JP2009057299A - Substituted phenoxyazabicyclooctane derivative and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、農医薬製造中間体等として有用な置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体の製造方法、並びに、新規な２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体及び置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体に関する。 The present invention relates to a method for producing a substituted phenoxyazabicyclooctane derivative useful as an intermediate for producing agricultural medicine, and the like, and a novel 2-halogenophenoxyazabicyclooctane derivative and a substituted phenoxyazabicyclooctane derivative.
８−（２−アルコキシ）フェノキシ−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体等の置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体の製造方法として、例えば、３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オールと４−フルオロ−３−（ｎ−プロポキシ）ベンゾトリフルオリドを、水素化ナトリウム存在下に反応させる方法が知られている（特許文献１を参照）。
しかしながら、特許文献１に記載の方法は、合成が煩雑である４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾトリフルオリドを製造原料として用いるものであるため、工業的に実施する上で問題があった。 However, since the method described in Patent Document 1 uses 4-fluoro-3-hydroxybenzotrifluoride, which is complicated to synthesize, as a raw material for production, there is a problem in industrial implementation.
本発明は、かかる従来技術の実情に鑑みてなされたものであって、入手容易な原料を用いて、置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体を収率よく製造する方法、並びに、新規な、２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体及び置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体を提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of the actual situation of the prior art, and is a method for producing a substituted phenoxyazabicyclooctane derivative with high yield using readily available raw materials, and a novel 2-halogenophenoxy An object is to provide an azabicyclooctane derivative and a substituted phenoxyazabicyclooctane derivative.
かくして本発明の第１によれば、式（Ｉ） Thus, according to a first of the present invention, the formula (I)
（式中、Ｒ１は、水素原子、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルケニル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルキニル基、無置換若しくは置換基を有するアリール基、無置換若しくは置換基を有するヘテロアリール基、炭素数２〜２０のアルコキシカルボニル基、アシル基、アミノ基、又は置換基を有するアミノ基を表し、ｎは１又は２を表す。）
で示されるアザビシクロオール誘導体と、式（ＩＩ）
(Wherein R 1 has a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an unsubstituted or substituted alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, an unsubstituted or substituted group. An alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms, an unsubstituted or substituted aryl group, an unsubstituted or substituted heteroaryl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 20 carbon atoms, an acyl group, an amino group, or a substituent; And n represents 1 or 2.)
An azabicyclool derivative represented by formula (II)
（式中、Ｒ３は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜２０のハロアルキル基、炭素数２〜２０のアルコキシカルボニル基、アシル基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、無置換若しくは置換基を有するアリール基、炭素数１〜２０のアルキルスルホニル基、又は無置換若しくは置換基を有するアリールスルホニル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるハロゲノベンゼン化合物を、塩基存在下、２０℃以下で反応させて、式（ＩＩＩ）
(In the formula, R 3 is a halogen atom, a nitro group, a haloalkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 20 carbon atoms, an acyl group, a cyano group, a formyl group, a carboxyl group, an unsubstituted or substituted group. And an arylsulfonyl group having 1 to 20 carbon atoms or an unsubstituted or substituted arylsulfonyl group, and X represents a halogen atom.)
Is reacted at 20 ° C. or lower in the presence of a base to give a compound of formula (III)
（式中、Ｒ１、Ｒ３、ｎ及びＸは前記と同じ意味を表す。）
で示される２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体を得、さらに、得られた式（ＩＩＩ）で表される２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体を、塩基の存在下、式（ＩＶ）
(Wherein R 1 , R 3 , n and X represent the same meaning as described above).
The 2-halogenophenoxyazabicyclooctane derivative represented by the formula (III) is obtained, and the obtained 2-halogenophenoxyazabicyclooctane derivative is represented by the formula (IV) in the presence of a base.
（式中、Ｒ２は、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有するアリール基、又はアシル基を表す。）で示されるアルコール化合物と反応させることを特徴とする、式（Ｖ） (Wherein R 2 represents an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an unsubstituted or substituted aryl group, or an acyl group). Formula (V)
（式中、Ｒ１〜Ｒ３及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示される置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体の製造方法が提供される。
本発明の製造方法においては、前記式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で表される化合物が、前記式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）中、Ｘがフッ素原子又は塩素原子の化合物であることが好ましい。
(Wherein R 1 to R 3 and n represent the same meaning as described above), a method for producing a substituted phenoxyazabicyclooctane derivative represented by the following formula is provided.
In the production method of the present invention, the compound represented by the formula (II) and the formula (III) may be a compound in which X is a fluorine atom or a chlorine atom in the formula (II) and the formula (III). preferable.
本発明の第２によれば、式（ＩＩＩ） According to a second of the present invention, the formula (III)
（式中、Ｒ１は、水素原子、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルケニル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルキニル基、無置換若しくは置換基を有するアリール基、無置換若しくは置換基を有するヘテロアリール基、炭素数２〜２０のアルコキシカルボニル基、アシル基、アミノ基、又は置換基を有するアミノ基を表し、Ｒ３は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜２０のハロアルキル基、炭素数２〜２０のアルコキシカルボニル基、アシル基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、無置換若しくは置換基を有するアリール基、炭素数１〜２０のアルキルスルホニル基、又は無置換若しくは置換基を有するアリールスルホニル基を表し、ｎは１又は２を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体が提供される。 (Wherein R 1 has a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an unsubstituted or substituted alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, an unsubstituted or substituted group. An alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms, an unsubstituted or substituted aryl group, an unsubstituted or substituted heteroaryl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 20 carbon atoms, an acyl group, an amino group, or a substituent; R 3 represents a halogen atom, a nitro group, a haloalkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 20 carbon atoms, an acyl group, a cyano group, a formyl group, a carboxyl group, unsubstituted or An aryl group having a substituent, an alkylsulfonyl group having 1 to 20 carbon atoms, or an unsubstituted or substituted arylsulfonyl group is represented. , N represents 1 or 2, X is 2-halogeno-phenoxyacridone diazabicyclooctane derivative represented by the representative.) The halogen atoms are provided.
