JP2008543859A - 炎症性障害を治療するための方法および薬剤 - Google Patents

炎症性障害を治療するための方法および薬剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、ブフェキサマクおよびコルチコステロイドまたは他の化合物を、免疫炎症性障害と診断されたか、または免疫炎症性障害を発症する危険性がある患者に投与することによって、前記患者を治療する方法を特徴とする。また、本発明は、免疫炎症性障害の治療または予防のための、ブフェキサマクおよびコルチコステロイドまたは他の化合物を含有する薬学的組成物も特徴とする。

Description

本発明は、免疫炎症性障害の治療に関する。
発明の背景
免疫炎症性障害は、身体の免疫防御の不適切な活性化によって特徴付けられる。感染性侵入体を標的化するよりはむしろ、免疫応答は身体自身の組織または移植された組織を標的化し、それを損傷する。免疫系によって標的化された組織は障害で変化する。例えば、炎症性皮膚病において、免疫応答は皮膚に対して向けられる。炎症性皮膚病は、何百万人もの個体に影響し、アトピー性皮膚炎、乾癬、壊疽性膿皮症、扁平苔癬、酒さ、および脂漏性皮膚炎のような状態を含む。皮膚以外の組織を標的化する免疫炎症性障害は、喘息、アレルギー性眼内炎症性疾患、関節炎、糖尿病、溶血性貧血、炎症性腸または胃腸障害（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、多発性硬化症、重症筋無力症、掻痒／炎症、関節リウマチ、肝硬変、および全身性エリテマトーデスのような状態を含む。
免疫炎症性障害のための現行の治療方法は、典型的には、免疫抑制剤に頼っている。これらの剤の有効性は変化しかねず、それらの使用はしばしば有害な副作用が伴っている。従って、免疫炎症性障害の治療のための改良された治療剤および方法が必要とされる。
発明の概要
一つの局面において、本発明は、必要とする患者において免疫炎症性障害を治療するのに合わせて十分な量の、ブフェキサマクおよびコルチコステロイドを含む組成物を特徴とする。所望であれば、前記組成物は一つまたは複数のさらなる化合物（例えば、グルココルチコイド受容体モジュレーター、NSAID、COX-2阻害剤、DMARD、バイオロジック、小分子免疫モジュレーター、キサンチン、抗コリン作動性化合物、β受容体アゴニスト、気管支拡張剤、非ステロイドイムノフィリン依存性免疫抑制剤、湿潤剤、ビタミンDアナログ、ソラレン、レチノイド、または5-アミノサリチル酸）を含むことができる。前記組成物は、例えば、局所投与または全身投与のために製剤化することができる。
もう1つの局面において、本発明は、患者を治療するのに十分な量のブフェキサマクおよびコルチコステロイドを同時に、または互いに14日以内に患者に投与することによって、免疫炎症性障害と診断されたか、または免疫炎症性障害を発症する危険性がある患者を治療する方法を特徴とする。
関連する局面において、本発明は、患者における免疫応答を変調するのに十分な量のブフェキサマクおよびコルチコステロイドを同時に、または互いに14日以内に患者に投与することによって、患者において（例えば、炎症誘発性サイトカインの分泌または生産を減少させることによって、あるいは接着、遺伝子発現、ケモカイン分泌、MHC複合体の提示、共刺激シグナルの提示、または他のメディエーターの細胞表面発現を変調することによって）免疫応答を変調する方法を特徴とする。
前記方法のいずれかにおいて、患者は一つまたは複数のさらなる化合物（例えば、グルココルチコイド受容体モジュレーター、NSAID、COX-2阻害剤、DMARD、バイオロジック、小分子免疫モジュレーター、キサンチン、抗コリン作動性化合物、β受容体アゴニスト、気管支拡張剤、非ステロイドイムノフィリン依存性免疫抑制剤、湿潤剤、ビタミンDアナログ、プロラレン、レチノイド、または5-アミノサリチル酸）を投与することもできる。
所望であれば、ブフェキサマクおよび/またはコルチコステロイドは低用量または高用量で投与することができる。薬剤は、望ましくは、互いに10日以内に、より望ましくは互いに5日以内に、なおより望ましくは互いに24時間以内に、または同時にさえ（すなわち、一緒に）投与することができる。
関連する局面において、本発明は、ブフェキサマクの非存在下におけるコルチコステロイドの投与よりも、免疫炎症性障害を治療するのに、合わせてより効果的な量にて、ブフェキサマクおよびコルチコステロイドを患者に同時に投与することによってそれを必要とする患者において免疫炎症性障害を治療する方法を特徴とする。
さらにもう一つの関連する局面において、本発明は、ブフェキサマクの非存在下におけるコルチコステロイド化合物の投与よりも、免疫炎症性障害を治療するのに、合わせてより効果的な量にて、ブフェキサマクおよびコルチコステロイドを患者に同時に投与することによってそれを必要とする患者において免疫炎症性障害を治療する方法を特徴とする。
さらにもう一つの関連する局面において、本発明は、患者にコルチコステロイドを投与し；次いで、患者にブフェキサマクを投与することによってそれを必要とする患者において免疫炎症性障害を治療する方法を特徴とし；（i）前記コルチコステロイドおよびブフェキサマクは一緒に投与され、および（ii）患者に投与されるコルチコステロイドおよびブフェキサマクの各量は、ブフェキサマクの非存在下におけるコルチコステロイドの投与と比較して、免疫炎症性障害を治療するにおいてより効果的である。
また、本発明は単位用量形態の薬学的組成物を特徴とし、前記組成物はコルチコステロイド；およびブフェキサマクを含み、前記コルチコステロイドおよび前記ブフェキサマクの量は、前記患者に投与した場合に、ブフェキサマクの非存在下におけるコルチコステロイドの投与と比較して、免疫炎症性障害を治療するのにより効果的なものである。
また、本発明は、（i）ブフェキサマクおよびコルチコステロイドを含む組成物；および（ii）免疫炎症性障害と診断された患者に前記組成物を投与するための指示書を含むキットを特徴とする。
関連する局面において、本発明は（i）ブフェキサマク；（ii）コルチコステロイド；および（iii）免疫炎症性障害と診断された患者にブフェキサマクおよびコルチコステロイドを投与するための指示書を含むキットを特徴とする。
本発明はまた、（i）ブフェキサマク；ならびに（ii）免疫炎症性障害と診断されたか、または免疫炎症性障害を発症する危険性がある患者にブフェキサマクおよびコルチコステロイドを投与するための指示書を含むキットを特徴とする。
本発明はまた、（i）コルチコステロイド；ならびに（ii）免疫炎症性障害と診断されたか、または免疫炎症性障害を発症する危険性がある患者にコルチコステロイドおよびブフェキサマクを投与するための指示書を含むキットを特徴とする。
所望ならば、前記コルチコステロイドは、本発明の方法、組成物およびキットにおいて、グルココルチコイド受容体モジュレーターまたは他のステロイド受容体モジュレーターと置き換えることができる。
従って、もう一つの局面において、本発明は、それを必要とする患者において免疫炎症性障害を治療するのに、合わせて十分な量で、ブフェキサマクおよびグルココルチコイド受容体モジュレーターを含む組成物を特徴とする。所望であれば、前記組成物は一つまたは複数のさらなる化合物を含むことができる。前記組成物は、例えば、局所投与または全身投与のために製剤化することができる。
関連する局面において、本発明は、免疫炎症性障害と診断された、または免疫炎症性障害を発症する危険性がある患者を治療するのに十分な量で、ブフェキサマクおよびグルココルチコイド受容体モジュレーターを同時または互いに14日以内に前記患者に投与することによって、前記患者を治療する方法を特徴とする。薬物は、望ましくは、互いに10日以内に、より望ましくは互いに5日以内に、なおより望ましくは互いに24時間以内に、または同時に（または一緒に）さえ投与される。
もう1つの局面において、本発明は、患者において免疫応答を変調するのに十分な量のブフェキサマクおよびグルココルチコイド受容体モジュレーターを同時に、または互いに14日以内に患者に投与することによって、患者において（例えば、炎症誘発性サイトカインの分泌または生産を減少させることによって、あるいは接着、遺伝子発現、ケモカイン分泌、MHC複合体の提示、共刺激シグナルの提示、または他のメディエーターの細胞表面発現を変調することによって）免疫応答を変調する方法を特徴とする。
関連する局面において、本発明は、ブフェキサマクの非存在下におけるグルココルチコイド受容体モジュレーターの投与よりも免疫炎症性障害を治療するのに、合わせてより効果的な量で、ブフェキサマクおよびグルココルチコイド受容体モジュレーターをそれを必要とする患者に同時に投与することによって、前記患者において免疫炎症性障害を治療する方法を特徴とする。
さらにもう一つの関連する局面において、本発明は、グルココルチコイド受容体モジュレーターの非存在下におけるブフェキサマクの投与よりも免疫炎症性障害を治療するのに、合わせてより効果的な量で、ブフェキサマクおよびグルココルチコイド受容体モジュレーターをそれを必要とする患者に同時に投与することによって、前記患者において免疫炎症性障害を治療する方法を特徴とする。
さらにもう一つの関連する局面において、本発明は、それを必要とする患者にグルココルチコイド受容体モジュレーターを投与し；次いで、ブフェキサマクを患者に投与することによって、前記患者において免疫炎症性障害を治療する方法を特徴とし；（i）グルココルチコイド受容体モジュレーターおよびブフェキサマクは同時に投与され、（ii）患者に投与されるグルココルチコイド受容体モジュレーターおよびブフェキサマクの各量は、ブフェキサマクの非存在下におけるグルココルチコイド受容体モジュレーターの投与と比較して、免疫炎症性障害を治療するにおいてより効果的である。
また、本発明は単位用量形態の薬学的組成物を特徴とし、前記組成物はグルココルチコイド受容体モジュレーター；およびブフェキサマクを含み、グルココルチコイド受容体モジュレーターおよびブフェキサマクの量は、患者に投与された場合に、ブフェキサマクの非存在下におけるグルココルチコイド受容体モジュレーターの投与と比較して、免疫炎症性障害を治療するにおいてより効果的である。
また、本発明は（i）ブフェキサマクおよびグルココルチコイド受容体モジュレーターを含む組成物；および（ii）免疫炎症性障害と診断された患者に前記組成物を投与するための指示書を含むキットを特徴とする。
関連する局面において、本発明は、（i）ブフェキサマク；（ii）グルココルチコイド受容体モジュレーター；および（iii）免疫炎症性障害と診断された患者にブフェキサマクおよびグルココルチコイド受容体モジュレーターを投与するための指示書を含むキットを特徴とする。
関連する局面において、本発明は、（i）ブフェキサマク；および（ii）免疫炎症性障害と診断されたか、または免疫炎症性障害を発症する危険性がある患者に、前記ブフェキサマク、およびグルココルチコイド受容体モジュレーター、小分子免疫モジュレーター、キサンチン、抗コリン作動性化合物、バイオロジック、NSAID、DMARD、COX-2阻害剤、β受容体アゴニスト、気管支拡張剤、非ステロイドイムノフィリン依存性免疫抑制剤、亜鉛、湿潤剤、ビタミンDアナログ、プソラレン、レチノイド、および5-アミノサリチル酸からなる群より選択される第二の化合物を投与するための指示書を含むキットを特徴とする。
本発明はまた、（i）コルチコステロイド；および（ii）免疫炎症性障害と診断されたか、または免疫炎症性障害を発症する危険性がある患者にコルチコステロイドおよびブフェキサマクを投与するための指示書を含む別のキットを特徴とする。
また、本発明は、(例えば、炎症誘発性サイトカインの分泌または生産を減少させることによって、あるいは接着、遺伝子発現、ケモカイン分泌、MHC複合体の提示、共刺激シグナルの提示、または他のメディエーターの細胞表面発現を変調することによって)免疫応答を変調するのに有用であり得る化合物または化合物の組合せを同定する方法を特徴とする。1つのそのような方法は、（a）インビトロにて細胞をブフェキサマクおよび候補化合物と接触させ;次いで（b）前記ブフェキサマクおよび前記候補化合物の組合せが、前記ブフェキサマクと接触したが、前記候補化合物と接触していない細胞、あるいは前記候補化合物と接触したが、前記ブフェキサマクとは接触していない細胞に対して、炎症誘発性サイトカイン分泌を低下させるか否かを判断する工程を含む。炎症誘発性サイトカインの分泌または生産、接着、遺伝子発現、ケモカイン分泌、MHC複合体の提示、共刺激シグナルの提示、または他のメディエーターの細胞表面発現の変調は、そのような治療を必要とする患者を治療するのに有用である組合せとして前記組合せを同定する。
本発明のもう1つの方法は、（a）インビトロにて細胞をコルチコステロイドおよび候補化合物と接触させ；次いで、（b）前記コルチコステロイドおよび前記候補化合物の組合せが、前記コルチコステロイドに接触したが、前記候補化合物には接触しない細胞の免疫応答に対して、免疫応答を変調するか否かを判断する工程を含む。上記のように、免疫応答の変調は、免疫炎症性障害の治療に有用であり得る組合せとして前記組合せを同定する。
もう1つの局面において、本発明は、（a）免疫応答を変調する化合物を同定し；（b）インビトロにて増殖する細胞をブフェキサマクおよび工程（a）で同定された前記化合物と接触させ；次いで、（c）前記ブフェキサマクおよび工程（a）で同定された前記化合物の組合せが、前記ブフェキサマクに接触したが、工程（a）で同定された前記化合物には接触しない、あるいは工程（a）で同定された前記化合物に接触したが、前記ブフェキサマクに接触しない細胞の免疫応答に対して、免疫応答を変調するか否かを判断することによって、免疫炎症性障害の治療に有用であり得る組合せを同定する方法を特徴とする。免疫応答の変調（例えば、炎症誘発性サイトカインの生産または分泌の低下）は、免疫炎症性障害の治療に有用であり得る組合せとして前記組合せを同定する。
また、本発明は、（a）インビトロで細胞をブフェキサマクおよび候補化合物と接触させ；次いで、（b）ブフェキサマクおよび候補化合物の組合せが、ブフェキサマクと接触したが、候補化合物とは接触していない細胞、または候補化合物と接触したが、ブフェキサマクとは接触していない細胞に対して、サイトカインを分泌するよう刺激された血液細胞においてサイトカインレベルを低下させるか否かを判断することによって、それを必要とする患者において炎症性サイトカインの分泌を抑制するのに有用な化合物の組合せを同定する方法を特徴とし、サイトカインレベルの低下は、そのような治療を必要とする患者を治療するのに有用な組合せとして前記組合せを同定する。
本発明の組成物、キット、および方法の一定の態様において、組成物もしくはキットにおける、または方法において使用される薬学的活性剤のみが、引用されるものである（例えば、ブフェキサマクおよびコルチコステロイド、または、ブフェキサマク、コルチコステロイド、およびさらなる引用された剤）。この態様において、薬学的に不活性な賦形剤もまた、組成物もしくはキットに存在することができるし、または、方法の実践において使用することができる。
本発明において有用な化合物は、本明細書中に記載された化合物のジアステレオマーおよびエナンチオマー、塩、エステル、溶媒和物、およびその多形、ならびにラセミ混合物および純粋な異性体のような異性体を含む、その薬学的に許容される形態のいずれかにおける、本明細書中に記載されたものを含む。
「ブフェキサマク」とは、構造：
Figure 2008543859
を有する化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを意味する。
「ブフェキサマクアナログ」とは、式（I）：
Figure 2008543859
を有する化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを意味し、ここで、R1は
Figure 2008543859
であり、R1AおよびR1Bは、H、ハロ（halo）、CF3、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC2-6アルケニル、置換されてもよいC2-6アルキニル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC1-6アルコキシ、または置換されてもよいC1-6チオアルコキシであり；R2およびR3各々は、独立して、H、C1-4アルキル、またはCF3であり；ならびに、R4は、置換されてもよいC1-6アルキルまたは置換されてもよいC3-8シクロアルキルである。本発明の組成物、キット、および方法のいずれかにおいて、ブフェキサマクはブフェキサマクアナログによって置換することができる。
「コルチコステロイド」とは、水素化しクロペンタノペルヒドロフェナントレン環系によって特徴付けられ、かつ免疫抑制および/または抗炎症活性を有するいずれかの天然に生じる、または合成化合物を意味する。天然に生じるコルチコステロイドは、一般に、副腎皮質によって生産される。合成コルチコステロイドはハロゲン化することができる。例示的コルチコステロイドは本明細書中に提供する。
「非ステロイドイムノフィリン依存性免疫抑制剤」または「NsIDI」とは、炎症性サイトカインの生産または分泌を減少させ、イムノフィリンに結合し、炎症性反応の下方調節を引き起こすいずれの非ステロイド剤も意味する。NsIDIはサイクロスポリン、ABT-281、ISAtx247、タクロリムス、アスコマイシン、ピメクロリムス、ならびにカルシネウリンのホスファターゼ活性を阻害する他の剤（ペプチド、ペプチド断片、化学的に修飾されたペプチド、またはペプチドミメティックス）のようなカルシネウリン阻害剤を含む。また、NsIDIは、FK506-結合タンパク質、FKBP-12に結合し、白血球細胞およびサイトカイン分泌の抗原誘導増殖をブロックするラパマイシン（シロリムス）およびエベロリムスも含む。
「小分子免疫モジュレーター」とは、炎症誘発性サイトカインの生産または分泌を減少させ、プロ炎症反応のダウンレギュレーションを引き起こし、あるいはそうでなければイムノフィリン-依存的に免疫系を変調する非ステロイド、非NsIDI化合物を意味する。例示的な小分子免疫モジュレーターはVX 702（Vertex Pharmaceuticals）、SCIO 469（Scios）、ドラマピモド（Boehringer Ingelheim）、RO 30201195（Roche）、およびSCIO 323（Scios）のようなp38 MAPキナーゼ阻害剤、DPC 333（Bristol Myers Squibb）のようなTACE阻害剤、プラナルカサン（Vertex Pharmaceuticals）のようなICE阻害剤、およびマイコフェノレート（Roche）およびメリメポジブ（Vertex Pharmaceuticals）のようなIMPDH阻害剤である。
「湿潤剤」とは、皮膚に適用された場合に水を誘引する物質を意味する。水の供給源は、相対湿度が非常に高く（＞80％）ない限り、経表皮である。天然保湿因子（Natural Moisturizing Factor（NMF））は、いくつかの低分子量物質の組合せである。これらの物質は、アミノ酸、ピロリドンカルボン酸、ラクテート、尿素、アンモニア、尿酸、グルコサミン、クレアチン、シトレート、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ホスフェート、有機酸、ペプチド、および他の未同定物質を含む。これらの物質の多くは、吸湿特性を増強するために保湿剤に加えられる。本発明の組合せにおいて使用され得る湿潤剤は、非限定的に、1,3-ジ-6-キノリル尿素、1-ブチル-3-メタニリル尿素、4-ニトロフェニル尿素、アリル尿素、αヒドロキシ酸、アルミニウムヘキサ尿素スルフェートトリヨージド、乳酸アンモニウム、ベンジル尿素、ジアゾリジニル尿素、エクチル尿素、エチレンチオ尿素、グリセリン、ヒドロキシ尿素、イミド尿素、インアイダゾリジニル（inaidazolidinyl）尿素、イソソルビド、乳酸塩、マイダゾリジニル（maidazolidinyl）尿素、マンニトール、メクロラル尿素（mecloralurea）、n,n'-ジメチルチオ尿素、天然保湿因子（nmf）、n-エチル-n-ニトロソ尿素、ニトロ尿素、オキシメス尿素（oxymethurea）、パントテノール、フェニルチオ尿素、フェニル尿素、ソルビトール、スルファニリル尿素、スルファチオ尿素、sym-ジフェニルチオ尿素、テトラメチル尿素、チオ尿素、尿素、硝酸尿素、尿素スチバミン、尿素形態、および亜鉛塩を含む。
