体に作用させる酸として酸水溶液を用いた場合は、その後に水を加えなくてもよい。 As described above, after an acid is allowed to act on the imidazolidinone derivative in a non-aqueous system, hydrolysis is carried out by acting water or an acid aqueous solution. The type of the acid aqueous solution used is not particularly limited, and examples thereof include dilute hydrochloric acid, dilute sulfuric acid, dilute nitric acid and the like. In addition, when an acid aqueous solution is used as the acid that acts on the imidazolidinone derivative, it is not necessary to add water thereafter.
用いる水または酸水溶液の使用量は、特に制限されるものではないが、一般式（１）で表される、イミダゾリジノン誘導体の重量１ｇに対して、一般的に１〜１００ｍｌの範囲内である。中でも、１〜８０ｍｌが好ましく、更に１〜５０ｍｌがより好ましく、最も好ましくは１〜３０ｍｌである。 The amount of water or acid aqueous solution used is not particularly limited, but is generally in the range of 1 to 100 ml with respect to 1 g of the weight of the imidazolidinone derivative represented by the general formula (1). is there. Among these, 1 to 80 ml is preferable, 1 to 50 ml is more preferable, and 1 to 30 ml is most preferable.
加水分解する際の温度についても特に制限されるものではない。通常、−７８〜１８０℃の範囲内であり、中でも−２０〜１５０℃が好ましく、より好ましくは０〜１００℃の範囲内である。 There is no particular limitation on the temperature at the time of hydrolysis. Usually, it exists in the range of -78-180 degreeC, -20-150 degreeC is especially preferable, More preferably, it exists in the range of 0-100 degreeC.
反応を行う時間は特に制限されるものではないが、好ましくは０．１〜７２時間、より好ましくは０．１〜６０時間である。 The time for performing the reaction is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 72 hours, more preferably 0.1 to 60 hours.
以上のように反応を行うことにより、一般式（４）で表される、アミノ酸を合成できる。このアミノ酸は、イオン交換カラム、中和晶析、造塩晶析など、通常、アミノ酸を単離するために使用される諸方法により取得できることは勿論のこと、反応液から直接、Ｎ−カルバモイル化やＮ−アシル化を行い、Ｎ−誘導化アミノ酸とすることも可能である。得られたＮ−誘導化アミノ酸も、抽出、晶析などの操作によって単離することが可能である。 By carrying out the reaction as described above, an amino acid represented by the general formula (4) can be synthesized. This amino acid can be obtained by various methods usually used for isolating amino acids, such as ion exchange column, neutralization crystallization, salt formation crystallization, and N-carbamoylation directly from the reaction solution. Or N-acylation to give an N-derivatized amino acid. The obtained N-derivatized amino acid can also be isolated by operations such as extraction and crystallization.
次に、一般式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体に対して、有機溶媒を用いた溶媒中または無溶媒で酸を作用させた後、一般式（２）；
Ｒ５ＯＨ （２）
（Ｒ５は炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数２〜１８のアルケニル基、炭素数２〜１８のアルキニル基、炭素数７〜１８のアラルキル基、炭素数６〜１８のアリール基を示す）で表されるアルコールを作用させることにより一般式（３）；
Next, after the imidazolidinone derivative represented by the general formula (1) is allowed to act in a solvent using an organic solvent or without a solvent, the general formula (2);
R 5 OH (2)
(R 5 represents an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 18 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 18 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 18 carbon atoms. ) By acting an alcohol represented by the general formula (3);
ここでＲ５における炭素数１〜３０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、１−メチル−プロピル基、２−メチル−プロピル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基などが挙げられる。これらは、任意の位置に置換基を有していてもよい。置換基としては、上述のものが挙げられる。以下においても同様である。 Here, examples of the alkyl group having 1 to 30 carbon atoms in R 5 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a 1-methyl-propyl group, and 2-methyl. -Propyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, tridecyl group, tetradecyl group, pentadecyl group, hexadecyl group, heptadecyl group, octadecyl group, nonadecyl group, etc. Is mentioned. These may have a substituent at an arbitrary position. Examples of the substituent include those described above. The same applies to the following.
炭素数２〜１８のアルケニル基としては、例えばアリル基、ビニル基、３−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−フェニル−２−プロペニル基などが挙げられる。 Examples of the alkenyl group having 2 to 18 carbon atoms include allyl group, vinyl group, 3-butenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 3-phenyl-2-propenyl group and the like.
炭素数２〜１８のアルキニル基としては、例えばプロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基などが挙げられる。 Examples of the alkynyl group having 2 to 18 carbon atoms include propynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, and 2-pentynyl group.
炭素数７〜１８のアラルキル基としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ｐ−ニトロフェニルメチル基、ｐ−ブロモフェニルメチル基、ｐ−クロロフェニルメチル基、２，４−ジクロロフェニルメチル基、ナフチルメチル基、１−インダノイル基、ジフェニルメチル基などが挙げられる。 Examples of the aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms include benzyl group, p-methoxyphenylmethyl group, p-nitrophenylmethyl group, p-bromophenylmethyl group, p-chlorophenylmethyl group, 2,4-dichlorophenylmethyl group, A naphthylmethyl group, 1-indanoyl group, diphenylmethyl group, etc. are mentioned.
炭素数６〜１８のアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。 Examples of the aryl group having 6 to 18 carbon atoms include a phenyl group and a naphthyl group.
使用される一般式（３）で表されるアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、ベンジルアルコール等が挙げられる。 Examples of the alcohol represented by the general formula (3) used include methanol, ethanol, n-propanol, 2-propanol, 2-methyl-2-propanol, and benzyl alcohol.
この反応において、酸を作用させる段階では、無溶媒で行ってもよいし、有機溶媒を用いてもよい。なお、反応は、原則、非水系で行われるものの、系中にわずかに水が存在する場合などに、直接アミノ酸エステルが生成する可能性があるが、本発明においては、酸を作用させた後、アルコールを作用することにより直接アミノ酸エステルが生成する限りにおいては、水が系中に存在する態様も含むものとする。 In this reaction, at the stage of reacting the acid, the reaction may be performed without a solvent or an organic solvent may be used. In addition, although the reaction is performed in a non-aqueous system in principle, there is a possibility that an amino acid ester is directly generated when there is a slight amount of water in the system. However, in the present invention, after the reaction with an acid, As long as an amino acid ester is directly generated by the action of alcohol, an embodiment in which water is present in the system is also included.
用いられる有機溶媒の種類は、特に制限されるものではなく、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル類；ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類等が挙げられる。中でも、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類の使用が好ましく、より好ましいのはヘキサン、トルエン、クロロベンゼン、２，４，６−トリメチルベンゼンである。 The kind of the organic solvent to be used is not particularly limited, and examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane, n-octane, n-nonane, cyclohexane, and methylcyclohexane; benzene, toluene, Aromatic hydrocarbons such as xylene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene; acetates such as methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate, t-butyl acetate, isopropyl acetate; diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, cyclopentyl Ethers such as methyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; Nitriles such as acetonitrile and propionitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone Etc. Among these, use of aliphatic hydrocarbons and aromatic hydrocarbons is preferable, and hexane, toluene, chlorobenzene, and 2,4,6-trimethylbenzene are more preferable.
これらの有機溶媒は、単独で用いてもよい。また２種類以上の有機溶媒を任意の割合で組み合わせて使用してもよい。また、二相を形成する溶媒による非相溶溶媒系で用いてもよい。 These organic solvents may be used alone. Two or more organic solvents may be used in combination at any ratio. Moreover, you may use in the incompatible solvent system by the solvent which forms two phases.
