JP2009078121A - Blood purifier and its production method - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、特に血液透析濾過療法に使用される血液浄化器に関するものである。 The present invention relates to a blood purifier particularly used for hemodiafiltration.
血液透析濾過療法は濾過と透析（拡散）の両方の効果を利用して、小分子量物質から低分子量蛋白質までの広い分子量範囲の尿毒症物質を除去するものである。この療法においては、血液透析濾過器に透析液を流しつつ、血液側から透析液側に向けて大量の濾過を行い、これにより生じる過剰な体液量の減少を電解質液（置換液）（サブラッドＡ、サブラッドＢ、ＨＦソリタ）等の投与により補う方法を採っており、小分子量物質から低分子量蛋白質までの広い分子量範囲の尿毒症物質等の除去が可能であり、より人間の腎糸球体機能に近い機能となる治療法を提供している。血液透析濾過療法には、オフライン型（ボトル式）、オンライン型やプッシュアンドプル型等がある。オフライン型は置換液として輸液製剤を用いる古典的方式であり、専用の輸液製剤としてガラスボトルまたはソフトバッグに１〜２Ｌずつの輸液が充填されて準備されており、血液透析濾過器により生じる過剰な体液量の減少を電解質液（置換液）の投与により補う。一般に１回に５〜２０Ｌの市販の専用置換液を置換液として使用する。オフライン型による治療は医療保険に収載されており、透析アミロイドーシスや透析困難症が適応となっている。 Hemodiafiltration therapy uses the effects of both filtration and dialysis (diffusion) to remove uremic substances in a wide molecular weight range from small molecular weight substances to low molecular weight proteins. In this therapy, a large amount of filtration is performed from the blood side to the dialysate side while flowing the dialysate through the hemodiafiltration machine, and the decrease in the amount of excess body fluid caused by this is reduced to the electrolyte solution (substitution solution) (sub-rad A). , Subrad B, HF solitary), etc., and it is possible to remove uremic substances in a wide molecular weight range from small molecular weight substances to low molecular weight proteins. We offer treatments that are close to functioning. The hemodiafiltration therapy includes an offline type (bottle type), an online type, a push-and-pull type, and the like. The off-line type is a classic method using an infusion preparation as a replacement liquid, and is prepared by filling a glass bottle or soft bag with 1 to 2 L of infusion liquid as a dedicated infusion preparation. The decrease in body fluid volume is compensated by administration of electrolyte solution (substitution solution). Generally, 5 to 20 L of a commercially available dedicated replacement solution is used as a replacement solution at a time. Off-line treatment is listed in medical insurance, and dialysis amyloidosis and dialysis difficulties are indicated.
一方、オンライン型やプッシュアンドプル型は、現在のところ健康保険適用外であるが、最近施行する透析施設が増えてきている治療法である。 On the other hand, the online type and push-and-pull type are currently not covered by health insurance, but are the treatment methods for which dialysis facilities to be implemented recently are increasing.
血液透析濾過療法は、関節痛、皮膚掻痒感、不眠、イライラ感、レストレスレッグス症候群などに対して有効であったと報告されており（非特許文献１）、アミロイドーシス悪化のリスクが低くなることもわかっている（非特許文献２）。 It has been reported that hemodiafiltration has been effective for joint pain, itchy skin, insomnia, irritability, restless legs syndrome, etc. (Non-patent Document 1), and the risk of worsening amyloidosis may be reduced. I know (Non-Patent Document 2).
しかし、血液透析濾過療法では、通常の血液透析療法と比較し、大量の血液濾過を伴うことから、アルブミンの損失量が多くなる。大量のアルブミンの損失は栄養障害や血圧低下等の合併症の原因となりうる。 However, hemodiafiltration therapy involves a large amount of hemofiltration compared to normal hemodialysis therapy, so that the amount of albumin loss increases. Loss of large amounts of albumin can cause complications such as malnutrition and decreased blood pressure.
血液透析濾過療法は、従来の血液透析では改善されなかった合併症などの改善が得られることから最近行われるようになってきた治療法であるが、これまで血液透析濾過療法専用の血液浄化器は少なく、ほとんど従来の血液透析器が流用されており、血液透析濾過療法としての効果が得られなかったり、誤った臨床使用による低タンパク血症等の副作用が危惧されており、血液透析器を血液透析濾過療法に転用することへの疑問が指摘されている。例えば、透析アミロイドーシスの原因物質であるβ２―マイクログロブリンを多く除去する目的で、孔径の大きい中空糸膜が組み込まれた血液透析器を選択することが多いが、その結果、有用物質であるアルブミンを多く損失することになる。言い換えれば、血液透析濾過療法では、孔径の大きい高性能の血液透析器が流用されているのであるが、これらは元来血液透析濾過療法用に設計されていないため、期待された濾過や置換ができなかったり、アルブミンが必要以上に漏出するなどの不都合が生じている。 Hemodiafiltration therapy is a treatment that has recently been performed because of the improvement of complications that could not be improved by conventional hemodialysis, but a blood purifier dedicated to hemodiafiltration therapy so far However, most of the conventional hemodialyzers are diverted, and there are concerns about side effects such as hypoproteinemia due to incorrect clinical use. Questions about diverting to hemodiafiltration therapy have been pointed out. For example, in order to remove a large amount of β 2 -microglobulin which is a causative substance of dialysis amyloidosis, a hemodialyzer incorporating a hollow fiber membrane having a large pore diameter is often selected. As a result, albumin which is a useful substance is selected. Will lose a lot. In other words, high-performance hemodialyzers with large pore sizes are diverted in hemodiafiltration, but these are not originally designed for hemodiafiltration, so expected filtration and replacement are not possible. There are inconveniences such as being unable to do so and albumin leaking more than necessary.
現在知られている血液透析濾過器として、疎水性高分子であるポリアクリロニトリル製の中空糸膜からなる旭メディカル社製の“ヘモダイアフィルターＡＦＤシリーズ”があるが、アルブミンの損失量は少ないものの除去対象物質である尿素、クレアチニン及びβ２―マイクログロブリンのクリアランスが低く、効果に問題がある（非特許文献３）。また、従来、流用されていたポリスルホンからなる血液透析器の中空糸膜の内径は、非特許文献４に見られるように、２００μｍ以下が通常であるが、血液透析濾過療法に適した膜設計がなされているとはいえない。
本発明の課題は、臨床において、効率よくβ２―マイクログロブリンを除去可能で、かつアルブミン損失量の少ない疎水性高分子及び親水性高分子から構成される中空糸膜からなる血液透析濾過療法に使用される血液浄化器を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a hemodiafiltration therapy comprising a hollow fiber membrane composed of a hydrophobic polymer and a hydrophilic polymer that can efficiently remove β 2 -microglobulin and has a small amount of albumin loss in clinical practice. The object is to provide a blood purifier to be used.
１．横断面が非対称膜構造であって、疎水性高分子及び親水性高分子から構成され、かつ下記Ａ〜Ｅの条件を満たす中空糸膜束が組み込まれていることを特徴とする血液浄化器。
Ａ．前記中空糸膜の膜厚が３０μｍ以上５０μｍ以下
Ｂ．前記中空糸膜の内径が２０５μｍ以上２１５μｍ以下
Ｃ．前記中空糸膜束の糸束充填率が５０％以上６０％以下
Ｄ．前記中空糸膜内側に血液を２５０ｍＬ／ｍｉｎの流量で流し、４０ｍＬ／ｍｉｎの流量で前記中空糸膜内側から外側に濾過させながら、前記中空糸膜外側に透析液を５００ｍＬ／ｍｉｎの流量で前記血液と向流方向に流したときのβ２―マイクログロブリンのクリアランスが６０ｍＬ／ｍｉｎ以上
Ｅ．前記Ｄ．の条件において、透析液出口にて採取した透析液中におけるβ２―マイクログロブリン濃度のアルブミン濃度に対する比が６３０ｍｇ／ｇ以上
２．前記中空糸膜のアルブミンふるい係数が０．１％以上１．１％以下であることを特徴とする前記１に記載の血液浄化器。
３．前記親水性高分子が架橋されていることを特徴とする前記１または２に記載の血液浄化器。
４．前記中空糸膜外周にポリエステル製の仮撚り糸（スペーサーヤーン）が巻き付けられていることを特徴とする前記１〜３のいずれかに記載の血液浄化器。
５．血液透析濾過療法に使用されるものであることを特徴とする前記１〜４のいずれかに記載の血液浄化器。
６．疎水性高分子、親水性高分子及び溶媒を含むポリマー溶液（製膜原液）並びに内部芯液を用い、下記Ｆ及びＧの手段により、下記Ｈ及びＩの特性を有する中空糸膜を紡糸することを特徴とする中空糸膜の製造方法。
Ｆ．前記ポリマー溶液口金部ドラフト比が０．９以上１．０以下
Ｇ．芯液ドラフト比が１．１１以上１．２０以下
Ｈ．膜厚が３０μｍ以上５０μｍ以下
Ｉ．中空糸膜内径が２０５μｍ以上２１５μｍ以下
７．前記製膜原液における疎水性高分子に対する親水性高分子の重量比が０．３以上０．６以下であることを特徴とする前記６に記載の中空糸膜の製造方法。
８．前記溶媒がジメチルアセトアミドであることを特徴とする前記６または７に記載の中空糸膜の製造方法。
９．前記芯液がジメチルアセトアミド水溶液であって、ジメチルアセトアミドの濃度が４０重量％以上６５重量％以下であることを特徴とする前記６〜８のいずれかに記載の中空糸膜の製造方法。
１０．前記製膜原液が分子量の異なる２種類以上の親水性高分子を含有することを特徴とする前記６〜９のいずれかに記載の中空糸膜の製造方法。
１１．前記疎水性高分子がポリスルホンであり、前記親水性高分子がポリビニルピロリドンであることを特徴とする前記６〜１０のいずれかに記載の中空糸膜の製造方法。
１２．前記６〜１１のいずれかに記載の中空糸膜の製造方法によって製造された中空糸膜を組み込むことを特徴とする血液浄化器の製造方法。
1. A blood purifier having a cross-sectional asymmetric membrane structure, comprising a hydrophobic polymer and a hydrophilic polymer, and incorporating a hollow fiber membrane bundle that satisfies the following conditions A to E:
A. The film thickness of the hollow fiber membrane is 30 μm or more and 50 μm or less. The inner diameter of the hollow fiber membrane is 205 μm or more and 215 μm or less. The yarn bundle filling rate of the hollow fiber membrane bundle is 50% or more and 60% or less. While flowing blood at a flow rate of 250 mL / min inside the hollow fiber membrane and filtering the hollow fiber membrane from the inside to the outside at a flow rate of 40 mL / min, the dialysate is flowed outside the hollow fiber membrane at a flow rate of 500 mL / min. The clearance of β 2 -microglobulin when flowing in the countercurrent direction with blood is 60 mL / min or more. D. above. Under the above conditions, the ratio of β 2 -microglobulin concentration to albumin concentration in the dialysate collected at the dialysate outlet is 630 mg / g or more. 2. The blood purifier according to 1 above, wherein the hollow fiber membrane has an albumin sieving coefficient of 0.1% to 1.1%.