「低用量」は、いずれかのヒト病気または疾患の治療用の所与の投与経路のために、製剤化された特定の化合物の最低標準推奨用量よりも少なくとも5％低い（例えば、少なくとも10％、20％、50％、80％、90％、または95％さえ）を意味する。例えば、吸入による投与用に製剤化されたコルチコステロイドの低用量は、経口投与用に製剤化されたコルチコステロイドの低用量とは異なるであろう。
「高用量」とは、いずれかのヒト病気または疾患の治療用の特定の化合物の最高標準推奨用量よりも少なくとも5％（例えば、少なくとも10％、20％、50％、100％、200％または300％さえ）より多いことを意味する。
「中程度の用量」とは、低用量および高用量の間の用量を意味する。
「プレドニゾロン用量と同等な用量」とは、ブフェキサマクの所与の用量と組み合わせて、その用量と組み合わせたプレドニゾロンの用量と患者において同一の抗炎症効果を生じるコルチコステロイドの用量を意味する。
「治療する」とは、免疫炎症性病の治療または予防のための薬学的組成物を投与すること、または処方することを意味する。
「患者」はいずれかの動物（例えば、ヒト）を意味する。本発明の方法、組成物、およびキットを用いて治療することができる他の動物はウマ、イヌ、ネコ、ブタ、ヤギ、ウサギ、ハムスター、サル、モルモット、ラット、マウス、トカゲ、ヘビ、ヒツジ、ブタ、サカナおよび鳥類を含む。本発明の一つの態様において、本明細書中に記載の治療に供する患者は臨床的抑圧、不安または恐慌障害、閉塞性/強制的障害、アルコール依存症、食事障害、注意-欠陥障害、ボーダーラインの個人の障害、睡眠障害、頭痛、月経前症候群、不規則な心拍、精神分裂症、チューレット症候群または恐怖症を有さない。
「十分な量」とは、臨床的に関連する方法で免疫炎症病を治療または予防するのに必要な、本発明の組合せにおける、化合物の量を意味する。免疫炎症病によって引き起こされた、またはそれに寄与する疾患の治療的処置のための本発明を実施するのに用いられる活性化合物の十分な量は、投与の方法、患者の年齢、体重、および一般的健康に依存して変化する。最終的には、処方者は適当な量および用量方法を決定するであろう。
「より効果的」とは、方法、組成物、またはキットが、それと比較されるもう一つの方法、組成物、またはキットよりも大きな効率を呈し、毒性が低く、より安全であり、より簡便であり、より耐久性があり、もしくはより価格が低いことを意味し、またはより満足のいく治療を提供する。効率は、所与の症状に適したいずれかの標準的方法を用いて技量のある実行者によって測定され得る。
用語「免疫炎症性障害」は、自己免疫疾患、増殖性皮膚病および炎症性皮膚病を含む種々の疾患を含む。免疫炎症性障害は炎症プロセルによる健康な組織の破壊、免疫系の調節不全、および細胞の望まない増殖をもたらす。免疫炎症性障害の例は尋常性ザ瘡；急性呼吸逼迫症候群；アジソン病；副腎皮質機能不全；副腎性器症候群；アレルギー性結膜炎；アレルギー性鼻炎；アレルギー性眼内炎症病、ANCA関連小血管血管炎；血管性水腫；剛直性脊髄炎；アフタ性口内炎；関節炎、喘息；アテローム性動脈硬化症；アトピー性皮膚炎；自己免疫疾患；自己免疫溶血性貧血；自己免疫肝炎；ベーチェット病；ベル麻痺；ベリリウム中毒症；気管支喘息；水疱性ヘルペス状皮膚炎；水疱性類天疱瘡； 心臓炎；セリアック病；脳虚血症；慢性閉塞性肺病；肝硬変；コガン症候群；接触皮膚炎；COPD；クローン病；クッシング症候群；皮膚筋炎；真性糖尿病；円盤状エリテマトーデス；好酸球性筋膜炎；上顆炎；結節性紅斑；剥奪性皮膚炎；線維筋肉痛；病巣糸球体硬化症；巨細胞動脈炎；痛風；痛風性関節炎；移植片対宿主病；手皮膚炎；ヘーノホ-シェーンライン紫斑病；陰部疱疹；多毛症；過敏性薬物反応；特発性セラト強膜炎；特発性肺線維症；特発性血栓性血小板減少性紫斑病；炎症性腸または胃腸障害、炎症性皮膚病；若年性関節リウマチ；喉頭水腫；扁平苔癬；レフラー症候群；紅斑腎炎；尋常性狼瘡；リンパ腫気管支炎；斑状水疱；多発性硬化症；骨格筋および結合組織疾患；重症筋無力症；筋炎；閉塞性肺疾患；眼炎症；器官移植拒絶反応；骨関節炎；膵炎；類天疱瘡ゲスタシオニス；尋常性天疱瘡；結節性多発性動脈炎；リウマチ性多発性筋痛；原発性副腎皮質機能不全；原発性胆汁性肝硬変；陰嚢掻痒；乾癬掻痒/炎症；乾癬性関節炎；ライター病；再発性多発性軟骨炎；リウマチ性心臓炎；リウマチ熱；リウマチ性関節炎；サルコイドーシスによって引き起こされた酒さ；強皮症によって引き起こされた酒さ；スウィート症候群によって引き起こされた酒さ；全身性エリテマトーデスによって引き起こされた酒さ；蕁麻疹によって引き起こされた酒さ；帯状疱疹関連疼痛によって引き起こされた酒さ；サルコイドーシス；強皮症；分節状糸球体硬化症；敗血症ショック症候群；血清疾患；肩腱炎または滑液包炎；シェーグレン症候群；スティル病；発作誘導脳細胞死滅；スウィート病；全身性皮膚筋炎；全身性エリテマトーデス；全身硬化症；高安動脈炎；一時的動脈炎；甲状腺炎；毒性表皮壊死症；結核；1型糖尿病；潰瘍性大腸炎；ブドウ膜炎；血管炎；およびヴェゲナー肉芽腫症である。
「非皮膚炎症障害」は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、および慢性閉塞性肺病を含む。
「皮膚炎症性障害」または「炎症性皮膚病」とは、乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、急性発熱性好中球性皮膚病、湿疹、皮脂欠乏性湿疹、異汗性湿疹、小胞掌蹠湿疹、尋常性ざ瘡、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚筋炎、剥脱性皮膚炎、手湿疹、汗疱、酒さ、サルコイドーシスによって引き起こされた酒さ、強皮症によって引き起こされた酒さ、スウィート症候群によって引き起こされた酒さ、全身性エリテマトーデスによって引き起こされた酒さ、蕁麻疹によって引き起こされた酒さ、帯状疱疹関連疼痛によって引き起こされた酒さ、スウィート病、好中球性汗腺炎、無菌膿疱症、薬疹、脂漏性皮膚炎、バラ色ひこう疹、皮膚菊池病、妊娠性掻痒性丘疹、スティーヴンズ‐ジョンソン症候群および中毒性表皮壊死症、入れ墨反応、ウェルズ症候群(好酸球性蜂巣炎)、反応性関節炎（ライター症候群）、腸関連皮膚病‐関節炎症候群、リウマチ様好中球性皮膚病、好中球性エクリン汗腺炎、手の甲の好中球性皮膚病、形質細胞亀頭炎、亀頭包皮炎、ベーチェット病、遠心性環状紅班、色素異常性固定性紅班、多形性紅班、環状肉芽腫、手皮膚炎、光沢苔癬、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、慢性単純苔癬、棘状苔癬、貨幣状皮膚炎、壊疽性膿皮症、サルコイドーシス、角層下膿疱病、蕁麻疹、および一過性棘融解性皮膚病より選択される炎症性障害を意味する。
「増殖性皮膚病」とは、表皮または真皮における加速された細胞分裂によって特徴付けられる良性または悪性の病気を意味する。増殖性皮膚病の例は、乾癬、アトピー性皮膚炎、非特異的皮膚炎、一次刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、日光角化症、皮膚の基底および扁平細胞癌腫、葉状魚鱗癬、表皮剥離角質増殖、前悪性角化症、アクネ、および脂漏性皮膚炎である。
当業者に認識されているように、特定の病気、障害、または病態は増殖性皮膚病および炎症性皮膚病双方であると特徴付けることができる。そのような病気の例は乾癬である。
「徐放」または「制御放出」とは、成分の治療上有益な血中レベル（但し、毒性レベル未満）が、例えば、約12〜約24時間の範囲の延長された期間にわたって維持され、従って、例えば、12時間または24時間の投与形態を提供するような制御速度にて、治療上活性な成分が製剤から放出されることを意味する。
用語「薬学的に許容される塩」は、健全な医療判断の範囲内で、不必要な毒性、刺激、アレルギー性応答などのないヒトおよび下等動物の組織と接触させて用いるのに適し、合理的な利益/危険性比率に相応しい塩を表す。薬学的に許容される塩は当技術分野において周知である。前記塩は本発明の化合物の最終単離および精製の間にインサイチューにて、または遊離塩基機能を適当な有機酸と反応させることによって別々に調製することができる。代表的な塩はアセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、カンフォレート、カンフェルスルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプトネート、ヘキサノエート、ハイドロブロマイド、ハイドロクロライド、ハイドロイオダイド、2-ヒドロキシ-エタンスルホネート、イセチオネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルスルフェート、マレート、マレエート、マロネート、メシレート、メタンスルホネート、2-ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、3-フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、スルフェート、タルトレート、チオシアネート、トルエンスルホネート、ウンデカノエート、バレレート塩などを含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに非毒性アンモニア、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含むが、限定されるものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む。
本発明で有用な化合物は、本明細書中に記載の化合物のジアステレオマーおよびエナンチオマー、塩、エステル、アミド、チオエステル、溶媒和物、およびその多形、ならびにラセミ混合物および純粋な異性体のような異性体を含む、いずれのその薬学的に許容される形態の本明細書中に記載されたものを含む。
本発明の他の特徴および利点は以下の詳細な記載から明らかであろう。
詳細な説明
本発明は、免疫炎症性障害を治療するための、単独で、またはコルチコステロイドまたは他の化合物と組み合わせた、有効量のブフェキサマクの投与のための方法、組成物およびキットを特徴とする。
本発明の一つの態様において、免疫炎症性障害の治療はブフェキサマクおよびコルチコステロイドをそのような治療を必要とする患者に投与することによって行われる。
本発明を以下により詳細に記載する。
ブフェキサマク
ブフェキサマク（p-ブトキシフェニルアセチドロキサミク（p-butoxyphenylacetydroxamic）、4-ブトキシフェニルアセトヒドロキサミク）は、抗掻痒および抗炎症薬として作用する。
ブフェキサマクアナログは、2-(p-プロポキシフェニル)アセトヒドロキサム酸；2-(4-ブトキシ-m-トリル)アセトヒドロキサム酸；2-(4-ブトキシ-3-エチルフェニル)アセトヒドロキサム酸；2-(4-ブトキシ-3-クロロフェニル)アセトヒドロキサム酸を含むが、それらに限定されない。本発明の組成物、キット、および方法のいずれかにおいて、ブフェキサマクはブフェキサマクアナログと置き換えることができる。
ブフェキサマクについての適応症は、湿疹、皮膚炎、掻痒、および痔を含むが、それらに限定されない。ブフェキサマクは、現在、クリーム、経口、ゲル、軟膏、または坐薬製剤で入手可能である。クリームは、典型的には毎日1〜3回使用する。クリーム、軟膏、坐薬、およびゲルは、0.25％〜0.5％の範囲の濃度のブフェキサマクを有する。加えて、ブフェキサマクの経口用量は、関節リウマチを患う患者にしばしば与えられる。この場合、250mgの用量のブフェキサマクが、1日に4回与えられる。1日あたり2.0gまでのブフェキサマクの臨床用量が与えられてきた。
コルチコステロイド
所望であれば、一つまたは複数のコルチコステロイドを本発明の方法において投与することができるか、あるいは、本発明の組成物においてブフェキサマクとともに製剤化することができる。適当なコルチコステロイドは、11-α,17-α,21-トリヒドロキシプレグナ-4-エン-3,20-ジオン；11-β,16-α,17,21-テトラヒドロキシプレグナ-4-エン-3,20-ジオン；11-β,16-α,17,21-テトラヒドロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン；11-β,17-α,21-トリヒドロキシ-6-α-メチルプレグナ-4-エン-3,20-ジオン；11-デヒドロコルチコステロン；11-デオキシコルチゾール；11-ヒドロキシ-1,4-アンドロスタジエン-3,17-ジオン；11-ケトテストステロン；14-ヒドロキシアンドロスタ-4-エン-3,6,17-トリオン；15,17-ジヒドロキシプロゲステロン；16-メチルヒドロコルチゾン；17,21-ジヒドロキシ-16-α-メチルプレグナ-1,4,9(11)-トリエン-3,20-ジオン；17-α-ヒドロキシプレグナ-4-エン-3,20-ジオン；17-α-ヒドロキシプレグネノロン；17-ヒドロキシ-16-β-メチル-5-β-プレグナ-9(11)-エン-3,20-ジオン；17-ヒドロキシ-4,6,8(14)-プレグナトリエン-3,20-ジオン；17-ヒドロキシプレグナ-4,9(11)-ジエン-3,20-ジオン；18-ヒドロキシコルチコステロン；18-ヒドロキシコルチゾン；18-オキソコルチゾール；21-アセトキシプレグネノロン；21-デオキシアルドステロン；21-デオキシコルチゾン；2-デオキシエクジソン；2-メチルコルチゾン；3-デヒドロエクジソン；4-プレグネン-17-α,20-β,21-トリオール-3,11-ジオン；6,17,20-トリヒドロキシプレグナ-4-エン-3-オン；6-α-ヒドロキシコルチゾール；6-α-フルオロプレドニゾロン、6-α-メチルプレドニゾロン、6-α-メチルプレドニゾロン21-アセテート、6-α-メチルプレドニゾロン21-へミスクシネートナトリウム塩、6-β-ヒドロキシコルチゾール、6-α,9-α-ジフルオロプレドニゾロン21-アセテート17-ブチレート、6-ヒドロキシコルチコステロン；6-ヒドロキシデキサメタゾン；6-ヒドロキシプレドニゾロン；9-フルオロコルチゾン；アルクロメタゾンジプロピオネート；アルドステロン；アルゲストン；アルファデルム；アマジノン；アムシノニド；アナゲストン；アンドロステンジオン；アネコルタブアセテート；ベクロメタゾン；ベクロメタゾンジプロピオネート；ベタメタゾン17-バレレート；ベタメタゾンナトリウムアセテート；ベタメタゾンナトリウムホスフェート；ベタメタゾンバレレート；ボラステロン；ブデソニド；カルステロン；クロルマジノン；クロロプレドニゾン；クロロプレドニゾンアセテート；コレステロール；シクレソニド；クロベタゾール；クロベタゾールプロピオネート；クロベタゾン；クロコルトロン；クロコルトロンピバレート；クロゲストン；クロプレドノール；コルチコステロン；コルチゾール；コルチゾールアセテート；コルチゾールブチレート；コルチゾールシピオネート；コルチゾールオクタノエート；コルチゾールナトリウムホスフェート；コルチゾールナトリウムスクシネート；コルチゾールバレレート；コルチゾン；コルチゾンアセテート；コルチバゾール；コルトドキソン；ダツラオロン；デフラザコート；21-デオキシコルチゾール；デヒドロエピアンドロステロン；デルマジノン；デオキシコルチコステロン；デプロドン；デスシノロン；デソニド；デスオキシメタゾン；デキサフェン（dexafen）；デキサメタゾン；デキサメタゾン21-アセテート；デキサメタゾンアセテート；デキサメタゾンナトリウムホスフェート；ジクロリゾン；ジフロラゾン；ジフロラゾンジアセテート；ジフルコルトロン；ジフルプレドナート；ジヒドロエラテリシンa；ドモプレドナート；ドキシベタソール；エクジソン；エクジステロン；エモキソロン（emoxolone）；エンドリソン；エノキソロン；フルアザコート；フルシノロン（flucinolone）；フルクロロニド；フルドロコルチゾン；フルドロコルチゾンアセテート;フルゲストン;フルメタゾン;フルメタゾンピバレート；フルモキソニド；フルニソリド；フルオシノロン；フルオシノロンアセトニド；フルオシノニド；フルオコルチンブチル；9-フルオロコルチゾン;フルオコルトロン;フルオロヒドロキシアンドロステンジオン；フルオロメトロン；フルオロメトロンアセテート；フルオキシメステロン；フルペロロンアセテート；フルプレドニデン；フルプレドニゾロン；フルランドレノリド；フルチカゾン；フルチカゾンプロピオネート；フォルメボロン；フォルメスタン；フォルモコルタール（formocortal）;ゲルトノロン；グリデリニン；ハルシノニド；ハロベタゾールプロピオネート；ハロメタゾン；ハロプレドン；ハロプロゲステロン；ヒドロコルタメート；ヒドロコルチオゾン（hydrocortiosone）シピオネート；ヒドロコルチゾン；ヒドロコルチゾン21-ブチレート；ヒドロコルチゾンアセポネート；ヒドロコルチゾンアセテート；ヒドロコルチゾンブテプレート；ヒドロコルチゾンブチレート；ヒドロコルチゾンシピオネート；ヒドロコルチゾンヘミスクシネート；ヒドロコルチゾンプロブテート；ヒドロコルチゾンナトリウムホスフェート；ヒドロコルチゾンナトリウムスクシネート；ヒドロコルチゾンバレレート；ヒドロキシプロゲステロン；イノコステロン；イソフルプレドン；イソフルプレドンアセテート；イソプレドニデン；ロテプレドノールエタボネート；メクロリゾン；メコルトロン；メドロゲストン；メドロキシプロゲステロン；メドリゾン；メゲストロール；メゲストロールアセテート；メレンゲストロール；メプレドニゾン；メタンドロステノロン；メチルプレドニゾロン；メチルプレドニゾロンアセポネート；メチルプレドニゾロンアセテート;メチルプレドニゾロンヘミスクシネート；メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート；メチルテストステロン；メトリボロン；モメタゾン；モメタゾンフロエート；モメタゾンフロエート一水和物；ニソン（nisone）；ノメゲストロール；ノルジェストメット；ノルビニステロン；オキシメステロン；パラメタゾン；パラメタゾンアセテート；ポナステロン；プレドニカルベート；プレドニソラメート（prednisolamate）；プレドニゾロン；プレドニゾロン21-ジエチルアミノアセテート；プレドニゾロン21-ヘミスクシネート；プレドニゾロンアセテート；プレドニゾロンファルネシレート；プレドニゾロンヘミスクシネート；プレドニゾロン-21(β-D-グルクロニド)；プレドニゾロンメタスルフォベンゾエート；プレドニゾロンナトリウムホスフェート；プレドニゾロンステアグレート；プレドニゾロンテブテート；プレドニゾロンテトラヒドロフタレート；プレドニゾン；プレドニバール；プレドニリデン；プレグネノロン；プロシノニド；トラロニド；プロゲステロン；プロメゲストン；ラポンティステロン（rhapontisterone）；リメキソロン；ロキシボロン；ルブロステロン；スチゾフィリン；チキソコルトール；トプテロン；トリアムシノロン；トリアムシノロンアセトニド；トリアムシノロンアセトニド21-パルミテート；トリアムシノロンベネトニド；トリアムシノロンジアセテート；トリアムシノロンヘキサアセトニド；トリメゲストン；ツルケステロン；およびワートマニンを含む。
種々のステロイド／病気の組合せについての標準推奨用量を、以下の表1に提供する。
（表１）標準推奨コルチコステロイド用量
Figure 2008543859
コルチコステロイドについての他の標準推奨用量は、例えば、Merck Manual of Diagnosis & Therapy （17th Ed.MH Beers et al.,Merck & Co.）およびPhysicians’Desk Reference 2003 （57th Ed.Medical Economics Staff et al.,Medical Economics Co.,2002）に提供されている。一つの態様において、投与されるコルチコステロイドの用量は、本明細書中に定義されたプレドニゾロンと同等の用量である。例えば、コルチコステロイドの低用量はプレドニゾロンの低用量と同等の用量と考えられることができる。
ステロイド受容体モジュレーター