用いる有機溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、一般式（１）で表される、イミダゾリジノン誘導体の重量1ｇに対して、一般的に１〜１００ｍｌの範囲内である。中でも、１〜８０ｍｌが好ましく、更に１〜５０ｍｌがより好ましく、最も好ましくは１〜３０ｍｌである。 The amount of the organic solvent to be used is not particularly limited, but is generally in the range of 1 to 100 ml with respect to 1 g of the weight of the imidazolidinone derivative represented by the general formula (1). Among these, 1 to 80 ml is preferable, 1 to 50 ml is more preferable, and 1 to 30 ml is most preferable.
上記のようにして調製した一般式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体溶液に、非水系で酸を添加し、反応を行う。 A non-aqueous acid is added to the imidazolidinone derivative solution represented by the general formula (1) prepared as described above to carry out the reaction.
用いる酸は、特に制限されるものではないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、発煙硝酸などの鉱酸類；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸などの脂肪酸などが挙げられる。中でも鉱酸、ハロゲノ脂肪酸の使用が好ましく、より好ましいのは、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸である。 Although the acid to be used is not particularly limited, for example, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, fuming nitric acid; methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc. Sulfonic acids of these; fatty acids such as trifluoroacetic acid and trichloroacetic acid. Of these, the use of mineral acids and halogeno fatty acids is preferred, and hydrochloric acid, sulfuric acid, and trifluoroacetic acid are more preferred.
これらの酸使用量についても、特に制限されるものではないが、用いるイミダゾリジノン誘導体のモル当量に対して、一般的に、０．１〜１００モル当量の範囲内であり、好ましくは１〜８０モル当量であり、より好ましくは１〜５０モル当量、特に好ましくは１〜４０モル当量の範囲内である。 The amount of these acids used is not particularly limited, but is generally within the range of 0.1 to 100 molar equivalents relative to the molar equivalent of the imidazolidinone derivative used, preferably 1 to It is 80 molar equivalents, more preferably 1 to 50 molar equivalents, and particularly preferably 1 to 40 molar equivalents.
このように酸を作用させて反応を行う際の温度についても特に制限されるものではない。通常、−７８〜１８０℃の範囲内であり、中でも−２０〜１５０℃が好ましく、より好ましくは０〜１００℃の範囲内である。 The temperature at which the reaction is carried out by reacting the acid is not particularly limited. Usually, it exists in the range of -78-180 degreeC, -20-150 degreeC is especially preferable, More preferably, it exists in the range of 0-100 degreeC.
反応を行う時間は特に制限されるものではないが、好ましくは０．１〜７２時間、より好ましくは０．１〜６０時間である。 The time for performing the reaction is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 72 hours, more preferably 0.1 to 60 hours.
このように、イミダゾリジノン誘導体に非水系で酸を作用させた後、一般式（２）で表されるアルコールを作用させる。 As described above, after the acid is allowed to act on the imidazolidinone derivative in a non-aqueous system, the alcohol represented by the general formula (2) is allowed to act.
用いるアルコールの使用量は、特に制限されるものではないが、一般式（１）で表される、イミダゾリジノン誘導体の重量１ｇに対して、一般的に１〜１００ｍｌの範囲内である。中でも、１〜８０ｍｌが好ましく、更に１〜５０ｍｌがより好ましく、最も好ましくは１〜３０ｍｌである。 Although the usage-amount of the alcohol to be used is not specifically limited, it is generally in the range of 1 to 100 ml with respect to 1 g of the weight of the imidazolidinone derivative represented by the general formula (1). Among these, 1 to 80 ml is preferable, 1 to 50 ml is more preferable, and 1 to 30 ml is most preferable.
アルコールを作用させる際の温度についても、特に制限されるものではない。通常、−７８〜１８０℃の範囲内であり、中でも−２０〜１５０℃が好ましく、より好ましくは０〜１００℃の範囲内である。 The temperature at which the alcohol is allowed to act is not particularly limited. Usually, it exists in the range of -78-180 degreeC, -20-150 degreeC is especially preferable, More preferably, it exists in the range of 0-100 degreeC.
反応を行う時間は特に制限されるものではないが、好ましくは０．１〜７２時間、より好ましくは０．１〜６０時間である。 The time for performing the reaction is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 72 hours, more preferably 0.1 to 60 hours.
このようにして、一般式（３）で表されるアミノ酸エステルを合成できる。このアミノ酸エステルは、抽出、晶析など、通常、アミノ酸エステルを単離するために使用される諸条件により取得できる。 In this way, the amino acid ester represented by the general formula (3) can be synthesized. This amino acid ester can be obtained by various conditions usually used for isolating the amino acid ester, such as extraction and crystallization.
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to these Examples.
（実施例１）（Ｓ）−３−（４−チアゾリル）アラニン Example 1 (S) -3- (4-Tiazolyl) alanine
（定量方法）
カラム ：ダイセル化学社製 ＣＲＯＷＮＰＡＫ ＣＲ（＋）（内径０．４ｃｍ×１５ｃｍ）
移動層 ：ｐＨ１．５過塩素酸水溶液
流速 ：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出器 ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：（Ｒ）−３−（４−チアゾリル）アラニン ４．９分
（Ｓ）−３−（４−チアゾリル）アラニン ６．３分
(Quantitative method)
Column: CROWNPAK CR (+) manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd. (inner diameter 0.4 cm × 15 cm)
Moving bed: pH 1.5 perchloric acid aqueous solution Flow rate: 0.5 ml / min
Detector: UV254nm
Retention time: (R) -3- (4-thiazolyl) alanine 4.9 minutes
(S) -3- (4-Thiazolyl) alanine 6.3 minutes
（実施例２）（Ｓ）−３−（４−チアゾリル）アラニン Example 2 (S) -3- (4-Tiazolyl) alanine
１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−（４Ｓ）−（４−チアゾリルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート３．８ｇ（７.１ｍｍｏｌ）の６Ｍ塩酸溶液（２０ｍｌ）を、窒素気流下、１００℃で１５時間撹拌した。反応液をトルエンで洗浄し、水層の３−（４−チアゾリル）アラニンを高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、標題化合物が２６４．７ｍｇ、光学純度９２．８％ｅｅで得られた。 1,1-dimethylethyl- (2R)-(2,6-dichlorophenyl) -5-oxo-3-((1′R) -phenylethyl)-(4S)-(4-thiazolylmethyl) tetrahydro-1H-1 -A 6M hydrochloric acid solution (20 ml) of 3.8 g (7.1 mmol) of imidazole carboxylate was stirred at 100 ° C for 15 hours under a nitrogen stream. The reaction solution was washed with toluene, and 3- (4-thiazolyl) alanine in the aqueous layer was quantified by high performance liquid chromatography. As a result, 264.7 mg of the title compound was obtained with an optical purity of 92.8% ee.
（実施例３）（Ｓ）−３−（４−チアゾリル）アラニン Example 3 (S) -3- (4-Tiazolyl) alanine
１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−（４Ｓ）−（４−チアゾリルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（１ｍｌ）を、窒素気流下、１０℃で１５時間反応した。これに、６Ｍ塩酸１ｍｌを滴下し、１００℃で４時間撹拌した。反応液をトルエンで洗浄し、水層の３−（４−チアゾリル）アラニンを高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、標題化合物が９．３ｍｇ、光学純度８７．４％ｅｅで得られた。 1,1-dimethylethyl- (2R)-(2,6-dichlorophenyl) -5-oxo-3-((1′R) -phenylethyl)-(4S)-(4-thiazolylmethyl) tetrahydro-1H-1 -A trifluoroacetic acid solution (1 ml) of imidazole carboxylate 50 mg (0.1 mmol) was reacted at 10 ° C for 15 hours under a nitrogen stream. To this, 1 ml of 6M hydrochloric acid was added dropwise and stirred at 100 ° C. for 4 hours. The reaction solution was washed with toluene, and 3- (4-thiazolyl) alanine in the aqueous layer was quantified by high performance liquid chromatography. As a result, 9.3 mg of the title compound was obtained with an optical purity of 87.4% ee.