3. 3. The blood purifier according to 1 or 2 above, wherein the hydrophilic polymer is crosslinked.
4). 4. The blood purifier according to any one of 1 to 3, wherein a false twisted yarn (spacer yarn) made of polyester is wound around the outer periphery of the hollow fiber membrane.
5). 5. The blood purifier according to any one of 1 to 4 above, which is used for hemodiafiltration therapy.
6). Spinning a hollow fiber membrane having the following characteristics H and I by means of the following F and G, using a polymer solution (membrane forming stock solution) containing a hydrophobic polymer, a hydrophilic polymer and a solvent, and an inner core solution. A process for producing a hollow fiber membrane characterized by
F. The polymer solution base part draft ratio is 0.9 or more and 1.0 or less. Core liquid draft ratio is 1.11 or more and 1.20 or less. The film thickness is 30 μm or more and 50 μm or less. 6. Inner diameter of hollow fiber membrane is 205 μm or more and 215 μm or less. 7. The method for producing a hollow fiber membrane as described in 6 above, wherein the weight ratio of the hydrophilic polymer to the hydrophobic polymer in the membrane forming stock solution is from 0.3 to 0.6.
8). 8. The method for producing a hollow fiber membrane as described in 6 or 7 above, wherein the solvent is dimethylacetamide.
9. 9. The method for producing a hollow fiber membrane according to any one of 6 to 8, wherein the core liquid is an aqueous dimethylacetamide solution, and the concentration of dimethylacetamide is 40% by weight or more and 65% by weight or less.
10. 10. The method for producing a hollow fiber membrane according to any one of 6 to 9, wherein the membrane-forming stock solution contains two or more kinds of hydrophilic polymers having different molecular weights.
11. 11. The method for producing a hollow fiber membrane according to any one of 6 to 10, wherein the hydrophobic polymer is polysulfone and the hydrophilic polymer is polyvinyl pyrrolidone.
12 A method for producing a blood purifier comprising incorporating a hollow fiber membrane produced by the method for producing a hollow fiber membrane according to any one of 6 to 11 above.
本発明によれば、臨床において、β２―マイクログロブリンを除去し、かつアルブミン損失量の少ない疎水性高分子及び親水性高分子から構成される中空糸膜からなる血液透析濾過療法に使用される血液浄化器を提供することができる。特に、少量の置換液量（２０〜７０ｍＬ／ｍｉｎ、４時間の治療で５〜１５Ｌ）程度を言う）で効率よく上記機能を達成できる血液浄化器を提供することができる。 According to the present invention, in clinical practice, it is used for hemodiafiltration therapy comprising a hollow fiber membrane composed of a hydrophobic polymer and a hydrophilic polymer that removes β 2 -microglobulin and has a small amount of albumin loss. A blood purifier can be provided. In particular, it is possible to provide a blood purifier capable of efficiently achieving the above function with a small amount of replacement liquid (refers to about 20 to 70 mL / min, about 5 to 15 L for 4 hours of treatment).
本発明に係る血液浄化器は、中空糸膜の横断面が非対称膜構造である、疎水性高分子及び親水性高分子から構成される中空糸膜束が組み込まれた血液浄化器である。中空糸膜の横断面が非対称膜構造であれば、β２―マイクログロブリンのクリアランスを高くすることが可能である。かかる中空糸膜の内側は緻密層を有することが好ましい。 The blood purifier according to the present invention is a blood purifier incorporating a hollow fiber membrane bundle composed of a hydrophobic polymer and a hydrophilic polymer, in which the cross section of the hollow fiber membrane has an asymmetric membrane structure. If the cross-section of the hollow fiber membrane is an asymmetric membrane structure, the clearance of β 2 -microglobulin can be increased. The inside of the hollow fiber membrane preferably has a dense layer.
本発明においては、中空糸膜厚が３０μｍ以上５０μｍ以下、好ましくは３６μｍ以上４５μｍ以下であることが必要である。中空糸膜の膜厚とは中空糸膜の多孔質部分の厚みであり、場所によって厚みが異なる場合は９０°きざみで４点とった平均値を用いる。膜厚は薄い方が物質透過性は良くなり、小型化することもできるが、膜厚を薄くなることによって中空糸膜の強度が弱くなり、膜厚ムラが大きくなることによって膜の分画特性が不均一になることがあるため、中空糸膜厚は３０μｍ以上、好ましくは３６μｍ以上がよい。プッシュアンドプル型の血液透析濾過療法の場合、後述する逆濾過の際に透析液側が陽圧になっても中空糸膜がつぶれないという条件も必要であり、中空糸膜には所定の強度が必要であるため、一定以上の膜厚を有することが求められる。また、膜厚が厚すぎると膜の透過性能が低下したり、糸束が太くなって、糸束充填率が高くなりすぎたり、ケースに挿入しづらくなるため、５０μｍ以下、好ましくは４５μｍ以下であることがよい。 In the present invention, the hollow fiber film thickness is required to be 30 μm or more and 50 μm or less, preferably 36 μm or more and 45 μm or less. The thickness of the hollow fiber membrane is the thickness of the porous portion of the hollow fiber membrane, and when the thickness varies depending on the location, an average value of 4 points in 90 ° increments is used. The thinner the film, the better the material permeability and the size can be reduced, but the thinner the film, the weaker the strength of the hollow fiber membrane, and the greater the film thickness unevenness. The thickness of the hollow fiber is 30 μm or more, preferably 36 μm or more. In the case of push-and-pull type hemodiafiltration therapy, it is necessary that the hollow fiber membrane does not collapse even if the dialysate side becomes a positive pressure during the reverse filtration described later. The hollow fiber membrane has a predetermined strength. Since it is necessary, it is required to have a certain film thickness. Further, if the film thickness is too thick, the permeation performance of the film is reduced, the yarn bundle becomes thick, the yarn bundle filling rate becomes too high, and it is difficult to insert into the case, so it is 50 μm or less, preferably 45 μm or less. There should be.
本発明において、中空糸膜内径は２０５μｍ以上２１５μｍ以下であることが必要である。血液透析濾過療法では、濾過の作用により、高い血液濃縮状態下に置かれるため、安定した血液の流れを確保するためにも中空糸膜内径が大きい方が有利である。血液透析濾過療法は、通常の血液透析に比べ、濾過流量を高くする治療法であるため、血液浄化器における血液の圧力損失は低い方がよく、さらには、中空糸膜内径が大きい方が大量生産の際、製品ごとのアルブミンふるい係数のばらつきが小さくなり、性能の安定した製品の生産が可能となるからである。しかし、中空糸膜内径を大きくしすぎると、ケースに挿入しにくくなるだけでなく、ケースに挿入できる糸本数が少なくなって、膜面積が小さくなるため、尿毒症物質等の除去効率が落ちたり、プライミングボリュームが多くなり、患者の負担となる。なお、プライミングボリュームを小さくすることで、血液浄化療法時に体外に取り出される血液量が少なくなり、透析器の閉塞が起きたときなどの血液損失量を抑えることができる。また、中空糸膜内径が２１５μｍを超えると中空糸膜のつぶれや扁平が起こりやすくなったり、強度が弱くなり、製品の血液リークにつながることから、中空糸膜内径は２１５μｍ以下であることが必要である。 In the present invention, the inner diameter of the hollow fiber membrane needs to be 205 μm or more and 215 μm or less. In hemodiafiltration, since the blood is placed under a high blood concentration state by the action of filtration, it is advantageous that the hollow fiber membrane has a large inner diameter in order to ensure a stable blood flow. Since hemodiafiltration is a treatment method that increases the filtration flow rate compared to normal hemodialysis, it is better that the pressure loss of blood in the blood purifier is low, and that the hollow fiber membrane inner diameter is larger. This is because the variation in albumin sieving coefficient from product to product is reduced during production, making it possible to produce products with stable performance. However, if the inner diameter of the hollow fiber membrane is too large, not only is it difficult to insert into the case, but the number of yarns that can be inserted into the case is reduced and the membrane area is reduced, resulting in a decrease in the efficiency of removing uremic substances, etc. Priming volume increases, which is a burden on the patient. Note that by reducing the priming volume, the amount of blood taken out of the body during blood purification therapy is reduced, and the amount of blood lost when the dialyzer is blocked can be suppressed. Also, if the hollow fiber membrane inner diameter exceeds 215 μm, the hollow fiber membrane tends to be crushed or flattened, and the strength is weakened, leading to blood leakage of the product. Therefore, the hollow fiber membrane inner diameter needs to be 215 μm or less. It is.
