JP2008544980A - インスリン抵抗性及び2型糖尿病の予防のためのプロテインキナーゼc阻害剤 - Google Patents
インスリン抵抗性及び2型糖尿病の予防のためのプロテインキナーゼc阻害剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
プロテインキナーゼC(PKC)は、細胞増殖、分化、及び他の応答において重要な、広く分布しているシグナル伝達タンパク質のファミリーに属する。PKCは、セリン/スレオニンキナーゼとして機能する密接に関連した酵素ファミリーで構成される。PKCは、ホスホリパーゼCの刺激を介して、増殖因子、ホルモン、及び他の外部メッセンジャーによって活性化され、セカンドメッセンジャーであるイノシトール三リン酸及びジアシルグリセロールの生成に関与している。
真性糖尿病は、最も一般的な内分泌障害であり、慢性的な状態である。1999年に糖尿病を有する人々が世界に1億人おり、2009年までには世界中の糖尿病患者の数は3億人に達することが予想されると推定されている。糖尿病性網膜症は、盲目の主要原因であり、糖尿病の他の合併症には、腎疾患、足の障害及び神経障害の状態が挙げられる。
インスリン抵抗性及びインスリン非依存性糖尿病は、サブセットの年齢及び性質によって人口の35%までに蔓延している。米国のみにおいても、1600万人の人々が2型糖尿病を有し、1300万人が耐糖能異常を有する。実際、2型糖尿病は世界中で流行伝染病のような勢いとなってきた。以前とは違う不健康な食事を取っている高齢化して益々座ることの多い肥満人口により、インスリン抵抗性も憂慮すべきほどに増加している(これはすでに2型糖尿病より2〜3倍蔓延している)。インスリン抵抗性及び2型糖尿病の罹患率のこの明らかな増加は、全ての民族集団に起こっているが、特に生まれた国から世界のより都会的で西洋化した地域に移住した人々において起こっている。
米国特許第6,686,334号には、疼痛治療用のプロテインキナーゼCεの阻害剤の使用が開示されている。米国特許第6,811,993号には、心血管及び糖尿病に関連する障害の診断方法、並びに単球及び脈管組織におけるPKC活性の測定に基づいた、心血管及び糖尿病に関連する障害の治療を特定し評価する方法が開示されている。
R−X−Phe−Gln−Ile−Gln−Arg−Ser−Arg−Lys−Phe−Asn−Y(式I、配列番号3)
(式中、Rは、ペプチド類似体の透過性を高めることができる部分であり、Yは、末端カルボキシ酸、アミド又はアルコール基を示す)を有するペプチドである。一実施形態では、Rは脂肪酸である。一実施形態では、Rはミリストイルである。一実施形態では、Xは、直接結合又はスペーサーである。他の実施形態では、Xはアミノ酸である。さらに他の実施形態では、XはGly残基である。
R−X−Asn−Leu−Met−Phe−Gln−Ile−Gln−Arg−Ser−Arg−Lys−Phe−Y(式II、配列番号4)
(式中、Rは、ペプチド類似体の透過性を高めることができる部分であり、Yは、末端カルボキシ酸、アミド又はアルコール基を示す)を有するペプチドである。一実施形態では、Rは脂肪酸である。一実施形態では、Rはミリストイルである。一実施形態では、Xは、直接結合又はスペーサーである。他の実施形態では、Xはアミノ酸である。さらに他の実施形態では、XはGly残基である。
ミリストイル−Gly−Phe−Gln−Ile−G1n−Arg−Ser−Arg−Lys−Phe−Asn−アミド(本明細書において「ペプチド12」で示される、配列番号6)、
ミリストイル−Gly−Asn−Leu−Met−Phe−Gln−Ile−Gln−Arg−Ser−Arg−Lys−Phe−アミド(本明細書において「ペプチド16」で示される、配列番号7)
からなる群から選択される。
R−X−Met−Ala−(D)Lys−Gln−Pro−Pro−Phe−Y(式III、配列番号8)
(式中、Rは、ペプチド類似体の透過性を高めることができる部分であり、Yは、末端カルボキシ酸、アミド又はアルコール基を示す)を有するペプチドである。一実施形態では、Rは脂肪酸である。一実施形態では、Rはミリストイルである。一実施形態では、Xは、直接結合又はスペーサーである。他の実施形態では、Xはアミノ酸である。さらに他の実施形態では、XはGly残基である。
R−X−Phe−Gln−Ile−Gln−Arg−Ser−Arg−Lys−Phe−Asn−Y(式I、配列番号3)