（実施例４）（Ｓ）−３−（４−チアゾリル）アラニン Example 4 (S) -3- (4-Thiazolyl) alanine
１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−（４Ｓ）−（４−チアゾリルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）に濃硫酸（０．１ｍｌ）とクロロベンゼン（１ｍｌ）を添加し、窒素気流下、２０℃で１時間反応した。これに、６Ｍ塩酸１ｍｌを滴下し、１００℃で４時間撹拌した。反応液をトルエンで洗浄し、水層の３−（４−チアゾリル）アラニンを高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、標題化合物が１２．３ｍｇ、光学純度１００％ｅｅで得られた。 1,1-dimethylethyl- (2R)-(2,6-dichlorophenyl) -5-oxo-3-((1′R) -phenylethyl)-(4S)-(4-thiazolylmethyl) tetrahydro-1H-1 Concentrated sulfuric acid (0.1 ml) and chlorobenzene (1 ml) were added to 50 mg (0.1 mmol) of imidazole carboxylate and reacted at 20 ° C. for 1 hour under a nitrogen stream. To this, 1 ml of 6M hydrochloric acid was added dropwise and stirred at 100 ° C. for 4 hours. The reaction solution was washed with toluene, and 3- (4-thiazolyl) alanine in the aqueous layer was quantified by high performance liquid chromatography. As a result, the title compound was obtained in 12.3 mg and optical purity 100% ee.
（実施例５）（Ｓ）−３−（４−チアゾリル）アラニン Example 5 (S) -3- (4-thiazolyl) alanine
１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−（４Ｓ）−（４−チアゾリルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）に濃硫酸（０．１ｍｌ）と１，３，５−トリメチルベンゼン（１ｍｌ）を添加し、窒素気流下、２０℃で１時間反応した。これに、６Ｍ塩酸１ｍｌを滴下し、１００℃で４時間撹拌した。反応液をトルエンで洗浄し、水層の３−（４−チアゾリル）アラニンを高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、標題化合物が１２．６ｍｇ、光学純度１００％ｅｅで得られた。 1,1-dimethylethyl- (2R)-(2,6-dichlorophenyl) -5-oxo-3-((1′R) -phenylethyl)-(4S)-(4-thiazolylmethyl) tetrahydro-1H-1 Concentrated sulfuric acid (0.1 ml) and 1,3,5-trimethylbenzene (1 ml) were added to 50 mg (0.1 mmol) of imidazole carboxylate, and reacted at 20 ° C. for 1 hour in a nitrogen stream. To this, 1 ml of 6M hydrochloric acid was added dropwise and stirred at 100 ° C. for 4 hours. The reaction solution was washed with toluene, and 3- (4-thiazolyl) alanine in the aqueous layer was quantified by high performance liquid chromatography. As a result, 12.6 mg of the title compound was obtained with an optical purity of 100% ee.
（実施例６）（Ｓ）−フェニルアラニン Example 6 (S) -Phenylalanine
１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−（４Ｓ）−（フェニルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）に濃硫酸（０．１ｍｌ）とクロロベンゼン（１ｍｌ）を添加し、窒素気流下、２０℃で１時間反応した。これに、６Ｍ塩酸１ｍｌを滴下し、１００℃で４時間撹拌した。反応液をトルエンで洗浄し、水層のフェニルアラニンを高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、標題化合物が１３．８ｍｇ、光学純度１００％ｅｅで得られた。 1,1-dimethylethyl- (2R)-(2,6-dichlorophenyl) -5-oxo-3-((1′R) -phenylethyl)-(4S)-(phenylmethyl) tetrahydro-1H-1- Concentrated sulfuric acid (0.1 ml) and chlorobenzene (1 ml) were added to 50 mg (0.1 mmol) of imidazole carboxylate and reacted at 20 ° C. for 1 hour under a nitrogen stream. To this, 1 ml of 6M hydrochloric acid was added dropwise and stirred at 100 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was washed with toluene, and phenylalanine in the aqueous layer was quantified by high performance liquid chromatography. As a result, 13.8 mg of the title compound was obtained with an optical purity of 100% ee.
（定量方法）
カラム ：ダイセル化学社製 ＣＲＯＷＮＰＡＫ ＣＲ（＋）（内径０．４ｃｍ×１５ｃｍ）
移動層 ：ｐＨ１．５過塩素酸水溶液
流速 ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器 ：ＵＶ２００ｎｍ
保持時間：（Ｒ）−フェニルアラニン ９．８分
（Ｓ）−フェニルアラニン １４．８分
(Quantitative method)
Column: CROWNPAK CR (+) manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd. (inner diameter 0.4 cm × 15 cm)
Moving layer: pH 1.5 perchloric acid aqueous solution Flow rate: 1.0 ml / min
Detector: UV200nm
Retention time: (R) -phenylalanine 9.8 minutes
(S) -Phenylalanine 14.8 minutes
（実施例７）（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−チアゾリル）プロパン酸エチル
(Example 7) Ethyl (S) -2-amino-3- (4-thiazolyl) propanoate
１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−（４Ｓ）−（４−チアゾリルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート９９ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）に濃硫酸（０．２ｍｌ）とクロロベンゼン（２．０ｍｌ）を添加し、窒素気流下、２０℃で１時間反応した。これに、エタノール２ｍｌを滴下し、６０℃で１５時間撹拌した。反応液を０℃に冷却にした後、蒸留水を５ｍｌ添加し、水層を分離した。水層をｐＨ９．５に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、標題化合物２２．７ｍｇを得た。 1,1-dimethylethyl- (2R)-(2,6-dichlorophenyl) -5-oxo-3-((1′R) -phenylethyl)-(4S)-(4-thiazolylmethyl) tetrahydro-1H-1 Concentrated sulfuric acid (0.2 ml) and chlorobenzene (2.0 ml) were added to 99 mg (0.2 mmol) of imidazole carboxylate and reacted at 20 ° C. for 1 hour under a nitrogen stream. To this, 2 ml of ethanol was added dropwise and stirred at 60 ° C. for 15 hours. After the reaction solution was cooled to 0 ° C., 5 ml of distilled water was added, and the aqueous layer was separated. The aqueous layer was adjusted to pH 9.5 and extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 22.7 mg of the title compound.
（実施例８〜１８） 光学活性アミノ酸の合成
下記反応式、操作手順に従って操作を行い、光学活性アミノ酸を合成した。
Examples 8 to 18 Synthesis of optically active amino acids Optically active amino acids were synthesized by operating according to the following reaction formulas and operating procedures.
操作手順
アルキル化工程： １，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート５．０ｇ(１１．５ｍｍｏｌ)とハロゲン化アルキル（Ｒ−Ｘ）を含む無水テトラヒドロフラン(２５ｍｌ)溶液に、窒素気流下−２０℃で、ナトリウムヘキサメチルジシラジド／テトラヒドロフラン溶液を滴下した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて反応を停止し、エチルエーテル（７０ｍｌ）で希釈し、分液操作を行った。有機層を蒸留水、および飽和食塩水で洗浄したのち、減圧下溶媒を留去し粗生成物を得た。これは直接次工程に使用した。
Operating Procedure Alkylation Step: 1,1-Dimethylethyl- (2R)-(2,6-dichlorophenyl) -5-oxo-3-((1′R) -phenylethyl) tetrahydro-1H-1-imidazolecarboxylate To a solution of anhydrous tetrahydrofuran (25 ml) containing 5.0 g (11.5 mmol) and alkyl halide (RX), a sodium hexamethyldisilazide / tetrahydrofuran solution was added dropwise at −20 ° C. under a nitrogen stream. After completion of the reaction, the reaction was stopped by adding a saturated aqueous ammonium chloride solution (50 ml), diluted with ethyl ether (70 ml), and a liquid separation operation was performed. The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. This was used directly in the next step.