一方、膜表面積を大きくするために、中空糸膜内径を小さくして糸本数を増やすことにより達成できるが、中空糸膜内径が小さすぎると透析時の血液の圧力損失が大きくなり、また、膜による目詰まりを起こしやすくなる。また、内部濾過量が多くなり、アルブミンが漏れやすくなる。ここで、「内部濾過」とは、中空糸膜の組み込まれた血液浄化器の場合、血液側と透析液側のそれぞれの中で圧力が均一でないことから生じる濾過であり、例えば、入口は圧力が高く、中を通る間に圧力損失が生じ、出口側では低くなるが、血液と透析液とは向流で流すため、血液の入口側付近（すなわち透析液の出口側付近）では、血液の圧力は高く、透析液の圧力は低いことから、血液から透析液へ濾過（正濾過）が起こり、一方、血液の出口側付近（透析液の入口側付近）では血液の圧力は低くなっており、透析液の圧力は高くなっているため、透析液から血液へ濾過（逆濾過）が起こる。 On the other hand, in order to increase the membrane surface area, it can be achieved by reducing the hollow fiber membrane inner diameter and increasing the number of yarns. However, if the hollow fiber membrane inner diameter is too small, the pressure loss of blood during dialysis increases, and the membrane It is easy to cause clogging. In addition, the amount of internal filtration increases and albumin tends to leak. Here, “internal filtration” refers to filtration resulting from non-uniform pressure in the blood side and dialysate side in the case of a blood purifier incorporating a hollow fiber membrane. Is high and a pressure loss occurs while passing through it, and it is low on the outlet side. However, since blood and dialysate flow countercurrently, the blood flow is near the blood inlet (ie, near the dialysate outlet). Since the pressure is high and the pressure of the dialysate is low, filtration from the blood to the dialysate occurs (positive filtration). On the other hand, the blood pressure is low near the blood outlet (near the dialysate inlet). Since the dialysate pressure is high, filtration (reverse filtration) from the dialysate to the blood occurs.
なお、膜面積（ケース内の樹脂で覆われた部分を除いた膜の総表面積）はクリアランスを上げるという観点から、１．５ｍ２以上が好ましい。これより小さい膜面積の場合はβ２―マイクログロブリンなどの低分子量蛋白質のクリアランスが低下する傾向が見られる。 The film area (total surface area of the film excluding the portion covered with the resin in the case) is preferably 1.5 m 2 or more from the viewpoint of increasing the clearance. When the membrane area is smaller than this, the clearance of low molecular weight proteins such as β 2 -microglobulin tends to decrease.
本発明において、糸束充填率は５０％以上６０％以下であることが必要であり、好ましくは５３％以上５７％以下である。糸束充填率があまり高いと中空糸膜が局所的に変形し、血液が流れにくい部分が発生するので好ましくない。また、糸束充填率が高いと、透析液を中空糸膜外側に流した場合に、チャネリングが起こり、透析液の流れが一部分に集中して、透析効率が下がり、β２−マイクログロブリンのクリアランスが低下する。さらに、内部濾過量が多くなるため、正濾過により、アルブミンが漏れやすくなる。このため、中空糸膜の糸束充填率を６０％以下とすることがよく、５７％以下になるようにすることが好ましい。逆に、糸束充填率が低すぎると、膜面積が小さくなり、好ましくない。また、糸束充填率が低すぎると糸束をポッティング材でケース端部と接着させるときに糸束の偏り、乱れが大きくなるので好ましくない。この糸束充填率は血液浄化器ケースの筒部の平均内径から算出される断面積に対する、中空糸膜外径から算出される中空糸膜部分の断面積の総和の比である。中空糸膜間にスペーサーヤーン（透析液の整流等のために中空糸膜間に配される細い糸）などがある場合は、その部分も中空糸膜部分の断面積の総和に加算される。ただし、血液浄化器ケースの内径が、長さ方向の場所によって径が異なる場合は血液浄化器長さ方向における中心の場所の値を用いる。また、円形でない場合は同一断面積の真円として、その直径に換算した値を用いる。 In the present invention, the yarn bundle filling rate needs to be 50% or more and 60% or less, and preferably 53% or more and 57% or less. When the yarn bundle filling rate is too high, the hollow fiber membrane is locally deformed, and a portion where blood hardly flows is generated, which is not preferable. Also, when the yarn bundle filling rate is high, channeling occurs when the dialysate is flowed outside the hollow fiber membrane, the dialysate flow is concentrated in part, the dialysis efficiency is lowered, and the clearance of β 2 -microglobulin is reduced. Decreases. Furthermore, since the amount of internal filtration increases, albumin is likely to leak due to normal filtration. For this reason, the yarn bundle filling ratio of the hollow fiber membrane is preferably 60% or less, and preferably 57% or less. Conversely, if the yarn bundle filling rate is too low, the membrane area becomes small, which is not preferable. Also, if the yarn bundle filling rate is too low, the yarn bundle is more unbalanced and disturbed when the yarn bundle is bonded to the case end with a potting material. This yarn bundle filling rate is the ratio of the sum of the cross-sectional areas of the hollow fiber membrane portion calculated from the hollow fiber membrane outer diameter to the cross-sectional area calculated from the average inner diameter of the cylindrical portion of the blood purifier case. If there is a spacer yarn (a thin thread disposed between the hollow fiber membranes for rectification of dialysate) between the hollow fiber membranes, that portion is also added to the sum of the cross-sectional areas of the hollow fiber membrane portions. However, when the diameter of the blood purifier case varies depending on the location in the length direction, the value at the center location in the length direction of the blood purifier is used. Further, when the shape is not circular, a value converted into the diameter is used as a perfect circle having the same cross-sectional area.
ここで、クリアランスとは、血液浄化器に流入した血液のうち、血液がどの程度きれいに（つまり、濃度がゼロに）なったかを表わす指標である。つまり、血液が血液浄化器を通過した際の物質の除去効率を示している。本発明においては、血液浄化器を血液透析濾過療法に使用することを主な目的としていることから、クリアランス、特にβ２―マイクログロブリンのクリアランスは高いものである必要がある。具体的には、６０ｍＬ／ｍｉｎ以上であることが必要であり、より好ましくは７０ｍＬ／ｍｉｎ以上である。ここでいうクリアランスとは、血液透析濾過療法に使用することを考慮して、中空糸膜内側に血液を２５０ｍＬ／ｍｉｎで流し、４０ｍＬ／ｍｉｎの流量で中空糸膜内側から外側に濾過させながら、中空糸膜外側に透析液を入口から５００ｍＬ／ｍｉｎで血液と向流方向に流した状態で測定したときのクリアランスをいう。 Here, the clearance is an index representing how clean (that is, the concentration is zero) of the blood flowing into the blood purifier. That is, the removal efficiency of the substance when blood passes through the blood purifier is shown. In the present invention, since the main purpose is to use the blood purifier for hemodiafiltration, the clearance, particularly the clearance of β 2 -microglobulin needs to be high. Specifically, it is necessary to be 60 mL / min or more, and more preferably 70 mL / min or more. The clearance here means that it is used for hemodiafiltration, and blood is flowed at 250 mL / min inside the hollow fiber membrane, and filtered from the inside to the outside at a flow rate of 40 mL / min. It refers to the clearance when the dialysate is flowed in the counterflow direction with blood at 500 mL / min from the inlet to the outside of the hollow fiber membrane.
また、このときにアルブミンが極力除去されることなくβ２―マイクログロブリンが選択的に除去されることが必要である。β２―マイクログロブリンの選択的除去能を透析液出口から採取した透析液中のβ２―マイクログロブリンのアルブミン濃度に対する比として表すと、６３０ｍｇ／ｇ以上である必要がある。このような選択的除去能を中空糸膜の孔径、孔径分布及び緻密層の厚さなどの形状で規定することは困難であるが、本発明における中空糸膜の製造条件及び中空糸膜束のモジュール化条件で中空糸膜をモジュールに組み込むことにより、濾過をかけてもアルブミン損失が少なく、β２―マイクログロブリンが除去でき、濾過をかけた状態でシャープな分画特性（β２―マイクログロブリンの選択的除去能）を有する膜を設計できる。 At this time, it is necessary to selectively remove β 2 -microglobulin without removing albumin as much as possible. beta 2 - beta 2 microglobulin selective removal ability dialysate collected from the dialysate outlet of the - expressed as a ratio to microglobulin albumin concentration, is required to be 630 mg / g or more. Although it is difficult to define such selective removal ability by the shape of the hollow fiber membrane such as pore diameter, pore diameter distribution, and dense layer thickness, the manufacturing conditions of the hollow fiber membrane and the hollow fiber membrane bundle in the present invention By incorporating the hollow fiber membrane into the module under modular conditions, albumin loss is small even when filtered, β 2 -microglobulin can be removed, and sharp fractionation characteristics (β 2 -microglobulin are applied after filtration. (Selective removal ability) can be designed.