(式中、Rは、ペプチド類似体の透過性を高めることができる部分であり、Yは、末端カルボキシ酸、アミド又はアルコール基を示す)を有するペプチドである。一実施形態では、Rは脂肪酸である。一実施形態では、Rはミリストイルである。一実施形態では、Xは、直接結合又はスペーサーである。他の実施形態では、Xはアミノ酸である。さらに他の実施形態では、XはGly残基である。
R−X−Asn−Leu−Met−Phe−Gln−Ile−Gln−Arg−Ser−Arg−Lys−Phe−Y(式II、配列番号4)
(式中、Rは、ペプチド類似体の透過性を高めることができる部分であり、Yは、末端カルボキシ酸、アミド又はアルコール基を示す)を有するペプチドである。一実施形態では、Rは脂肪酸である。一実施形態では、Rはミリストイルである。一実施形態では、Xは、直接結合又はスペーサーである。他の実施形態では、Xはアミノ酸である。さらに他の実施形態では、XはGly残基である。
ミリストイル−Gly−Phe−Gln−Ile−Gln−Arg−Ser−Arg−Lys−Phe−Asn−アミド(本明細書において「ペプチド12」で示される、配列番号6)、
ミリストイル−Gly−Asn−Leu−Met−Phe−Gln−Ile−Gln−Arg−Ser−Arg−Lys−Phe−アミド(本明細書において「ペプチド16」で示される、配列番号7)からなる群から選択される。
R−X−Met−Ala−(D)Lys−Gln−Pro−Pro−Phe−Y(式III、配列番号8)
(式中、Rは、ペプチド類似体の透過性を高めることができる部分であり、Yは、末端カルボキシ酸、アミド又はアルコール基を示す)を有するペプチドである。一実施形態では、Rは脂肪酸である。一実施形態では、Rはミリストイルである。一実施形態では、Xは直接結合又はスペーサーである。他の実施形態では、Xはアミノ酸である。さらに他の実施形態では、XはGly残基である。
「糖尿肥満」という用語は、インスリン抵抗性及び高インスリン血症に先行しないがトリグリセリド合成の増加に先行し、高インスリン血症及び高血糖症と共に起こる場合があり、脂肪組織の癒着の一因となる体重増加に関する。
本発明による好ましいペプチドは、ペプチド模倣体の手順を含めた当技術分野において公知の任意の方法を使用して合成し得る。これらの方法には、固相及び液相合成法が含まれる。ペプチド及び透過部分のコンジュゲーションは、当技術分野において公知の固相又は液相化学反応の任意の方法を使用して行い得る。本発明の好ましい化合物のいくつかは、液相合成法を使用して好都合に調製し得る。本発明のものなどの化合物を調製するため、当技術分野において公知の他の方法を使用することができ、それらの方法は本発明の範囲に含まれる。
1)アラニン(A)、セリン(S)、スレオニン(T)
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q)
4)アルギニン(R)、リシン(K)
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V)、及び
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W)
本発明のペプチドは、分解生成物、合成ペプチド又は組換えペプチド、並びにペプチド模倣体、典型的には、ペプチド類似体であって、例えば、ペプチドを体内にあるときにより安定的にし、又は細胞へより浸透できるようにする修飾を有し得る合成ペプチド及びペプトイド及びセミペプトイドであり得ることを理解されたい。このような修飾には、それだけに限らないが、N末端修飾;C末端修飾;それだけに限らないがCH2−NH、CH2−S、CH2−S=O、O=C−NH、CH2−O、CH2−CH2、S=C−NH、CH=CH又はCF=CHが挙げられるペプチド結合の修飾;バックボーン修飾;及び残基修飾が挙げられる。ペプチド模倣体化合物の調製方法は、当技術分野で周知であり、例えば、「定量的ドラッグデザイン(Quantitative Drug Design)」CA.Ramsden Gd.,Chapter17.2,F.Choplin Pergamon Press(1992)(参照により本明細書中に全文を記載したかの如く組み込まれている)において明示されている。この点におけるさらなる詳細を下記に提供する。
他の考察とは別に、本発明の新規な活性成分が、ペプチド、ペプチド類似体又はペプチド模倣体であるという事実は、その製剤がこのようなタイプの化合物の送達には適切であることを表す。一般に、ペプチドは、胃酸又は腸の酵素による消化に対して感受性であることにより経口投与により適していないが、本発明の組成物はその向上した透過性により経口投与することが好ましいことが今や開示されている。本発明による他の投与経路は、関節内、静脈内、筋内、皮下、皮内、又はくも膜下腔内である。