本発明の２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体としては、前記式（ＩＩＩ）中、Ｘがフッ素原子又は塩素原子の化合物が好ましい。 The 2-halogenophenoxyazabicyclooctane derivative of the present invention is preferably a compound in which X is a fluorine atom or a chlorine atom in the formula (III).
本発明の第３によれば、式（Ｖ） According to a third aspect of the invention, the formula (V)
（式中、Ｒ１は、水素原子、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルケニル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルキニル基、無置換若しくは置換基を有するアリール基、無置換若しくは置換基を有するヘテロアリール基、炭素数２〜２０のアルコキシカルボニル基、アシル基、アミノ基、又は置換基を有するアミノ基を表し、Ｒ２は、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有するアリール基、又はアシル基を表し、Ｒ３は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜２０のハロアルキル基、炭素数２〜２０のアルコキシカルボニル基、アシル基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、無置換若しくは置換基を有するアリール基、炭素数１〜２０のアルキルスルホニル基、又は無置換若しくは置換基を有するアリールスルホニル基を表し、ｎは１又は２を表す。）で示される置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体が提供される。 (Wherein R 1 has a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an unsubstituted or substituted alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, an unsubstituted or substituted group. An alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms, an unsubstituted or substituted aryl group, an unsubstituted or substituted heteroaryl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 20 carbon atoms, an acyl group, an amino group, or a substituent; R 2 represents an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an unsubstituted or substituted aryl group, or an acyl group, R 3 represents a halogen atom, nitro Group, haloalkyl group having 1 to 20 carbon atoms, alkoxycarbonyl group having 2 to 20 carbon atoms, acyl group, cyano group, formyl group, carboxyl group, unsubstituted or substituted Represents an aryl group having a substituent, an alkylsulfonyl group having 1 to 20 carbon atoms, or an arylsulfonyl group having no substituent or a substituent, and n represents 1 or 2, and a substituted phenoxyazabicyclooctane derivative represented by Is provided.
本発明によれば、入手容易な原料を用いて、置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体を収率よく製造する方法、並びに、新規な、２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体及び置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体が提供される。 According to the present invention, a method for producing a substituted phenoxyazabicyclooctane derivative with a high yield using readily available raw materials, and a novel 2-halogenophenoxyazabicyclooctane derivative and a substituted phenoxyazabicyclooctane derivative are provided. Is done.
以下、本発明を詳細に説明する。
１）置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体の製造方法
本発明の製造方法は、式（Ｖ）で示される置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体（以下、「置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体（Ｖ）」）ということがある。）を製造する方法であって、前記式（Ｉ）で示されるアザビシクロオール誘導体（以下、「アザビシクロオール誘導体（Ｉ）」ということがある。）と、式（ＩＩ）で示されるハロゲノベンゼン化合物（以下、「ハロゲノベンゼン化合物（ＩＩ）」という。）を、塩基存在下、２０℃以下で反応させて、式（ＩＩＩ）で示される２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（以下、「２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）」ということがある。）を得（工程（Ａ））、さらに、得られた式（ＩＩＩ）で表される２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）を、塩基の存在下、式（ＩＶ）で示されるアルコール化合物（以下、「アルコール化合物（ＩＶ）」ということがある。）と反応させること（工程（Ｂ））を特徴とする。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
1) Method for Producing Substituted Phenoxyazabicyclooctane Derivative The production method of the present invention is sometimes referred to as a substituted phenoxyazabicyclooctane derivative represented by formula (V) (hereinafter referred to as “substituted phenoxyazabicyclooctane derivative (V)”). . And an azabicyclool derivative represented by the formula (I) (hereinafter sometimes referred to as “azabicyclool derivative (I)”), and a halogenobenzene represented by the formula (II) A compound (hereinafter referred to as “halogenobenzene compound (II)”) is reacted at 20 ° C. or lower in the presence of a base to give a 2-halogenophenoxyazabicyclooctane derivative represented by formula (III) (hereinafter referred to as “2- A halogenophenoxyazabicyclooctane derivative (III) ”(step (A)), and the obtained 2-halogenophenoxyazabicyclooctane derivative (III) represented by the formula (III) In the presence of a base, it is reacted with an alcohol compound represented by formula (IV) (hereinafter sometimes referred to as “alcohol compound (IV)”). Characterized Rukoto (step (B)).
（Ａ）工程（Ａ）
先ず、アザビシクロオール誘導体（Ｉ）と、ハロゲノベンゼン化合物（ＩＩ）を、塩基存在下、２０℃以下で反応させて、２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）を得る。
(A) Process (A)
First, an azabicyclool derivative (I) and a halogenobenzene compound (II) are reacted at 20 ° C. or lower in the presence of a base to obtain a 2-halogenophenoxyazabicyclooctane derivative (III).
工程（Ａ）に用いるアザビシクロオール誘導体（Ｉ）において、式（Ｉ）中、Ｒ１は、水素原子、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルケニル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルキニル基、無置換若しくは置換基を有するアリール基、無置換若しくは置換基を有するヘテロアリール基、炭素数２〜２０のアルコキシカルボニル基、アシル基、アミノ基、または置換基を有するアミノ基を表す。 In the azabicyclool derivative (I) used in the step (A), in formula (I), R 1 represents a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an unsubstituted or substituted group. An alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, an unsubstituted or substituted alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms, an unsubstituted or substituted aryl group, an unsubstituted or substituted heteroaryl group, and 2 carbon atoms Represents an alkoxy group having 20 to 20 carbon atoms, an acyl group, an amino group, or an amino group having a substituent.
Ｒ１の、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基の炭素数１〜２０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基等が挙げられる。 Examples of the alkyl group having 1 to 20 carbon atoms of the unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms of R 1 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, and n-butyl. Group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-nonyl group, n-decyl group, n-undecyl Group, n-dodecyl group and the like.
無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルケニル基の炭素数２〜２０のアルケニル基としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基等が挙げられる。 Examples of the alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms of the unsubstituted or substituted alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms include vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, Examples include 3-butenyl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group and the like.