本発明における中空糸膜のアルブミンふるい係数は０．１％以上１．１％以下であることが望ましい。アルブミンふるい係数が０．１％未満では、孔が小さいため、アルブミンの損失量は少なくすることができるが、β２―マイクログロブリンのクリアランスも低下する。また、アルブミンふるい係数が１．１％を超えると、通常用いる血液透析濾過の条件において、４時間の治療でアルブミン損失量が４ｇを超えることがあるが、臨床におけるアルブミン損失量は４ｇ以下である必要があるため、好ましくない。 The albumin sieving coefficient of the hollow fiber membrane in the present invention is preferably 0.1% or more and 1.1% or less. When the albumin sieving coefficient is less than 0.1%, since the pores are small, the loss of albumin can be reduced, but the clearance of β 2 -microglobulin also decreases. When the albumin sieving coefficient exceeds 1.1%, albumin loss may exceed 4 g after 4 hours of treatment under normal hemodiafiltration conditions, but the albumin loss in clinical practice is 4 g or less. Since it is necessary, it is not preferable.
本発明において血液浄化器に組み込まれる中空糸膜は、疎水性高分子、親水性高分子及び溶媒からなる製膜原液を用い、ポリマー溶液（製膜原液）口金部ドラフト比が０．９以上１．０以下であって、かつ芯液ドラフト比が１．１１以上１．２０以下で、膜厚が３０μｍ以上５０μｍ以下、中空糸膜内径が２０５μｍ以上２１５μｍ以下の中空糸膜となるように紡糸することにより得る。ここでいうポリマー溶液（製膜原液）口金部ドラフト比とは、凝固浴における中空糸膜の引き取り速度Ａと環状オリフィスから吐出される高分子溶液の線速度Ｂとの比Ａ／Ｂのことをいう。さらに、芯液ドラフト比とは、凝固浴における中空糸膜の引き取り速度Ａと中空糸膜内表面を凝固させるため、環状オリフィスの内管から吐出される芯液の吐出線速度Ｃとの比Ａ／Ｃのことをいう。ポリマー溶液（製膜原液）口金部ドラフト比及び芯液ドラフト比は、口金スリットの内径及び外径、ポリマー溶液及び芯液の吐出量並びに紡速を変えることによって制御できる。ドラフト比の最適化を行う際は、ポリマー溶液及び芯液の吐出量を最適化することが容易である。口金スリットの内径及び外径の最適化は、微調整が困難である。また、紡速を制御することによりポリマー溶液（製膜原液）口金部ドラフト比を１．０以下にするためには紡速を落とすことが必須であり、この場合生産性に影響を与える。ドラフト比を０．９未満とすると張力がかからなくなってゆるみが生じて、生産性に影響を与えるようになる可能性がある。また、ドラフト比が１．０を超えると、中空糸膜内表面の孔の形に影響を与え、性能をコントロールしにくくなったり、糸切れなどにつながることがある。芯液ドラフト比は、芯液の吐出量や芯液の吐出される口金の面積によって制御されるが、１．１１より小さくなると中空糸膜内径を一定に維持するのが困難になることがある。一方、１．２０以上になると糸切れにつながる可能性がある。 The hollow fiber membrane incorporated in the blood purifier in the present invention uses a membrane-forming stock solution composed of a hydrophobic polymer, a hydrophilic polymer, and a solvent, and a polymer solution (film-forming stock solution) mouthpiece draft ratio is 0.9 or more and 1 Spinning to be a hollow fiber membrane having a core liquid draft ratio of 1.11 to 1.20, a film thickness of 30 μm to 50 μm, and a hollow fiber membrane inner diameter of 205 μm to 215 μm. By getting. Here, the draft ratio of the polymer solution (film forming stock solution) nozzle part is the ratio A / B between the take-up speed A of the hollow fiber membrane in the coagulation bath and the linear speed B of the polymer solution discharged from the annular orifice. Say. Furthermore, the core liquid draft ratio is a ratio A between the take-up speed A of the hollow fiber membrane in the coagulation bath and the discharge linear speed C of the core liquid discharged from the inner tube of the annular orifice in order to solidify the inner surface of the hollow fiber membrane. It means / C. The draft ratio and the core liquid draft ratio of the polymer solution (film forming raw solution) can be controlled by changing the inner and outer diameters of the die slit, the discharge amount of the polymer solution and the core liquid, and the spinning speed. When optimizing the draft ratio, it is easy to optimize the discharge amount of the polymer solution and the core solution. It is difficult to fine-tune the optimization of the inner and outer diameters of the base slit. Further, in order to control the spinning speed so that the draft ratio of the polymer solution (film forming stock solution) die part is 1.0 or less, it is essential to lower the spinning speed, which affects the productivity. If the draft ratio is less than 0.9, the tension is not applied and loosening occurs, which may affect the productivity. On the other hand, when the draft ratio exceeds 1.0, the shape of the hole on the inner surface of the hollow fiber membrane is affected, and it may become difficult to control the performance or may lead to yarn breakage. The core liquid draft ratio is controlled by the discharge amount of the core liquid and the area of the die from which the core liquid is discharged, but if it is smaller than 1.11, it may be difficult to keep the hollow fiber membrane inner diameter constant. . On the other hand, if it is 1.20 or more, thread breakage may occur.
疎水性高分子としては、特に限定されるものではないが、ポリスルホン系樹脂、ポリアミド、ポリアクリロニトリル、ポリメタクリル酸メチル等が挙げられ、中でも、生体適合性が優れること、強度が高いという点で、ポリスルホン系樹脂が好ましく用いられる。製膜原液における疎水性高分子の濃度としては、製膜可能でかつ膜としての特性を有する濃度範囲であればよく、１３〜２０重量％が好ましい。高い透水性、大きな分画分子量を得るためにはポリマー濃度は下げるべきで、より好ましくは１５〜１８重量％である。１３重量％未満では、製膜原液が十分な粘度を有しないことがあり、また、２０重量％を越えると、膜に貫通孔が適当に形成されない場合がある。 The hydrophobic polymer is not particularly limited, and examples thereof include polysulfone resin, polyamide, polyacrylonitrile, polymethyl methacrylate, etc. Among them, biocompatibility is excellent and strength is high. Polysulfone resin is preferably used. The concentration of the hydrophobic polymer in the film-forming stock solution may be in a concentration range that allows film formation and has characteristics as a film, and is preferably 13 to 20% by weight. In order to obtain high water permeability and large molecular weight cut off, the polymer concentration should be lowered, more preferably 15 to 18% by weight. If the amount is less than 13% by weight, the film-forming stock solution may not have a sufficient viscosity. If the amount exceeds 20% by weight, through-holes may not be formed properly in the membrane.
親水性高分子は、疎水性高分子と相溶性があり、かつ親水性を持つ高分子のことをいう。ポリビニルピロリドンが最も望ましいが、他に変性ポリビニルピロリドン、共重合ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。 The hydrophilic polymer refers to a polymer that is compatible with the hydrophobic polymer and has hydrophilicity. Polyvinyl pyrrolidone is most desirable, but other examples include, but are not limited to, modified polyvinyl pyrrolidone, copolymerized polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, and polyvinyl acetate.
親水性高分子の添加量は、製膜原液中４〜１２重量％であることが好ましく、中でも、ポリビニルピロリドンの場合は、製膜原液中、４〜１０重量％、特に５．５〜９重量％が望ましい。 The addition amount of the hydrophilic polymer is preferably 4 to 12% by weight in the film-forming stock solution, and in particular, in the case of polyvinylpyrrolidone, 4 to 10% by weight, particularly 5.5 to 9% in the film-forming stock solution. % Is desirable.
上記における紡糸の際は、製膜原液における疎水性高分子に対する親水性高分子の重量比が０．３以上０．６以下であることが望ましい。０．３より小さくなると血液適合性を向上するために中空糸膜に存在する親水性高分子の含量が少なくなって、血液浄化器の血液適合性に影響を与えることがある。また、０．６を超えると製膜原液の粘度が高くなって、紡糸しにくいことがある。 When spinning in the above, it is desirable that the weight ratio of the hydrophilic polymer to the hydrophobic polymer in the film forming stock solution is 0.3 or more and 0.6 or less. If the ratio is smaller than 0.3, the content of the hydrophilic polymer present in the hollow fiber membrane is decreased in order to improve blood compatibility, which may affect the blood compatibility of the blood purifier. On the other hand, if it exceeds 0.6, the viscosity of the film-forming stock solution becomes high and spinning may be difficult.