ステロイド受容体モジュレーター（例えば、アンタゴニストおよびアゴニスト）は、本発明の方法、組成物およびキットにおけるコルチコステロイドの代わりの代替物として、あるいはコルチコステロイドに加えて用いることができる。従って、一つの態様において、本発明は、ブフェキサマクおよびグルココルチコイド受容体モジュレーターまたは他のステロイド受容体モジュレーターの組合せ、およびそれで免疫炎症性障害を治療する方法を特徴とする。
本発明の方法、組成物、およびキットで用いることができるグルココルチコイド受容体モジュレーターは、その各々を参照として本明細書に組み入れられる米国特許第6,380,207、6,380,223、6,448,405、6,506,766、および6,570,020号、米国特許出願第20030176478、20030171585、20030120081、20030073703、2002015631、20020147336、20020107235、20020103217、および20010041802号、ならびにPCT 公開番号WO00/66522に記載された化合物を含む。他のステロイド受容体モジュレーターもまた本発明の方法、組成物およびキットで用いることができ、各々、参照として本明細書に組み入れられる米国特許第6,093,821、6,121,450、5,994,544、5,696,133、5,696,127、5,693,647、5,693,646、5,688,810、5,688,808、および5,696,130号に記載されている。
他の化合物
本発明の方法、組成物およびキットにおけるコルチコステロイドの代替物として、またはそれに加えて用いることができる他の化合物A-348441（Karo Bio）、副腎皮質抽出物（GlaxoSmithKline）、アルサクチド（Aventis）、アメブコルト（Schering AG）、アメロメタゾン（Taisho）、ATSA（Pfizer）、ビトルテロール（Elan）、CBP-2011（InKine Pharmaceutical）、セバラセタム（Novartis）、CGP-13774（Kissei）、シクレソニド（Altana）、シクロメタゾン（Aventis）、クロベタゾンブチレート（GlaxoSmithKline）、クロプレドノール（Hoffmann-La Roche）、コリスマイシンA（Kirin）、ククルビタシンE（NIH）、デフラザコルト（Aventis）、デプロドンプロピオネート（SSP）、デキサメタゾンアセフレート（Schering-Plough）、デキサメタゾンリノレエート（GlaxoSmithKline）、デキサメタゾンバレレート（Abbott）、ジフルプレドネート（Pfizer）、ドモプレドネート（Hoffmann-La Roche）、エビラタイド（Aventis）、エティプレドノールジクロアセテート（IVAX）、フルアザコルト（Vicuron）、フルモキソナイド（Hoffmann-La Roche）、フルオコルチンブチル（Schering AG）、フルオコルトドン一水和物（Schering AG）、GR-250495X（GlaxoSmithKline）、ハロメタゾン（Novartis）、ハロプレドン（Dainippon）、HYC-141（Fidia）、イコメタゾンエンブテート（Hovione）、イトロシノナイド（AstraZeneca）、L-6485（Vicuron）、リポコルト（Draxis Health）、ロシコルトン（Aventis）、メクロリソン（Schering-Plough）、ナフロコルト（Bristol-Myers Squibb）、NCX-1015（NicOx）、NCX-1020（NicOx）、NCX-1022（NicOx）、ニココルトニド（Yamanouchi）、NIK-236（Nikken Chemicals）、NS-126（SSP）、Org-2766（Akzo Nobel）、Org-6632（Akzo Nobel）、P16CM、プロピルメステロロン（Schering AG）、RGH-1113（Gedeon Richter）、ロフレポニド（AstraZeneca）、ロフレポニドパルミテート（AstraZeneca）、RPR-106541（Aventis）、RU-26559（Aventis）、Sch-19457（Schering-Plough）、T25（Matrix Theraputics）、TBI-PAB（Sigma-Tau）、チカベソンプロピオネート（Hoffmann-La Roche）、チフルアドム（Solvay）、チモベソン（Hoffmann-La Roche）、TSC-5（Takeda）、およびZK-73634（Schering AG）。
非ステロイド抗炎症薬物（NSAID）
所望であれば、本発明のブフェキサマクは、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、アスピリン、スリンダック、ジフルニザール、ピロキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、ナブメトン、コリンマグネシウムトリサリシレート、サリチル酸ナトリウム、サリチルサリチル酸（サルサレート）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナメートナトリウム、メロキシカム、オキサプロジン、スリンダックおよびトルメチンのような非ステロイド抗炎症薬物（NSAID）の一つまたは複数と組み合わせて投与することができる。
ブフェキサマクをアセチルサリチル酸と組み合わせて投与する場合、前記組合せは（TNFα、IL-1、IL-2またはIFN-γをインビトロで抑制する）免疫応答を変調するのに効果的であるのが望ましい。従って、アセチルサリチル酸およびそれらのアナログと組み合わせたブフェキサマクの組合せは、いずれかの剤単独よりも、免疫炎症性疾患、特に、TNFα、IL-1、IL-2またはIFN-γによって媒介されるものを治療するのにより効果的であり得る。
商標名アスピリンによっても公知であるアセチルサリチル酸はサリチル酸のアセチル誘導体であって、以下の構造式：
Figure 2008543859
を有する。
アスピリンは頭痛および筋肉および関節痛の軽減に有用である。アスピリンは発熱、炎症および腫れを低下させるのにも効果的であり、従って、関節リウマチ、関節性発熱および穏和な感染の治療で用いられてきた。従って、1つの局面において、ブフェキサマクおよびアセチルサリチル酸（アスピリン）またはそのアナログの組合せもまた、前記した病気の治療または予防を増強させるのに投与することができる。
NSAIDは、本出願に記載の組合せのいずれか1つと組み合わせて投与することができる。例えば、免疫炎症性障害に罹った患者は、まず、ブフェキサマクおよびコルチコステロイドの組合せで治療することができ、次いで、前記の組合せと組み合わせた、アセチルサリチル酸のようなNSAIDで治療することができる。
アセチルサリチル酸の投与量は当業者に公知であり、一般には、1日当たり約70mg〜約350mgの範囲である。アスピリンのより低いまたはより高用量が必要な場合、ブフェキサマクおよびアスピリンを含有する製剤は0〜25mg、25〜50mg、50〜70mg、70〜75mg、75〜80mg、80〜85mg、85〜90mg、90〜95mg、95〜100mg、100〜150mg、150〜160mg、160〜250mg、250〜300mg、300〜350mg、または350〜1000mgのアスピリンを含有することができる。
本発明の組合せをNSAIDとの組合せでの治療で用いる場合、個々の化合物の用量を、NSAID（例えば、アセチルサリチル酸）またはブフェキサマク単独を投与することによって、あるいはNSAID（例えば、アセチルサリチル酸）およびブフェキサマクの組合せを投与することによって、同一効果を達成するのに必要であろう用量未満の点まで実質的に低下させることができよう。
1つの局面において、ブフェキサマクおよびNSAIDを含む組成物は、ブフェキサマクまたはNSAID単独を有する組成物と比較して、免疫炎症性障害に罹った患者、または罹る危険性がある患者の治療の増大した有効性、安全性、許容性または満足を有する。
非ステロイドイムノフィリン依存性免疫抑制剤
1つの態様において、本発明は、任意で、コルチコステロイドまたは本明細書中に記載された他の剤と共に、ブフェキサマクおよび非ステロイドイムノフィリン依存性免疫抑制剤（NsIDI）を使用する方法、組成物およびキットを特徴とする。
健康な個体において、免疫系はB細胞およびT細胞のような細胞エフェクターを用いて、正常な細胞を無傷のまま残しつつ感染性微生物および異常な細胞型を標的とする。自己免疫疾患または移植器官を持つ個体においては、活性化されたT-細胞は健康な組織を害する。カルシニューリン阻害剤（例えば、サイクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、ABT-281、ISAtx247）、およびラパマイシンはT-細胞を含む多くのタイプの免疫調節細胞を標的とし、器官移植および自己免疫疾患における免疫応答を抑制する。
1つの態様において、NsIDIはサイクロスポリンであって、1日当たり1キログラムにつき0．05〜50ミリグラムの間の量にて（例えば、経口では、1日当たり1キログラムにつき0．1〜12ミリグラムの間の量にて）投与される。もう1つの態様において、NsIDIはタクロリムスであって、1日当たり1キログラムにつき0．0001〜20ミリグラムの間の量で（例えば、経口では、1日当たり1キログラムにつき0．01〜0．2ミリグラムの間の量で）投与される。もう1つの態様において、NsIDIはラパマイシンであって、1日当たり0．1〜502ミリグラムの間の量で（例えば、6mg／日の単一負荷用量、続いて、2mg／日の維持用量にて）投与される。もう1つの態様において、NsIDIはエベロリムスであって、0．75〜8mg／日の用量で投与される。なお他の態様において、NsIDIはピメクロリムスであって、1日当たり0．1〜200ミリグラムの間の量にて（例えば、アトピー性皮膚炎を治療するために1％クリーム／1日2回として、または乾癬の治療のために1日につき60mgとして）投与され、またはNsIDIは、患者を治療するのに十分な量および頻度で投与されるカルシニューリン-結合ペプチドである。2以上のNsIDIを同時に投与することができる。
サイクロスポリン
サイクロスポリンは、免疫抑制剤として作用する環状オリゴペプチドのクラスを含む真菌代謝産物である。サイクロスポリンAは、11のアミノ酸からなる疎水性環状ポリペプチドである。それは細胞内受容体シクロフィリンに結合し、それと共に複合体を形成する。サイクロスポリン/シクロフィリン複合体はカルシネウリン、Ca2＋-カルモジュリン依存性セリン-スレオニン-特異的プロテインホスファターゼに結合し、それを阻害する。カルシネウリンはT細胞活性化に必要なシグナル変換事象を媒介する（Schreiber et al.,Cell 70：365-368,1991にレビューされている）。サイクロスポリンおよびその機能的および構造的アナログは、抗原-トリガードシグナル変換を阻害することによってT細胞依存性免疫応答を抑制する。この抑制は、IL-2のような炎症性サイトカインの発現を減少させる。
多くの異なるサイクロスポリン（例えば、サイクロスポリンA、B、C、D、E、F、G、HおよびI）は真菌によって生産される。サイクロスポリンAはNovartisから商品名NEORAL下で商業的に入手可能である。サイクロスポリンAの構造的および機能的アナログは一つまたは複数のフッ素化アミノ酸を有するサイクロスポリン（例えば、米国特許第5,227,467号に記載）；修飾されたアミノ酸を有するサイクロスポリン（例えば、米国特許第5,122,511号および4,798,823号に記載）；およびISAtx247のような重水素化サイクロスポリン（米国特許出願第2002/0132763号 A1に記載）を含む。さらなるサイクロスポリンアナログは米国特許第6,136,357、4,384,996、5,284,826、および5,709,797号に記載されている。サイクロスポリンアナログは、限定されるものではないが、Cruz et al.,（Antimicrob.Agents Chemother.44：143-149,2000）に記載されている、D-Sar（α-SMe）3Val2-DH-Cs（209-825）、アロ-Thr-2-Cs、ノルバリン-2-Cs、D-Ala（3-アセチルアミノ）-8-Cs、Thr-2-Cs、およびD-MeSer-3-Cs、D-Ser（O-CH2CH2-OH）-8-Cs、およびD-Ser-8-Csを含む。
サイクロスポリンは高度に疎水性であって、（例えば、体液と接触して）水の存在下で容易に沈殿する。改良された生物学的利用性を持つサイクロスポリン製剤を提供する方法は米国特許第4,388,307、6,468,968、5,051,402、5,342,625、5,977,066、および6,022,852号に記載されている。サイクロスポリンのミクロエマルジョン組成物は米国特許第5,866,159、5,916,589、5,962,014、5,962,017、6,007,840、および6,024,978号に記載されている。
サイクロスポリンは静脈内または経口いずれかで投与することができるが、経口投与が好ましい。サイクロスポリンAの疎水性を克服するには、静脈内サイクロスポリンAは、投与に先立って希釈しなければならないエタノール-ポリオキシエチル化ひまし油溶剤中で提供し得る。サイクロスポリンAは、例えば、25mgまたは100mg錠剤、または100mg/ml経口溶液中のミクロエマルジョンとして提供することができる（NEORAL）。
典型的には、経口サイクロスポリンの患者用量は患者の状態に従って変化するが、いくつかの標準推奨用量をここに提供する。器官移植を受ける患者は、典型的には、12および15mg/kg/日の間の量の経口サイクロスポリンAの初期用量を受ける。次いで、7〜12mg/kg/日維持用量に到達するまで、一週間当たり5％だけ用量を徐々に減少させる。静脈投与では、2〜6mg/kg/日がほとんどの患者で好ましい。クローン病または潰瘍性大腸炎を有すると診断された患者では、6〜8mg/kg/日の用量が一般に与えられる。全身性エリテマトーデスを有すると診断された患者では、2.2〜6.0mg/kg/日の用量が一般に与えられる。乾癬または関節リウマチでは、0.5〜4mg/kg/日の用量が典型的である。示唆される投与スケジュールは表2に示される。他の有用な用量は0.5〜5mg/kg/日、5〜10mg/kg/日、10〜15mg/kg/日、15〜20mg/kg/日または20〜25mg/kg/日を含む。しばしば、サイクロスポリンはグルココルチコイドのような他の免疫抑制剤と組み合わせて投与される。
（表２）
Figure 2008543859
表脚注
CsA＝サイクロスポリンA
RA＝関節リウマチ
UC＝潰瘍性大腸炎
SLE＝全身性エリテマトーデス
タクロリムス
タクロリムス（FK506）は、T細胞の細胞内シグナル変換経路を標的化する免疫抑制剤である。タクロリムスは、シクロフィリンに構造的に関連しない細胞内タンパク質FK506結合タンパク質（FKBP-12）に結合する（Harding et al.,Nature 341：758-7601,1989； Siekienka et al.,Nature 341：755-757,1989；およびSoltoff et al.,J.Biol.Chem.267：17472-17477,1992）。前記FKBP/FK506複合体はカルシネウリンに結合し、カルシネウリンのホスファターゼ活性を阻害する。この阻害は活性T細胞核因子（NFAT）、炎症誘発性サイトカイン（例えば、IL-2、ガンマインターフェロン）の生産およびT細胞活性化に必要な遺伝子転写を開始する核成分の脱リン酸化および核トランスローケーションを妨げる。従って、タクロリムスはT細胞の活性化を阻害する。
タクロリムスは、ストレプトマイセスツクバネシス（Streptomyces tsukubaensis）によって生産されるマクロライド抗生物質である。それは免疫系を抑制し、移植された器官の生存を延長する。それは、現在、経口および注射製剤で入手可能である。タクロリムスカプセルはゼラチンカプセル殻内に0.5mg、1mgまたは5mgの無水タクロリムスを含有する。注射製剤は、注射に先立って9％塩化ナトリウムまたは5％デキストロースで希釈されるひまし油およびアルコール中の5mg無水タクロリムスを含有する。経口投与が好ましいが、経口カプセルを接種できない患者は注射タクロリムスを受けることができる。初期用量は、連続静脈内注入による移植後6時間以降に投与すべきである。
タクロリムスおよびタクロリムスアナログはTanaka et al.,（J.Am.Chem.Soc.,109：5031,1987）および米国特許第4,894,366号、4,929,611号、および4,956,352号に記載されている。FR-900520、FR-900523およびFR-900525を含めたFK506関連化合物は米国特許第5,254,562号に記載されており；O-アリール、O-アルキル、O-アルケニルおよびO-アルキニルマクロライドは米国特許第5,250,678号、532,248号、5,693,648号に記載されており；アミノO-アリールマクロライドは米国特許第5,262,533号に記載されており；アルキリデンマクロライドは米国特許第5,284,840号に記載されており；N-ヘテロアリール、N-アルキルヘテロアリール、N-アルケニルヘテロアリール、およびN-アルキニルヘテロアリールマクロライドは米国特許第5,208,241号に記載されており；アミノマクロライドおよびその誘導体は米国特許第5,208,228号に記載されており；フルオロマクロライドは米国特許第5,189,042号に記載されており；アミノO-アルキル、O-アルケニル、およびO-アルキニルマクロライドは米国特許第5,162,334号に記載されており；およびハロマクロライドは米国特許第5,143,918号に記載されている。
提案された用量は患者の状態で変化するが、標準推奨用量を以下に提供する。典型的に、クローン病または潰瘍性大腸炎を有すると診断された患者は0.1〜0.2mg/kg/日の経口タクロリムスを投与する。移植された器官を有する患者は、典型的には、0.1〜0.2mg/kg/日の経口タクロリムスの用量を受ける。関節リウマチにつき治療されている患者は、典型的には、1〜3mg/日の経口タクロリムスを受ける。乾癬の治療では、0.01〜0.15mg/kg/日の経口タクロリムスを患者に投与する。アトピー性皮膚炎は、0.03〜0.1％タクロリムスを有するクリームを患部に塗布することによって1日2回処置することができる。経口タクロリムスカプセルを受ける患者は、典型的には、移植から6時間以上経って第一の用量を受けるか、静脈内タクロリムス注入から8〜12時間は継続しない。他の提案されたタクロリムス用量は0.005〜0.01mg/kg/日、0.01〜0.03mg/kg/日、0.03〜0.05mg/kg/日、0.05〜0.07mg/kg/日、0.07〜0.10mg/kg/日、0.10〜0.25mg/kg/日または0.25〜0.5mg/kg/日を含む。
タクロリムスは、混合-機能オキシダーゼ系、特に、シトクロムP-450系によって広範に代謝される。重要な代謝メカニズムは脱メチル化およびヒドロキシル化である。種々のタクロリムス代謝産物が免疫抑制生物学的活性を呈するようであるが、13-デメチル代謝産物はタクロリムスと同一の活性を有すると報告されている。
ピメクロリムス
ピメクロリムスはマクロラクタムアスコミインの33-エピ-クロロ誘導体である。ピメクロリムスの構造的および機能的アナログは米国特許第6,384,073号に記載されている。ピメクロリムスはアトピー性皮膚炎の治療で特に有用である。ピメクロリムスは、現在、1％クリームとして入手できる。ピメクロリムスについての提唱される投与スケジュールは表2に示される。個々の用量は患者の状態で変化するが、いくつかの標準推奨用量を以下に提供する。経口ピメクロリムスは、40〜60mg/日の量で乾癬または関節リウマチの治療で投与することができる。クローン病または潰瘍性大腸炎の治療では、80〜160mg/日の量のピメクロリムスを投与することができる。器官移植を有する患者は160〜240mg/日のピメクロリムスを投与することができる。全身性エリテマトーデスを有すると診断された患者は40〜120mg/日のピメクロリムスを投与することができる。ピメクロリムスの他の有用な用量は0.5〜5mg/日、5〜10mg/日、10〜30mg/日、40〜80mg/日、80〜120mg/日、または120〜200mg/日でさえも含む。