加水分解工程: 前工程で得られた粗生成物をクロロベンゼン（３０ｍｌ）に溶解したのち、濃硫酸（６．１ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に蒸留水（１２ｍｌ）を加えたのち、窒素気流下、外温１２０℃にて４時間加熱還流した。室温に冷却後、エチルエーテル５０ｍｌを加え有機層を分離したのち、水層をエチルエーテル２０ｍｌで３回洗浄した。水層を冷却したのち（０℃）、３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液で中和操作を行った。生成した光学活性アミノ酸は、高速液体クロマトグラフィーで定量した。結果を表１に示す。 Hydrolysis step: The crude product obtained in the previous step was dissolved in chlorobenzene (30 ml), concentrated sulfuric acid (6.1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Distilled water (12 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was heated to reflux at an external temperature of 120 ° C. for 4 hours under a nitrogen stream. After cooling to room temperature, 50 ml of ethyl ether was added to separate the organic layer, and the aqueous layer was washed 3 times with 20 ml of ethyl ether. After cooling the aqueous layer (0 ° C.), neutralization was performed with a 30 wt% aqueous sodium hydroxide solution. The produced optically active amino acid was quantified by high performance liquid chromatography. The results are shown in Table 1.
（光学活性アミノ酸の定量方法）
カラム ：スミキラルＯＡ−６０００
移動層 ：２ｍＭ硫酸銅水溶液／アセトニトリル＝１００／０〜８５／１５
検出器 ：ＵＶ２５４ｎｍ
移動層は分析するアミノ酸により適切な組成比を選択した。
(Quantification method of optically active amino acids)
Column: Sumichiral OA-6000
Moving layer: 2 mM aqueous copper sulfate solution / acetonitrile = 100/0 to 85/15
Detector: UV254nm
For the moving bed, an appropriate composition ratio was selected depending on the amino acid to be analyzed.
（実施例８） （Ｓ）−アラニン
実施例８のみ下記手順で反応を実施した。１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート１．０ｇ(２．３ｍｍｏｌ)とヨウ化メチル（６５２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)溶液に、窒素気流下−２０℃で、ナトリウムヘキサメチルジシラジド／テトラヒドロフラン溶液（１．９Ｍ、１．３ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応終了後（３時間）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて反応を停止し、エチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、分液操作を行った。有機層を蒸留水、および飽和食塩水で洗浄したのち、減圧下溶媒を留去し粗生成物を得た。これは直接次工程に使用した。
(Example 8) (S) -Alanine Only Example 8 reacted by the following procedure. 1.0 g of 1,1-dimethylethyl- (2R)-(2,6-dichlorophenyl) -5-oxo-3-((1′R) -phenylethyl) tetrahydro-1H-1-imidazolecarboxylate (2. 3 mmol) and methyl iodide (652 mg, 4.6 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) at −20 ° C. under a nitrogen stream at a sodium hexamethyldisilazide / tetrahydrofuran solution (1.9 M, 1.3 ml, 2 ml 4 mmol) was added dropwise. After completion of the reaction (3 hours), a saturated aqueous ammonium chloride solution (20 ml) was added to stop the reaction, diluted with ethyl ether (50 ml), and a liquid separation operation was performed. The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. This was used directly in the next step.
加水分解工程: 前工程で得られた粗生成物をクロロベンゼン（１４ｍｌ）に溶解したのち、濃硫酸（１．２ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に蒸留水（２．５ｍｌ）を加えたのち、窒素気流下、外温１２０℃にて４時間加熱還流した。室温に冷却後、エチルエーテル２０ｍｌを加え有機層を分離したのち、水層をエチルエーテル２０ｍｌで３回洗浄した。水層を冷却したのち（０℃）、３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液で中和操作を行った。生成した光学活性アミノ酸を、高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、表題の化合物が１９４．４ｍｇ（９５％収率、９６％ｅｅ）生成していた。 Hydrolysis step: The crude product obtained in the previous step was dissolved in chlorobenzene (14 ml), concentrated sulfuric acid (1.2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Distilled water (2.5 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was heated to reflux for 4 hours at an external temperature of 120 ° C. under a nitrogen stream. After cooling to room temperature, 20 ml of ethyl ether was added to separate the organic layer, and the aqueous layer was washed 3 times with 20 ml of ethyl ether. After cooling the aqueous layer (0 ° C.), neutralization was performed with a 30 wt% aqueous sodium hydroxide solution. The produced optically active amino acid was quantified by high performance liquid chromatography. As a result, 194.4 mg (95% yield, 96% ee) of the title compound was produced.
（実施例９）（Ｓ）−２−アミノブタン酸
前記操作手順に従い、ハロゲン化アルキルとしてヨウ化エチル（３．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を用い、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．９Ｍ、７．０ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）にてアルキル化反応を行った（反応時間３時間）。前記操作手順に従って加水分解／定量操作を行った結果、表題の化合物が１．１３ｇ（９６％収率、９３％ｅｅ）生成していた。
Example 9 (S) -2-Aminobutanoic acid According to the above operating procedure, ethyl iodide (3.6 g, 23 mmol) was used as alkyl halide and sodium hexamethyldisilazide (1.9 M, 7.0 ml) The alkylation reaction was carried out at 13.2 mmol) (reaction time 3 hours). As a result of hydrolysis / quantification operation according to the above operation procedure, 1.13 g (96% yield, 93% ee) of the title compound was produced.
（実施例１０） （Ｓ）−バリン
前記操作手順に従い、ハロゲン化アルキルとしてヨウ化イソプロピル（３．９ｇ、２３ｍｍｏｌ）を用い、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．９Ｍ、７．０ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）にてアルキル化反応を行った（反応時間１９時間）。前記操作手順に従って加水分解／定量操作を行った結果、表題の化合物が１．２１ｇ（９０％収率、９８％ｅｅ）生成していた。
Example 10 (S) -Valine According to the above operating procedure, isopropyl iodide (3.9 g, 23 mmol) was used as the alkyl halide and sodium hexamethyldisilazide (1.9 M, 7.0 ml, 13.2 mmol). ) To carry out the alkylation reaction (reaction time 19 hours). As a result of hydrolysis / quantification operation according to the above operation procedure, 1.21 g (90% yield, 98% ee) of the title compound was produced.
（実施例１１） （Ｓ）−ノルロイシン
前記操作手順に従い、ハロゲン化アルキルとしてヨウ化ｎ−ブチル（４．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を用い、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．９Ｍ、７．０ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）にてアルキル化反応を行った（反応時間３時間）。前記操作手順に従って加水分解／定量操作を行った結果、表題の化合物が１．３８ｇ（９２％収率、９８％ｅｅ）生成していた。
Example 11 (S) -Norleucine According to the above operating procedure, n-butyl iodide (4.2 g, 23 mmol) was used as the alkyl halide, and sodium hexamethyldisilazide (1.9 M, 7.0 ml, 13 .2 mmol) for the alkylation reaction (reaction time 3 hours). As a result of hydrolysis / quantification operation according to the above operation procedure, 1.38 g (92% yield, 98% ee) of the title compound was produced.
（実施例１２） （Ｓ）−ノルロイシン
前記操作手順に従い、ハロゲン化アルキルとして臭化ｎ−ブチル（３．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を用い、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．９Ｍ、７．０ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）にてアルキル化反応を行った（反応時間２３時間）。前記操作手順に従って加水分解／定量操作を行った結果、表題の化合物が１．２４ｇ（８２％収率、９９％ｅｅ）生成していた。
Example 12 (S) -Norleucine According to the above operating procedure, n-butyl bromide (3.2 g, 23 mmol) was used as the alkyl halide, and sodium hexamethyldisilazide (1.9 M, 7.0 ml, 13 .2 mmol), the alkylation reaction was carried out (reaction time 23 hours). As a result of hydrolysis / quantification operation according to the above operation procedure, 1.24 g (82% yield, 99% ee) of the title compound was produced.
