JP2008545698A - 抗アドヘシンに基づく受動免疫予防物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】エンテロトキシン生成大腸菌アドヘシン分子に対する初乳または乳免疫グロブリンからなる製薬組成物;並びに1つ以上のクラス5大腸菌采(fimbriae)アドヘシンまたはそのフラグメントからなる免疫原を牛乳生成家畜動物に投与する工程、該家畜動物から免疫グロブリン含有の初乳または乳を集める工程からなる該組成物の製造方法。
【選択図】図2
Description
上記のように、CfaBおよびそのホモログのアミノ末端β鎖の非常に保存された性質は、タイプI采サブユニットにおける他の構造/機能の研究とともに、CFA/Iサブユニットを結合するドナーβ鎖の良い候補としてこの構造を示唆していた。マイナーアドヘシンサブユニットに関するこの仮説をテストするために、プラスミドは操作されて、可撓性のヘアピンリンカー(DNKQ 配列番号10)次にCfaBのアミノ酸配列からなるC末端エクステンションを含むCfaE変異型を発現した(図2)。少なくとも12から約19のアミノ酸のCfaBドナー鎖の長さが、CfaEの測定可能な回収を得る必要があることが分かった。突然変異がβ鎖を破壊するために導入される12−19アミノ酸ドナー鎖を含むコンストラクトを使用する研究において、β鎖がC末端アミノ酸エクステンションにより達成される観察された安定性に重要であることが立証された。シスのCfaBによるC末端β鎖がシャペロン(例えばCfaA)アドヘシンコンプレックスの形成を除外することがさらに分かった。
dsc19CfaEをエンコードするDNAコンストラクトは、CfaBドナー鎖の後にカルボキシ末端ポリヒスチジン尾部を配合する変異型CfaEコンストラクトをエンコードするために、次にpDEST14(商標)ベクターから除去され、そしてpET24(a)(商標)中に挿入された。このコンストラクトは、配列番号24のポリペプチド配列を有し、dsc19CfaE(His)6と命名され、そして配列番号23のヌクレオチド配列によりエンコードされる。
多数の成長条件および培地を、(dsc19CfaE(His)6または他のアドヘシン/ドナー鎖コンストラクトの大きな生成のために利用する。例えば、培養の開始は、1−4時間、32−25℃の誘導温度で1.0μMから1.0mMのイソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド(IPTG)を使用して行うことができる。この実施例では、LB培地は、3時間32℃で1.0μM IPTGの濃度で利用された。しかしながら、APS(商標)および他の培地の処方も使用できる。dsc19CfaE(His)6または他の組み換えアドヘシンコンストラクトは、Niカラムで精製される。コンストラクトの収量は、培地1Lあたり少なくとも0.45−0.9mgの蛋白である。
組み換え抗原に対する抗体は、ホルスタインを含む家畜の初乳または乳で精製される。それぞれ500μgの抗原を含む2mLの量での合計3つの筋肉内ワクチン接種は、単一の部位で投与される。ワクチン接種は、分娩1−2週間前の最後の接種とは互いに約3週間離れて行われる。分娩時に、初めの4つの搾乳を集め、量を計りそしてサンプルを酵素結合イムノソルベント検定法(ELISA)により抗アドヘシン抗体についてテストした。図3は、抗CFA/I BIgGおよび抗CfaE BIgG製品の反応性を示す。CFA/I BIgGは、ELISAにより抗CfaEよりも高いレベルのCFA/I抗原に対する反応性を生ずる(図3A)。これは、ELISAプレートを被覆するのに使用されるCFA/I抗原が主としてCfaBメジャーサブユニットから作られそしてCfaBマイナーサブユニットはマイナー成分としてのみ存在するという事実による。予想されるように、抗CfaE BIgG製品は、AEMIまたは抗CFA/IBIgGに比べてCfaEと遙かに強い反応性を有する(図3B)。これは、CfaEによるウシの免疫化がアドヘシンCfaEに対する抗体の発生を極めて増大させることを確認させる。