ラパマイシン
ラパマイシンはストレプトマイシスハイグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）によって生産される環状ラクトンである。ラパマイシンはT細胞活性化および増殖を阻害する免疫抑制剤である。サイクロスポリンおよびタクロリムスのように、ラパマイシンはイムノフィリンFKBP-12とで複合体を形成するが、ラパマイシン-FKBP-12複合体はカルシネウリンホスファターゼ活性を阻害しない。ラパマイシン-イムノフィリン複合体はラパマイシンの哺乳動物キナーゼ標的（mTOR）に結合し、それを阻害する。mTORは細胞周期進行に必要なキナーゼである。mTORキナーゼ活性の阻害は、T細胞の活性化および炎症誘発性サイトカインの分泌をブロックする。
ラパマイシンの構造的および機能的アナログはモノ-およびジアシル化ラパマイシン誘導体（米国特許第4,316,885号）；ラパマイシン水溶性プロドラッグ（米国特許第4,650,803号）；カルボン酸エステル（PCT公報WO 92/05179）；カルバメート（米国特許第5,118,678号）；アミドエステル（米国特許第5,118,678号）；ビオチンエステル（米国特許第5,504,091号）；フッ素化エステル（米国特許第5,100,883号）；アセタール（米国特許第5,151,413号）；シリルエーテル（米国特許第5,120,842号）；二環性誘導体（米国特許第5,120,725号）；ラパマイシンダイマー（米国特許第5,120,727号）；O-アリール、O-アルキル、O-アルケニルおよびO-アルキニル誘導体（米国特許第5,258,389号）；および重水素化ラパマイシン（米国特許第6,503,921号）を含む。さらなるラパマイシンアナログは米国特許第5,202,332号および5,169,851号に記載されている。
ラパマイシンは、現在、液体および錠剤製剤で経口投与用に入手できる。RAPAMUNE液体は、投与に先立って水またはオレンジジュースに希釈される1mg/mLラパマイシンを含有する。1または2mgのラパマイシンを含有する錠剤も入手可能である。ラパマイシンは、好ましくは、移植後できる限り早く毎日1回与える。それは経口投与後に迅速かつ完全に吸収される。典型的には、ラパマイシンの患者用量は患者の状態に従って変化するが、いくつかの標準推奨用量を以下に提供する。ラパマイシンのための初期負荷用量は6mgである。2mg/日の引き続いての維持用量が典型的である。別法として、3mg、5mg、10mg、15mg、20mgまたは25mgの負荷用量を、日維持用量当たり1mg、3mg、5mg、7mgまたは10mgと共に用いることができる。体重が40kg未満の患者では、ラパマイシンの用量は、典型的には、体表面積に従って調整される；一般に、3mg/m2/日負荷用量および1mg/m2/日維持用量が用いられる。
ペプチド部位
カルシネウリン-媒介脱リン酸化およびNFATの核トランスロケーションを損なうペプチド、ペプチドミメティックス、ペプチド断片（天然、合成または化学的修飾いずれか）は、本発明の実行で用いるのに適している。NFAT活性化およびNFAT転写因子を阻害することによってカルシネウリン阻害剤として作用するペプチドの例は、例えば、Aramburu et al．，Science 285：2129-2133,1999およびAramburu et al．，Mol.Cell 1：627-637,1998に記載されている。カルシネウリン阻害剤のクラスとして、これらの剤は本発明の方法で有用である。
療法
本発明が、免疫炎症性障害、増殖性皮膚病、器官移植拒絶、または移植片対宿主病を治療する手段として免疫応答を変調する方法を特徴とする。サイトカイン分泌の抑制は、任意で一つまたは複数のステロイドと組み合わせてブフェキサマクを投与することによって達成される。実施例は単一のブフェキサマク剤および単一のステロイドを記載するが、複数の剤の組合せはしばしば望ましいことが理解される。例えば、メトトレキセート、ヒドロキシクロロキン、およびスルファサラジンは関節リウマチの治療で通常に投与される。さらなる療法は以下に記載する。
望ましくは、本発明の方法、組成物およびキットは他の方法、組成物およびキットよりも効果的である。「より効果的」とは、方法、組成物またはキットが、それと比較されるもう1つの方法、組成物またはキットよりも大きな効率を呈し、毒性はより低く、より安全で、より便宜で、より許容され、価格がより安く、あるいはより治療的満足を与えることを意味する。
乾癬
本発明の方法、組成物およびキットは乾癬の治療で用いることができる。所望であれば、典型的には乾癬を治療するのに用いられる一つまたは複数の抗乾癬剤を、本発明の方法、組成物およびキットにおけるコルチコステロイドの代替物として、またはそれに加えて用いることができる。そのような薬剤はバイオロジック（例えば、アレファセプト、インフリキシマブ、アデリムマブ、エファリズマブ、エタネルセプト、およびCDP-870）、小分子免疫モジュレーター（例えば、VX 702、SCIO 469、ドラマピモド、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、プラルナカサン、マイコフェノレート、およびメリメポジブ（merimepodib））、非ステロイドイムノフィリン依存性免疫抑制剤（例えば、サイクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、ABT-281、およびISAtx247）、ビタミンDアナログ（例えば、カルシポトリエン、カルシポトリオール）、ソラレン（例えば、メトキサレン）、レチノイド（例えば、アシトレチン、タザロテン）、DMARD（例えば、メトトレキセート）、アントラリン、局所用グルココルチコステロイド（例えば、クロベタゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、ハロベタゾール、ジフロラゾン、モメタゾン、ハルシノニド、フルチカゾン）、全身用グルココルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン）、抗ヒスタミン（例えば、ヒドロキシジン、ロラタジン、セチリジン、ジフェンヒドラミン、シプロヘプタジン、フェキソフェナジン）、三環系抗うつ薬（例えば、ドキセピン）、ならびに、皮膚軟化薬、湿潤剤、軟膏およびローションを含む。従って、1つの態様において、本発明は、ブフェキサマクおよび抗乾癬剤の組合せ、およびそれで乾癬を治療する方法を特徴とする。
アトピー性皮膚炎
本発明の方法、組成物およびキットはアトピー性皮膚炎の治療で用いることができる。所望であれば、典型的にはアトピー性皮膚炎を治療するのに用いられる一つまたは複数のアトピー性皮膚炎剤を、本発明の方法、組成物およびキットにおけるコルチコステロイドの代替物として、またはそれに加えて用いることができる。そのような薬剤は局所用および全身用非ステロイドイムノフィリン依存性免疫抑制剤（例えば、サイクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、ABT-281、およびISAtx247）、局所用グルココルチコステロイド（例えば、クロベタゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、ハロベタゾール、ジフロラゾン、モメタゾン、ハルシノニド、フルチカゾン）、全身用グルココルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン）、抗ヒスタミン（例えば、ヒドロキシジン、ロラタジン、セチリジン、ジフェンヒドラミン、シプロヘプタジン、フェキソフェナジン）、三環系抗うつ薬（例えば、ドキセピン）、ならびに、皮膚軟化薬、湿潤剤、軟膏およびローションを含む。
手皮膚炎
本発明の方法、組成物およびキットは手皮膚炎の治療で用いることができる。所望であれば、典型的には手皮膚炎を治療するのに用いられる一つまたは複数の手皮膚炎剤を、本発明の方法、組成物およびキットにおけるコルチコステロイドの代替物として、またはそれに加えて用いることができる。そのような薬剤は局所用および全身用非ステロイドイムノフィリン依存性免疫抑制剤（例えば、サイクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、ABT-281、およびISAtx247）、局所用グルココルチコステロイド（例えば、クロベタゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、ハロベタゾール、ジフロラゾン、モメタゾン、ハルシノニド、フルチカゾン）、全身用グルココルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン）、抗ヒスタミン（例えば、ヒドロキシジン、ロラタジン、セチリジン、ジフェンヒドラミン、シプロヘプタジン、フェキソフェナジン）、三環系抗うつ薬（例えば、ドキセピン）、ならびに、皮膚軟化薬、軟膏、湿潤剤およびローションを含む。
日光角化症
本発明の方法、組成物およびキットは日光角化症の治療で用いることができる。所望であれば、典型的には手皮膚炎を治療するのに用いられる一つまたは複数の手皮膚炎剤を、本発明の方法、組成物およびキットにおけるコルチコステロイドの代替物として、またはそれに加えて用いることができる。そのような薬剤は化学療法剤（例えば、5-フルオロウラシル、イミキモド）、非ステロイド炎症剤（例えば、ジクロフェナク）、局所用レチノイド（例えば、アダパレン)、および、局所用アミノレブリン酸を用いた光力学療法を含む。
基底細胞癌
本発明の方法、組成物およびキットは基底細胞癌の治療で用いることができる。所望であれば、典型的には基底細胞癌を治療するのに用いられる一つまたは複数の基底細胞癌剤を、本発明の方法、組成物およびキットにおけるコルチコステロイドの代替物として、またはそれに加えて用いることができる。そのような薬剤は化学療法剤（例えば、5-フルオロウラシル、イミキモド）を含む。
慢性閉塞性肺疾患
1つの態様において、本発明の方法、組成物およびキットは慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療で用いられる。所望であれば、典型的にはCOPDを治療するのに用いられる一つまたは複数の薬剤を、本発明の方法、組成物およびキットにおけるコルチコステロイドの代替物として、またはそれに加えて用いることができる。そのような薬剤はキサンチン（例えば、テオフィリン）、抗コリン作動性化合物（例えば、イプラトロピウム、チオトロピウム）、バイオロジック、小分子免疫モジュレーター、およびβ受容体アゴニスト／気管支拡張剤（例えば、イブテロールスルフェート、ビトルテロールメシレート、エピネフリン、フォルモテロールフマレート、イソプロテロノール（isoproteronol）、レバルブテロールハイドロクロライド、メタプロテレノールスルフェート、ピルブテロールアセテート、サルメテロールキシナフォエート、およびテルブタリン）を含む。従って、1つの態様において、本発明は、ブフェキサマクおよび気管支拡張剤の組合せ、およびそれでCOPDを治療する方法を特徴とする。
炎症性腸疾患
本発明の方法、組成物およびキットは炎症性腸疾患の治療で用いることができる。所望であれば、典型的には炎症性腸疾患を治療するのに用いることができる一つまたは複数の薬剤を、本発明の方法、組成物およびキットにおけるコルチコステロイドの代替物として、またはそれに加えて用いることができる。そのような薬剤はバイオロジック(例えば、インフリキシマブ、アデリムマブ、およびCDP-870)、小分子免疫モジュレーター(例えば、VX 702、SCIO 469、ドラマピモド、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、プラナルカザン、マイコフェノレート、およびメリメポジブ)、非ステロイドイムノフィリン依存性免疫抑制剤(例えば、サイクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、ABT-281、およびISAtx247)、5-アミノサリチル酸(例えば、メサラミン、スルファサラジン、バルサラジド二ナトリウム、およびオルサラジンナトリウム)、DMARD(例えば、メトトレキセートおよびアザチオプリン)およびアロセトロンを含む。従って、1つの態様において、本発明は、ブフェキサマクおよび前記薬剤のいずれかの組合せ、およびそれで炎症性腸疾患を治療する方法を特徴とする。
関節リウマチ
本発明の方法、組成物およびキットは関節リウマチの治療で用いることができる。所望であれば、典型的には関節リウマチを治療するのに用いられる一つまたは複数の薬剤を、本発明の方法、組成物およびキットにおけるコルチコステロイドの代替物として、またはそれに加えて用いることができる。そのような薬剤はNSAID(例えば、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、アスピリン、スリンダック、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、ナブメトン、コリンマグネシウムトリサリシレート、サリチル酸ナトリウム、サリチルサリチル酸(サルサレート)、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナメートナトリウム、メロキシカム、オキサプロジン、スリンダック、およびトルメチン)、COX-2阻害剤(例えば、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、およびルミラコキシブ)、バイオロジック(例えば、インフリキシマブ、アデリムマブ、エタネルセプト、CDP-870、リツキシマブ、およびアトリズマブ)、小分子免疫モジュレーター(例えば、VX 702、SCIO 469、ドラマピモド、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、プラナルカサン、マイコフェノレート、およびメリメポジブ)、非ステロイドイムノフィリン依存性免疫抑制剤(例えば、サイクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、ABT-281、およびISAtx247)、5-アミノサリチル酸(例えば、メサラミン、スルファサラジン、バルサラジド二ナトリウム、およびオルサラジンナトリウム)、DMARD(例えば、メトトレキセート、レフルノミド、ミノシクリン、オーラノフィン、金ナトリウムチオマレート、オーロチオグルコースおよびアザチオプリン)、ヒドロキシクロロキン硫酸、およびペニシラミンを含む。従って、1つの態様において、本発明は前記薬剤のいずれかとブフェキサマクとの組合せ、およびそれで関節リウマチを治療する方法を特徴とする。
喘息
本発明の方法、組成物およびキットは喘息の治療で用いることができる。所望であれば、典型的には喘息を治療するのに用いられる一つまたは複数の薬剤を、本発明の方法、組成物、およびキットにおけるコルチコステロイドの代替物として、またはそれに加えて用いることができる。そのような薬剤はβ2アゴニスト/気管支拡張剤/ロイコトリエンモディファイアー(例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、およびジロートン)、バイオロジック(例えば、オマリズマブ)、小分子免疫モジュレーター、抗コリン作動性化合物、キサンチン、エフェドリン、クアイフェネシン、クロモリンナトリウム、ネドクロミルナトリウム、およびヨウ化カリウムを含む。従って、1つの態様において、本発明はブフェキサマクおよび前記薬剤のいずれかの組合せおよびそれで喘息を治療する方法を特徴とする。
投与
本発明の方法のいずれかの特別な態様において、化合物は互いに10日以内に、互いに5日以内に、互いに24時間以内に、または同時に投与される。化合物は単一の組成物として一緒に製剤することができるか、あるいは別々に製剤し、投与することができる。一つのまたは双方の化合物は、その各々が本明細書中で定義される、低用量または高用量で投与することができる。コルチコステロイド、湿潤剤、NSAID（例えば、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、アスピリン、スリンダック、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、ナブメトン、コリンマグネシウムトリサリシレート、サリチル酸ナトリウム、サリシルサリチル酸、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナメートナトリウム、メロキシカム、オキサプロジン、スリンダック、およびトルメチン）、COX-2阻害剤（例えば、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブおよびルビラコキシブ）、グルココルチコイド受容体モジュレーター、またはDMARDのような他の化合物を患者に投与するのが望ましいであろう。本発明の組合せ療法は、病気に肯定的に影響するよう免疫応答を変調する他の剤-バイオロジックまたは小分子いずれかと組み合わせての免疫炎症性障害の治療で特に有用である。そのような剤は鍵となる炎症細胞を枯渇させ、細胞接着に影響し、または免疫応答に関与するサイトカインに影響するものを含む。この最後のカテゴリーは、IL-10のような抗炎症誘発性サイトカインの作用を模倣し、またはそれを増加させる剤、ならびにIL-6、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15またはTNFαのような炎症誘発性サイトカインの活性を抑制する剤と共に含む。TNFαを阻害する剤はエタネルセプト、アデリムマブ、インフリキシマブおよびCDP-870を含む。この例（TNFαの効果をブロックする剤のそれ）において、組合せ療法はサイトカインの生産を低下させ、エタネルセプトまたはインフリキシマブは炎症誘発性サイトカインの残りの部分に作用し、増強された治療を提供する。小分子免疫モジュレーターは、例えば、VX 702、SCIO 469、ドラマピモド、RO 30201195、SCIO 323のようなp38 MAPキナーゼ阻害剤、DPC 333のようなTACE阻害剤、プラナルカサンのようなICE阻害剤、およびマイコフェノレートおよびメリメポジブのようなIMPDH阻害剤を含む。
本発明による療法は単独またはもう一つの療法と組み合わせて行うことができ、家、医師のオフィス、クリニック、病院の外来部門、または病院で供することができる。治療は、医師が療法の効果を近くで観察し、必要ないずれの調整もなす事ができるように任意に病院で開始するか、あるいはそれは外来ベースで開始することができる。療法の持続は治療すべき病気または障害のタイプ、患者の年齢および状態、患者の病気の段階およびタイプ、およびどのようにして患者が治療に応答するかに依存する。加えて、炎症病を発症するより大きな危険性を有する人（例えば、年齢関連ホルモン変化を受けつつある人）は、兆候の開始を阻害しまたは遅延させるための処置を受けることができる。
種々の態様についての投与の経路は、限定されるものではないが、（静脈内、筋肉内、皮下、吸入、直腸、バッカル、膣、腹腔内、関節内、眼、耳、または経口投与のような）局所、経皮、経鼻、および全身投与を含む。本明細書で用いるように、「全身投与」は全ての非皮膚投与経路をいい、特に、局所および経皮投与経路を除く。
組合せ療法において、組合せの各成分の投与の量および頻度は独立して制御することができる。例えば、一つの化合物を1日あたり3回投与することができ、他方、第2の化合物を1日あたり1回投与することができる。組合せ療法は、患者の体が未だ予想できない副作用としてのいずれかから回復するチャンスを有するように、残りの器官を含むオン-アンド-オフサイクルで与えることができる。また、化合物は、一つの投与が双方の化合物を送達するように一緒に製剤することもできる。
薬学的組成物の製剤化