無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルキニル基の炭素数２〜２０のアルキニル基としては、エチニル基、プロパルギル基、３−ブチニル基、４−ペンチニル基等が挙げられる。 Examples of the alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms of the unsubstituted or substituted alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms include an ethynyl group, a propargyl group, a 3-butynyl group, and a 4-pentynyl group.
Ｒ１の（炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数２〜２０のアルケニル基、炭素数２〜２０のアルキニル基）の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；フェニル基、４−メチルフェニル基、２−クロロフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等の置換基を有していてもよいアリール基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基等の炭素数３〜１０のシクロアルキル基；等が挙げられる。前記（炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数２〜２０のアルケニル基、炭素数２〜２０のアルキニル基）は、同一又は相異なって複数の置換基を有していてもよい。 As a substituent of R 1 (an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms), a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom; Aryl group optionally having substituents such as phenyl group, 4-methylphenyl group, 2-chlorophenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group; cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, A C3-C10 cycloalkyl group such as a cyclooctyl group; and the like. The above (C1-C20 alkyl group, C2-C20 alkenyl group, C2-C20 alkynyl group) may be the same or different and may have a plurality of substituents.
無置換若しくは置換基を有するアリール基のアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。 Examples of the aryl group of the unsubstituted or substituted aryl group include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group.
無置換若しくは置換基を有するヘテロアリール基のヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等の６員のヘテロアリール基；フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基等の５員のヘテロアリール基；等が挙げられる。 The heteroaryl group of the unsubstituted or substituted heteroaryl group includes 6-membered heteroaryl groups such as pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group; furyl group, thienyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, triazolyl group Groups, oxazolyl groups, isoxazolyl groups, thiazolyl groups, isothiazolyl groups, pyrazolyl groups and the like 5-membered heteroaryl groups; and the like.
前記アリール基及びヘテロアリール基の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基等のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；ニトロ基；シアノ基等が挙げられる。前記アリール基及びヘテロアリール基は、同一又は相異なって複数個の置換基を有していてもよい。 Examples of the substituent for the aryl group and heteroaryl group include a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom; an alkyl group such as a methyl group and an ethyl group; an alkoxy group such as a methoxy group and an ethoxy group; a nitro group; Groups and the like. The aryl group and heteroaryl group may be the same or different and have a plurality of substituents.
炭素数２〜２０のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。 Examples of the alkoxycarbonyl group having 2 to 20 carbon atoms include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, i-propoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, s-butoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group and the like. Is mentioned.
アシル基としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基等が挙げられる。 Examples of the acyl group include an acetyl group, a trifluoroacetyl group, a propionyl group, a pivaloyl group, a benzoyl group, and a 4-methylbenzoyl group.
置換基を有するアミノ基の置換基としては、メチル基、エチル基等のアルキル基；ベンジル基等のアラルキル基；フェニル基、４−メチルフェニル基、２−クロロフェニル基等の置換基を有していてもよいフェニル基；アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基；等が挙げられる。 The substituent of the amino group having a substituent has an alkyl group such as a methyl group or an ethyl group; an aralkyl group such as a benzyl group; a substituent such as a phenyl group, a 4-methylphenyl group, or a 2-chlorophenyl group. And an acyl group such as an acetyl group or a benzoyl group;
置換基を有するアミノ基の具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、フェニルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、フェニルメチルアミノ基、アセチルメチルアミノ基等が挙げられる。
ｎは１又は２を表す。
Specific examples of the amino group having a substituent include a methylamino group, an ethylamino group, a phenylamino group, an acetylamino group, a benzoylamino group, a dimethylamino group, a methylethylamino group, a phenylmethylamino group, and an acetylmethylamino group. Etc.
n represents 1 or 2.
アザビシクロオール誘導体（Ｉ）の多くは公知物質であり、公知の方法で製造することができる。
例えば、アザビシクロオール誘導体（Ｉ）のうち、ｎが１、Ｒ１がベンジル基である化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，１４５６（２００３）に記載の方法で製造することができる。また、この化合物を接触水素還元することにより、Ｒ１が水素原子である化合物に誘導することができ、このものを出発原料として、公知の製造方法により、Ｒ１が、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルケニル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルキニル基、無置換若しくは置換基を有するアリール基、無置換若しくは置換基を有するヘテロアリール基、炭素数２〜２０のアルコキシカルボニル基、アシル基、アミノ基、又は置換基を有するアミノ基である化合物に誘導することができる。
Many of the azabicyclool derivatives (I) are known substances and can be produced by known methods.
For example, among the azabicyclool derivatives (I), compounds in which n is 1 and R 1 is a benzyl group are described in J. Org. Med. Chem. 46, 1456 (2003). Further, by catalytic hydrogen reduction of this compound, it can be derived into a compound in which R 1 is a hydrogen atom. Using this as a starting material, R 1 can be substituted or unsubstituted by a known production method. An alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an unsubstituted or substituted alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, an unsubstituted or substituted alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms, an unsubstituted or substituted aryl group A compound that is a group, an unsubstituted or substituted heteroaryl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 20 carbon atoms, an acyl group, an amino group, or an amino group having a substituent.
また、アザビシクロオール誘導体（Ｉ）のうち、ｎが２、Ｒ１がベンジル基である化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，２８３１（１９９４）に記載の方法で製造することができる。また、この化合物を接触水素還元することにより、Ｒ１が水素原子である化合物に誘導することができ、このものを出発原料として、公知の製造方法により、Ｒ１が、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルケニル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルキニル基、無置換若しくは置換基を有するアリール基、無置換若しくは置換基を有するヘテロアリール基、炭素数２〜２０のアルコキシカルボニル基、アシル基、アミノ基、又は置換基を有するアミノ基である化合物に誘導することができる。 Of the azabicyclool derivatives (I), compounds in which n is 2 and R 1 is a benzyl group are disclosed in J. Org. Med. Chem. 37, 2831 (1994). Further, by catalytic hydrogen reduction of this compound, it can be derived into a compound in which R 1 is a hydrogen atom. Using this as a starting material, R 1 can be substituted or unsubstituted by a known production method. An alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an unsubstituted or substituted alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, an unsubstituted or substituted alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms, an unsubstituted or substituted aryl group A compound that is a group, an unsubstituted or substituted heteroaryl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 20 carbon atoms, an acyl group, an amino group, or an amino group having a substituent.