親水性高分子として、ポリビニルピロリドンを用いる場合、本発明で使用するポリビニルピロリドンの重量平均分子量は２０万以上１２０万以下のものと分子量が３万以上２０万未満のものを併用することが望ましい。例えば、Ｋ５０〜Ｋ９０のＫ値範囲で合成されたポリビニルピロリドンとＫ３０以下のＫ値範囲で合成されたポリビニルピロリドンを併用して用いることは好ましい形態である。一般に市販のポリスルホン系樹脂の分子量は低く、製膜原液の粘度はポリビニルピロリドンの分子量に依存する傾向があり、製膜原液粘度が低い場合、製膜時に糸切れ、糸揺れなどを起こし、製糸安定性に劣る場合がある。一方、ポリビニルピロリドンの分子量が大きすぎる場合、製膜原液の粘度は大幅に増加することになる。膜が形成される過程においては、例えば中空糸膜を製膜する場合では製膜原液と、中空を形成させるための内部凝固液である芯液を接触させて相分離を進行させることで性能が決定するが、分子量の大きすぎるポリビニルピロリドンを用いる場合は、相分離構造を十分に成長させることができず、高い透水性の膜を得ることが難しくなる。更には製膜原液の粘度が上がることで、口金から吐出された原液がメルトフラクチャーを起こすことも危惧される。一方、低分子量の親水性高分子単独の場合は適当な製膜条件による孔径のコントロールが難しく、製膜条件を変更した場合、工程が不安定となり膜の品位を悪化させるばかりでなく、透水性能を高くした場合、あるポイントで突然アルブミンのリークが起こり、血液浄化器として使用することは不可能となることがある。 When polyvinylpyrrolidone is used as the hydrophilic polymer, it is desirable to use a polyvinylpyrrolidone used in the present invention having a weight average molecular weight of 200,000 to 1,200,000 and a molecular weight of 30,000 to less than 200,000. For example, it is preferable to use polyvinyl pyrrolidone synthesized in the K value range of K50 to K90 in combination with polyvinyl pyrrolidone synthesized in the K value range of K30 or less. In general, the molecular weight of commercially available polysulfone resins is low, and the viscosity of the film-forming stock solution tends to depend on the molecular weight of polyvinylpyrrolidone. May be inferior. On the other hand, when the molecular weight of polyvinylpyrrolidone is too large, the viscosity of the film-forming stock solution will increase significantly. In the process of forming a membrane, for example, in the case of forming a hollow fiber membrane, the performance can be improved by bringing the membrane forming stock solution into contact with the core solution, which is the internal coagulation solution for forming the hollow, to advance the phase separation. However, when polyvinylpyrrolidone having a molecular weight that is too large is used, the phase separation structure cannot be sufficiently grown, and it becomes difficult to obtain a highly water-permeable film. Furthermore, there is a concern that the stock solution discharged from the die may cause melt fracture due to an increase in the viscosity of the film-forming stock solution. On the other hand, when the low molecular weight hydrophilic polymer alone is used, it is difficult to control the pore diameter under appropriate film forming conditions.If the film forming conditions are changed, the process becomes unstable and the quality of the film is deteriorated. If the value is increased, albumin leakage may occur suddenly at a certain point, making it impossible to use as a blood purifier.
本発明において、ポリビニルピロリドンの重量平均分子量は、公知の方法を用いて測定することができる。例えば、ポリビニルピロリドンをジクロロメタンで溶解させ、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いてポリビニルピロリドンの重量平均分子量を測定する方法などが使用できる。この時の標品には光散乱法で測定されたポリビニルピロリドンを用いる。また、ポリビニルピロリドンの分子量の大きさは一般的にはＫ値（後述）という粘性に関連する値を以て示されることが多く、このＫ値から分子量を求めても良い。光散乱法及びＫ値の測定は広く知られているが、例えばV.Bu hler,U.klodwig,Acta Pharm.Tech.30 No.4,317-324(1984),H.Fikentscher,Cellulosechemie 13(1932)58-64 und 71-74、日本薬局方、ＢＡＳＦ社資料等に記載されている。 In the present invention, the weight average molecular weight of polyvinylpyrrolidone can be measured using a known method. For example, a method of dissolving polyvinyl pyrrolidone with dichloromethane and measuring the weight average molecular weight of polyvinyl pyrrolidone using gel permeation chromatography (GPC) can be used. Polyvinyl pyrrolidone measured by the light scattering method is used as the standard at this time. In general, the molecular weight of polyvinylpyrrolidone is generally indicated by a value related to viscosity called K value (described later), and the molecular weight may be obtained from this K value. The light scattering method and the measurement of the K value are widely known. For example, V. Bu hler, U. klodwig, Acta Pharm. Tech. 30 No. 4, 317-324 (1984), H. Fikentscher, Cellulosechemie 13 (1932) 58-64 und 71-74, Japanese Pharmacopoeia, BASF materials, etc.
製膜原液に用いる溶媒としては、疎水性高分子を溶解するものであり、さらに親水性高分子をも溶解するものが用いられる。このことから、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが候補として挙げられるが、特に、安価で使いやすさという点から、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドが好ましく用いられる。 As a solvent used for the film-forming stock solution, a solvent that dissolves a hydrophobic polymer and a solvent that dissolves a hydrophilic polymer are also used. From this, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-pyrrolidone, dimethylsulfoxide and the like can be mentioned as candidates, but dimethylformamide and dimethylacetamide are particularly preferably used from the viewpoint of low cost and ease of use.
また、相分離を制御するために、溶媒と相溶性を持ち、親水性高分子の良溶媒となり、かつ、疎水性高分子の貧溶媒又は膨潤剤となるような特定の添加剤を添加しても良く、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ヘキサノール、１，４−ブタジオール等がある。生産コストを考えると水が最も望ましいが、疎水性高分子に対する凝固性を考え合わせた上で選択すればよい。 In order to control the phase separation, a specific additive which is compatible with a solvent, becomes a good solvent for a hydrophilic polymer, and becomes a poor solvent or a swelling agent for a hydrophobic polymer is added. Examples thereof include water, methanol, ethanol, isopropanol, hexanol, and 1,4-butadiol. In view of production cost, water is most desirable, but it may be selected in consideration of coagulation properties for hydrophobic polymers.
また、芯液の組成は、内表面の構造形成に大きく関与し得る。通常、芯液としては、紡糸原液に使用された溶媒と前述の特定の添加剤との混合物が用いられる。芯液全体に対する溶媒の濃度は、ドラフト比によっても異なってくるが、あるアルブミンのふるい係数を目標に設定される。ドラフト比を小さくする場合は、アルブミンのふるい係数が高くなる傾向にあるため、芯液中の溶媒の濃度を低くし、内表面が凝固しやすい条件で中空糸膜を製造するようにする。アルブミンのふるい係数は、急速に内表面を凝固させるために、製膜原液中の特定の添加剤濃度を高めることによって、コントロールすることもできる。芯液中の溶媒の濃度は溶媒によっても異なるが、溶媒がジメチルアセトアミドの場合、４０重量％以上６５重量％以下が好ましい。さらに好ましくは４３重量％以上５５重量％以下である。 Further, the composition of the core liquid can be greatly involved in the structure formation of the inner surface. Usually, as the core liquid, a mixture of the solvent used in the spinning dope and the above-mentioned specific additives is used. The concentration of the solvent with respect to the whole core liquid varies depending on the draft ratio, but is set with a sieve coefficient of a certain albumin as a target. When the draft ratio is reduced, the sieving coefficient of albumin tends to increase. Therefore, the concentration of the solvent in the core liquid is lowered, and the hollow fiber membrane is produced under conditions where the inner surface is easily solidified. The sieving coefficient of albumin can also be controlled by increasing the concentration of certain additives in the film-forming stock solution in order to rapidly solidify the inner surface. The concentration of the solvent in the core liquid varies depending on the solvent, but when the solvent is dimethylacetamide, it is preferably 40% by weight or more and 65% by weight or less. More preferably, it is 43 to 55 weight%.
このようにして紡糸された中空糸膜を、糸束充填率が５０％以上６０％以下となるようにケースに組み込むことにより、臨床において、少量の置換液量で効率よくβ２―マイクログロブリンを除去し、かつアルブミン損失量の少ない中空糸膜からなる血液透析濾過療法に使用される血液浄化器を提供することができる。 By incorporating the hollow fiber membrane spun in this way into the case so that the yarn bundle filling rate is 50% or more and 60% or less, β 2 -microglobulin can be efficiently used in a small amount of substitution liquid in clinical practice. It is possible to provide a blood purifier for use in hemodiafiltration therapy that is made of a hollow fiber membrane that is removed and has a low albumin loss.
本発明において、中空糸膜は公知の手段によって筒状ケースに組み込まれ、モジュール化される。すなわち、通常は、ポリウレタン系のポッティング材を用いて、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリプロピレンなどの筒状ケースに糸束を挿入し、筒状ケースごと遠心回転を加えながらポッティング材を添加してケース端部に移動させる方法（遠心ポッティング法）を行なう。その後、モジュールの端面を切断し、端面の中空糸膜開口部を整え、ヘッダーやパッキンなどを装着する。 In the present invention, the hollow fiber membrane is incorporated into a cylindrical case by a known means and modularized. That is, usually, using a polyurethane-based potting material, a yarn bundle is inserted into a cylindrical case such as polystyrene, polycarbonate, or polypropylene, and the potting material is added to the case end while centrifugally rotating the entire cylindrical case. Use the moving method (centrifugal potting). Thereafter, the end face of the module is cut, the hollow fiber membrane opening on the end face is prepared, and a header, packing, etc. are attached.