本発明の組合せの投与は、標的領域において炎症性サイトカインレベルの抑制をもたらすいずれの適当な手段であってもよい。化合物はいずれかの適当な担体物質中にいずれかの適当な量で含有させることができ、一般に、組成物の合計重量の1〜95重量％で存在させる。組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内）、関節内、直腸、皮下、鼻、膣、吸入剤、皮膚（パッチ）、耳、または眼投与経路に適した投与形態で供することができる。従って、組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、顆粒剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、ヒドロゲルを含めたゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、ドレンチ、浸透圧送達デバイス、座薬、浣腸、注射、インプラント、スプレイまたはエアロゾルの形態とすることができる。薬学的組成物は従来の医薬プラクティスに従って製剤化することができる（例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy,20th edition,2000,ed．A.R.Gennaro,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York参照）。
前記組合せの各化合物は、当技術分野において知られた種々の方法で製剤化することができる。例えば、第一および第二の剤を一緒に、または別々に製剤化することができる。望ましくは、第一および第二の剤は、剤の同時またはほぼ同時投与のために一緒に製剤化される。このような共製剤化組成物は、同一の丸剤、軟膏、クリーム、泡、カプセル剤、液剤等中に一緒に製剤化したブフェキサマクおよびステロイドを含むことができる。「ブフェキサマク/コルチコステロイド組合せ」の製剤化に言及する場合、使用される製剤化技術は前記組合せ、ならびに本発明の他の組合せ（例えば、ブフェキサマク/グルココルチコイド受容体モジュレーター組合せ）の個々の剤の製剤化で有用である。異なる剤についての異なる製剤化戦略を用いることによって、各剤についての薬物動態学プロフィールを適切にマッチさせることができる。
個々にまたは別々に製剤化された剤をキットとして一緒にパッケージングすることができる。非限定的例は、例えば、2つの丸剤、丸剤および粉末、座薬およびバイアル中の液体、2つの局所クリーム、軟膏、泡等を含有するキットを含む。前記キットは、粉末形態を復元するためのバイアル、注射用のシリンジ、慣用化IV送達システム、吸入器等のような、患者への単位用量の投与を助ける任意の構成要素を含むことができる。加えて、単位用量キットは組成物の調製および投与のための指示書を含むことができる。前記キットは一人の患者のための単一の使用単位用量、（一定用量にて、あるいは個々の化合物が療法が進行するに伴ってその能力を変化させることができる）特定の患者用の複数使用として製造することができ；あるいはキットは複数患者への投与に適した複数用量（「バルクパッケージング」）を含むことができる。キットの成分はカートン、ブリスタパック、ビン、チューブ等中に組み立てることができる。
局所用製剤
炎症性皮膚病の予防および／または治療のために、本発明の組合せは、望ましく、局所投与用に製剤化される。本発明の組合せで用いることができる局所用製剤は、非限定的に、クリーム、泡、ローション、ゲル、スティック、スプレイ、溶液（例えば、バスソルトのような、浸すための）、および軟膏を含む。
任意の従来の薬学的および美容的に許容される溶剤を用いることができる。例えば、化合物はまた、化合物が皮膚に入ることを可能にするリポソーム製剤において投与することができる。そのようなリポソーム製剤は、米国特許第5,169,637号；第5,000,958号；第5,049,388号；第4,975,282号；第5,194,266号；第5,023,087号；第5,688,525号；第5,874,104号；第5,409,704号；第5,552,155号；第5,356,633号；第5,032,582号；第4,994,213号；およびPCT公開第WO96/40061号に記載されている。他の適切な溶剤の例は、米国特許第4,877,805号およびEP公開第0586106A1号に記載されている。本発明の適当な溶剤はまた、ミネラルオイル、ワセリン、ポリデセン、ステアリン酸、イソプロピルミリステート、ポリオキシル40ステアラート、ステアリルアルコール、または植物油を含む。
製剤は、種々の従来の着色料、芳香剤、濃縮剤(例えば、キサンタンガム)、保存料、皮膚軟化薬（例えば、炭化水素油、ワックス、またはシリコーン)、粘滑薬、可溶化賦形剤、分散剤、浸透増強剤、可塑剤、保存料、安定剤、解乳化剤、湿潤剤、乳化剤、保湿剤、収斂剤、脱臭剤を含むことができ、ならびに、さらなる利益を提供し、局所用調製物の感触および／または外見を改善するために同様のものを加えることができる。
NsIDIが生理学的pHで水に低い溶解性を有する場合、一つまたは複数の可溶化賦形剤が、局所用製剤において必要な成分であることができる。
可溶化とは、水において不溶、または実質的に不溶である物質を、過程においてこれらの物質の化学構造を変化することなく、透明、または乳白色の水溶液に変換することができる表面活性化合物の効能による溶解性の改善を意味すると理解される。
形成された可溶化物（solubilizate）は、物質が、水溶液中で形成する表面活性化合物の分子会合、ミセルにおいて溶解された形態で存在する事実について注目に値する。結果として生じた溶液は、光学的に透明から乳白色に見える。
本発明の製剤において用いることができる可溶化賦形剤は、非限定的に、以下の種類に属する化合物を含む：ポリエトキシル化脂肪酸、PEG‐脂肪酸ジエステル、PEG‐脂肪酸モノエステルおよびジエステル混合物、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、アルコール‐オイルエステル交換産物、ポリグリセル化（polyglycerized）脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコールエステルおよびグリセロールエステルの混合物、モノおよびジグリセリド、ステロールおよびステロール誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、イオン性界面活性剤、トコフェロールエステル、およびステロールエステル。これらの種類の各賦形剤は、市販されており、製剤の分野における当業者に周知である。
制御放出製剤
活性剤の一方または双方が制御放出用に製剤化された本発明の組合せの投与は、ブフェキサマクまたはステロイドが、（i）狭い治療指数（例えば、有害な副作用または毒性反応に導く血漿中濃度と治療効果に導く血漿中濃度との差が小さい；一般に、治療指数TIはメジアン有効量（ED50）に対するメジアン致死量（LD50）の比率と定義される）；（ii）胃腸管における狭い吸収ウインドウ；（iii）短い生物学的半減期；を有するか、あるいは（iv）各成分の薬物動態学的プロフィールが、一緒に使用する場合に、各剤の寄与を、サイトカイン抑制に治療的に効果的な量まで最大化するように修飾されていなければならない場合に有用である。従って、維持放出製剤を用いて、治療レベルに双方の剤の血漿中レベルを維持するのに必要であり得る頻繁な投与を回避することができる。例えば、本発明の好ましい経口薬学的組成物において、本発明の組合せの一方の剤または双方の剤についての10〜20時間の半減期および平均滞留時間が観察される。
放出速度が治療化合物の代謝の速度より大きい制御放出を得るために、多くの戦略を追求することができる。例えば、制御放出は、製剤のパラメーターおよび成分（例えば、適当な制御放出組成物およびコーティング）の適切な選択によって得ることができる。その例は、単一または複数単位の錠剤またはカプセル組成物、油溶液、懸濁液、エマルジョン、マイクロカプセル、マイクロスフィア、ナノ粒子、パッチおよびリポソームを含む。放出メカニズムは、一つの特定の剤の初期放出が他の放出より好ましい場合、ブフェキサマクおよび/またはステロイドが間隔を設けて放出され、前記放出が同時であり、あるいは組合せの剤の一方の遅延された放出が行うことができるように制御することができる。
制御放出製剤は分解可能または非分解可能ポリマー、ヒドロゲル、オルガノゲル、または剤の生体吸収、半減期または生分解を修飾する他の物理的構築を含むことができる。制御放出製剤は、染色されるか、あるいは患部に内部または外部適用される物質であり得る。一つの例において、本発明は、対象となる部位に、またはその近くに外科的に挿入された（例えば、関節炎関節に対して基部側）生分解性ボーラスまたはインプラントを提供する。もう一つの例において、制御放出製剤インプラントは、治療炎症性腸疾患用の下部腸におけるように、器官に挿入することができる。
本発明の組合せ用の制御放出製剤でヒドロゲルを用いることができる。このようなポリマーは、少なくとも一つの分解性領域によって分離された重合可能な非分解性領域を持つマクロマーから形成される。例えば、水溶性の非分解性領域はマクロマーの中心コアを形成することができ、分解に際して、非分解性領域（特に、重合化ゲル）が米国特許第5,626,863号に記載されたように分離されるように、コアに付着された少なくとも2つの分解性領域を有する。ヒドロゲルは、エオシン色素、紫外線または可視光のようないくつかの開始システムによって容易に重合することができるアクリレートを含むことができる。また、ヒドロゲルは高度に親水性であって、生体適合性であるポリエチレングリコール（PEG）を含むことができる。また、ヒドロゲルは、エステル結合のグリコール酸、非毒性代謝産物への加水分解によって容易に分解することができるポリ（α-ヒドロキシ酸）であるオリゴグリコール酸を含むこともできる。他の鎖延長はポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリドまたはポリペプチドを含むことができる。全ネットワークは生分解性ネットワークにゲル化することができ、これを用いて、制御速度での送達用の本発明の組合せを捕獲し、均一に分散させることができる。
キトサン、およびキトサンとカルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC-Na）との混合物は、Inouye et al.,Drug Design and Delivery 1：297-305,1987によって記載されているように、薬物の持続放出用の溶剤として用いられてきた。これらの化合物および本発明の組合せの剤の混合物は、200kg/cm2下で圧縮すると、それから活性剤が対象への投与に際してゆっくりと放出される錠剤を形成する。放出プロフィールは、キトサン、CMC-Na、および活性剤の比率を変化させることによって変更することができる。また、錠剤はラクトース、CaHPO4二水和物、スクロース、結晶性セルロース、またはクロスカルメロースナトリウムを含めた他の添加剤を含有することもできる。いくつかの例を表3に提供する。
（表３）
Figure 2008543859
Baichwalは、米国特許第6,245,356号において、アモルファス形態の治療上活性な医薬（例えば、本発明のブフェキサマク/コルチコステロイド組合せまたはその成分）、ゲル化剤、イオン化可能ゲル強度増強剤および不活性希釈剤の凝集した粒子を含む持続放出経口固体投与形態を記載している。前記ゲル化剤は、キサンタンガムおよび前記ガムを環境流体に暴露した場合にキサンタンガムと架橋することができるローカストビーンガムの混合物であり得る。好ましくは、前記イオン化可能ゲル増強剤は、キサンタンガムおよびローカストビーンガムの間の架橋の強度を増強させ、それにより、製剤の医薬成分の放出を遅延させるように作用する。キサンタンガムおよびローカストビーンガムに加えて、やはり用いることができる許容されるゲル化剤は当技術分野においてよく知られたゲル化剤を含む。その例は、アルギン酸塩、カラギーナン、ペクチン、グアーガム、修飾された澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、および、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロースのような他のセルロース物質またはポリマーなどの自然発生的または修飾された自然発生的ながれ、および前記の混合物を含む。
本発明の組合せで有用なもう一つの製剤において、BaichwalおよびStaniforthは、米国特許第5,135,757号において、水性溶液の存在下で（例えば、キサンタンガムまたはその誘導体のような）ヘテロ多糖および（例えば、ガラクトマンナン、最も好ましくはローカストビーンガムのような）ヘテロ多糖を架橋することができる多糖物質を含む約20〜約70重量パーセント以上の親水性物質、および（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、キシリトール、フルクトースまたはその混合物のような）約30〜約80重量パーセントの不活性な医薬充填剤を含む医薬賦形剤として用いられる自由流動遅延放出造粒を記載している。賦形剤を本発明のブフェキサマク/コルチコステロイド組合せまたは組合せ剤と混合した後、前記混合物を錠剤のような固体投与形態に直接的に圧縮する。このように形成された錠剤は摂取し、胃液に暴露された場合に医薬をゆっくりと放出する。医薬に対する賦形剤の量を変化させることによって、遅延放出プロフィールを達成することができる。
本発明の組合せで有用なもう一つの製剤において、Shellは、米国特許第5,007,790号において、薬物の溶解度によって制御される速度で溶液中の薬物を放出する持続放出経口薬物投与形態を記載している。前記投与形態は、投与の寿命の間はその物理的一体性を維持するが、それ以降は急速に分解する、親水性で水-膨潤性の架橋ポリマーに（例えば、プレドニゾロン、または本発明の組合せのいずれかの他の剤のような）限定された溶解度の薬物の分散液の複数の粒子を含む錠剤またはカプセル剤を含む。一旦摂取されれば、粒子は膨潤して、胃滞留を促進し、胃液が粒子に浸透し、薬物を溶解させ、それを粒子から取り出すようにし、薬物が、固体状態の薬物よりも胃に対して損傷性でない溶液状態で胃に到達することを確実とする。ポリマーのプログラムされた結果的に生じる溶解は、ポリマーの性質および架橋の程度に依存する。ポリマーは非フィブリルであって、その非架橋状態で実質的に水溶性であり、架橋の程度は、ポリマーが所望の期間、通常は少なくとも約4時間〜8時間、12時間まで不溶性のままであるのを可能とするのに十分であり、選択は配合される薬物および関連する医薬処置に依存する。本発明で用いることができる適当な架橋ポリマーの例はゼラチン、アルブミン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびキチンである。ポリマーに依存して、架橋は、熱または放射線処理によって、あるいはアルデヒド、ポリアミノ酸、金属イオン等のような架橋剤の使用を介して達成することができる。
本発明の組合せの製剤で有用なpH-制御胃腸薬物送達のためのシリコーンマイクロスフィアは、Carelli et al.,Int.J.Pharmaceutics 179：73-83,1999によって記載されている。そのように記載されたマイクロスフィアは、500〜1000μmのサイズ範囲のシリコーンマイクロスフィアに配合される種々の割合のポリ（メタクリル酸-コ-メチルメタクリレート）（EudragitL100またはEudragitS100）および架橋されたポリエチレングリコール8000からなるpH-感受性の半相互貫入ポリマーヒドロゲルである。
遅延放出製剤は、容易に水溶性ではないが、水によって、ゆっくりと攻撃され、除去される、あるいは水がそれをゆっくりと浸透することができるコーティングを含むことができる。従って、例えば、本発明の組合せは、Kitamori et al.,米国特許第4,036,948号によって記載されているように、連続液化条件下でバインダーの溶液でスプレイ-コートすることができる。水溶性バインダーの例は予めゼラチン化された澱粉（例えば、予めゼラチン化されたコーンスターチ、予めゼラチン化されたホワイトポテトスターチ）、予めゼラチン化された修飾澱粉、水溶性セルロース（例えば、ヒドロキシプロピル-セルロース、ヒドロキシメチル-セルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシメチル-セルロース）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デキストリン、アラビアガムおよびゼラチン、セルロース誘導体（例えば、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース）のような有機溶媒-可溶性バインダーを含む。
持続放出特性を持つ本発明の組合せ、またはその成分はスプレイ乾燥技術によって製剤することもできる。一つの例において、Espositio et al.,Pharm.Dev.Technol.5：267-78,2000によって記載されているように、Mini Spray Dryer、モデル190（Buchi,Laboratorium Technik AG,Flawil,Germany）を用いて、プレドニゾロンをメチルアクリレートマイクロ粒子（EudragitRS）にカプセル化した。マイクロ粒子の形成のための最適な条件は、10mLアセトニトリル中に50mgプレドニゾロンを含有する溶液の0.5mL/分の供給（ポンプ）速度、600L/hrの霧化空気の流速、80℃で加熱する乾燥空気温度、および28m3/hrの吸引乾燥空気の流速であることが判明した。
持続放出組合せのさらにもう一つの形態は、ミクロ透析セルとして作用する膜中に組合せ剤の粒子をマイクロカプセル化することによって調製することができる。このような製剤において、胃液はマイクロカプセルの壁に浸透し、マイクロカプセルを膨潤させ、活性剤を透析させる（例えば、Tsuei et al.,米国特許第5,589,194号参照）。この種の一つの商業的に入手可能な持続放出系は、アカシアガム/ゼラチン/エチルアルコールの膜を有するマイクロカプセルからなる。この製品は、商品名Diffucaps（商標）下でEurand Limited（France）から入手可能である。そのように製剤化されたマイクロカプセルは、従来のゼラチンカプセルに担持させるか、あるいは錠剤化することができよう。
コルチコステロイドで有用な持続-放出製剤もまた米国特許第5,792,476号に記載されており、そこでは、製剤はグルココルチコイドの少なくとも90重量％が約40〜80分の間に放出され、グルココルチコイドの患者の小腸への侵入から約1〜3時間後に開始するように、調節された持続-放出を持つ活性物質としての2.5〜7mgのグルココルチコイドを含む。これらの活性物質の低用量レベルを可能とするためには、活性物質、すなわち、プレドニゾロンまたはプレドニゾンのようなグルココルチコイドをミクロン化し、澱粉およびラクトースのような公知の希釈剤と適当に混合し、PVP（ポリビニルピロリドン）とで顆粒化する。さらに、顆粒を、pH6.8に耐性の持続放出内部層およびpH1.0に耐性の持続放出外部層とで積層する。内部層はEudragit（登録商標）RL（低含有量の第4級アンモニウム基を持つアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマー）よりなり、外部層はEudragit（登録商標）L（メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルから合成されたアニオンポリマー）からなる。
二層錠剤は、本発明の組合せのために製剤化することができ、前記組合せの各剤のための異なる慣用的造粒をなし、2つの剤を二層プレスで圧縮して、単一の錠剤を形成する。例えば、8〜12時間のブフェキサマク半減期（t1／2）および投与から10〜16時間後の平均滞留時間（MRT）をもたらす制御放出用に製剤化された125-500mgのブフェキサマクは、t1／2およびMRTがブフェキサマクのそれ（すなわち、各々、8〜12時間および10〜16時間）に近似するように製剤化される3mgのプレドニゾロンを含む同一錠剤と組み合わせることができる。インビボでプレドニゾロン放出の速度を制御するのに加えて、腸溶または遅延放出コートを含めることができ、それは、プレドニゾロンのTmaxがブフェキサマクのそれと近似するように薬物放出の開始を遅延させる。