本発明に用いるアザビシクロオール誘導体（Ｉ）には、不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在し得るが、本発明においては、アザビシクロオール誘導体（Ｉ）の光学活性体、ラセミ体のいずれも用いることができる。 The azabicyclool derivative (I) used in the present invention may have an optical isomer based on an asymmetric carbon atom. In the present invention, either an optically active form or a racemic form of the azabicyclool derivative (I) is present. Can also be used.
工程（Ａ）に用いるハロゲノベンゼン化合物（ＩＩ）において、式（ＩＩ）中、Ｒ３は電子吸引性基を表す。かかる電子吸引性基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；ニトロ基；クロロメチル基、フルオロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリブロモメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基等の炭素数１〜２０のハロアルキル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等の炭素数２〜２０のアルコキシカルボニル基；アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基等のアシル基；シアノ基；ホルミル基；カルボキシル基；無置換若しくは置換基を有するアリール基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等の炭素数１〜２０のアルキルスルホニル基；フェニルスルホニル基、４−メチルフェニルスルホニル基等の、無置換若しくは置換基を有するアリールスルホニル基；等が挙げられる。 In the halogenobenzene compound (II) used in the step (A), in the formula (II), R 3 represents an electron withdrawing group. Such electron-withdrawing groups include fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms and other halogen atoms; nitro groups; chloromethyl groups, fluoromethyl groups, bromomethyl groups, dichloromethyl groups, difluoromethyl groups, dibromomethyl groups, and trichloromethyl groups. , A trifluoromethyl group, a tribromomethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a pentafluoroethyl group, a heptafluoropropyl group, etc., a haloalkyl group having 1 to 20 carbon atoms; a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 20 carbon atoms such as an n-propoxycarbonyl group, i-propoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, s-butoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group; acetyl group, propionyl group, pivaloyl group, Benzoyl group, 4-methylbenzoy An acyl group such as a group; a cyano group; a formyl group; a carboxyl group; an unsubstituted or substituted aryl group; an alkylsulfonyl group having 1 to 20 carbon atoms such as a methylsulfonyl group and an ethylsulfonyl group; a phenylsulfonyl group; An arylsulfonyl group having no substituent or a substituent such as a methylphenylsulfonyl group; and the like.
前記Ｒ３の、アリール基及びアリールスルホニル基の置換基としては、前記Ｒ１のアリール基の置換基の具体例として列記したものと同様のものが挙げられる。 Examples of the substituent of the aryl group and arylsulfonyl group of R 3 include the same as those listed as specific examples of the substituent of the aryl group of R 1 .
Ｘはハロゲン原子を表す。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子又は塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。 X represents a halogen atom. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. A fluorine atom or a chlorine atom is preferable, and a fluorine atom is particularly preferable.
ハロゲノベンゼン化合物（ＩＩ）の使用量は、アザビシクロオール誘導体（Ｉ）１モルに対して、通常０．５〜３モル、好ましくは１〜１．５モルである。 The usage-amount of halogenobenzene compound (II) is 0.5-3 mol normally with respect to 1 mol of azabicyclool derivative (I), Preferably it is 1-1.5 mol.
用いる塩基としては、特に制限されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド等のアルカリ土類金属アルコキシド；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等の有機リチウム化合物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ[２．２．０]オクタン（Ｄａｂｃｏ）、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基；等が挙げられる。
これらの塩基は１種単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。
The base to be used is not particularly limited, and examples thereof include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide and barium hydroxide. Product; alkali metal alkoxide such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium t-butoxide; alkaline earth metal alkoxide such as magnesium methoxide, magnesium ethoxide; lithium hydride, sodium hydride Metal hydrides such as potassium hydride and calcium hydride; organolithium compounds such as n-butyllithium and lithium diisopropylamide (LDA); alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; magnesium carbonate and potassium carbonate Alkali metal carbonates such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,4-diazabicyclo [2.2.0] octane (Dabco), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) ) And the like; and the like.
These bases can be used alone or in combination of two or more.
塩基の使用量は、アザビシクロオール誘導体（Ｉ）１モルに対して、通常１〜３モル、好ましくは１〜２モルである。 The usage-amount of a base is 1-3 mol normally with respect to 1 mol of azabicyclool derivatives (I), Preferably it is 1-2 mol.
工程（Ａ）におけるアザビシクロオール誘導体（Ｉ）と、ハロゲノベンゼン化合物（ＩＩ）との反応は、無溶媒又は適当な溶媒中で行うことができる。 The reaction of the azabicyclool derivative (I) and the halogenobenzene compound (II) in the step (A) can be carried out without solvent or in a suitable solvent.
用いる溶媒としては、反応に不活性なものであれば、特に制限されない。例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；等が挙げられる。
これらの溶媒は１種単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。
The solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. For example, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane; ketone solvents such as acetone, diethyl ketone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone; N, N-dimethylformamide, N, N- Amide solvents such as dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and hexamethylphosphoric triamide; sulfur-containing solvents such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; nitrile solvents such as acetonitrile, propionitrile and benzonitrile; n-pentane; and saturated hydrocarbon solvents such as n-hexane, n-heptane, n-octane, cyclopentane and cyclohexane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene;
These solvents can be used alone or in combination of two or more.
溶媒の使用量は、アザビシクロオール誘導体（Ｉ）１ｇに対して、通常０．１〜１００ｍｌ、好ましくは０．５〜５０ｍｌである。 The usage-amount of a solvent is 0.1-100 ml normally with respect to 1 g of azabicyclool derivative (I), Preferably it is 0.5-50 ml.
工程（Ａ）の反応の反応温度は、２０℃以下、好ましくは−５０〜＋２０℃、より好ましくは−２０〜＋１０℃、さらに好ましくは−２０〜＋５℃である。
工程（Ａ）の反応をこのような反応温度で行うことにより、目的物を収率よく得ることができる。
The reaction temperature of the reaction in the step (A) is 20 ° C. or lower, preferably −50 to + 20 ° C., more preferably −20 to + 10 ° C., and further preferably −20 to + 5 ° C.