（実施例１３） （Ｓ）−フェニルアラニン
前記操作手順に従い、ハロゲン化アルキルとして臭化ベンジル（３．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を用い、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．９Ｍ、７．０ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）にてアルキル化反応を行った（反応時間２時間）。前記操作手順に従って加水分解／定量操作を行った結果、表題の化合物が１．５８ｇ（８３％収率、９９％ｅｅ）生成していた。
Example 13 (S) -Phenylalanine According to the above operating procedure, benzyl bromide (3.0 g, 17.2 mmol) was used as the alkyl halide and sodium hexamethyldisilazide (1.9 M, 7.0 ml, 13 .2 mmol) for the alkylation reaction (reaction time 2 hours). As a result of performing the hydrolysis / quantification operation according to the above operation procedure, 1.58 g (83% yield, 99% ee) of the title compound was produced.
（実施例１４） （Ｓ）−４−フルオロフェニルアラニン
前記操作手順に従い、ハロゲン化アルキルとして臭化４−フルオロベンジル（３．３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を用い、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（２．０Ｍ、６．３ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）にてアルキル化反応を行った（反応時間２．５時間）。前記操作手順に従って加水分解／定量操作を行った結果、表題の化合物が１．９０ｇ（９０％収率、９７％ｅｅ）生成していた。
Example 14 (S) -4-Fluorophenylalanine According to the above operating procedure, 4-fluorobenzyl bromide (3.3 g, 17.2 mmol) was used as the alkyl halide and sodium hexamethyldisilazide (2.0 M). , 6.3 ml, 12.6 mmol) (the reaction time was 2.5 hours). As a result of hydrolysis / quantification operation according to the above operation procedure, 1.90 g (90% yield, 97% ee) of the title compound was produced.
（実施例１５） （Ｓ）−４−フルオロフェニルアラニン
前記操作手順に従い、ハロゲン化アルキルとして塩化４−フルオロベンジル（２．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を用い、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（２．０Ｍ、６．３ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）にてアルキル化反応を行った（反応時間２０時間）。前記操作手順に従って加水分解／定量操作を行った結果、表題の化合物が１．８０ｇ（８６％収率、９６％ｅｅ）生成していた。
Example 15 ( S) -4-fluorophenylalanine According to the above operating procedure, 4-fluorobenzyl chloride (2.5 g, 17.2 mmol) was used as the alkyl halide and sodium hexamethyldisilazide (2.0 M, The alkylation reaction was carried out at 6.3 ml (12.6 mmol) (reaction time 20 hours). As a result of hydrolysis / quantification operation according to the above operation procedure, 1.80 g (86% yield, 96% ee) of the title compound was produced.
（実施例１６） （Ｓ）−４−クロロフェニルアラニン
前記操作手順に従い、ハロゲン化アルキルとして臭化４−クロロベンジル（３．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を用い、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（２．０Ｍ、６．３ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）にてアルキル化反応を行った（反応時間３．５時間）。前記操作手順に従って加水分解／定量操作を行った結果、表題の化合物が２．０ｇ（８７％収率、９８％ｅｅ）生成していた。
Example 16 (S) -4-Chlorophenylalanine According to the above operating procedure, 4-chlorobenzyl bromide (3.5 g, 17.2 mmol) was used as the alkyl halide and sodium hexamethyldisilazide (2.0 M). , 6.3 ml, 12.6 mmol) was carried out (reaction time 3.5 hours). As a result of hydrolysis / quantification operation according to the above operation procedure, 2.0 g (87% yield, 98% ee) of the title compound was produced.
（実施例１７） （Ｓ）−４−クロロフェニルアラニン
前記操作手順に従い、ハロゲン化アルキルとして塩化４−クロロベンジル（２．８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を用い、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（２．０Ｍ、６．３ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）にてアルキル化反応を行った（反応時間５時間）。前記操作手順に従って加水分解／定量操作を行った結果、表題の化合物が１．８５ｇ（８１％収率、９７％ｅｅ）生成していた。
Example 17 (S) -4-Chlorophenylalanine According to the above operating procedure, 4-chlorobenzyl chloride (2.8 g, 17.2 mmol) was used as the alkyl halide and sodium hexamethyldisilazide (2.0 M, The alkylation reaction was performed at 6.3 ml (12.6 mmol) (reaction time 5 hours). As a result of hydrolysis / quantification operation according to the above operation procedure, 1.85 g (81% yield, 97% ee) of the title compound was produced.
（実施例１８） （Ｓ）−４−ブロモフェニルアラニン
前記操作手順に従い、ハロゲン化アルキルとして臭化４−ブロモベンジル（４．３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を用い、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（２．０Ｍ、６．３ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）にてアルキル化反応を行った（反応時間３時間）。前記操作手順に従って加水分解／定量操作を行った結果、表題の化合物が１．９６ｇ（７０％収率、７７％ｅｅ）生成していた。
Example 18 (S) -4-Bromophenylalanine According to the above operating procedure, 4-bromobenzyl bromide (4.3 g, 17.2 mmol) was used as the alkyl halide and sodium hexamethyldisilazide (2.0 M). , 6.3 ml, 12.6 mmol) (reaction time 3 hours). As a result of performing the hydrolysis / quantification operation according to the above operation procedure, 1.96 g (70% yield, 77% ee) of the title compound was produced.
（実施例１９） （Ｓ）−α−メチルーフェニルアラニン Example 19 (S) -α-Methyl-phenylalanine
（工程１）
１，１−ジメチルエチル−（２Ｓ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｓ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート２２．２ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル（１０．９ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）溶液に、窒素気流下−２０℃で、ナトリウムヘキサメチルジシラジド／ＴＨＦ溶液（２９ｍｌ、５６．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応終了後（３時間）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて反応を停止し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、分液操作を行った。有機層を蒸留水、および飽和食塩水で洗浄したのち、減圧下溶媒を留去し粗生成物を得た。これを酢酸エチル（４５ｍｌ）、およびヘキサン（１８０ｍｌ）から晶析し、１，１−ジメチルエチル−（２Ｓ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｓ）−フェニルエチル）−（４Ｒ）−（フェニルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレートを２１．７ｇ（８１％収率）無色固体として得た。
(Process 1)
1,1-dimethylethyl- (2S)-(2,6-dichlorophenyl) -5-oxo-3-((1 ′S) -phenylethyl) tetrahydro-1H-1-imidazolecarboxylate 22.2 g (51. 0 mmol) and benzyl bromide (10.9 g, 63.7 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (110 ml) at −20 ° C. under a nitrogen stream, sodium hexamethyldisilazide / THF solution (29 ml, 56.1 mmol) was added dropwise. did. After completion of the reaction (3 hours), saturated aqueous ammonium chloride solution (100 ml) was added to stop the reaction, diluted with ethyl acetate (300 ml), and a liquid separation operation was performed. The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. This was crystallized from ethyl acetate (45 ml) and hexane (180 ml), and 1,1-dimethylethyl- (2S)-(2,6-dichlorophenyl) -5-oxo-3-((1 ′S) — Phenylethyl)-(4R)-(phenylmethyl) tetrahydro-1H-1-imidazolecarboxylate was obtained as 21.7 g (81% yield) as a colorless solid.