シクロデキストリンは、α-（1,4）結合での天然に生じるD（＋）-グルコピラノースユニットを含有する環状多糖である。各々、6、7または8つのグルコピラノースユニットを含有するα-、β-およびγ-シクロデキストリンは最も一般に用いられ、適当な例はPCT公開番号WO 91/11172、WO 94/02518およびWO 98/55148に記載されている。構造的には、シクロデキストリンの環状性質は内部の無極性または疎水性キャビティ、シクロデキストリントーラスの一方側に位置する第二級ヒドロキシル基および他方に位置する第一級ヒドロキシル基を有するトーラスまたはドーナツ-様形状を形成する。第二級ヒドロキシル基が位置する側は、第一級ヒドロキシル基が位置する側よりも広い直径を有する。シクロデキストリン内部キャビティの疎水性は種々の化合物の包接を可能とする（Comprehensive Supramolecular Chemistry,Volume 3,J.L.Atwood et al., eds.,Pergamon Press （1996）； Cserhati,Analytical Biochemistry 225：328-32,1995； Husain et al.,Applied Spectroscopy 46：652-8,1992）。シクロデキストリンは、シクロデキストリンの疎水性キャビティーに適合できる種々の薬物とで包接複合体を形成することによって、または他の生物学的に活性な分子とで非共有結合複合体を形成することによって、種々の治療化合物の送達溶剤として用いられてきた。米国特許第4,727,064号は、実質的に低い水溶解度を持つ薬物およびアモルファスの水溶性シクロデキストリン-ベースの混合物よりなり、ここで、前記薬物は混合物のシクロデキストリンとで包接複合体を形成する医薬製剤を記載している。
薬物-シクロデキストリン複合体の製剤は、薬物の溶解度、溶解速度、生物学的利用性、および/または安定性特性を修飾することができる。例えば、シクロデキストリンは、Uekama et al.,J.Pharm Dyn.6：124-7,1983によって記載されているように、プレドニゾロンの生物学的利用性を改良するために記載されている。β-シクロデキストリン/プレドニゾロン複合体は、双方の成分を水に添加し、25℃において7日間攪拌することによって調製することができる。回収された得られた沈殿は1：2プレドニゾロン/シクロデキストリン複合体である。
スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン（CyDex,Inc,Overland Park,KA,USAから商業的に入手可能であり、CAPTISOL（登録商標）として販売されているSBE-β-CD）もまた、本発明の組合せの剤の持続-放出製剤の調製で助剤として用いることができる。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックス中に圧縮されたプレドニゾロンおよびSBE-β-CDを含む持続-放出錠剤が調製されている（Rao et al.,J.Pharm.Sci.90：807-16,2001参照）。
また、米国特許出願第2003/0017972号および2003/0008818号に記載されているように、ポリマーシクロデキストリンも調製されている。そのように形成されたシクロデキストリンポリマーは、本発明の組合せの処方剤で有用であり得る。これらの多機能ポリマーシクロデキストリンはInsert Therapeutics,Inc.,Pasadena,CA,USAから商業的に入手可能である。
剤との複合化を指令する代替法として、シクロデキストリンを補助的添加剤として、例えば、担体、希釈剤または可溶化剤として用いることができる。シクロデキストリンおよび本発明の組合せの他の剤（すなわち、ブフェキサマクおよび/またはステロイド）を含む製剤は、本明細書中に記載されたシクロデキストリン製剤の調製と同様な方法によって調製することができる。
リポソーム製剤
本発明の組合せの一方または双方の成分、または2つの成分を一緒にした混合物を投与用のリポソーム担体に一体化させることができる。リポソーム担体は3つの一般的タイプの小胞形成脂質成分から構成される。第一のものは、リポソーム中に小胞構造のバルクを形成する小胞形成脂質を含む。一般に、これらの小胞形成脂質は疎水性および極性頭部基部位を有するいずれかの両親媒性脂質を含み、これは（a）リン脂質によって例示されるように、水中の二層小胞に自然に形成できるか、あるいは（b）脂質二層に安定に一体化され、その疎水性部位は二層膜の内部疎水性領域と接触し、その極性頭部基部位は膜の外部の極性表面に向かう。
このタイプの小胞形成脂質は、好ましくは、2つの炭化水素鎖、典型的にはアシル鎖および極性頭部基を有するものである。このクラスには、ホスファチジルコリン（PC）、PE、ホスファチジン酸（PA）、ホスファチジルイノシトール（PI）およびスフィンゴミエリン（SM）のようなリン脂質が含まれ、ここで、2つの炭化水素鎖は、典型的には、長さが約14〜22炭素原子の間にあり、種々の程度の不飽和を有する。そのアシル鎖が種々の程度の飽和を有する前記脂質およびリン脂質は商業的に入手できるか、あるいは公表された方法に従って調製することができる。本発明に含むことができる他の脂質は糖脂質、およびコレステロールのようなステロールである。
第二の一般的な成分は、組成物中にポリマー層を形成するポリマー鎖で誘導体化される小胞形成脂質を含む。第二の一般的な小胞形成脂質成分として用いることができる小胞形成脂質は、第一の一般的小胞形成脂質成分につき記載されたもののいずれかである。リン脂質のようなジアシル鎖を持つ小胞形成脂質が好ましい。一つの例示的なリン脂質はホスファチジルエタノールアミン（PE）であり、これは、活性化されたポリマーにカップリングさせるのに便利な反応性アミノ基を提供する。例示的PEはジステアリルPE（DSPE）である。
誘導体化脂質中の好ましいポリマーはポリエチレングリコール（PEG）、好ましくは1,000〜15,000ダルトンの間、より好ましくは2,000および10,000ダルトンの間、最も好ましくは2,000および5,000ダルトンの間の分子量を有するPEG鎖である。適当であり得る他の親水性ポリマーはポリビニルピロリドン、ポリメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメチルアクリルアミドおよびポリジメチルアクリルアミド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースのような誘導体化セルロースを含む。
加えて、特にPEGセグメントを含めた、これらのポリマーのブロックコポリマーまたはランダムコポリマーが適当である。PEGのような親水性ポリマーで誘導体化された脂質を調製する方法は、例えば、米国特許第5,013,556号に記載されたように周知である。
任意である第三の一般的な小胞形成脂質成分は、脂質アンカーであり、これにより、標的化部位が前記アンカー中のポリマー鎖を介してリポソームに係留される。加えて、標的化基は、標的化部位の生物学的活性が失われないように、ポリマー鎖の末端に位置する。脂質アンカーは、リポソーム二層表面の外側層における脂質、ポリマーの内部末端がそれに共有結合した極性頭部基、および標的化部位への共有結合カップリングのために活性化されるまたは活性化できる遊離（外部）ポリマー末端を係留するように働く疎水性部位を有する。このタイプの脂質アンカー分子を調製する方法は以下に記載する。
リポソームを形成するのに用いられる脂質成分は、好ましくは、約70〜90パーセントの小胞形成脂質、1〜25パーセントのポリマー誘導体化脂質、および0.1〜5パーセントの脂質アンカーのモル比で存在する。一つの例示的製剤は50〜70モルパーセントの未誘導体化PE、20〜40モル％のコレステロール、0.1〜1モル％の、標的化部位へのカップリングのためのその遊離末端に化学的反応性の基を含むPE-PEG（3500）ポリマー、5〜10モル％の、PEG3500ポリマー鎖で誘導体化されたPE、および1モル％のアルファ-トコフェロールを含む。
リポソームは、好ましくは、典型的には、約0.03〜0.5ミクロンの間の選択されたサイズ範囲の実質的に均一なサイズを有するように調製される。REVおよびMLVのための一つの効果的なサイジング方法は、リポソームの水性懸濁液を、0.03〜0.2ミクロン、典型的には0.05、0.08、0.1または0.2ミクロンの範囲の選択された均一なポアサイズを有する一連のポリカーボネート膜を通じて押し出すことを含む。膜のポアサイズは、特に、前記調製が同一膜を通じて2回以上押し出される場合、その膜を通じての押し出しによって生産される最大サイズのリポソームにおおよそ対応する。また、均一化方法は100nm以下のサイズまでリポソームをサイズダウンするのに有用である。
本発明のリポソーム製剤は少なくとも一つの表面活性剤を含む。本明細書中で記載される組合せの製剤で有用な適当な表面活性剤は以下のクラスに属する化合物を含む：ポリエトキシル化脂肪酸、PEG-脂肪酸ジエステル、PEG-脂肪酸のモノエステルおよびジエステル混合物、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、アルコール-油エステル交換産物、ポリグリセル化脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールエステルおよびグリセロールエステルの混合物、モノ-およびジグリセリド、ステロールおよびステロール誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、およびイオン性界面活性剤。賦形剤の各クラスについての商業的に入手可能な例を以下に提供する。
ポリエトキシル化脂肪酸は、本明細書中に記載の組合せの製剤のための賦形剤として用いることができる。商業的に入手可能なポリエトキシル化脂肪酸モノエステル界面活性剤の例は：PEG 4-100モノラウレート（Crodet Lシリーズ,Croda）、PEG 4-100モノオレエート（Crodet Oシリーズ,Croda）、PEG 4-100モノステアレート（Crodet Sシリーズ,CrodaおよびMyrjシリーズ,Atlas/ICI）、PEG400ジステアレート（Cithrol 4DSシリーズ,Croda）、PEG100、200、または300モノラウレート（Cithrol MLシリーズ,Croda）、PEG 100、200または300モノオレエート（Cithrol MOシリーズ,Croda）、PEG 400ジオレエート（Cithrol 4DOシリーズ,Croda）、PEG400-1000モノステアレート（Cithrol MSシリーズ,Croda）、PEG-1ステアレート（Nikkol MYS-1EX,NikkoおよびCoster K1,Condea）、PEG-2ステアレート（Nikkol MYS-2,Nikko）、PEG-2オレエート（Nikkol MYO-2,Nikko）、PEG-4ラウレート（Mapeg（登録商標）200ML,PPG）、PEG-4オレエート（Mapeg（登録商標）200MO,PPG）、PEG-4ステアレート（Kessco（登録商標）PEG 200MS,Stepan）、PEG-5ステアレート（Nikkol TMGS-5,Nikko）、PEG-5オレエート（Nikkol TMGO-5,Nikko）、PEG-6オレエート（Algon OL 60,Auschem SpA）、PEG-7オレエート（Algon OL 70,Auschem SpA）、PEG-6ラウレート（Kessco（登録商標）PEG300 ML,Stepan）、PEG-7ラウレート（Lauridac 7,Condea）、PEG-6ステアレート（Kessco（登録商標）PEG300 MS,Stepan）、PEG-8ラウレート（Mapeg （登録商標）400 ML,PPG）、PEG-8オレエート（Mapeg（登録商標）400MO,PPG）、PEG-8ステアレート（Mapeg（登録商標）400MS,PPG）、PEG-9オレエート（Emulgante A9,Condea）、PEG-9ステアレート（Cremophor S9,BASF）、PEG-10ラウレート（Nikkol MYL-10,Nikko）、PEG-10オレエート（Nikkol MYO-10,Nikko）、PEG-12ステアレート（Nikkol MYS-10,Nikko）、PEG-12ラウレート（Kessco（登録商標）PEG 600 ML,Stepan）、PEG-12オレエート（Kessco（登録商標）PEG 600 MO,Stepan）、PEG-12リシノレエート（CAS# 9004-97-1）、PEG-12ステアレート（Mapeg（登録商標）600 MS,PPG）、PEG-15ステアレート（Nikkol TMGS-15,Nikko）、PEG-15オレエート（Nikkol TMGO-15,Nikko）、PEG-20ラウレート（Kessco（登録商標）PEG 1000 ML,Stepan）、PEG-20オレエート（Kessco（登録商標）PEG 1000 MO,Stepan）、PEG-20ステアレート（Mapeg（登録商標）1000 MS,PPG）、PEG-25ステアレート（Nikkol MYS-25,Nikko）、PEG-32ラウレート（Kessco（登録商標）PEG 1540 ML,Stepan）、PEG-32オレエート（Kessco（登録商標）PEG 1540 MO,Stepan）、PEG-32ステアレート（Kessco（登録商標）PEG 1540 MS,Stepan）、PEG-30ステアレート（Myrj 51）、PEG-40ラウレート（Crodet L40,Croda）、PEG-40オレエート（Crodet O40,Croda）、PEG-40ステアレート（Emerest（登録商標）2715,Henkel）、PEG-45ステアレート（Nikkol MYS-45,Nikko）、PEG-50ステアレート（Myrj 53）、PEG-55ステアレート（Nikkol MYS-55,Nikko）、PEG-100オレエート（Crodet O-100,Croda）、PEG-100ステアレート（Ariacel 165,ICI）、PEG-200オレエート（Albunol 200 MO,Taiwan Surf.）、PEG-400オレエート（LACTOMUL,Henkel）、およびPEG-600オレエート（Albunol 600 MO,Taiwan Surf.）を含む。本発明による組合せの一方または双方の成分の製剤は一つまたは複数の前記ポリエトキシル化脂肪酸を含むことができる。
ポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルは、本明細書中に記載の組合せ用の賦形剤として用いることもできる。商業的に入手可能なポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルの例は：PEG-4ジラウレート（Mapeg（登録商標）200 DL,PPG）、PEG-4ジオレエート（Mapeg（登録商標）200 DO,PPG）、PEG-4ジステアレート（Kessco（登録商標）200DS,Stepan）、PEG-6ジラウレート（Kessco（登録商標）PEG 300 DL,Stepan）、PEG-6ジオレエート（Kessco（登録商標）PEG 300 DO,Stepan）、PEG-6ジステアレート（Kessco（登録商標）PEG 300 DS,Stepan）、PEG-8ジラウレート（Mapeg（登録商標）400 DL,PPG）、PEG-8ジオレエート（Mapeg（登録商標）400 DO,PPG）、PEG-8ジステアレート（Mapeg（登録商標）400 DS,PPG）、PEG-10ジパルミテート（Polyaldo 2PKFG）、PEG-12ジラウレート（Kessco（登録商標）PEG 600 DL,Stepan）、PEG-12ジステアレート（Kessco（登録商標）PEG 600 DS,Stepan）、PEG-12ジオレエート（Mapeg（登録商標）600 DO,PPG）、PEG-20ジラウレート（Kessco（登録商標）PEG 1000 DL,Stepan）、PEG-20ジオレエート（Kessco（登録商標）PEG 1000 DO,Stepan）、PEG-20ジステアレート（Kessco（登録商標）PEG 1000 DS,Stepan）、PEG-32ジラウレート（Kessco（登録商標）PEG 1540 DL,Stepan）、PEG-32ジオレエート（Kessco（登録商標）PEG 1540 DO,Stepan）、PEG-32ジステアレート（Kessco（登録商標）PEG 1540 DS,Stepan）、PEG-400ジオレエート（Cithrol4DOシリーズ,Croda）、およびPEG-400ジステアレート（Cithrol4DSシリーズ,Croda）を含む。本発明による組合せの製剤は、前記したポリエチレングリコール脂肪酸の一つまたは複数を含むことができる。
PEG-脂肪酸モノ-およびジ-エステル混合物は、本明細書中に記載の組合せの製剤用の賦形剤として用いることができる。商業的に入手可能なPEG-脂肪酸モノ-およびジ-エステル混合物の例は：PEG 4-150モノ、ジラウレート（Kessco（登録商標）PEG 200-6000mono,Dilaurate,Stepan）、PEG 4-150モノ、ジオレエート（Kessco（登録商標）PEG 200-6000 mono,Dioleate,Stepan）、およびPEG 4-150モノ、ジステアレート（Kessco（登録商標）200-6000 mono,Distearate,Stepan）を含む。本発明による組合せの製剤は、前記したPEG-脂肪酸モノ-およびジ-エステル混合物の一つまたは複数を含むことができる。
加えて、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステルは、本明細書中に記載の組合せの製剤用の賦形剤として用いることができる。商業的に入手可能なポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステルの例は：PEG-20グリセリルラウレート（Tagat（登録商標）L,Goldschmidt）、PEG-30グリセリルラウレート（Tagat（登録商標）L2,Goldschmidt）、PEG-15グリセリルラウレート（Glycerox Lシリーズ,Croda）、PEG-40グリセリルラウレート（Glycerox Lシリーズ,Croda）、PEG-20グリセリルステアレート（Capmul（登録商標）EMG,ABITEC）、およびAldo（登録商標）MS-20 KFG,Lonza）、PEG-20グリセリルオレエート（Tagat（登録商標）O,Goldschmidt）、およびPEG-30グリセリルオレエート（Tagat（登録商標）O2,Goldschmidt）を含む。本発明による組合せの製剤は、前記したポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステルの一つまたは複数を含むことができる。