By carrying out the reaction in the step (A) at such a reaction temperature, the target product can be obtained in good yield.
工程（Ａ）の反応を行う方法としては、（α）アザビシクロオール誘導体（Ｉ）の溶媒溶液に、所定量の塩基を加え、次いで、反応液の温度を２０℃以下に制御しながら、所定量のハロゲノベンゼン化合物（ＩＩ）（又はハロゲノベンゼン化合物（ＩＩ）の溶媒溶液）を添加し、全容を２０℃以下で攪拌する方法、（β）アザビシクロオール誘導体（Ｉ）及びハロゲノベンゼン化合物（ＩＩ）の溶媒溶液に、反応液の温度を２０℃以下に制御しながら、所定量の塩基を添加し、全容を２０℃以下で攪拌する方法、（γ）ハロゲノベンゼン化合物（ＩＩ）の溶媒溶液に、所定量の塩基を加え、次いで、反応液の温度を２０℃以下に制御しながら、所定量のアザビシクロオール誘導体（Ｉ）（又はアザビシクロオール誘導体（Ｉ）の溶媒溶液）を添加し、全容を２０℃以下で攪拌する方法等が挙げられる。収率よく目的物を得る上では、（α）の方法が好ましい。 As a method for performing the reaction in the step (A), a predetermined amount of a base is added to a solvent solution of (α) azabicyclool derivative (I), and then the temperature of the reaction solution is controlled to 20 ° C. or lower. A method of adding a fixed amount of halogenobenzene compound (II) (or a solvent solution of halogenobenzene compound (II)) and stirring the whole volume at 20 ° C. or lower, (β) azabicyclool derivative (I) and halogenobenzene compound (II) ), A predetermined amount of base is added to the solvent solution while controlling the temperature of the reaction solution at 20 ° C. or lower, and the whole volume is stirred at 20 ° C. or lower. (Γ) The solvent solution of the halogenobenzene compound (II) Then, a predetermined amount of base is added, and then a predetermined amount of azabicyclool derivative (I) (or a solvent solution of azabicyclool derivative (I)) is added while controlling the temperature of the reaction solution to 20 ° C. or lower. And, and a method of stirring the whole picture at 20 ° C. or less and the like. In order to obtain the target product with good yield, the method (α) is preferable.
工程（Ａ）で得られた２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）は、精製することなく粗製のままで、あるいは、所望により、カラムクロマトグラフィー、再結晶法により精製を行って、次の工程（Ｂ）における反応に供される。
また、工程（Ａ）で得られた反応液（２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）を含む溶液）をそのまま連続的に次の工程（Ｂ）に供することもできる。
The 2-halogenophenoxyazabicyclooctane derivative (III) obtained in the step (A) remains crude without purification or, if desired, is purified by column chromatography or recrystallization, It is used for the reaction in the step (B).
Moreover, the reaction liquid (solution containing 2-halogenophenoxyazabicyclooctane derivative (III)) obtained in the step (A) can be continuously subjected to the next step (B) as it is.
以上のようにして得られる２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）の具体例を第１表に示す。 Specific examples of the 2-halogenophenoxyazabicyclooctane derivative (III) obtained as described above are shown in Table 1.
第１表中、記号は下記の意味を表す（第２表にて同じ。）。
Ｂｎ：ベンジル基、Ｐｈ：フェニル基、ｃＰｒ：シクロプロピル基、Ｐｙ:ピリジル基、Ｐｙｄ：ピリダジニル基、Ｐｙｍ：ピリミジニル基、Ｆｕｒ：フリル基、Ｔｈｉ：チエニル基、Ｏｘａ：オキサゾリル基、Ｔｈｉａ：チアゾリル基、Ｉｍ：イミダゾリル基、Ｐｙｒ：ピラゾリル基
In Table 1, the symbols have the following meanings (the same applies in Table 2).
Bn: benzyl group, Ph: phenyl group, c Pr: cyclopropyl group, Py: pyridyl group, Pyd: pyridazinyl group, Pym: pyrimidinyl group, Fur: furyl group, Thi: thienyl group, Oxa: oxazolyl group, Thia: thiazolyl Group, Im: imidazolyl group, Pyr: pyrazolyl group
なお、以下に示す２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）には、不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在し得るが、これらはすべて本発明に含まれる。 In addition, the 2-halogenophenoxyazabicyclooctane derivative (III) shown below may have optical isomers based on asymmetric carbon atoms, and these are all included in the present invention.
（Ｂ）工程（Ｂ）
次いで、得られた２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）を、塩基の存在下、アルコール化合物（ＩＶ）と反応させることにより、置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体（Ｖ）を得ることができる。
(B) Process (B)
Next, the substituted 2-phenoxyazabicyclooctane derivative (V) can be obtained by reacting the obtained 2-halogenophenoxyazabicyclooctane derivative (III) with the alcohol compound (IV) in the presence of a base.
工程（Ｂ）で用いるアルコール化合物（ＩＶ）において、式（ＩＶ）中、Ｒ２は、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有するアリール基、又はアシル基を表す。 In the alcohol compound (IV) used in the step (B), in the formula (IV), R 2 is an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an unsubstituted or substituted aryl group, or Represents an acyl group.
Ｒ２の、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有するアリール基、及びアシル基の具体例としては、前記Ｒ１の、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有するアリール基、及びアシル基の具体例として列記したものと同様のものが挙げられる。 Of R 2, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms an unsubstituted or substituted group, specific examples of the aryl group and an acyl group, an unsubstituted or substituted, the R 1, unsubstituted or substituted Specific examples of the alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, the unsubstituted or substituted aryl group, and the acyl group are the same as those listed.
なかでも、Ｒ２としては、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基が好ましく、無置換若しくは炭素数３〜１０のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜２０のアルキル基がより好ましく、炭素数３〜１０のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜２０のアルキル基が特に好ましい。 Among these, as R 2 , an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms is preferable, and an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms is substituted with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms. Are more preferable, and an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms substituted with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms is particularly preferable.