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３３−７．２５（６Ｈ、ｍ）、７．１９−７．１７（３Ｈ、ｍ）、７．１４−７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１０−７．０１（３Ｈ、ｍ）、６．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ、ｍ）、３．９８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．７、１４．２Ｈｚ）、３．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．８、１４．２Ｈｚ）、１．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２１（９Ｈ、ｓ） 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.33-7.25 (6H, m), 7.19-7.17 (3H, m), 7.14-7.10 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.10-7.01 (3H, m), 6.17 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.27 (1 H, m), 3.98 (1 H, q, J = 6.8 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 2.7, 14.2 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 5.8, 14.2 Hz), 1.31 (1H , D, J = 6.8 Hz), 1.21 (9H, s)
（工程２）
ジイソプロピルアミン（１．７ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、窒素気流下−２２℃でｎ−ブチルリチウム(１．５８Ｍ、ｎ−ヘキサン溶液、７．０ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ)を滴下し、３０分間撹拌した。これに工程１で得た１，１−ジメチルエチル−（２Ｓ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｓ）−フェニルエチル）−（４Ｒ）−（フェニルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート５．０ｇ（９．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。滴下流路を無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）で洗浄したのち、１時間熟成した。これにヨウ化メチル２．７ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）を滴下したのち、−２２℃で１時間、０℃で２４時間反応した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて反応を停止し、エチルエーテル（７０ｍｌ）で希釈し、分液操作を行った。有機層を蒸留水、および飽和食塩水で洗浄したのち、減圧下溶媒を留去し粗生成物を得た（５．３５ｇ）。これはそのまま次工程に用いた。
(Process 2)
To a solution of anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) containing diisopropylamine (1.7 ml, 11.9 mmol) at −22 ° C. in a nitrogen stream at n-butyllithium (1.58 M, n-hexane solution, 7.0 ml, 10.9 mmol) Was added dropwise and stirred for 30 minutes. To this, 1,1-dimethylethyl- (2S)-(2,6-dichlorophenyl) -5-oxo-3-((1 ′S) -phenylethyl)-(4R)-(phenylmethyl) obtained in Step 1 was added. ) A solution of 5.0 g (9.5 mmol) of tetrahydro-1H-1-imidazolecarboxylate in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise. The dropping channel was washed with anhydrous tetrahydrofuran (5 ml) and then aged for 1 hour. To this was added dropwise 2.7 g (19.0 mmol) of methyl iodide, followed by reaction at −22 ° C. for 1 hour and at 0 ° C. for 24 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution (50 ml) was added to stop the reaction, diluted with ethyl ether (70 ml), and a liquid separation operation was performed. The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product (5.35 g). This was used directly in the next step.
（工程３）
工程２で得た粗生成物を、クロロベンゼン（２５ｍｌ）に溶解したのち、濃硫酸（５．１ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に蒸留水（１１ｍｌ）を加えたのち、窒素気流下、外温１２０℃にて４時間加熱還流した。室温に冷却後、エチルエーテル５０ｍｌを加え有機層を分離したのち、水層をエチルエーテル２０ｍｌで３回洗浄した。水層を冷却したのち（０℃）、３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液で中和操作を行った。生成した光学活性アミノ酸を、高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、α−メチルフェニルアラニンが８９５ｍｇ（５３％収率、９９．９％ｅｅ）含まれていた。
(Process 3)
The crude product obtained in Step 2 was dissolved in chlorobenzene (25 ml), concentrated sulfuric acid (5.1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Distilled water (11 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was heated to reflux for 4 hours at an external temperature of 120 ° C. under a nitrogen stream. After cooling to room temperature, 50 ml of ethyl ether was added to separate the organic layer, and the aqueous layer was washed 3 times with 20 ml of ethyl ether. After cooling the aqueous layer (0 ° C.), neutralization was performed with a 30 wt% aqueous sodium hydroxide solution. As a result of quantifying the produced optically active amino acid by high performance liquid chromatography, 895 mg (53% yield, 99.9% ee) of α-methylphenylalanine was contained.
（定量方法）
カラム ：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ５Ｃ１８ＡＲ
移動層 ：リン酸２水素ナトリウム水溶液（ｐＨ３．０）／アセトニトリル
＝８０／２０（容量比）
流速 ：０．４ｍｌ／ｍｉｎ； ０〜１０分
１．０ｍｌ／ｍｉｎ；１０〜３０分
検出器 ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：α−メチルフェニルアラニン 約７．３分
(Quantitative method)
Column: Cosmosil 5C18AR
Moving layer: Sodium dihydrogen phosphate aqueous solution (pH 3.0) / acetonitrile
= 80/20 (capacity ratio)
Flow rate: 0.4 ml / min; 0-10 minutes
1.0 ml / min; 10 to 30 minutes Detector: UV254 nm
Retention time: α-methylphenylalanine about 7.3 minutes
（光学純度の決定）
カラム ：スミキラルＯＡ−６０００
移動層 ：２ｍＭ硫酸銅水溶液／アセトニトリル＝８５／１５（容量比）
流速 ：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
検出器 ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：（Ｒ）−α−メチルフェニルアラニン 約９．４分
（Ｓ）−α−メチルフェニルアラニン 約 ３０分
(Determination of optical purity)
Column: Sumichiral OA-6000
Moving layer: 2 mM aqueous copper sulfate solution / acetonitrile = 85/15 (volume ratio)
Flow rate: 0.8 ml / min
Detector: UV254nm
Retention time: (R) -α-methylphenylalanine about 9.4 minutes
(S) -α-methylphenylalanine about 30 minutes
（比較例１）（Ｓ）−３−（４−チアゾリル）アラニン (Comparative Example 1) (S) -3- (4-thiazolyl) alanine
１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−（４Ｓ）−（４−チアゾリルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート１９０ｍｇに、テトラヒドロフラン１０ｍｌと１Ｍ塩酸１ｍｌを添加したのち、窒素気流下、室温でパラジウム−炭素５００ｍｇを加えた。反応系内を水素ガスで置換し、６０℃で１５時間反応した後、触媒を濾別した。溶媒を留去した後、６Ｍ塩酸（５ｍｌ）を添加し、１００℃で４時間撹拌したが、標題の化合物は得られなかった。 1,1-dimethylethyl- (2R)-(2,6-dichlorophenyl) -5-oxo-3-((1′R) -phenylethyl)-(4S)-(4-thiazolylmethyl) tetrahydro-1H-1 -After adding 10 ml of tetrahydrofuran and 1 ml of 1M hydrochloric acid to 190 mg of imidazole carboxylate, 500 mg of palladium-carbon was added at room temperature under a nitrogen stream. The reaction system was replaced with hydrogen gas and reacted at 60 ° C. for 15 hours, and then the catalyst was filtered off. After distilling off the solvent, 6M hydrochloric acid (5 ml) was added and the mixture was stirred at 100 ° C. for 4 hours, but the title compound was not obtained.
（参考例１）（Ｓ）−フェニルアラニン Reference Example 1 (S) -Phenylalanine
（工程１）
１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−（４Ｓ）−（フェニルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート１．６ｇをエタノール８ｍｌと蒸留水１１ｍｌに懸濁し、濃硫酸３．０ｇを添加後、６０℃で２４時間反応させた。蒸留水３．２ｍｌを添加し、減圧下エタノールを留去した。この水溶液をトルエン２０ｍｌにて４回洗浄したのち、再び減圧下有機溶媒を留去した。得られた水溶液に濃硫酸１．５ｇを加え、外温１２０〜１３０℃にて１６．５時間反応させ（変換率９９．８％）、３−フェニル−（２Ｓ）−［（１’Ｒ）−フェニルエチルアミノ］プロピオン酸を得た。このものはこれ以上精製することなく次工程へと導いた。
(Process 1)
1,1-dimethylethyl- (2R)-(2,6-dichlorophenyl) -5-oxo-3-((1′R) -phenylethyl)-(4S)-(phenylmethyl) tetrahydro-1H-1- 1.6 g of imidazole carboxylate was suspended in 8 ml of ethanol and 11 ml of distilled water, and 3.0 g of concentrated sulfuric acid was added, followed by reaction at 60 ° C. for 24 hours. Distilled water (3.2 ml) was added, and ethanol was distilled off under reduced pressure. This aqueous solution was washed 4 times with 20 ml of toluene, and then the organic solvent was distilled off again under reduced pressure. Concentrated sulfuric acid 1.5g was added to the obtained aqueous solution, and it was made to react at external temperature 120-130 degreeC for 16.5 hours (conversion rate 99.8%), 3-phenyl- (2S)-[(1'R) -Phenylethylamino] propionic acid was obtained. This led to the next step without further purification.