また、アルコール-油エステル交換産物は、本明細書中に記載の組合せの製剤用の賦形剤として用いることもできる。商業的に入手可能なアルコール-油エステル交換産物の例は：PEG-3ヒマシ油（Nikkol CO-3,Nikko）、PEG-5、9および16ヒマシ油（ACCONON CAシリーズ,ABITEC）、PEG-20ヒマシ油（Emalex C-20,Nihon Emulsion）、PEG-23ヒマシ油（Emulgante EL23）、PEG-30ヒマシ油（Incrocas 30,Croda）、PEG-35ヒマシ油（Incrocas-35,Croda）、PEG-38ヒマシ油（Emulgante EL 65,Condea）,PEG-40ヒマシ油（Emalex C-40,Nihon Emulsion）、PEG-50ヒマシ油（Emalex C-50,Nihon Emulsion）、PEG-56ヒマシ油（Eumulgin（登録商標）PRT56,Pulcra SA）、PEG-60ヒマシ油（Nikkol CO-60TX,Nikko）、PEG-100ヒマシ油、PEG-200ヒマシ油（Eumulgin（登録商標）PRT200,Pulcra SA）、PEG-5硬化ヒマシ油（Nikkol HCO-5,Nikko）、PEG-7硬化ヒマシ油（Cremophor WO7,BASF）、PEG-10硬化ヒマシ油（Nikkol HCO-10,Nikko）、PEG-20硬化ヒマシ油（Nikkol HCO-20,Nikko）、PEG-25硬化ヒマシ油（Simulsol（登録商標）1292,Seppic）、PEG-30硬化ヒマシ油（Nikkol HCO-30,Nikko）、PEG-40硬化ヒマシ油（Cremophor RH 40,BASF）、PEG-45硬化ヒマシ油（Cerex ELS 450,Auschem Spa）、PEG-50硬化ヒマシ油（Emalex HC-50,Nihon Emulsion）、PEG-60硬化ヒマシ油（Nikkol HCO-60,Nikko）、PEG-80硬化ヒマシ油（Nikkol HCO-80,Nikko）、PEG-100硬化ヒマシ油（Nikkol HCO-100,Nikko）、PEG-6トウモロコシ油（Labrafil（登録商標）M 2125 CS,Gattefosse）、PEG-6アーモンド油（Labrafil（登録商標）M 1966 CS,Gattefosse）、PEG-6アプリコット核油（Labrafil（登録商標）M 1944 CS,Gattefosse）、PEG-6オリーブ油（Labrafil（登録商標）M 1980 CS,Gattefosse）、PEG-6落花生油（Labrafil（登録商標）M 1969 CS,Gattefosse）、PEG-6硬化パーム核油（Labrafil（登録商標）M 2130 BS,Gattefosse）、PEG-6パーム核油（Labrafil（登録商標）M 2130 CS,Gattefosse）、PEG-6トリオレイン（Labrafil（登録商標）M 2735 CS,Gattefosse）、PEG-8トウモロコシ油（Labrafil（登録商標）WL 2609 BS,Gattefosse）、PEG-20トウモロコシグリセリド（Crovol M40,Croda）、PEG-20アーモンドグリセリド（Crovol A40,Croda）、PEG-25トリオレエート（TAGAT（登録商標）TO,Gondschmidt）、PEG-40パーム核油（Crovol PK-70）、PEG-60トウモロコシグリセリド（Crovol M70,Croda）、PEG-60アーモンドグリセリド（Crovol A70,Croda）、PEG-4カプリル/カプリントリグリセリド（Labrafac（登録商標）Hydro,Gattefosse）、PEG-8カプリル/カプリングリセリド（Labrasol,Gattefosse）、PEG-6カプリル/カプリングリセリド（SOFTIGEN（登録商標）767,Huls）、ラウロイルマクロゴル-32グリセリド（GELUCIRE 44/14,Gattefosse）、ステアロイルマクロゴルグリセリド（GELUCIRE 50/13,Gattefosse）、植物油およびソルビトールのモノ、ジ、トリ、テトラエステル（SorbitoGlyceride,Gattefosse）、ペンタエリスリチルテトライソステアレート（Crodamol PTIS,Croda）、ペンタエリスリチルジステアレート（Albunol DS,Taiwan Surf.）、ペンタエリスリチルテトラオレエート（Liponate PO-4,Lipo Chem.）、ペンタエリスリチルテトラステアレート（Liponate PS-4,Lipo Chem.）、ペンタエリスリチルテトラカプリレートテトラカプレート（Liponate PE-810,Lipo Chem.）、およびペンタエリスリチルテトラオクタノエート（Nikkol Pentarate 408,Nikko）を含む。また、油として、界面活性剤のこのカテゴリーには、ビタミンA、D、E、K等のような油溶性ビタミンが含まれる。従って、トコフェリルPEG-1000スクシネート（TPGS,Eastmanから入手可能）のようなこれらのビタミンの誘導体も適当な界面活性剤である。本発明による組合せの製剤は、前記したアルコール-油エステル交換産物の一つまたは複数を含むことができる。
ポリグリセリド化脂肪酸は、本明細書中に記載された組合せの製剤用の賦形剤として用いることもできる。商業的に入手可能なポリグリセリド化脂肪酸の例は：ポリグリセリル-2ステアレート（Nikkol DGMS,Nikko）、ポリグリセリル-2オレエート（Nikkol DGMO,Nikko）、ポリグリセリル-2イソステアレート（Nikkol DGMIS,Nikko）、ポリグリセリル-3オレエート（Caprol（登録商標）3GO,ABITEC）、ポリグリセリル-4オレエート（Nikkol Tetraglyn 1-O,Nikko）、ポリグリセリル-4ステアレート（Nikkol Tetraglyn 1-S,Nikko）、ポリグリセリル-6オレエート（Drewpol 6-1-O,Stepan）、ポリグリセリル-10ラウレート（Nikkol Decaglyn 1-L,Nikko）,ポリグリセリル-10オレエート（Nikkol Decaglyn 1-O,Nikko）、ポリグリセリル-10ステアレート（Nikkol Decaglyn 1-S,Nikko）、ポリグリセリル-6リシノレエート（Nikkol Hexaglyn PR-15,Nikko）、ポリグリセリル-10リノレエート（Nikkol Decaglyn 1-LN,Nikko）、ポリグリセリル-6ペンタオレエート（Nikkol Hexaglyn 5-O,Nikko）、ポリグリセリル-3ジオレエート（Cremophor GO32,BASF）、ポリグリセリル-3ジステアレート（Cremophor GS32,BASF）、ポリグリセリル-4ペンタオレエート（Nikkol Tetraglyn 5-O,Nikko）、ポリグリセリル-6ジオレエート（Caprol（登録商標）6G20,ABITEC）、ポリグリセリル-2ジオレエート（Nikkol DGDO,Nikko）、ポリグリセリル-10トリオレエート（Nikkol Decaglyn 3-O,Nikko）、ポリグリセリル-10ペンタオレエート（Nikkol Decaglyn 5-O,Nikko）、ポリグリセリル-10セプタオレエート（Nikkol Decaglyn 7-O,Nikko）、ポリグリセリル-10テトラオレエート（Caprol（登録商標）10G4O,ABITEC）、ポリグリセリル-10デカイソステアレート（Nikkol Decaglyn 10-IS,Nikko）、ポリグリセリル-101デカオレエート（Drewpol 10-10-O,Stepan）、ポリグリセリル-10モノ、ジオレエート（Caprol（登録商標）PGE860,ABITEC）、およびポリグリセリルポリリシノレエート（Polymuls,Henkel）を含む。本発明による組合せの製剤は、前記ポリグリセリド化脂肪酸の一つまたは複数を含むことができる。
加えて、プロピレングリコール脂肪酸エステルは、本明細書中に記載の組合せの製剤用の賦形剤として用いることができる。商業的に入手可能なプロピレングリコール脂肪酸エステルの例は：プロピレングリコールモノカプリレート（Capryol 90,Gattefosse）、プロピレングリコールモノラウレート（Lauroglycol 90,Gattefosse）、プロピレングリコールオレエート（Lutrol OP2000,BASF）、プロピレングリコールミリステート（Mirpyl）、プロピレングリコールモノステアレート（LIPO PGMS,Lipo Chem.）、プロピレングリコールヒドロキシステアレート、プロピレングリコールリシノレエート（PROPYMULS,Henkel）、プロピレングリコールイソステアレート、プロピレングリコールモノオレエート（Myverol P-O6,Eastman）、プロピレングリコールジカプリレートジカプレート（Captex（登録商標）200,ABITEC）、プロピレングリコールジオクタノエート（Captex（登録商標）800,ABITEC）、プロピレングリコールカプリレートカプレート（LABRAFAC PG,Gattefosse）、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジステアレート（Kessco（登録商標）PGDS,Stepan）、プロピレングリコールジカプリレート（Nikkol Sefsol 228,Nikko）、およびプロピレングリコールジカプレート（Nikkol PDD,Nikko）を含む。本発明による組合せの製剤は前記したプロピレングリコール脂肪酸エステルの一つまたは複数を含むことができる。
また、プロピレングリコールエステルおよびグリセロールエステルの混合物も、本明細書中に記載の組合せの製剤用の賦形剤として用いることができる。一つの好ましい混合物はプロピレングリコールおよびグリセロールのオレイン酸エステルから構成される（Arlacel 186）。これらの界面活性剤の例は：オレイン酸（ATMOS 300,ARLACEL 186,ICI）、およびステアリン酸（ATMOS 150）を含む。本発明による組合せの製剤は、前記したプロピレングリコールエステルおよびグリセロールエステルの混合物の一つまたは複数を含むことができる。
さらに、モノ-およびジグリセリドを、本明細書中に記載の組合せの製剤用の賦形剤として用いることができる。商業的に入手可能なモノ-およびジグリセリドの例は：モノパルミトレイン（C16：1）（Larodan）、モノエライジン（C18：1）（Larodan）、モノカプロイン（C6）（Larodan）、モノカプリリン（Larodan）、モノカプリン（Larodan）、モノラウリン（Larodan）、グリセリルモノミリステート（C14）（Nikkol MGM,Nikko）、グリセリルモノオレエート（C18：1）、（PECEOL,Gattefosse）、グリセリルモノオレエート（Myverol,Eastman）、グリセロールモノオレエート/リノレエート（OLICINE,Gattefosse）、グリセロールモノリノレエート（Maisine,Gattefosse）、グリセリルリシノレエート（Softigen（登録商標）701,Huls）、グリセリルモノラウレート（ALDO（登録商標）MLD,Lonza）、グリセロールモノパルミテート（Emalex GMS-P,Nihon）、グリセロールモノステアレート（Capmul（登録商標）GMS,ABITEC）、グリセリルモノ-およびジオレエート（Capmul（登録商標）GMO-K,ABITEC）、グリセリルパルミチック/ステアリック（CUTINA MD-A,ESTAGEL-G18）、グリセリルアセテート（Lamegin（登録商標）EE,Grunau GmbH）、グリセリルラウレート（Imwitor（登録商標）312,Huls）、グリセリルシトレート/ラクテート/オレエート/リノレエート（Imwitor（登録商標）375,Huls）、グリセリルカプリレート（Imwitor（登録商標）308,Huls）、グリセリルカプリレート/カプレート（Capmul（登録商標）MCM,ABITEC）、カプリル酸モノ-およびジグリセリド（Imwitor（登録商標）988,Huls）、カプリリック/カプリックグリセリド（Imwitor（登録商標）742,Huls）、モノ-およびジアセチル化モノグリセリド（Myvacet（登録商標）9-45,Eastman）、グリセリルモノステアレート（Aldo（登録商標）MS,Arlacel 129,ICI）、モノおよびジグリセリドの乳酸エステル（LAMEGIN GLP,Henkel）、ジカプロイン（C6）（Larodan）、ジカプリン（C10）（Larodan）、ジオクタノイン（C8）（Larodan）、ジミリスチン（C14）（Larodan）、ジパルミチン（C16）（Larodan）、ジステアリン（Larodan）、グリセリルジラウレート（C12）（Capmul（登録商標）GDL,ABITEC）、グリセリルジオレエート（Capmul（登録商標）GDO,ABITEC）、脂肪酸のグリセロールエステル（GELUCIRE 39/01,Gattefosse）、ジパルミトレイン（C16：1）（Larodan）、1,2および1,3-ジオレイン（C18：1）（Larodan）、ジエライジン（C18：1）（Larodan）、およびジリノレイン（C18：2）（Larodan）を含む。本発明による組合せの製剤は、前記したモノ-およびジグリセリドの一つまたは複数を含むことができる。
ステロールおよびステロール誘導体もまた、本明細書中に記載の組合せの製剤用の賦形剤として用いることができる。商業的に入手可能なステロールおよびステロール誘導体の例は：コレステロール、シトステロール、ラノステロール、PEG-24コレステロールエーテル（Solulan C-24,Amerchol）、PEG-30コレスタノール（Phytosterol GENEROLシリーズ,Henkel）、PEG-25フィトステロール（Nikkol BPSH-25,Nikko）、PEG-5ソヤステロール（Nikkol BPS-5,Nikko）、PEG-10ソヤステロール（Nikkol BPS-10,Nikko）、PEG-20ソヤステロール（Nikkol BPS-20,Nikko）、およびPEG-30ソヤステロール（Nikkol BPS-30,Nikko）を含む。本発明による組合せの製剤は、前記ステロールおよびステロール誘導体の一つまたは複数を含むことができる。
また、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルを、本明細書中に記載の組合せの製剤用の賦形剤として用いることができる。商業的に入手可能なポリエチレングリコール脂肪酸エステルの例は：PEG-10ソルビタンラウレート（Liposorb L-10,Lipo Chem.）、PEG-20ソルビタンモノラウレート（Tween（登録商標）20,Atlas/ICI）、PEG-4ソルビタンモノラウレート（Tween（登録商標）21,Atlas/ICI）、PEG-80ソルビタンモノラウレート（Hodag PSML-80,Calgene）、PEG-6ソルビタンモノラウレート（Nikkol GL-1,Nikko）、PEG-20ソルビタンモノパルミテート（Tween（登録商標）40,Atlas/ICI）、PEG-20ソルビタンモノステアレート（Tween（登録商標）60,Atlas/ICI）、PEG-4ソルビタンモノステアレート（Tween（登録商標）61,Atlas/ICI）、PEG-8ソルビタンモノステアレート（DACOL MSS,Condea）、PEG-6ソルビタンモノステアレート（Nikkol TS106,Nikko）、PEG-20ソルビタントリステアレート（Tween（登録商標）65,Atlas/ICI）、PEG-6ソルビタンテトラステアレート（Nikkol GS-6,Nikko）、PEG-60ソルビタンテトラステアレート（Nikkol GS-460,Nikko）、PEG-5ソルビタンモノオレエート（Tween（登録商標）81,Atlas/ICI）、PEG-6ソルビタンモノオレエート（Nikkol TO-106,Nikko）、PEG-20ソルビタンモノオレエート（Tween（登録商標）80,Atlas/ICI）、PEG-40ソルビタンオレエート（Emalex ET 8040,Nihon Emulsion）、PEG-20ソルビタントリオレエート（Tween（登録商標）85,Atlas/ICI）、PEG-6ソルビタンテトラオレエート（Nikkol GO-4,Nikko）、PEG-30ソルビタンテトラオレエート（Nikkol GO-430,Nikko）、PEG-40ソルビタンテトラオレエート（Nikkol GO-440,Nikko）、PEG-20ソルビタンモノイソステアレート（Tween（登録商標）120,Atlas/ICI）、PEGソルビトールヘキサオレエート（Atlas G-1086,ICI）、ポリソルベート80（Tween（登録商標）80,Pharma）、ポリソルベート85（Tween（登録商標）85,Pharma）、ポリソルベート20（Tween（登録商標）20,Pharma）、ポリソルベート40（Tween（登録商標）40,Pharma）、ポリソルベート60（Tween（登録商標）60,Pharma）、およびPEG-6ソルビトールヘキサステアレート（Nikkol GS-6,Nikko）を含む。本発明による組合せの製剤は、前記ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルの一つまたは複数を含むことができる。
加えて、ポリエチレングリコールアルキルエーテルは、本明細書中に記載の組合せの製剤用の賦形剤として用いることができる。商業的に入手可能なポリエチレングリコールアルキルエーテルの例は：PEG-2オレイルエーテル、オレス-2（Brij 92/93,Atlas/ICI）、PEG-3オレイルエーテル、オレス-3（Volpo 3,Croda）、PEG-5オレイルエーテル、オレス-5（Volpo 5,Croda）、PEG-10オレイルエーテル、オレス-10（Volpo 10,Croda）、PEG-20オレイルエーテル、オレス-20（Volpo 20,Croda）、PEG-4ラウリルエーテル、ラウレス-4（Brij 30,Atlas/ICI）、PEG-9ラウリルエーテル、PEG-23ラウリルエーテル、ラウレス-23（Brij 35,Atlas/ICI）、PEG-2セチルエーテル（Brij 52,ICI）、PEG-10セチルエーテル（Brij 56,ICI）、PEG-20セチルエーテル（BriJ 58,ICI）、PEG-2ステアリルエーテル（Brij 72,ICI）、PEG-10ステアリルエーテル（Brij 76,ICI）、PEG-20ステアリルエーテル（Brij 78,ICI）、およびPEG-100ステアリルエーテル（Brij 700,ICI）を含む。本発明による組合せの製剤は、前記したポリエチレングリコールアルキルエーテルの一つまたは複数を含むことができる。
糖エステルもまた、本明細書中に記載の組合せの製剤用の賦形剤として用いることができる。商業的に入手可能な糖エステルの例は：スクロースジステアレート（SUCRO ESTER 7,Gattefosse）、スクロースジステアレート/モノステアレート（SUCRO ESTER 11,Gattefosse）、スクロースジパルミテート、スクロースモノステアレート（Crodesta F-160,Croda）、スクロースモノパルミテート（SUCRO ESTER 15,Gattefosse）、およびスクロースモノラウレート（Saccharose monolaurate 1695,Mitsubisbi-Kasei）を含む。本発明による組合せの製剤は、前記糖エステルの一つまたは複数を含むことができる。
また、ポリエチレングリコールアルキルフェノールを、本明細書中に記載の組合せの製剤用の賦形剤として有用である。商業的に入手可能なポリエチレングリコールアルキルフェノールの例は：PEG-10-100ノニルフェノールシリーズ（Triton Xシリーズ,Rohm & Haas）およびPEG-15-100オクチルフェノールエーテルシリーズ（Triton N-シリーズ,Rohm & Haas）を含む。本発明によるSSIR/ステロイド組合せの製剤は、前記ポリエチレングリコールアルキルフェノールの一つまたは複数を含むことができる。
また、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマーを、本明細書中に記載の組合せの製剤用の賦形剤として用いることもできる。これらの界面活性剤はSynperonic PEシリーズ（ICI）、Pluronic（登録商標）シリーズ（BASF）、Lutrol（BASF）、Supronic、Monolan、PluracareおよびPlurodacの一つまたは複数を含めた種々の商品名下で入手可能である。これらのコポリマーについての一般的用語は「ポロキサマー」である（CAS 9003-11-6）。これらのポリマーは式（X）：
Figure 2008543859
（式中、「a」および「b」は、各々、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン単位の数を示す）
を有する。これらのコポリマーは1000〜15000ダルトンの範囲の分子量にて入手可能であり、エチレンオキサイド/プロピレンオキサイドの比率は重量で表して0.1および0.8の間である。本発明による組合せの製剤は、前記ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマーの一つまたは複数を含むことができる。
PEG300、PEG400、およびPEG600のようなポリオキシエチレンは、本明細書中に記載の組合せの製剤用の賦形剤として用いることができる。