次に、中空糸膜内部に残存する微量の溶媒や、乾燥防止のためにグリセリン等の保湿剤を付与した場合は、水洗する。この時、後の工程にて膜中の親水性高分子を架橋させるため、膜全体を充分な湿潤状態に保持するのが好ましく、モジュール内に脱気した水を充填した状態にしておくか、３００％前後の含水率となるように濡らした状態で窒素等の不活性ガスを充填しておくのがよい。このようにモジュールを充分な湿潤状態に保持した後に、親水性高分子を含む中空糸膜に放射線照射、好ましくはγ線照射又は加熱を行なえば、親水性高分子が架橋され、中空糸膜から溶出しなくなり、好ましい。 Next, when a trace amount of solvent remaining inside the hollow fiber membrane or a humectant such as glycerin is added to prevent drying, the membrane is washed with water. At this time, in order to crosslink the hydrophilic polymer in the membrane in a later step, it is preferable to keep the entire membrane in a sufficiently wet state, or leave the module filled with degassed water, It is preferable to fill with an inert gas such as nitrogen in a wet state so that the water content is about 300%. If the hollow fiber membrane containing the hydrophilic polymer is irradiated with radiation, preferably γ-ray irradiation or heated after the module is kept in a sufficiently wet state, the hydrophilic polymer is crosslinked and the hollow fiber membrane is removed from the hollow fiber membrane. It is preferable because it does not elute.
本発明における血液浄化器は、透析液を数千から１万数千本の中空糸膜束の外周部より流入させ、外周部から流出させる構造を有するため、束の中心部へ透析液が十分に灌流しない偏流（チャネリング）現象や中空糸膜同士の接触による透析液側の透析有効膜面積の減少などの影響によって、透析膜性能を十分に発揮できないことがある。この対策として、中空糸膜を交差させたり、中空糸膜をウェーブ化させたり、中空糸膜の間にスペーサーヤーン（細い糸）及び中空糸膜にフィンを付けるなど種々の工夫を行い透析効率の向上を図ることができ、いずれの方法を用いてもよいが、中空糸膜外周にポリエステル等のスペーサーヤーンを巻き付ける方法は、透析液を血液浄化器全体に均一に乱流を発生させながら灌流させることができるため、β２―マイクログロブリンのクリアランスを高めることができ、また、中空糸膜束の強度も高くなって、製品のリークを防止するという観点から望ましい。 The blood purifier according to the present invention has a structure in which dialysate is introduced from the outer peripheral portion of thousands to 10,000 thousands of hollow fiber membrane bundles and out of the outer peripheral portion, so that the dialysate is sufficiently supplied to the central portion of the bundle. The dialysis membrane performance may not be sufficiently exerted due to the influence of non-perfusion phenomenon (channeling) phenomenon or reduction of the effective dialysis membrane area on the dialysate side due to contact between the hollow fiber membranes. As countermeasures, dialysis efficiency can be improved by crossing the hollow fiber membranes, making the hollow fiber membranes corrugated, spacer yarns (thin yarns) between the hollow fiber membranes, and fins on the hollow fiber membranes. Any method can be used, but the method of winding a spacer yarn such as polyester around the outer periphery of the hollow fiber membrane is to perfuse the dialysate while uniformly generating turbulence throughout the blood purifier. Therefore, the clearance of β 2 -microglobulin can be increased, and the strength of the hollow fiber membrane bundle is increased, which is desirable from the viewpoint of preventing product leakage.
本発明において、血液浄化器は、医療用途に用いられるために滅菌される。滅菌方法としては、放射線滅菌、蒸気滅菌、エチレンオキサイドガス滅菌が挙げられる。近年では、エチレンオキサイドガス滅菌は、残留毒性の問題からあまり用いられておらず、現在は放射線滅菌処理か蒸気滅菌が主流となっているが、蒸気滅菌は基材の制限を受け、例えば、ポリメチルメタクリレートや塩化ビニルなどは用いることができないため、放射線滅菌することが好ましい。放射線の例としては、α線、β線、γ線、中性子線、Ｘ線、紫外線、電子線などの種々の電離放射線が知られているが、実用性の観点からγ線が好ましい。放射線滅菌の際は、脱気した水溶液で充填密閉し放射線滅菌をするか、３００％前後の含水率となるように濡らした状態で窒素等の不活性ガスを充填することにより血液浄化器内に残存する菌の滅菌を行うのが好ましい。放射線照射線量としては、基材の材質や形状にも依存するが、５ｋＧｙ以上、多くの基材は１５ｋＧｙ以上の放射線を照射することで、滅菌することができる。一方で、放射線照射線量が高くなると、基材の変性が起こるので、１００ｋＧｙ以下が好ましい。また、脱気した水または３００％前後の含水率となるように濡らした状態で窒素等の不活性ガスを充填させた状態で放射線照射することにより、親水性高分子を架橋することができ、血液浄化器使用時の親水性高分子の溶出を少なくすることができる。特にγ線による架橋反応は、他の方法に比較して、架橋が均一に施されるため、好ましい。特に血液透析濾過療法では、濾過をかけるため、親水性高分子を溶出しないようにしておくことが望ましい。 In the present invention, the blood purifier is sterilized for use in medical applications. Examples of the sterilization method include radiation sterilization, steam sterilization, and ethylene oxide gas sterilization. In recent years, ethylene oxide gas sterilization has not been widely used due to the problem of residual toxicity, and at present, radiation sterilization treatment or steam sterilization has become the mainstream, but steam sterilization is limited by the base material. Since methyl methacrylate or vinyl chloride cannot be used, it is preferable to sterilize by radiation. As examples of radiation, various ionizing radiations such as α rays, β rays, γ rays, neutron rays, X rays, ultraviolet rays, and electron beams are known, but γ rays are preferable from the viewpoint of practicality. At the time of radiation sterilization, the blood purifier is filled with a degassed aqueous solution and sealed by radiation sterilization, or filled with an inert gas such as nitrogen in a wet state so as to have a moisture content of about 300%. It is preferable to sterilize the remaining bacteria. Although the radiation irradiation dose depends on the material and shape of the base material, it can be sterilized by irradiating 5 kGy or more, and many base materials with 15 kGy or more. On the other hand, when the radiation irradiation dose becomes high, the base material is denatured, so 100 kGy or less is preferable. In addition, the hydrophilic polymer can be cross-linked by irradiating radiation in a state filled with an inert gas such as nitrogen in a state where the degassed water or a moisture content of around 300% is wet. Elution of hydrophilic polymer when using a blood purifier can be reduced. In particular, the cross-linking reaction by γ rays is preferable because the cross-linking is uniformly performed as compared with other methods. Particularly in hemodiafiltration therapy, it is desirable not to elute hydrophilic polymers in order to apply filtration.
本発明のように、特に血液透析濾過療法に好適に用いられる血液浄化器の場合は、実際に濾過をかけた状態で血液及び透析液を流して性能を評価することで、より臨床に近い性能を発揮できる膜を設計することができる。濾過をかけるため、アルブミンの漏出には十分注意する必要があったが、本発明により、濾過をかけた状態で、アルブミン損失が少なく、β２―マイクログロブリンを選択的に除去できる、シャープな分画特性を有する膜を設計可能である。 As in the present invention, in the case of a blood purifier suitably used for hemodiafiltration, in particular, the performance is closer to clinical by evaluating the performance by flowing blood and dialysate in the state of actual filtration. It is possible to design a film that can exhibit the above. Although it was necessary to pay sufficient attention to the leakage of albumin because of filtration, the present invention has a sharp fraction that can eliminate β 2 -microglobulin selectively with little loss of albumin after filtration. A film having image characteristics can be designed.
１．β２―マイクログロブリンの測定
血液及び透析液中のβ２―マイクログロブリンの濃度は、ラテックス凝集免疫法にて測定した（参考文献として医療と検査機器・試薬２６（２）１２７−１３４、２００３がある）。血液は遠心分離して得た血漿を測定用の検体とした。
２．アルブミンの測定
血液、濾液及び透析液中のアルブミン濃度は、アルブミン・グロブリン比測定用キット（Ａ／Ｇ Ｂ−テストワコー、Ｃｏｄｅ２７４−２４３０１、和光純薬製）を用いたＢＣＧ法で測定した。血液を遠心分離して得た血漿を測定用の検体とした。透析液はアルブミン濃度が希薄であったために、AmikonUltra-４，10,000MWCO（ミリポア製）を用いて１０倍に遠心濃縮した後、測定に供した。
３．β２―マイクログロブリンのクリアランスの測定
クエン酸を添加し、凝固を抑制した牛血液２Ｌをヘマトクリット値３０％、タンパク濃度６．６ｇ／ｄＬとなるように調製し、β２―マイクログロブリンを０．９５ｍｇ／Ｌとなるように添加し、３７℃に保った状態で、各実施例、比較例における血液浄化器に、流量を２５０ｍＬ／ｍｉｎとして当該血液を血液側（中空糸膜内側）に流しながら、流量４０ｍＬ／ｍｉｎで血液側から透析液側（中空糸膜外側）に濾過させ、濾液及びダイアライザー出口側血液を元の牛血液に戻す循環系を設置した。１時間の循環の後、透析液側に、透析液（人工腎臓用透析液キンダリー（登録商標）液（ＡＦ−２号、扶桑薬品工業製））を流量５００ｍＬ／ｍｉｎとして流し、その５分後の血液側における入口側と出口側のそれぞれの血液を採取し、下式によりβ２―マイクログロブリンのクリアランスを算出した。
1. beta 2 - beta 2 measuring blood and dialysate microglobulin - microglobulin concentration was measured by latex agglutination immunoassay (inspection instruments and reagents 26 with medical by reference (2) 127-134,2003 is is there). For blood, plasma obtained by centrifugation was used as a sample for measurement.