インスリンシグナル経路成分のアッセイ及び膵臓のβ細胞の電子顕微鏡検査のために、動物を3回目の腹腔内ペプチド注射の3日後の朝に摂食状態で断頭により屠殺した。血液を回収し、血清インスリン値を、抗ヒト抗体を使用してラジオイムノアッセイにより決定した。両方の足からの腓腹筋を切除し、直ちに液体窒素中で冷凍し、次いで−80℃で保存した。
デブスナネズミモデルにおける、栄養学的に誘導した糖尿病
背景
デブスナネズミは、豊富な栄養投与計画に置かれた場合、高血糖症及び2型糖尿病の傾向があることを除いては何も先天的な糖尿病突然変異を示さないため、特に抗糖尿病性モダリティの効果の研究のために非常に適切なモデルである。
体重160〜200gの雌性又は雄性の摂食状態のアレチネズミ亜科デブスナネズミを使用した。最初に動物を約2週間「高エネルギー食」に置き、高血糖性及び高インスリン状態としたが、これは実際に栄養学的に誘導した2型糖尿病を表す。次いで、ジメチルスルホキシド溶媒に溶解したペプチド10mg/kg(又は対照においては溶媒のみ)を、動物に腹腔内注射をした。処置期間の間に、動物の摂食パターン又は体重に有効な変化は観察されなかった。グルコメーターを使用して尻尾の先端から回収した血液の小液滴で全血グルコースを測定した。3回の注射を、5日の差をあけて行い、14日後に又はそれより早く動物の高血糖値は正常になり、対照は300〜400mg/dlの値であった。正常値は最後の注射後少なくとも3〜5日間続いた。図2〜4は、赤い矢で印を付けた反応性ペプチドの3回の注射の血糖低下作用を示す。アスタリスクが付いた線は、対照動物を示す。他の線は、個々の注射をされた動物のものである。
β細胞の免疫染色
β細胞が高血糖症から保護されているかどうかを検査するために、ペプチド12を注射した糖尿病のアレチネズミ亜科デブスナネズミにおける膵臓のβ細胞の組織及び免疫染色特性を調査した。糖尿病の動物において、栄養学的に誘導した糖尿病、及び高血糖症を補うためのインスリン過分泌によるインスリン量の著しい枯渇に続いて、β細胞構造が著しく劣化する。14日間のペプチド治療は著しくβ細胞構造を改善し、免疫染色性である膵臓のβ細胞のインスリン量が補充されたことが見出された。図5A及び5Bは、糖尿病の動物及び治療を受けた動物における、各々のヘマトキシリンエオシン染色されたβ細胞及びインスリン免疫染色されたβ細胞を表す。さらなる実験を行って、高エネルギー食の前のペプチドの投与は、糖尿病及び高血糖症の発症を予防し、β細胞になんら病変を生じさせないことを示す。
シグナルタンパク質のリン酸化
治療動物及び非治療動物の筋肉ライセート中のインスリンシグナル経路(シグナルタンパク質)の成分のリン酸化の程度を調査した。図6は、特異的抗体によるイムノブロッティングによって決定した、PKCによるIRSのセリンリン酸化の相対的程度を示す。治療された動物において、セリンリン酸化の程度ははるかに低く、ペプチド12によってセリンリン酸化が防止されることを証明する。図7は、PKB/AKTにおけるセリンリン酸化の相対的程度を示す。この図に示す通り、セリンリン酸化は治療した動物において減少した。これはチロシンリン酸化後のIRS受容体の適切な活性化を示す。チロシンリン酸化により活性化するインスリンシグナル伝達の他の成分と対照的に、PKB/Aktはセリンリン酸化により活性化する。図8は、ペプチド12による治療に続いて上昇したグルコース輸送体GLUT4タンパク質の相対量を示す。この観察は非常に重要であり、筋肉へのグルコース取込みの増加及びインスリン抵抗性の減少におけるペプチド12の効果を示す。
ペプチドの事前投与
本発明のペプチドの事前投与による、高エネルギー食により誘導される糖尿病の予防を試験する。動物は、単一用量又は多用量のペプチドを与えられ、次いで低エネルギー食から高エネルギー食に移った。インスリン抵抗性及び糖尿病の発症は、通常約2週間かかり、糖尿病になる非治療対照と比較して、正常な非糖尿病の状態に動物を維持するのに、動物にさらなる用量のペプチドを補う必要がある場合がある。グルコース及びインスリンの血中濃度を経過観察し、正常と異なり得る上記で説明したパラメーターの何らかの変化を調査するために、組織試料を取る。
Claims (52)
- PKC活性を阻害することができる、PKC−εの配列(配列番号1)に由来する単離ペプチド又はその類似体。
- 4〜34個のアミノ酸を含む、請求項1に記載のペプチド又はペプチド類似体。
- 前記ペプチドの天然配列が、少なくとも1個のアミノ酸の天然若しくは非天然アミノ酸による置換;アミノ酸の少なくとも1個の側鎖の修飾又は置換;並びに少なくとも1個のアミド結合の他の共有結合による置換、から選択される修飾により修飾されている、請求項1に記載のペプチド類似体。