（工程２）
工程１で得た３−フェニル−（２Ｓ）−［（１’Ｒ）−フェニルエチルアミノ］プロピオン酸の水溶液に、エタノール１２ｍｌと蒸留水２ｍｌを添加したのち、窒素気流下、室温で２０％パラジウム−炭素（５０％含水品）２００ｍｇを加えた。反応系内を水素ガスで置換し、５０℃で２．５時間反応した（変換率９９．６％）。触媒を濾別し蒸留水で洗浄後、３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを３．５に調整した。この溶液中のフェニルアラニンを高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、（Ｓ）−フェニルアラニンが２１８．１ｍｇ、光学純度９９．５％ｅｅで得られた。
(Process 2)
After adding 12 ml of ethanol and 2 ml of distilled water to the aqueous solution of 3-phenyl- (2S)-[(1′R) -phenylethylamino] propionic acid obtained in Step 1, 20% palladium at room temperature under a nitrogen stream. -200 mg of carbon (containing 50% water) was added. The reaction system was replaced with hydrogen gas and reacted at 50 ° C. for 2.5 hours (conversion rate 99.6%). The catalyst was filtered off and washed with distilled water, and the pH was adjusted to 3.5 with a 30% aqueous sodium hydroxide solution. As a result of quantifying phenylalanine in this solution by high performance liquid chromatography, 218.1 mg of (S) -phenylalanine was obtained with an optical purity of 99.5% ee.
（定量方法）
カラム ：ダイセル化学社製 キラルパックＷＨ（内径４．６ｍｍ×２５ｃｍ）
移動層 ：０．２５ｍＭ硫酸銅水溶液
流速 ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器 ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：（Ｒ）−フェニルアラニン ２５．８分
（Ｓ）−フェニルアラニン ４６．８分
(Quantitative method)
Column: manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd. Chiral Pack WH (inner diameter 4.6 mm × 25 cm)
Moving layer: 0.25 mM aqueous copper sulfate flow rate: 1.0 ml / min
Detector: UV254nm
Retention time: (R) -phenylalanine 25.8 minutes
(S) -Phenylalanine 46.8 minutes
（合成例１）（Ｓ）−２−［（１−フェニルエチル）アミノ］−エタナミド Synthesis Example 1 (S) -2-[(1-Phenylethyl) amino] -ethanamide
クロロアセトアミド３８６ｇ（４．１ｍｏｌ）、炭酸カリウム５６９ｇ（４．１ｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム３２ｇ（０．２ｍｏｌ）を含む無水アセトニトリル溶液（１９２０ｍｌ）に、窒素気流下４０℃で（Ｓ）−フェニルエチルアミン５０１ｇ（４．１ｍｏｌ）を１．７５時間かけて滴下した。外温７０℃へと昇温し１３．５時間反応した。室温へと冷却して不溶物をろ過後、ケーキをアセトニトリル７８０ｍｌで洗浄した。母洗液を濃縮後、酢酸エチル１１５０ｍｌを加え濃縮操作を行った。酢酸エチル３５００ｍｌにて希釈し、水および１０％硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮したのち、酢酸エチル５８０ｍｌを加え濃縮する操作を２回繰り返し、最終的に全量１３６０ｇとした。これにヘキサン２６００ｍｌを滴下して晶析操作を行い、４５８ｇの白色結晶を得た。ろ液、洗浄液を濃縮後、酢酸エチル４１０ｍｌ、アセトニトリル４０ｍｌで希釈した。これにヘキサン２７１５ｍｌを滴下して晶析操作を行い、２２３ｇの白色結晶を得た。含量分析を行った結果、これらの結晶は６２０ｇ（８４％収率）の（Ｓ）−２−［（１−フェニルエチル）アミノ］−エタナミドを含んでいた。 To an anhydrous acetonitrile solution (1920 ml) containing 386 g (4.1 mol) of chloroacetamide, 569 g (4.1 mol) of potassium carbonate and 32 g (0.2 mol) of sodium iodide, 501 g of (S) -phenylethylamine at 40 ° C. in a nitrogen stream. (4.1 mol) was added dropwise over 1.75 hours. The temperature was raised to an external temperature of 70 ° C. and reacted for 13.5 hours. After cooling to room temperature and filtering insolubles, the cake was washed with 780 ml of acetonitrile. After concentrating the mother washing, 1150 ml of ethyl acetate was added for concentration. Dilute with 3500 ml of ethyl acetate and wash with water and 10% aqueous sodium sulfate. After the organic layer was concentrated, the operation of adding 580 ml of ethyl acetate and concentrating was repeated twice to finally obtain a total amount of 1360 g. 2600 ml of hexane was added dropwise thereto for crystallization operation to obtain 458 g of white crystals. The filtrate and washings were concentrated and then diluted with 410 ml of ethyl acetate and 40 ml of acetonitrile. To this, 2715 ml of hexane was added dropwise for crystallization operation to obtain 223 g of white crystals. As a result of content analysis, these crystals contained 620 g (84% yield) of (S) -2-[(1-phenylethyl) amino] -ethanamide.
（合成例２）（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｓ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン Synthesis Example 2 (2,6-Dichlorophenyl) -1-((1 ′S) -phenylethyl) tetrahydro-1H-4-imidazolone
合成例１の方法で得られた（Ｓ）−２−［（１−フェニルエチル）アミノ］−エタナミド６７９ｇ（９１．０ｗｔ％、含量６１８ｇ、３．５ｍｏｌ）、２，６−ジクロロベンズアルデヒド６６８ｇ（３．８ｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸２０ｇ（０．１ｍｏｌ）のトルエン溶液（１４００ｍｌ）を、窒素気流下において、外温１２０〜１３０℃にて２０．５時間加熱還流を行った。６０℃に冷却後、ヘキサン４４６ｍｌを滴下し晶析操作を行い、１２００ｇの褐色結晶を得た。含量分析を行った結果、１０１２ｇ（８７％収率）の（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｓ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロンを含んでいた。 679 g (91.0 wt%, content 618 g, 3.5 mol) of (S) -2-[(1-phenylethyl) amino] -ethanamide obtained by the method of Synthesis Example 1, 668 g of 2,6-dichlorobenzaldehyde (3 .8 mol) and a toluene solution (1400 ml) of p-toluenesulfonic acid 20 g (0.1 mol) were heated to reflux at an external temperature of 120 to 130 ° C. for 20.5 hours under a nitrogen stream. After cooling to 60 ° C., 446 ml of hexane was added dropwise to carry out a crystallization operation to obtain 1200 g of brown crystals. As a result of content analysis, 1012 g (87% yield) of (2,6-dichlorophenyl) -1-((1'S) -phenylethyl) tetrahydro-1H-4-imidazolone was contained.