2. Measurement of albumin The albumin concentration in blood, filtrate and dialysate was measured by the BCG method using an albumin / globulin ratio measurement kit (A / GB B-Test Wako, Code 274-24301, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Plasma obtained by centrifuging blood was used as a sample for measurement. Since the dialysate had a low albumin concentration, it was subjected to measurement after centrifugal concentration 10-fold using AmikonUltra-4, 10,000 MWCO (Millipore).
3. beta 2 - was added and measurement of citric acid microglobulin clearance, coagulation hematocrit value of 30% of bovine blood 2L with suppressed, prepared as a protein concentration 6.6g / dL, β 2 - and microglobulin 0. While being added at 95 mg / L and maintained at 37 ° C., the blood flow in the blood purifiers in each Example and Comparative Example was made to flow to the blood side (inside the hollow fiber membrane) at a flow rate of 250 mL / min. A circulatory system was installed that filtered from the blood side to the dialysate side (outside the hollow fiber membrane) at a flow rate of 40 mL / min, and returned the filtrate and dialyzer outlet side blood to the original bovine blood. After circulation for 1 hour, the dialysate (dialysis fluid kinderly (registered trademark) solution for artificial kidney (AF-2, manufactured by Fuso Yakuhin Kogyo)) is flowed to the dialysate side at a flow rate of 500 mL / min. The blood on the blood inlet side and the blood outlet side were collected, and the clearance of β 2 -microglobulin was calculated by the following equation.
なお、β２―マイクログロブリンは血球以外の血漿成分にのみ含まれるため、下式（１）にて「血漿流量」を算出し、「血漿流量」を下式（２）における血液側入口流量及び出口流量に代入して算出した。 Since β 2 -microglobulin is contained only in plasma components other than blood cells, the “plasma flow rate” is calculated by the following formula (1), and the “plasma flow rate” is calculated as the blood side inlet flow rate and the formula (2). It was calculated by substituting for the outlet flow rate.
血漿流量＝血液流量×（１−ヘマトクリット値／１００） （１）
クリアランス＝（ＱＢｉｎ×ＣＢｉｎ―ＱＢｏｕｔ×ＣＢｏｕｔ）／ＣＢｉｎ （２）
ＱＢｉｎ：血液側入口流量（ｍＬ／ｍｉｎ）
ＱＢｏｕｔ：血液側出口流量（ｍＬ／ｍｉｎ）
ＣＢｉｎ：血液側入口の血漿中のβ２―マイクログロブリン濃度（μｇ／Ｌ）
ＣＢｏｕｔ：血液側出口の血漿中のβ２―マイクログロブリン濃度（μｇ／Ｌ）
４．透析液中のβ２―マイクログロブリンとアルブミン濃度の比
３．と同じ牛血液の循環系を設置した。３．と同様に１時間の循環の後、透析液を５００ｍＬ／ｍｉｎで流し、５分後の透析液を採取し、β２―マイクログロブリン及びアルブミンの濃度を測定した。その際、β２―マイクログロブリンは原液のままで測定し、アルブミンは１０倍に濃縮して測定した。
５．アルブミンふるい係数
クエン酸を添加し、凝固を抑制した牛血液をヘマトクリット３０％、タンパク濃度６．６ｇ／ｄｌに調製し、３７℃に保った状態で、各実施例、比較例における血液浄化器に流量２５０ｍＬ／ｍｉｎで送液しながら、流量４０ｍＬ／ｍｉｎで濾過し、濾液及びダイアライザー出口側血液を牛血液に戻す循環系を設置した。１時間循環させた後、入口側と出口側の血液及び濾液を採取した。
Plasma flow rate = blood flow rate × (1−hematocrit value / 100) (1)
Clearance = (QB in × CB in −QB out × CB out ) / CB in (2)
QB in: blood side inlet flow rate (mL / min)
QBout : Blood side outlet flow rate (mL / min)
CB in : β 2 -microglobulin concentration (μg / L) in plasma at the blood side inlet
CB out : β 2 -microglobulin concentration (μg / L) in plasma at the blood side outlet
4). 2. Ratio of β 2 -microglobulin to albumin concentration in the dialysate The same bovine blood circulation system was installed. 3. Similarly, after 1 hour of circulation, the dialysate was flowed at 500 mL / min, and after 5 minutes, the dialysate was collected and the concentrations of β 2 -microglobulin and albumin were measured. At that time, β 2 -microglobulin was measured as it was in the stock solution, and albumin was measured after being concentrated 10 times.
5). Albumin sieving coefficient Citrate was added to the blood clarifier in each of the Examples and Comparative Examples in a state in which bovine blood whose coagulation was suppressed was adjusted to a hematocrit of 30% and a protein concentration of 6.6 g / dl and maintained at 37 ° C. While circulating at a flow rate of 250 mL / min, filtration was performed at a flow rate of 40 mL / min, and a circulation system was installed to return the filtrate and dialyzer outlet side blood to bovine blood. After circulating for 1 hour, blood and filtrate on the inlet side and outlet side were collected.
アルブミンふるい係数（％）＝｛（２×ＣＦ）／（ＣＢｉｎ＋ＣＢｏｕｔ）｝×１００
ＣＦ：濾液中のアルブミン濃度（ｇ／ｄＬ）
ＣＢｉｎ：血液側入口の血漿中の血液中アルブミン濃度（ｇ／ｄＬ）
ＣＢｏｕｔ：血液側出口側の血漿中の血液中アルブミン濃度（ｇ／ｄＬ）
［実施例１］
ポリスルホン （Ｐ−３５００：ソルベイ 社製）１８重量％とポリビニルピロリドン（Ｋ−３０：分子量４万：ＢＡＳＦ社製）６重量％、ポリビニルピロリドン（Ｋ−９０：分子量１２０万：ＢＡＳＦ社製）３重量％をジメチルアセトアミド７２重量％及び水１重量％に加えて、８０℃に保温しながら１５時間撹拌溶解して製膜原液を作製した。
Albumin screening coefficient (%) = {(2 × CF) / (CB in + CB out )} × 100
CF: Albumin concentration in the filtrate (g / dL)
CB in : blood albumin concentration (g / dL) in plasma at the blood side inlet
CB out : blood albumin concentration (g / dL) in plasma on the blood outlet side
[Example 1]
Polysulfone (P-3500: manufactured by Solvay) 18% by weight, polyvinylpyrrolidone (K-30: molecular weight 40,000: manufactured by BASF) 6% by weight, polyvinylpyrrolidone (K-90: molecular weight 1,200,000: manufactured by BASF) 3% % Was added to 72% by weight of dimethylacetamide and 1% by weight of water, and the mixture was stirred and dissolved for 15 hours while keeping the temperature at 80 ° C. to prepare a film forming stock solution.
環状スリット部分の外径０．３５mmφ、内径０．２５mmφ、注入孔径０．１５mmφの２重管環状スリット口金の管状部分から該製膜原液を、注入孔から芯液として４９重量％ジメチルアセトアミド水溶液を同時に注入して吐出させ、長さが３００mmの乾式部分を走行させ、２０℃の凝固浴（ジメチルアセトアミド：水の重量比＝２０：８０）に導き、凝固浴ローラー巻き取り速度５５ｍ／分で紡糸を行い、中空糸膜内径が２１０μｍ、膜厚が４０μｍとなるように調整した。この時のポリマー溶液（製膜原液）口金部ドラフト比は０．９７、芯液ドラフト比は１．１８であった。凝固、水洗を行なった後、中空糸膜に７０重量％のグリセリン水溶液を抱液させた。表面に付着した過剰のグリセリンを取り除いた後、中空糸膜２本のまわりに５０デニール５フィラメント（約８８μｍ）のポリエステル仮撚り加工糸（スペーサーヤーン）を、中空糸膜１０ｍｍに対し、０．５回の巻数で中空糸膜方向に螺旋巻回して単位中空糸膜とし、該単位中空糸膜を３６単位集合し、そのまわりに上記ポリエステル加工糸を上記とほぼ同じピッチで螺旋巻回すことによって計２層のスペーサーヤーンを入れて、中空糸膜束を作製した。 The film-forming stock solution is formed from the tubular portion of a double tube annular slit base having an outer diameter of 0.35 mmφ, an inner diameter of 0.25 mmφ, and an injection hole diameter of 0.15 mmφ, and a 49 wt% aqueous dimethylacetamide solution is used as a core solution from the injection hole. Simultaneously inject and discharge, run a dry part with a length of 300 mm, lead to a 20 ° C. coagulation bath (dimethylacetamide: water weight ratio = 20: 80), and spin at a coagulation bath roller winding speed of 55 m / min. The hollow fiber membrane inner diameter was adjusted to 210 μm and the film thickness was adjusted to 40 μm. At this time, the draft ratio of the polymer solution (film forming stock solution) base was 0.97, and the draft ratio of the core solution was 1.18. After coagulation and washing with water, a 70% by weight glycerin aqueous solution was held in the hollow fiber membrane. After removing excess glycerin adhering to the surface, a polyester false twisted yarn (spacer yarn) of 50 denier 5 filaments (about 88 μm) around two hollow fiber membranes, 0.5 mm with respect to 10 mm of the hollow fiber membranes. A unit hollow fiber membrane is spirally wound in the direction of the hollow fiber membrane with the number of turns, and 36 units of the unit hollow fiber membrane are assembled, and the polyester processed yarn is spirally wound at substantially the same pitch as above. Two layers of spacer yarns were put into a hollow fiber membrane bundle.