- 細胞への浸透を促進することができる部分にコンジュゲートしている、請求項1に記載のペプチド又はペプチド類似体。
- 酵素をその基質に結合させることに関与しているPKC−εの領域に由来する、請求項1に記載のペプチド又はペプチド類似体。
- 前記領域がPKC−εのαD領域(配列番号2)である、請求項5に記載のペプチド又はペプチド類似体。
- 配列:Asn−Gly−Gly−Asp−Leu−Met−Phe−Gln−Ile−Gln−Arg−Ser−Arg−Lys−Phe−Asp−Glu−Pro−Arg−Ser−Arg−Phe−Tyr−Ala−Ala−Glu−Val−Thr−Ser−Ala−Leu−Met(配列番号2)を含む、請求項5に記載のペプチド又はペプチド類似体。
- 式Iの配列:
R−X−Phe−Gln−Ile−Gln−Arg−Ser−Arg−Lys−Phe−Asn−Y(式I、配列番号3)
(式中、Rはペプチド類似体の透過性を高めることができる部分であり、Xは直接結合及びスペーサーから選択され、Yは、末端カルボキシ酸、アミド及びアルコール基から選択される)を含む、請求項6に記載のペプチド又はその類似体。 - Rは脂肪酸であり、XはGly残基である、請求項8に記載のペプチド又はペプチド類似体。
- 配列ミリストイル−Gly−Phe−Gln−Ile−Gln−Arg−Ser−Arg−Lys−Phe−Asn−アミド(配列番号6)を含む、請求項8に記載のペプチド又はペプチド類似体。
- 式IIの配列:
R−X−Asn−Leu−Met−Phe−Gln−Ile−Gln−Arg−Ser−Arg−Lys−Phe−Y(式II、配列番号4)
(式中、Rはペプチド類似体の透過性を高めることができる部分であり、Xは直接結合及びスペーサーから選択され、Yは、末端カルボキシ酸、アミド及びアルコール基から選択される)を含む、請求項6に記載のペプチド又はその類似体。 - Rは脂肪酸であり、XはGly残基である、請求項10に記載のペプチド又はペプチド類似体。
- 配列ミリストイル−Gly−Asn−Leu−Met−Phe−Gln−Ile−Gln−Arg−Ser−Arg−Lys−Phe−アミド(配列番号7)を含む、請求項12に記載のペプチド又はペプチド類似体。
- 前記領域がPKC−εのHJ領域(配列番号5)である、請求項5に記載のペプチド又はペプチド類似体。
- 配列:Glu−Met−Met−Ala−Gly−Gln−Pro−Pro−Phe−Glu−Ala−Asp−Asn−Glu−Asp−Asp−Leu−Phe−Glu−Ser−Ile−Leu−His−Asp−Asp−Val−Leu−Tyr−Pro−Val−Trp−Leu(配列番号5)を含む、請求項5に記載のペプチド又はペプチド類似体。
- 式IIIの配列:
R−X−Met−Ala−(D)Lys−Gln−Pro−Pro−Phe−Y(式III、配列番号8)
(式中、Rはペプチド類似体の透過性を高めることができる部分であり、Xは直接結合及びスペーサーから選択され、Yは、末端カルボキシ酸、アミド及びアルコール基から選択される)を含む、請求項14に記載のペプチド又はペプチド類似体あるいはその類似体。 - Rは脂肪酸であり、XはGly残基である、請求項16に記載のペプチド又はペプチド類似体。
- 配列ミリストイル−Gly−Met−Ala−(D)Lys−Gln−Pro−Pro−Phe−アミド(配列番号9)を含む、請求項17に記載のペプチド又はペプチド類似体。
- プロテインキナーゼC活性を阻害することができる、PKC−εの配列(配列番号1)に由来する単離ペプチド又はその類似体を含む、医薬組成物。
- 前記ペプチド又はペプチド類似体が4〜34個のアミノ酸を含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドの天然配列が、少なくとも1個のアミノ酸の天然若しくは非天然アミノ酸による置換;アミノ酸の少なくとも1個の側鎖の修飾又は置換;並びに、少なくとも1個のアミド結合の他の共有結合による置換、から選択される修飾により修飾されている、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記ペプチド又はペプチド類似体が、酵素をその基質に結合させることに関与しているPKC−εの領域に由来する、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドが、PKC−εのαD領域(配列番号2)に由来する、請求項22に記載の医薬組成物。