他のクラス5采アドヘシンの使用は、また顕在化する保護的受動抗体の生成として考えられる。さらなる説明として、CS17(すなわちCsbD)に対する抗体による阻害の結果が図5に示される。抗体を顕在化するのに使用される抗原は、CsbDポリペプチド(配列番号22)発現コンストラクトであった。コンストラクトは、上記の実施例1のCfaEに関するそれと同様に操作されたが、CsbD(配列番号19)をエンコードするヌクレオチド配列を用いた。コンストラクトは、dsc19CsbD[His]6と命名された。ドナー鎖は、CsbA(配列番号7)の19アミノ酸からなった。
CS17およびCsbDに対するBIgGの機能的活性も、図4におけるように、評価された。これらの結果は、図6に画かれる。抗CfaEおよび抗CFA/Iについて観察されるそれと同様に、CS17およびCsbDの両者に対するBIgGは、顕著な阻害活性を示した。
dscCfaEの結晶学的分析は、2つのドメイン、すなわちアドヘシン分子のアミノ末端セグメントにより形成されたアドヘシンドメインおよびC末端ピリ線毛ドメインからなる。2つのドメインは、3つのアミノ酸リンカーにより分離されている。采アドヘシンのこれらの域を理解する試みにおいて、アミノ酸置換の所在そして次の免疫反応性を分析した。CfaEにおけるアラニンによるアルギニン67またはアルギニン181の置換が分子の生体外の付着表現型を排除することが分かった。これらのアミノ酸の位置は、ドメインのアミノ末端の遠位の位置に存在する残基Arg181を有する分子の暴露された域にある。従って、CfaEのこの域および他の采アドヘシンの対応する域は、有効な免疫の誘導に重要である。表3は、8つのアドヘシンの位置を要約する。また表3に示されているのは、采アドヘシン分子の構造的安定性を付与するのに、結晶学的分析に基づいて重要性を増すドメインのその域である。
クラス5采アドヘシンは、ETEC感染に対する予防保護の開発に使用できる。保護は、采アドヘシンそして未変性または組み換え大腸菌アドヘシンのいずれかの免疫ウシから初乳または乳製品を集めることによりもたらさられる。免疫化は、任意の数の方法によることができる。しかし、最良の方法は、それぞれ500μg以下の該アドヘシンを含む1−2mLの量を用いて、分娩1−2週間前の最後の投与から互いに3週間隔てた3回の筋肉内投与である。乳または初乳の採取は、任意のときでよいが、しかし、最適な結果を得るのは、採取が分娩1−2週間前になされたものである。
Claims (29)
- エンテロトキシン生成大腸菌アドヘシン分子に対する初乳または乳免疫グロブリンからなることを特徴とする製薬組成物。
- 該アドヘシン分子がクラス5采から誘導される請求項1の製薬組成物。
- 該アドヘシン分子が、CfaE、CsfD、CsuD、CooD、CosD、CsdD、CsbDおよびCotDからなる群から選ばれる1つ以上の采マイナーサブユニットである請求項1の製薬組成物。
- a.1つ以上のクラス5大腸菌采アドヘシンまたはそのフラグメントからなる免疫原を牛乳生成家畜動物に投与する工程、
b.該家畜動物から免疫グロブリン含有初乳または乳を集める工程
からなることを特徴とする請求項1の抗エンテロトキシン生成大腸菌組成物を製造する方法。 - 該採集初乳または乳中の抗アドヘシン免疫グロブリンの濃度が、該受動予防の1投与あたり0.1gから20.0gのIgGに調節される請求項4の方法。
- 該家畜がウシまたはヤギである請求項4の方法。
- 該アドヘシンが、CfaE、CsfD、CsuD、CooD、CosD、CsdD、CsbDおよびCotDからなる群から選ばれる請求項4の方法。
- 該免疫原が、またCfaB、CsfA、CsuA1、CsuA2、CooA、CosA、CsbAおよびCotBからなる群から選ばれる1つ以上の大腸菌メジャー采サブユニットからなる請求項4の方法。
- 該免疫原が、大腸菌采アドヘシンドメイン、並びに配列番号35、配列番号36および配列番号37からなる群から選ばれるアミノ酸配列からなるポリヒスチジン尾部融合ポリペプチドである請求項4の方法。