さらに、内径４３．７ｃｍのケースに中空糸膜束を組み込んで膜面積２．０ ｍ２のモジュールを作製し、両端に仮のキャップをし、遠心機でモジュールを回転させながらポッティング材を入れ、中空糸膜両端部にポッティング材を入れて充填させた。ポッティング材が固化した後、中空糸膜の両端が開口するように両端部を切断し、中空糸膜モジュールを得た。該モジュールを３５℃の温水で水洗した後、脱気した水を充填した状態で２５ｋＧｙの線量でγ線照射した。得られた血液透析器について、β２―マイクログロブリンのクリアランス、透析液中のβ２―マイクログロブリンとアルブミン濃度の比及びアルブミンふるい係数を求めた結果を表に示した。
［比較例１］
実施例１と同じ条件にて製膜原液を作製した。
Furthermore, a hollow fiber membrane bundle was assembled in a case with an inner diameter of 43.7 cm to produce a module with a membrane area of 2.0 m 2 , a temporary cap was put on both ends, and a potting material was put while rotating the module with a centrifuge, A potting material was placed and filled at both ends of the hollow fiber membrane. After the potting material was solidified, both ends were cut so that both ends of the hollow fiber membrane were opened to obtain a hollow fiber membrane module. The module was washed with warm water of 35 ° C. and then irradiated with γ-rays at a dose of 25 kGy in a state filled with degassed water. The resulting hemodialyzer, beta 2 - microglobulin clearance, beta 2 in the dialysate - the result of obtaining specific and albumin sieving coefficient microglobulin and albumin concentrations indicated in Table.
[Comparative Example 1]
A film-forming stock solution was prepared under the same conditions as in Example 1.
芯液中の溶媒の濃度が５５重量％のジメチルアセトアミド水溶液であること以外は同一の条件にて上記製膜原液と芯液を注入、吐出し、中空糸膜内径が２００μｍ、膜厚が４０μｍとなるように調整した以外は同一の条件にて凝固浴に導き、凝固させ、凝固浴ローラーで巻き取ることで製膜を行った。この時のドラフト比は表１に示す通りであった。次に、実施例１と同一の条件にて凝固、水洗を行なった後、グリセリン水溶液で抱液させ、ポリエステル仮撚り加工糸（スペーサーヤーン）を用いて２層のスペーサーヤーンを入れ、中空糸膜束を作製した。 Except that the concentration of the solvent in the core liquid is an aqueous dimethylacetamide solution of 55% by weight, the membrane forming stock solution and the core liquid are injected and discharged under the same conditions, and the hollow fiber membrane inner diameter is 200 μm and the film thickness is 40 μm. The film was formed by being guided to a coagulation bath under the same conditions except that it was adjusted to be solidified and wound up with a coagulation bath roller. The draft ratio at this time was as shown in Table 1. Next, after coagulation and rinsing under the same conditions as in Example 1, it was held in a glycerin aqueous solution, and a two-layer spacer yarn was placed using a polyester false twisted yarn (spacer yarn). A bundle was made.
さらに、ケースに中空糸膜束を組み込んで膜面積２．１ ｍ２のモジュールを作製し、実施例１と同一の条件にてモジュールとした。得られた血液透析器についての各項目の測定結果は表１に示す通りである。
［比較例２］
芯液中の溶媒の濃度を５１重量％ジメチルアセトアミド水溶液とした以外は比較例１と同様に実施した。得られた血液透析器についての各項目の測定結果は表１に示す通りである。
［実施例２］
実施例１で作製した血液透析濾過器を２２名の患者に１名各２回、計４４回使用した。ボトル式後希釈法を用いて血液流量２００〜３００ｍＬ／ｍｉｎ、透析液流量５００ｍＬ／ｍｉｎ、置換液量３０〜５０ｍＬ／ｍｉｎとして実施した結果、β２―マイクログロブリンのクリアランスの平均値（４４回の平均値であり、小数点第二位を四捨五入）は９１．０±４．４ｍＬ／ｍｉｎ（測定時の濾過液流量は５５ｍＬ／ｍｉｎ）、アルブミン損失量の平均値（４４回の平均値であり、小数点第三位を四捨五入）は０．７７±０．３７ｇと少なかった。
［比較例３］
東レ社製血液透析器“ＴＳ−１．６ＵＬ”を６名の患者に使用した。オンライン型の後希釈法により、総置換液量１６Ｌで実施した。透析開始１時間目のβ２―マイクログロブリンのクリアランスは平均で８７ｍＬ／ｍｉｎであったが、アルブミン損失量は５．６ｇであり、安全上の問題という程度ではないものの、長期間続ける場合には注意を要するものであった。
Further, a hollow fiber membrane bundle was incorporated into the case to produce a module having a membrane area of 2.1 m 2, and a module was obtained under the same conditions as in Example 1. The measurement results of each item for the obtained hemodialyzer are as shown in Table 1.
[Comparative Example 2]
It carried out similarly to the comparative example 1 except having made the density | concentration of the solvent in a core liquid into 51 weight% dimethylacetamide aqueous solution. The measurement results of each item for the obtained hemodialyzer are as shown in Table 1.
[Example 2]
The hemodialysis filter produced in Example 1 was used twice for each of 22 patients, one for each 44 times. As a result of carrying out blood flow rate 200-300 mL / min, dialysate flow rate 500 mL / min, replacement fluid amount 30-50 mL / min using the bottle type post-dilution method, the average value of β 2 -microglobulin clearance (44 times) Average value, rounded to the first decimal place) is 91.0 ± 4.4 mL / min (filtrate flow rate during measurement is 55 mL / min), average value of albumin loss (average value of 44 times, The third decimal place was rounded down to 0.77 ± 0.37 g.
[Comparative Example 3]
A hemodialyzer “TS-1.6UL” manufactured by Toray Industries, Inc. was used for 6 patients. The total substitution liquid volume was 16 L by an online type post-dilution method. The average clearance of β 2 -microglobulin 1 hour after the start of dialysis was 87 mL / min on average, but the albumin loss was 5.6 g. It was something that needed attention.
Claims (12)
Ａ．前記中空糸膜の膜厚が３０μｍ以上５０μｍ以下
Ｂ．前記中空糸膜の内径が２０５μｍ以上２１５μｍ以下
Ｃ．前記中空糸膜束の糸束充填率が５０％以上６０％以下
Ｄ．前記中空糸膜内側に血液を２５０ｍＬ／ｍｉｎの流量で流し、４０ｍＬ／ｍｉｎの流量で前記中空糸膜内側から外側に濾過させながら、前記中空糸膜外側に透析液を５００ｍＬ／ｍｉｎの流量で前記血液と向流方向に流したときのβ２―マイクログロブリンのクリアランスが６０ｍＬ／ｍｉｎ以上
Ｅ．前記Ｄ．の条件において、透析液出口にて採取した透析液中におけるβ２―マイクログロブリン濃度のアルブミン濃度に対する比が６３０ｍｇ／ｇ以上 A blood purifier having a cross-sectional asymmetric membrane structure, comprising a hydrophobic polymer and a hydrophilic polymer, and incorporating a hollow fiber membrane bundle that satisfies the following conditions A to E:
A. The film thickness of the hollow fiber membrane is 30 μm or more and 50 μm or less. The inner diameter of the hollow fiber membrane is 205 μm or more and 215 μm or less. The yarn bundle filling rate of the hollow fiber membrane bundle is 50% or more and 60% or less. While flowing blood at a flow rate of 250 mL / min inside the hollow fiber membrane and filtering the hollow fiber membrane from the inside to the outside at a flow rate of 40 mL / min, the dialysate is flowed outside the hollow fiber membrane at a flow rate of 500 mL / min. The clearance of β 2 -microglobulin when flowing in the countercurrent direction with blood is 60 mL / min or more. D. above. In this condition, the ratio of β 2 -microglobulin concentration to albumin concentration in the dialysate collected at the dialysate outlet is 630 mg / g or more.
Ｆ．前記ポリマー溶液口金部ドラフト比が０．９以上１．０以下
Ｇ．芯液ドラフト比が１．１１以上１．２０以下
Ｈ．膜厚が３０μｍ以上５０μｍ以下
Ｉ．中空糸膜内径が２０５μｍ以上２１５μｍ以下 Spinning a hollow fiber membrane having the following characteristics H and I by means of the following F and G, using a polymer solution (membrane forming stock solution) containing a hydrophobic polymer, a hydrophilic polymer and a solvent, and an inner core solution. A process for producing a hollow fiber membrane characterized by
F. The polymer solution base part draft ratio is 0.9 or more and 1.0 or less. Core liquid draft ratio is 1.11 or more and 1.20 or less. The film thickness is 30 μm or more and 50 μm or less. Hollow fiber membrane inner diameter is 205μm or more and 215μm or less
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