- 配列:Asn−Gly−Gly−Asp−Leu−Met−Phe−Gln−Ile−Gln−Arg−Ser−Arg−Lys−Phe−Asp−Glu−Pro−Arg−Ser−Arg−Phe−Tyr−Ala−Ala−Glu−Val−Thr−Ser−Ala−Leu−Met(配列番号2)を含む、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドが、式Iの配列:
R−X−Phe−Gln−Ile−Gln−Arg−Ser−Arg−Lys−Phe−Asn−Y(式I、配列番号3)
(式中、Rはペプチド類似体の透過性を高めることができる部分であり、Xは直接結合及びスペーサーから選択され、Yは、末端カルボキシ酸、アミド及びアルコール基から選択される)を含む、請求項23に記載の医薬組成物。 - Rは脂肪酸であり、XはGly残基である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 配列ミリストイル−Gly−Phe−Gln−Ile−Gln−Arg−Ser−Arg−Lys−Phe−Asn−アミド(配列番号6)を含む、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドが式IIの配列:
R−X−Asn−Leu−Met−Phe−Gln−Ile−Gln−Arg−Ser−Arg−Lys−Phe−Y(式II、配列番号4)
(式中、Rはペプチド類似体の透過性を高めることができる部分であり、Xは直接結合及びスペーサーから選択され、Yは、末端カルボキシ酸、アミド及びアルコール基から選択される)を含む、請求項23に記載の医薬組成物。 - Rは脂肪酸であり、XはGly残基である、請求項28に記載の医薬組成物。
- 配列ミリストイル−Gly−Asn−Leu−Met−Phe−Gln−Ile−Gln−Arg−Ser−Arg−Lys−Phe−アミド(配列番号7)を含む、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドがPKC−εのHJ領域(配列番号5)に由来する、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドが、配列Glu−Met−Met−Ala−Gly−Gln−Pro−Pro−Phe−Glu−Ala−Asp−Asn−Glu−Asp−Asp−Leu−Phe−Glu−Ser−Ile−Leu−His−Asp−Asp−Val−Leu−Tyr−Pro−Val−Trp−Leu(配列番号5)を含む、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドが、式IIIの配列:
R−X−Met−Ala−(D)Lys−Gln−Pro−Pro−Phe−Y(式III、配列番号8)
(式中、Rはペプチド類似体の透過性を高めることができる部分であり、Xは直接結合及びスペーサーから選択され、Yは、末端カルボキシ酸、アミド及びアルコール基から選択される)を含む、請求項31に記載の医薬組成物。 - Rは脂肪酸であり、XはGly残基である、請求項33に記載の医薬組成物。
- 配列:ミリストイル−Gly−Met−Ala−(D)Lys−Gln−Pro−Pro−Phe−アミド(配列番号9)を含む、請求項33に記載の医薬組成物。
- PKC−εとその基質との間の相互作用を阻害することができるPKCのペプチド阻害剤又はペプチド類似体を含む医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む、インスリン抵抗性、2型糖尿病、高血糖症、糖尿病性合併症及び代謝障害の群から選択される状態を予防、遅延、抑制及び治療するための方法。
- 前記状態が、インスリン抵抗性及び2型糖尿病である、請求項36に記載の方法。
- 投与経路が、経口、経鼻、吸入、静脈内、筋内、皮下、皮内、及び経皮経路から選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、経口及び経鼻の投与経路から選択される経路により投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記ペプチド阻害剤又はペプチド類似体が、αD領域(配列番号2)及びHJ領域(配列番号5)から選択されるPKC−εタンパク質の領域に由来する、請求項36に記載の方法。
- 前記ペプチド阻害剤又はペプチド類似体が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8及び配列番号9からなる群から選択されるペプチドを含む、請求項40に記載の方法。