アルコール化合物（ＩＶ）の好ましい具体例としては、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｉ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｉ−ブチルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコール、ｎ−ヘプチルアルコール、ｎ−オクチルアルコール、シクロプロピルメチルアルコール、シクロブチルメチルアルコール、シクロペンチルメチルアルコール、シクロヘキシルメチルアルコール、２−シクロプロピルエチルアルコール、２−シクロペンチルエチルアルコール、２−シクロヘキシルエチルアルコール等が挙げられる。 Specific preferred examples of the alcohol compound (IV) include methyl alcohol, ethyl alcohol, n-propyl alcohol, i-propyl alcohol, n-butyl alcohol, i-butyl alcohol, s-butyl alcohol, t-butyl alcohol, n- Pentyl alcohol, n-hexyl alcohol, n-heptyl alcohol, n-octyl alcohol, cyclopropylmethyl alcohol, cyclobutylmethyl alcohol, cyclopentylmethyl alcohol, cyclohexylmethyl alcohol, 2-cyclopropylethyl alcohol, 2-cyclopentylethyl alcohol, 2 -Cyclohexyl ethyl alcohol etc. are mentioned.
アルコール化合物（ＩＶ）の使用量は、２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）１モルに対して、通常０．５〜５モル、好ましくは０．８〜３モルである。 The usage-amount of alcohol compound (IV) is 0.5-5 mol normally with respect to 1 mol of 2-halogenophenoxyazabicyclooctane derivative (III), Preferably it is 0.8-3 mol.
２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）とアルコール化合物（ＩＶ）との反応に用いる塩基としては、前記工程（Ａ）におけるアザビシクロオール誘導体（Ｉ）と、フルオロベンゼン化合物（ＩＩ）との反応に用いることができるものとして列記したものと同様のものが挙げられる。 As a base used for reaction of 2-halogenophenoxyazabicyclooctane derivative (III) and alcohol compound (IV), reaction of azabicyclool derivative (I) in said process (A) and fluorobenzene compound (II) The thing similar to what was listed as what can be used for is mentioned.
ここで用いる塩基の使用量は、２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。 The usage-amount of the base used here is 1-10 mol normally with respect to 1 mol of 2-halogenophenoxyazabicyclooctane derivative (III), Preferably it is 1-5 mol.
工程（Ｂ）における反応の反応温度は、０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは２０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲である。
工程（Ｂ）の反応をこのような反応温度で行うことにより、目的物を収率よく得ることができる。
The reaction temperature of the reaction in the step (B) is a temperature range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably from 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
By carrying out the reaction in the step (B) at such a reaction temperature, the target product can be obtained in good yield.
工程（Ｂ）の反応を行う方法としては、（δ）２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）の溶媒溶液に所定量の塩基を加え、次いで、所定量のアルコール化合物（ＩＶ）（又はアルコール化合物(ＩＶ)の溶媒溶液）を添加し、全容を所定温度で攪拌する方法、（ε）２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）及びアルコール化合物（ＩＶ）の溶媒溶液に、所定量の塩基を添加し、全容を所定温度で攪拌する方法、（ζ）アルコール化合物(ＩＶ)の溶媒溶液に所定量の塩基を加え、次いで、所定量の２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）の溶媒溶液を添加し、全容を所定温度で攪拌する方法等が挙げられる。収率よく目的物を得る上では、（δ）の方法が好ましい。 As a method for carrying out the reaction in the step (B), a predetermined amount of base is added to a solvent solution of (δ) 2-halogenophenoxyazabicyclooctane derivative (III), and then a predetermined amount of alcohol compound (IV) (or alcohol) A solvent solution of compound (IV) and stirring the whole volume at a predetermined temperature; (ε) a solvent solution of 2-halogenophenoxyazabicyclooctane derivative (III) and alcohol compound (IV) in a predetermined amount of base And adding a predetermined amount of base to the solvent solution of the alcohol compound (IV), and then adding a predetermined amount of the 2-halogenophenoxyazabicyclooctane derivative (III) to the solvent. Examples include a method of adding a solution and stirring the whole volume at a predetermined temperature. The method (δ) is preferable for obtaining the target product with good yield.
得られた反応液から、有機合成化学における通常の後処理操作を行うことにより、目的とする置換フェノキシアザビシクロ誘導体を単離することができる。また、所望により、カラムクロマトグラフィー、再結晶法等の公知の精製手段を用いることできる。 The target substituted phenoxyazabicyclo derivative can be isolated from the resulting reaction solution by carrying out ordinary post-treatment operations in organic synthetic chemistry. If desired, known purification means such as column chromatography and recrystallization can be used.
目的物の構造は、融点測定や元素分析、ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトルの測定により、同定、確認することができる。 The structure of the target product can be identified and confirmed by melting point measurement, elemental analysis, NMR spectrum, and IR spectrum measurement.
以上のようにして得られる置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体（Ｖ）の具体例を第２表に示す。なお、以下に示す置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体（Ｖ）には、不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在し得るが、これらはすべて本発明に含まれる。 Specific examples of the substituted phenoxyazabicyclooctane derivative (V) obtained as described above are shown in Table 2. In addition, the substituted phenoxyazabicyclooctane derivative (V) shown below may have optical isomers based on asymmetric carbon atoms, and all of these are included in the present invention.
次に、実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。 Next, the present invention will be described in more detail by way of examples. However, the present invention is not limited to the following examples.