（合成例３）（２Ｓ）−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｓ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン Synthesis Example 3 ( 2S)-(2,6-Dichlorophenyl) -1-((1 ′S) -phenylethyl) tetrahydro-1H-4-imidazolone
合成例２の方法で得られた（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｓ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン１１９８ｇ（８４．３ｗｔ％、含量１０１１ｇ、３．０ｍｏｌ）を酢酸エチル９００ｍｌ、ヘキサン９００ｍｌに懸濁したのち、トリフルオロ酢酸(７１ｇ，０．６ｍｏｌ）を加え、外温８０℃として４時間加熱還流を行った。これにヘキサン９００ｍｌを滴下し、更に２０時間加熱還流を継続した。６時間かけて外温４５℃に冷却した後１６時間熟成した。更に５時間かけて外温３１℃に冷却した後、２４時間熟成を行った。析出した結晶をろ取し７８７ｇの褐色結晶を得た。これをアセトニトリル１７５０ｍｌにてスラリー洗浄し、６９９ｇの白色結晶を得た。含量分析を行った結果、６９０ｇ（６８％収率、９９．２％ｄｅ）の（２Ｓ）−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｓ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロンを含んでいた。 1198 g (84.3 wt%, content 1011 g, 3.0 mol) of (2,6-dichlorophenyl) -1-((1 ′S) -phenylethyl) tetrahydro-1H-4-imidazolone obtained by the method of Synthesis Example 2 Was suspended in 900 ml of ethyl acetate and 900 ml of hexane, trifluoroacetic acid (71 g, 0.6 mol) was added, and the mixture was heated to reflux at an external temperature of 80 ° C. for 4 hours. To this, 900 ml of hexane was added dropwise, and the reflux was continued for 20 hours. The mixture was cooled to 45 ° C. over 6 hours and then aged for 16 hours. After further cooling to an external temperature of 31 ° C. over 5 hours, aging was performed for 24 hours. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 787 g of brown crystals. This was slurry washed with 1750 ml of acetonitrile to obtain 699 g of white crystals. As a result of content analysis, 690 g (68% yield, 99.2% de) of (2S)-(2,6-dichlorophenyl) -1-((1 ′S) -phenylethyl) tetrahydro-1H-4 -Contained imidazolone.
（合成例４）１，１−ジメチルエチル−（２Ｓ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｓ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート Synthesis Example 4 1,1-Dimethylethyl- (2S)-(2,6-dichlorophenyl) -5-oxo-3-((1 ′S) -phenylethyl) tetrahydro-1H-1-imidazolecarboxylate
合成例３で得られた（２Ｓ）−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｓ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン６９９ｇ（９９ｗｔ％、含量６９０ｇ、２．１ｍｏｌ）の酢酸エチル２８００ｍｌ溶液に、０℃窒素気流下においてジｔ−ブチルジカーボネート４８５ｇ（２．２ｍｏｌ）、トリエチルアミン２２４ｇ（２．２ｍｏｌ）、および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン６．４ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。異物ろ過後反応液を濃縮し、酢酸エチル１１００ｍｌで再希釈した。これにヘキサン４４００ｍｌを滴下して晶析操作を行い、標題化合物を５２１ｇ（５８％収率）黄色結晶として得た。ろ液および洗浄液を濃縮後、酢酸エチル２３０ｍｌ、ヘキサン３６８０ｍｌから晶析操作を行って２６５ｇ（２９％収率）黄色結晶として得た（合計８７％収率）。 699 g (99 wt%, content 690 g, 2.1 mol) of (2S)-(2,6-dichlorophenyl) -1-((1 ′S) -phenylethyl) tetrahydro-1H-4-imidazolone obtained in Synthesis Example 3 Of tert-butyl dicarbonate 485 g (2.2 mol), triethylamine 224 g (2.2 mol) and 4- (N, N-dimethylamino) pyridine 6.4 g 50 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After filtering foreign matter, the reaction solution was concentrated and re-diluted with 1100 ml of ethyl acetate. 4400 ml of hexane was added dropwise thereto for crystallization operation to obtain 521 g (58% yield) of the title compound as yellow crystals. After concentrating the filtrate and washing solution, crystallization was performed from 230 ml of ethyl acetate and 3680 ml of hexane to obtain 265 g (29% yield) as yellow crystals (total 87% yield).
（合成例５）１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート Synthesis Example 5 1,1-Dimethylethyl- (2R)-(2,6-dichlorophenyl) -5-oxo-3-((1′R) -phenylethyl) tetrahydro-1H-1-imidazolecarboxylate
合成例１〜４と同様の方法で（Ｒ）−フェニルエチルアミン２８ｇとクロロアセトアミド２１ｇから、標題化合物５８ｇを合成した。 In the same manner as in Synthesis Examples 1 to 4, 58 g of the title compound was synthesized from 28 g of (R) -phenylethylamine and 21 g of chloroacetamide.
（合成例６）１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−（４Ｓ）−（フェニルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート Synthesis Example 6 1,1-Dimethylethyl- (2R)-(2,6-dichlorophenyl) -5-oxo-3-((1′R) -phenylethyl)-(4S)-(phenylmethyl) tetrahydro -1H-1-imidazolecarboxylate
微量（５ｍｇ以下）の１，１０−フェナンスロリンとジイソプロピルアミン１．１５ｍｌ（８．２ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（１１．５ｍｌ）溶液に、窒素気流下、−２０℃でｎ−ブチルリチウム４．５ｍｌ（１．６ｍｏｌ／Ｌ；ｎ−ヘキサン溶液、７．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。２０分後に実施例９で得られた１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート３．０ｇ（６．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下した。滴下ラインを無水テトラヒドロフラン１．５ｍｌで洗浄したのち、−２０℃で２０分間熟成した。これに臭化ベンジル１．７５ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、−２０℃で１時間攪拌後０℃で１５．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）にて希釈後、塩化アンモニウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で各２回ずつ洗浄し、有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。固体を濾別後、減圧下溶媒を留去し粗生成物を４．５１ｇ得た。これをヘキサンにてリスラリー洗浄し、標題化合物を２．８ｇ（７７％収率）微褐色結晶として得た。
N-Butyllithium was added to an anhydrous tetrahydrofuran (11.5 ml) solution containing a trace amount (5 mg or less) of 1,10-phenanthroline and 1.15 ml (8.2 mmol) of diisopropylamine at −20 ° C. in a nitrogen stream. 5 ml (1.6 mol / L; n-hexane solution, 7.2 mmol) was added dropwise over 10 minutes. 1,1-dimethylethyl- (2R)-(2,6-dichlorophenyl) -5-oxo-3-((1′R) -phenylethyl) tetrahydro-1H-1 obtained in Example 9 after 20 minutes -A solution of 3.0 g (6.8 mmol) of imidazole carboxylate in anhydrous tetrahydrofuran (6 ml) was added dropwise over 10 minutes. The dropping line was washed with 1.5 ml of anhydrous tetrahydrofuran and then aged at −20 ° C. for 20 minutes. To this was added dropwise 1.75 g (10.2 mmol) of benzyl bromide, and the mixture was stirred at −20 ° C. for 1 hour and then at 0 ° C. for 15.5 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml), washed twice with an aqueous ammonium chloride solution, distilled water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering off the solid, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4.51 g of a crude product. This was reslurried with hexane to give 2.8 g (77% yield) of the title compound as pale brown crystals.
Claims (4)
Ｒ５ＯＨ （２）
（Ｒ５は水素原子、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数２〜１８のアルケニル基、炭素数２〜１８のアルキニル基、炭素数７〜１８のアラルキル基、炭素数６〜１８のアリール基を示す）で表される化合物を作用させることを特徴とする一般式（３）；
R 5 OH (2)
(R 5 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 18 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 18 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, or an aryl having 6 to 18 carbon atoms. A compound represented by formula (3) is allowed to act:
The method for producing an amino acid or amino acid ester according to claim 2, wherein the organic acid is a sulfonic acid or a carboxylic acid.
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