- PKC−εの阻害ペプチド、ペプチドコンジュゲート体又はペプチド類似体を含む医薬組成物に細胞を曝すことによって、細胞中のPKC活性を阻害する方法。
- 前記ペプチド、ペプチドコンジュゲート体又はペプチド類似体が、αD領域(配列番号2)及びHJ領域(配列番号5)から選択されるPKC−εタンパク質の領域に由来する、請求項42に記載の方法。
- 前記ペプチド、ペプチドコンジュゲート体又はペプチド類似体が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8及び配列番号9からなる群から選択されるペプチドを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記ペプチドが細胞透過性亢進部分をさらに含む、請求項42に記載の方法。
- 前記細胞透過性亢進部分が、前記ペプチドにコンジュゲートしている、請求項45に記載の方法。
- PKC−εの阻害ペプチド、ペプチドコンジュゲート体又はペプチド類似体を含む医薬組成物を投与することによって、それを必要としている個体のPKC活性を阻害する方法。
- 前記ペプチド、ペプチドコンジュゲート体又はペプチド類似体が、PKC−εのαD領域(配列番号2)又はPKC−εのHJ領域(配列番号5)に由来する、請求項47に記載の方法。
- 前記ペプチド、ペプチドコンジュゲート体又はペプチド類似体が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8及び配列番号9からなる群から選択されるペプチドを含む、請求項48に記載の方法。
- 2型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、糖尿病性合併症及び代謝障害の治療用医薬の調製のための、PKC−εの配列(配列番号1)に由来する4〜34個のアミノ酸の単離ペプチド又はその類似体を含むPKC阻害剤の使用。
- 前記単離ペプチドが、αD領域(配列番号2)及びHJ領域(配列番号5)から選択されるPKC−εタンパク質の領域に由来する、請求項50に記載の使用。
- PKC阻害剤が、配列番号3、配列番号4、配列番号6、配列番号7、配列番号8及び配列番号9からなる群から選択されるペプチドを含む、請求項51に記載の使用。
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Cited By (2)
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---|---|---|---|---|
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002500649A (ja) * | 1997-05-21 | 2002-01-08 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | セリン/トレオニンキナーゼの活性を選択的に調節するショートペプチド |
JP2002504899A (ja) * | 1997-05-21 | 2002-02-12 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | 細胞内シグナルを選択的に調節する短いペプチド |
JP2002525382A (ja) * | 1998-09-25 | 2002-08-13 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション | プロテインキナーゼの活性を選択的に調節するショートペプチド |
WO2005025602A1 (en) * | 2003-09-16 | 2005-03-24 | Garvan Institute Of Medical Research | METHODS FOR IDENTIFYING MODULATORS OF PROTEIN KINASE C-EPSILON (PKCϵ) AND METHOD OF TREATMENT OF ABERRANT GLUCOSE METABOLISM ASSOCIATED THEREWITH |
Family Cites Families (10)
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---|---|---|---|---|
US4923802A (en) * | 1985-06-13 | 1990-05-08 | Immunex Corporation | Peptide substrates for the detection, characterization and purification of protein kinase C |