（実施例１）
３−ベンジル−８−（２−シクロプロピルメトキシ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物１）の合成
(Example 1)
Synthesis of 3-benzyl-8- (2-cyclopropylmethoxy-4-trifluoromethylphenoxy) -3-azabicyclo [3.2.1] octane (compound 1)
３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（化合物２）１０．０ｇ（４５．６ｍｍｏｌ）を、トルエン４６ｍＬ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）７ｍＬの混合溶媒に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド ７．１６ｇ（６３．８ｍｍｏｌ）を加えたのち、０〜５℃にて３，４−ジフルオロベンゾトリフルオライド（化合物３）８．５９ｇ（４６．５ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。滴下終了後、全容を０〜５℃で５時間、室温で２時間さらに攪拌した。
その後、３−ベンジル−８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物４）を含む反応液を室温に戻し、そこへ、シクロプロピルメタノール（化合物５）３．９５ｇ（５４．７ｍｍｏｌ）及びカリウムｔ−ブトキシド ７．６８ｇ（６８．４ｍｍｏｌ）を順次加え、全容を４時間加熱還流した。
反応液を室温に戻して水を加え、有機層を分取、これをさらに水洗した後、濃縮乾固して得られた残渣をメタノールにて結晶化して，表記化合物１を１４．０４ｇ（収率７１．４％）得た。得られた化合物１の純度は９２．９重量％であり、融点は５１．５℃であった。
10.0 g (45.6 mmol) of 3-benzyl-3-azabicyclo [3.2.1] octane-8-ol (compound 2) was mixed with 46 mL of toluene and 7 mL of N, N-dimethylformamide (DMF). After dissolution, 7.16 g (63.8 mmol) of potassium t-butoxide was added, and then 8.59 g (46.5 mmol) of 3,4-difluorobenzotrifluoride (Compound 3) was added at 0 to 5 ° C. over 1 hour. And dripped. After completion of the dropwise addition, the whole volume was further stirred at 0 to 5 ° C. for 5 hours and at room temperature for 2 hours.
Thereafter, the reaction solution containing 3-benzyl-8- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenoxy) -3-azabicyclo [3.2.1] octane (compound 4) was returned to room temperature, and cyclopropyl was added thereto. Methanol (Compound 5) 3.95 g (54.7 mmol) and potassium t-butoxide 7.68 g (68.4 mmol) were sequentially added, and the whole volume was heated to reflux for 4 hours.
The reaction solution is returned to room temperature, water is added, and the organic layer is separated. The organic layer is further washed with water, and the residue obtained by concentration to dryness is crystallized with methanol to give 14.04 g (yield of the title compound 1). (Rate 71.4%). The purity of Compound 1 obtained was 92.9% by weight, and the melting point was 51.5 ° C.
（実施例２）
３−ベンジル−８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物４）の合成
(Example 2)
Synthesis of 3-benzyl-8- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenoxy) -3-azabicyclo [3.2.1] octane (compound 4)
３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（化合物２）１０．０ｇ（４５．５ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）６８ｍＬに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド ７．６６ｇ（６８．３ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃にて、３，４−ジフルオロベンゾトリフルオライド（化合物３）８．８２ｇ（４８．４ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した後、全容を−１０℃で２時間さらに攪拌した。
反応液に水を加え、３５％塩酸を用いてｐＨ４とし、トルエンにて３回抽出した。有機層を集め、水洗した後、濃縮した。得られた残渣をメタノールにて結晶化して表記化合物４を１１．６２ｇ（収率６５．７％）得た。得られた化合物４の純度は９７．６重量％であり、融点は６０．８℃であった。
6. 10.0 g (45.5 mmol) of 3-benzyl-3-azabicyclo [3.2.1] octane-8-ol (compound 2) is dissolved in 68 mL of N-methylpyrrolidone (NMP), and potassium t-butoxide is added. 66 g (68.3 mmol) was added and, at −10 ° C., 3.82 g (48.4 mmol) of 3,4-difluorobenzotrifluoride (Compound 3) was added dropwise over 1 hour, and then the whole volume was adjusted to −10 ° C. The mixture was further stirred for 2 hours.
Water was added to the reaction solution, the pH was adjusted to 4 with 35% hydrochloric acid, and the mixture was extracted 3 times with toluene. The organic layer was collected, washed with water, and concentrated. The obtained residue was crystallized from methanol to obtain 11.62 g (yield 65.7%) of the title compound 4. The compound 4 obtained had a purity of 97.6% by weight and a melting point of 60.8 ° C.
（実施例３）
３−ベンジル−８−（２−シクロプロピルメトキシ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物１）の合成
(Example 3)
Synthesis of 3-benzyl-8- (2-cyclopropylmethoxy-4-trifluoromethylphenoxy) -3-azabicyclo [3.2.1] octane (compound 1)
ジオキサン１０ｍＬに９５％水酸化カリウム１．７７ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分攪拌した。そこへ、３−ベンジル−８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物４）３．８３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメチルアルコール（化合物５）０．８７ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）を順次加え、全容を１００℃にて２時間攪拌した。
反応液を室温に戻して水を加えた後、ジオキサン層を分取し、表記化合物１を含むジオキサン溶液１３．４ｇを得た。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた定量分析の結果、この溶液は表記化合物１を２８．９重量％含有しており、収率は８９．９％であった。
To 10 mL of dioxane was added 1.77 g (30.0 mmol) of 95% potassium hydroxide, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. There, 3-benzyl-8- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenoxy) -3-azabicyclo [3.2.1] octane (compound 4) 3.83 g (10.0 mmol) and cyclopropylmethyl alcohol (Compound 5) 0.87 g (12.1 mmol) was sequentially added, and the whole volume was stirred at 100 ° C. for 2 hours.
After returning the reaction solution to room temperature and adding water, the dioxane layer was separated to obtain 13.4 g of a dioxane solution containing the title compound 1. As a result of quantitative analysis using high performance liquid chromatography (HPLC), this solution contained 28.9% by weight of the title compound 1, and the yield was 89.9%.
（実施例４）
３−ベンジル−８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物４）の合成
Example 4
Synthesis of 3-benzyl-8- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenoxy) -3-azabicyclo [3.2.1] octane (compound 4)
３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（化合物２）１０．０ｇ（４５．６ｍｍｏｌ）を、トルエン４６ｍＬ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）７ｍＬの混合溶媒に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド ７．１６ｇ（６３．８ｍｍｏｌ）を加え、−５〜−１０℃にて、３，４−ジフルオロベンゾトリフルオライド（化合物３）８．５９ｇ（４６．５ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。滴下終了後、全容を−５〜−１０℃で５時間、室温で１時間さらに攪拌した。
反応液に水及びトルエンを順次加え、有機層を分取した。有機層を水洗して表記化合物４含むトルエン溶液３６．５６ｇを得た。ＨＰＬＣを用いた定量分析の結果、この溶液は表記化合物４を４１．５２重量％含有しており、収率は８７．８％であった。
10.0 g (45.6 mmol) of 3-benzyl-3-azabicyclo [3.2.1] octane-8-ol (compound 2) was mixed with 46 mL of toluene and 7 mL of N, N-dimethylformamide (DMF). After dissolution, 7.16 g (63.8 mmol) of potassium t-butoxide was added, and 8.59 g (46.5 mmol) of 3,4-difluorobenzotrifluoride (Compound 3) was added at −5 to −10 ° C. for 1 hour. It was dripped over. After completion of the dropwise addition, the whole volume was further stirred at −5 to −10 ° C. for 5 hours and at room temperature for 1 hour.