- 該大腸菌采アドヘシンが、該大腸菌メジャー采サブユニットにそのC末端で操作可能に結合しているリンカーにそのC末端で結合している請求項8の方法。
- 該大腸菌采アドヘシンが、アドヘシンポリペプチドのモノマーまたはポリマーである請求項10の方法。
- 該リンカーが、配列番号10、12および13からなる群から選ばれるアミノ酸配列からなる請求項10の方法。
- 該采アドヘシンが、CfaE、CsfD、CsuD、CooD、CosD、CsdD、CsbDおよびCotDから選ばれる請求項10の方法。
- 該メジャー采サブユニットが、CfaB、CsfA、CsuA1、CsuA2、CooD、CosA、CsbA、CsdAおよびCotBからなる群から選ばれる請求項10の方法。
- 該免疫原が、該大腸菌メジャー采サブユニットのC−末端で結合したポリヒスチジン尾部を含む請求項10の方法。
- 該采アドヘシンが、配列番号11、配列番号22、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32またはこれらのフラグメントから選ばれるアミノ酸配列である請求項13の方法。
- 該CfaEが、配列番号18のヌクレオチド配列のすべてまたは一部によりエンコードされた配列番号11のアミノ酸配列またはそのフラグメントからなる請求項13の方法。
- 該CsbDが、配列番号19のヌクレオチド配列によりエンコードされた配列番号22のアミノ酸配列またはそのフラグメントからなる請求項13の方法。
- 該CotDが、配列番号32のアミノ酸配列またはそのフラグメントからなる請求項13の方法。
- 該大腸菌采アドヘシンが、配列番号11、配列番号22、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32からなる群から選ばれる配列のアミノ酸58−185からなる請求項13の方法。
- 該大腸菌采アドヘシンが、配列番号11、配列番号22、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32からなる群から選ばれる配列のアミノ酸14−205からなる請求項13の方法。
- 該メジャー采サブユニットが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8および配列番号9からなる群から選ばれるアミノ酸配列である請求項14の方法。
- 該免疫原が、配列番号23によりエンコードされた配列番号24並びに配列番号25および配列番号34によりエンコードされた配列番号26からなる群から選ばれるアミノ酸配列からなるポリヒスチジン尾部を含む融合ポリペプチドである請求項15の方法。
- 該メジャー采サブユニットが、ヌクレオチド配列配列番号20によりエンコードされた配列番号1のポリペプチド配列を有するCfaBである請求項17の方法。
- 該メジャー采サブユニットが、ヌクレオチド配列配列番号21によりエンコードされた配列番号7のポリペプチド配列を有するCsbAである請求項18の方法。
- 該メジャー采サブユニットが、配列番号9のポリペプチド配列を有するCotAである請求項19の方法。
- a.乳産出動物の初乳または乳にアドヘシン特異性抗体を誘導するように未変性または組み換え大腸菌アドヘシンからなる免疫原を該乳産出動物に投与し、
b.該アドヘシン特異性抗体を含む該初乳または乳を集め、
c.1投与あたり0.1gから20.0gのIgGの投与量で、該牛乳抗アドヘシン免疫グロブリンの投与物を経口投与する
ことを特徴とするエンテロトキシン生成大腸菌に受動免疫を付与する方法。 - 該投与物が、飲料または食品中で該初乳または乳の抗アドヘシン免疫グロブリンを混合することにより投与される請求項27の方法。
- 該投与物がカプセルまたは錠剤の形で投与される請求項27の方法。
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