US5783405A (en) * | 1994-02-01 | 1998-07-21 | Terrapin Technologies, Inc. | Rapid screening method for effectors of signal transduction |
US6511811B1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-01-28 | The Regents Of The University Of California | Protein kinase C antagonist related to insulin receptor |
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ATE350032T1 (de) * | 1998-07-06 | 2007-01-15 | Univ California | Verwendung der protein-kinase-c-epsilon- inhibitoren zur behandlung von schmerzen |
US6376467B1 (en) * | 1998-10-09 | 2002-04-23 | The Regents Of The University Of California | Use of inhibitors of protein kinase C epsilon to treat pain |
US6306383B1 (en) * | 1998-09-16 | 2001-10-23 | Wilson T Crandall | Method for topical treatment of scars with protein kinase C inhibitors |
US6811993B2 (en) * | 2000-12-22 | 2004-11-02 | Joslin Diabetes Center, Inc. | Diagnostic and screening methods based on monocyte PKC activity |
US7892730B2 (en) * | 2000-12-22 | 2011-02-22 | Sagres Discovery, Inc. | Compositions and methods for cancer |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002500649A (ja) * | 1997-05-21 | 2002-01-08 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | セリン/トレオニンキナーゼの活性を選択的に調節するショートペプチド |
JP2002504899A (ja) * | 1997-05-21 | 2002-02-12 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | 細胞内シグナルを選択的に調節する短いペプチド |
JP2002525382A (ja) * | 1998-09-25 | 2002-08-13 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション | プロテインキナーゼの活性を選択的に調節するショートペプチド |
WO2005025602A1 (en) * | 2003-09-16 | 2005-03-24 | Garvan Institute Of Medical Research | METHODS FOR IDENTIFYING MODULATORS OF PROTEIN KINASE C-EPSILON (PKCϵ) AND METHOD OF TREATMENT OF ABERRANT GLUCOSE METABOLISM ASSOCIATED THEREWITH |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020525504A (ja) * | 2017-06-30 | 2020-08-27 | ユニヴェルシテ・ドゥ・ストラスブールUniversite De Strasbourg | 高血糖症の治療及び予防のためのペプチド |
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