Water and toluene were sequentially added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water to obtain 36.56 g of a toluene solution containing the title compound 4. As a result of quantitative analysis using HPLC, this solution contained 41.52% by weight of the title compound 4, and the yield was 87.8%.
（実施例５）
３−ベンジル−８−（２−シクロプロピルメトキシ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物１）の合成
(Example 5)
Synthesis of 3-benzyl-8- (2-cyclopropylmethoxy-4-trifluoromethylphenoxy) -3-azabicyclo [3.2.1] octane (compound 1)
実施例４で得た３−ベンジル−８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物４）を含むトルエン溶液３５．５６ｇに、トルエン１６ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４．６ｍＬ、シクロプロピルメチルアルコール（化合物５）３．９５ｇ（５４．７ｍｍｏｌ）、及びカリウムｔ−ブトキシド ５．１２ｇ（４５．６ｍｍｏｌ）を順次加えた後、全容を１０時間加熱還流した。この間、カリウムｔ−ブトキシドを合計５．１２ｇ（４５．６ｍｍｏｌ）追加しながら反応を行った。
反応液を室温に戻して水を加え、有機層を分取した。有機層を水洗した後、濃縮乾固して得られた残渣をメタノールにて結晶化して表記化合物１を１２．３８ｇ（収率５９．８３％）得た。得られた化合物１の純度は９５．０４重量％、融点は、５１．５℃であった。
To 35.56 g of the toluene solution containing 3-benzyl-8- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenoxy) -3-azabicyclo [3.2.1] octane (compound 4) obtained in Example 4, toluene was added. After sequentially adding 16 mL, 4.6 mL of N, N-dimethylformamide (DMF), 3.95 g (54.7 mmol) of cyclopropylmethyl alcohol (Compound 5), and 5.12 g (45.6 mmol) of potassium t-butoxide. The whole was heated to reflux for 10 hours. During this time, the reaction was performed while adding a total of 5.12 g (45.6 mmol) of potassium t-butoxide.
The reaction solution was returned to room temperature, water was added, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water and concentrated to dryness, and the resulting residue was crystallized from methanol to obtain 12.38 g (yield 59.83%) of the title compound 1. The compound 1 thus obtained had a purity of 95.04% by weight and a melting point of 51.5 ° C.
Claims (5)
で示されるアザビシクロオール誘導体と、式（ＩＩ）
で示されるハロゲノベンゼン化合物を、塩基存在下、２０℃以下で反応させて、式（ＩＩＩ）
で示される２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体を得、さらに、得られた式（ＩＩＩ）で表される２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体を、塩基の存在下、式（ＩＶ）
An azabicyclool derivative represented by formula (II)
Is reacted at 20 ° C. or lower in the presence of a base to give a compound of formula (III)
The 2-halogenophenoxyazabicyclooctane derivative represented by the formula (III) is obtained, and the obtained 2-halogenophenoxyazabicyclooctane derivative is represented by the formula (IV) in the presence of a base.
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN103570729A (en) * | 2012-07-26 | 2014-02-12 | 华东理工大学 | Bicyclic neonicotine compounds constructed by cycloalkenone, and preparation method and application thereof |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997031891A1 (en) * | 1996-03-01 | 1997-09-04 | Merck & Co., Inc. | Process for regioselective substitution of trifluorobenzoate or trifluorobenzonitrile |
| JP2003518106A (en) * | 1999-12-21 | 2003-06-03 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxyphenyloxazolidinones as antibacterial agents |
| WO2004069816A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials |
| WO2005023762A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Abbott Laboratories | Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) |
| JP2005508336A (en) * | 2001-09-27 | 2005-03-31 | アラーガン、インコーポレイテッド | 3- (Arylamino) methylene-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors |
| WO2005095380A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Nippon Soda Co., Ltd. | Cyclic amine compound and pest control agent |
| WO2006050843A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aminoquinazolines compounds |
| WO2007017754A2 (en) * | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Warner-Lambert Company Llc | Androgen modulators |
| WO2007040282A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Nippon Soda Co., Ltd. | Bridged cyclic amine compound and pest control agent |
| WO2007071348A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Isoquinoline aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents for the treatment of cancer |
-
2007
- 2007-08-30 JP JP2007224234A patent/JP5209254B2/en active Active
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997031891A1 (en) * | 1996-03-01 | 1997-09-04 | Merck & Co., Inc. | Process for regioselective substitution of trifluorobenzoate or trifluorobenzonitrile |
| JP2003518106A (en) * | 1999-12-21 | 2003-06-03 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxyphenyloxazolidinones as antibacterial agents |
| JP2005508336A (en) * | 2001-09-27 | 2005-03-31 | アラーガン、インコーポレイテッド | 3- (Arylamino) methylene-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors |
| WO2004069816A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials |
| WO2005023762A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Abbott Laboratories | Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) |
| WO2005095380A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Nippon Soda Co., Ltd. | Cyclic amine compound and pest control agent |
| WO2006050843A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aminoquinazolines compounds |
| WO2007017754A2 (en) * | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Warner-Lambert Company Llc | Androgen modulators |
| WO2007040282A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Nippon Soda Co., Ltd. | Bridged cyclic amine compound and pest control agent |
| WO2007040280A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Nippon Soda Co., Ltd. | Cyclic amine compound and pest control agent |
| WO2007071348A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Isoquinoline aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents for the treatment of cancer |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103570729A (en) * | 2012-07-26 | 2014-02-12 | 华东理工大学 | Bicyclic neonicotine compounds constructed by cycloalkenone, and preparation method and application thereof |
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