また、ソルビタン脂肪酸エステルを、本明細書中に記載の組合せの製剤用の賦形剤として用いることができる。商業的に入手可能なソルビタン脂肪酸エステルの例は：ソルビタンモノラウレート（Span-20,Atlas/ICI）、ソルビタンモノパルミテート（Span-40,Atlas/ICI）、ソルビタンモノラウレート（Span-80,Atlas/ICI）、ソルビタンモノステアレート（Span-60,Atlas/ICI）、ソルビタントリオレエート（Span-85,Atlas/ICI）、ソルビタンセスキオレエート（Arlacel-C,ICI）、ソルビタントリステアレート（Span-65,Atlas/ICI）、ソルビタンモノイソステアレート（Crill 6,Croda）、およびソルビタンセスキイソステアレート（Nikkol SS-15,Nikko）を含む。本発明による組合せの製剤は、前記ソルビタン脂肪酸エステルの一つまたは複数を含むことができる。
低級アルコール（C2〜C4）および脂肪酸（C8〜C18）のエステルは、本発明で用いるのに適した界面活性剤である。これらの界面活性剤の例は：エチルオレエート（Crodamol EO,Croda）、イソプロピルミリステート（Crodamol IPM,Croda）、イソプロピルパルミテート（Crodamol IPP,Croda）、エチルリノレート（Nikkol VF-E,Nikko）、およびイソプロピルリノレート（Nikkol VF-IP,Nikko）を含む。本発明による組合せの製剤は、前記低級アルコール脂肪酸エステルの一つまたは複数を含むことができる。
加えて、イオン性界面活性剤を、本明細書中に記載の組合せの製剤用の賦形剤として用いることができる。有用なイオン性界面活性剤の例は：ナトリウムカプロエート、ナトリウムカプリレート、ナトリウムカプレート、ナトリウムラウレート、ナトリウムミリステート、ナトリウムミリストレート、ナトリウムパルミテート、ナトリウムパルミトレート、ナトリウムオレエート、ナトリウムリシノレエート、ナトリウムリノレート、ナトリウムリノレネート、ナトリウムステアレート、ナトリウムラウリルスルフェート（ドデシル）、ナトリウムテトラデシルスルフェート、ナトリウムラウリルサルコシネート、ナトリウムジオクチルスルホスクシネート、ナトリウムコレート、ナトリウムタウロコレート、ナトリウムグリココレート、ナトリウムデオキシコレート、ナトリウムタウロデオキシコレート、ナトリウムグリコデオキシコレート、ナトリウムウルソデオキシコレート、ナトリウムケノデオキシコレート、ナトリウムタウロケノデオキシコレート、ナトリウムグリコケノデオキシコレート、ナトリウムコリルサルコシネート、ナトリウムN-メチルタウロコレート、卵黄ホスファチド、硬化大豆レシチン、ジミリストイルレシチン、レシチン、ヒドロキシル化レシチン、リソホスファチジルコリン、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ジエタノールアミン、リン脂質、ポリオキシエチレン-10オレイルエーテルホスフェート、脂肪アルコールまたは脂肪アルコールエトキシレートとリン酸または無水物とのエステル化生成物、（脂肪アルコールエトキシレートの末端OH基の酸化による）エーテルカルボキシレート、スクシニル化モノグリセリド、ナトリウムステアリルフマレート、ステアロイルプロピレングリコール水素スクシネート、モノ-およびジグリセリドのモノ/ジアセチル化酒石酸エステル、モノ-、ジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のグリセリル-ラクトエステル、アシルラクチレート、脂肪酸のラクチリックエステル、ナトリウムステアロイル-2-ラクチレート、ナトリウムステアロイルラクチレート、アルジネート塩、プロピレングリコールアルジネート、エトキシル化アルキルスルフェート、アルキルベンゼンスルホン、α-オレフィンスルホネート、アシルイセチオネート、アシルタウレート、アルキルグリセリルエーテルスルホネート、ナトリウムオクチルスルホスクシネート、ナトリウムウンデシレンアミデオ-MEA-スルホスクシネート、ヘキサデシルトリアンモニウムブロマイド、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルアンモニウム、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩、ジイソブチルフェノキシエトキシジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ベタイン（トリアルキルグリシン）、ラウリルベタイン（N-ラウリル,N,N-ジメチルグリシン）、およびエトキシル化アミン（ポリオキシエチレン-15ココナッツアミン）を含む。簡単にするために、典型的な対イオンを前記に提供する。しかしながら、いずれの生物的に許容される対イオンも用いることができるのは当業者によって理解されるであろう。例えば、脂肪酸はナトリウム塩として示されるが、例えば、アルカリ金属カチオンまたはアンモニウムのような他のカチオン対イオンも用いることができる。本発明による組合せの製剤は、前記イオン性界面活性剤の一つまたは複数を含むことができる。
本発明の製剤に存在する賦形剤は、担体が、リポソーム内に隔離されたブフェキサマク、コルチコステロイド、または組合せの透明または不透明な水性分散液を形成するような量で存在する。リポソームまたは固体液体ナノ粒子製剤の調製に必要な表面活性賦形剤の相対的な量は、公知の方法を用いて決定される。例えば、リポソームは、種々の技術によって調製することができる。多層小胞（MLV）は、単純な脂質-フイルム水和技術によって形成することができる。この手法において、適当な有機溶媒に溶解させた前記で詳細に記載したタイプのリポソーム-形成脂質の混合物を容器中で蒸発させて薄膜を形成し、次いで、これを水性媒体によって被覆する。脂質フィルムは水和して、典型的には、約0.1〜10ミクロンの間のサイズを持つMLVを形成する。
他の確立されたリポソーム製剤技術を、必要に応じて、適用することできる。例えば、細胞摂取を容易とするためのリポソームの使用は米国特許第4,897,355号および4,394,448号に記載されている。
用量
主張される組合せの各化合物の用量は、投与方法、治療すべき病気、病気の重症度、病気を治療すべきかまたは予防すべきか、および治療すべき個人の年齢、体重および健康を含むいくつかの因子に依存する。加えて、特定の患者についてのファルマコゲノミック（ファルマコキネティックに対する遺伝子型の効果、薬物動態学、または治療剤の効率プロフィール）情報は用いる用量に影響するであろう。
本発明の組合せでの連続的毎日の投与は必要ないかもしれない。治療計画法は、その時間の間に、薬物を投与せず、または急性炎症の期間の間に必要なベースとして療法を提供することができるサイクルを必要とするであろう。
前述のように、問題の化合物は、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤もしくはシロップの形態で経口投与することができ、または、坐薬の形態で直腸投与することができる。化合物はまた、泡、ローション、クリーム、軟膏、皮膚軟化薬、またはゲルの形態で局所投与することができる。化合物の非経口投与は、例えば、生理食塩水の形態で、またはリポソームに組み入れられた化合物で適切に行われる。化合物自体が溶解させるのに十分に可溶性でない場合、エタノールのような可溶化剤を適用することができる。例示的目的のために、コルチコステロイドおよびブフェキサマクの典型的な用量の例を以下に示す。
経口投与
全身使用のための経口投与に適合したブフェキサマクについて、合計日用量は、通常1日当たり約500mg〜1.5gである。ブフェキサマクは1日〜1年間投与することができ、患者の一生の間さえ投与することができる。
全身使用のための経口投与に適合したプレドニゾロンについて、日用量は、通常約0.05〜200mg（0.7〜2800mcg/kg）、好ましくは約0.1〜60mg（1〜850mcg/kg）、およびより好ましくは約0.1〜5mg（4〜70mcg/kg）である。ブフェキサマクによって示されるプレドニゾロンの抗炎症活性に対する増強効果のために、ブフェキサマクと組合せた場合、プレドニゾロンの低用量（例えば、0.2、0.4、0.6、0.8、1、2、3、4、または5mg/日）が、炎症を治療するにおいて効果的であり得る。毎日1〜4回の投与が望ましい。ブフェキサマクのように、プレドニゾロンは1日〜1年間投与することができ、患者の一生の間さえ投与することができる。1日当たり200mgまでの用量が必要であり得る。
直腸投与
病気を予防するための直腸使用に適合した組成物については、化合物の幾分より高い量が通常好ましい。従って、ブフェキサマクの合計日用量は、通常、1日当たり2〜3回適用される約0.25％〜0.5％濃度のブフェキサマクである。コルチコステロイドであるヒドロコルチゾンは、しばしば、毎日2回、10〜100mg/日で直腸投与される。
静脈内投与
プレドニゾロンの静脈内投与について、合計日用量は、約0.05〜200mg（0.0007〜2.8mg/kg）、好ましくは約0.1〜60mg（0.001〜0.85mg/kg）、およびより好ましくは約0.1〜5mg（4〜70mcg/kg）である。前述のプレドニゾロンの低用量が最も好ましい。
局所投与
ブフェキサマクの局所投与については、毎日2〜3回、0.25％〜0.5％濃度が通常与えられる。局所用コルチコステロイドは、しばしば、毎日1〜4回の間投与される。コルチコステロイドの濃度は、コルチコステロイドの効力に依存して変化する。例えば、効力の強いコルチコステロイドであるクロベタゾールは、0.05％ローションとして製剤化されるが、効力の弱いコルチコステロイドであるヒドロコルチゾンは、1％ローションとして製剤化される。
さらなる適用
本発明の化合物を免疫変調またはメカニズムアッセイで使用して、他の組合せ、または単一の剤が、その例を本明細書に記載の当技術分野において一般的に知られているアッセイを用いて、炎症性サイトカインの分泌または生産を阻害する際の、または免疫応答を変調する際の組合せと同程度に効果的であるか否かを決定することができる。例えば、候補化合物をブフェキサマクまたはコルチコステロイドと組み合せ、刺激されたPBMCに適応することができる。適当な時間の後、細胞をサイトカインの分泌または生産、あるいは他の適当な免疫応答について調べる。組合せvs相互、およびvs単一の剤の相対的効果を比較し、効果的な化合物および組合せを同定する。
本発明の組合せは、炎症に関与する生物学的経路についてのメカニズム情報の解明において有用なツールでもある。そのような情報は、炎症性サイトカインによって引き起こされた炎症を阻害するための新しい組合せまたは単一の剤の開発につながり得る。生物学的経路を決定するための当技術分野において知られた方法を用いて、炎症性サイトカインを生産するために刺激された細胞を本発明の化合物と接触させることによって影響された経路、または経路のネットワークを決定することができる。そのような方法は、未処理の陽性または陰性対照化合物および/または新しい単一の剤および組合せと比較した、本発明の化合物との接触の後に発現されるか、または抑制される細胞構成要素を分析し、あるいは酵素活性、栄養摂取および増殖のような細胞のいくつかの他の代謝活性を分析することを含むことができる。分析した細胞構成要素は遺伝子転写体およびタンパク質発現を含むことができる。適当な方法は標準的な生化学技術、本発明の化合物の放射性標識（例えば、14Cまたは3H標識）、および例えば、2Dゲル、遺伝子発現プロフィーリングを用いてタンパク質に結合する化合物を観察することを含むことができる。一旦同定されれば、このような化合物をインビボモデルで用いて、ツールをさらに有効化し、または新しい抗炎症剤を開発することができる。
以下の実施例は本発明を説明するものである。それらは断じて本発明を限定することを意図していない。
実施例
方法
TNFα分泌アッセイ
TNFα分泌に対するテスト化合物組合せの効果は、リポポリサッカライドまたはフォルボール12-ミリステート13-アセテート（PMA）およびイオノマイシンで刺激したヒトバフィーコートからの白血球細胞において以下のようにアッセイした。
リポポリサッカライド（LPS）
最終濃度2μg/mLリポ多糖（Sigma,L-4130）での処理によって、ポリスチレン384ウェルプレート（NalgeNunc）の各ウェル内に含有された希釈ヒト白血球細胞の100μL懸濁液を刺激して、TNFαを分泌させた。種々の濃度の各テスト化合物を刺激の時点で添加した。湿潤化インキュベーター中での37℃におけるインキュベーションの16〜18時間後に、プレートを遠心し、上澄を、抗-TNFα抗体（PharMingen,＃551220）でコートした白色不透明ポリスチレン384ウェルプレート（NalgeNunc,Maxisorb）に移した。2時間のインキュベーションの後に、プレートを、0.1％Tween20を含有するPBSで洗浄し（Tecan Power Washer 384）、ビオチン標識したもう一つの抗-TNFα抗体（PharMingen,＃554511）と、ストレプトアビジンにカップリングさせたHRP（PharMingen,＃13047E）と共にさらに1時間インキュベートした。プレートを0.1％Tween20/PBSで洗浄した後、HRP-発光基質を各ウェルに添加し、LJL Analystプレートルミノメーターを用いて光の強度を測定した。
PMA/イオノマイシン
ポリスチレン384ウェルプレート（NalgeNunc）の各ウェル内に含有された希釈ヒト白血球細胞の100μL懸濁液を、最終濃度10ng/mLのフォルボール12-ミリステート13-アセテート（Sigma,P-1585）および750ng/mLイオノマイシン（Sigma,I-0634）での処理によって、刺激してTNFαを分泌させた。種々の濃度の各テスト化合物を刺激の時点で添加した。湿潤化インキュベーター中の37℃におけるインキュベーションの16〜18時間後に、プレートを遠心し、抗-TNFα抗体（PharMingen,＃551220）でコートされた白色不透明ポリスチレン384ウェルプレート（NalgeNunc,Maxisorb）に上澄を移した。2時間のインキュベーションの後に、プレートを、0.1％Tween20を含有するPBSで洗浄し（Tecan Power Washer 384）、ビオチン標識したもう一つの抗-TNFα抗体（PharMingen,＃554511）と、ストレプトアビジンにカップリングさせたHRP（PharMingen,＃13047E）と共にさらに1時間インキュベートした。プレートを0.1％Tween 20/PBSで洗浄した後、HRP-発光基質を各ウェルに添加し、LJL Analystプレートルミノメーターを用いて光の強度を測定した。
実施例1：プレドニゾロンおよびブフェキサマクの組合せはインビトロにおけるPMA/イオノマイシン誘導TNFα分泌を減少させる．
TNFα分泌は、前述のように、フォルボール12-ミリステート13-アセテートおよびイオノマイシンでの刺激後にELISAによって測定した。プレドニゾロン、ブフェキサマク、およびブフェキサマクとの組合せにおけるプレドニゾロンの様々な濃度の効果を、プレドニゾロンまたはブフェキサマク無しで刺激した対照ウェルと比較した。この実験の結果を、以下の表4に示す。剤単独および組合せでの効果は、TNFα分泌のパーセント阻害として示す。以下のデータは、23実験からの、単一剤および組合せのコンセンサスデータを示す。数字の無いウェルは、データがサンプリングされていないところを示す。
Figure 2008543859
実施例2：プレドニゾロンおよびブフェキサマクの組合せはインビトロにおけるLPS誘導TNFα分泌を減少させる．
TNFα分泌は、前述のように、LPSでの刺激後にELISAによって測定した。プレドニゾロン、ブフェキサマク、およびブフェキサマクとの組合せにおけるプレドニゾロンの様々な濃度の効果を、プレドニゾロンまたはブフェキサマク無しで刺激した対照ウェルと比較した。この実験の結果を、以下の表5に示す。剤単独および組合せでの効果は、TNFα分泌のパーセント阻害として示す。以下のデータは、8実験からの、単一剤および組合せのコンセンサスデータを示す。
Figure 2008543859
実施例3：ブデソニドおよびブフェキサマクの組合せはインビトロにおけるPMA‐イオノマイシン誘導TNFα分泌を減少させる．
TNFα分泌は、前述のように、フォルボール12-ミリステート13-アセテートおよびイオノマイシンでの刺激後にELISAによって測定した。ブデソニド、ブフェキサマク、およびブフェキサマクとの組合せにおけるブデソニドの様々な濃度の効果を、ブデソニドまたはブフェキサマク無しで刺激した対照ウェルと比較した。この実験の結果を、以下の表6に示す。剤単独および組合せでの効果は、TNFα分泌のパーセント阻害として示す。以下のデータは、2実験からの、単一剤および組合せのコンセンサスデータを示す。数字の無いウェルは、データがサンプリングされていないところを示す。
Figure 2008543859
実施例4：メドリゾンおよびブフェキサマクの組合せはインビトロにおけるPMA/イオノマイシン誘導TNFα分泌を減少させる．
TNFα分泌は、前述のように、フォルボール12-ミリステート13-アセテートおよびイオノマイシンでの刺激後にELISAによって測定した。メドリゾン、ブフェキサマク、およびブフェキサマクとの組合せにおけるメドリゾンの様々な濃度の効果を、メドリゾンまたはブフェキサマク無しで刺激した対照ウェルと比較した。この実験の結果を、以下の表7に示す。剤単独および組合せでの効果は、TNFα分泌のパーセント阻害として示す。以下のデータは、2実験からの、単一剤および組合せのコンセンサスデータを示す。数字の無いウェルは、データがサンプリングされていないところを示す。
Figure 2008543859
実施例5：メチルプレドニゾロンおよびブフェキサマクの組合せはインビトロにおけるPMA/イオノマイシン誘導TNFα分泌を減少させる．
TNFα分泌は、前述のように、フォルボール12-ミリステート13-アセテートおよびイオノマイシンでの刺激後にELISAによって測定した。メチルプレドニゾロン、ブフェキサマク、およびブフェキサマクとの組合せにおけるメチルプレドニゾロンの様々な濃度の効果を、メチルプレドニゾロンまたはブフェキサマク無しで刺激した対照ウェルと比較した。この実験の結果を、以下の表8に示す。剤単独および組合せでの効果は、TNFα分泌のパーセント阻害として示す。以下のデータは、2実験からの、単一剤および組合せのコンセンサスデータを示す。数字の無いウェルは、データがサンプリングされていないところを示す。
Figure 2008543859
実施例6：クロコルトロンおよびブフェキサマクの組合せはインビトロにおけるPMA/イオノマイシン誘導TNFα分泌を減少させる．
TNFα分泌は、前述のように、フォルボール12-ミリステート13-アセテートおよびイオノマイシンでの刺激後にELISAによって測定した。クロコルトロン、ブフェキサマク、およびブフェキサマクとの組合せにおけるクロコルトロンの様々な濃度の効果を、クロコルトロンまたはブフェキサマク無しで刺激した対照ウェルと比較した。この実験の結果を、以下の表9に示す。剤単独および組合せでの効果は、TNFα分泌のパーセント阻害として示す。以下のデータは、2実験からの、単一剤および組合せのコンセンサスデータを示す。数字の無いウェルは、データがサンプリングされていないところを示す。
Figure 2008543859
実施例7：フルドロコルチゾンおよびブフェキサマクの組合せはインビトロにおけるPMA/イオノマイシン誘導TNFα分泌を減少させる．
TNFα分泌は、前述のように、フォルボール12-ミリステート13-アセテートおよびイオノマイシンでの刺激後にELISAによって測定した。フルドロコルチゾン、ブフェキサマク、およびブフェキサマクとの組合せにおけるフルドロコルチゾンの様々な濃度の効果を、フルドロコルチゾンまたはブフェキサマク無しで刺激した対照ウェルと比較した。この実験の結果を、以下の表10に示す。剤単独および組合せでの効果は、TNFα分泌のパーセント阻害として示す。以下のデータは、2実験からの、単一剤および組合せのコンセンサスデータを示す。数字の無いウェルは、データがサンプリングされていないところを示す。
Figure 2008543859
実施例8：メレンゲストロールおよびブフェキサマクの組合せはインビトロにおけるPMA/イオノマイシン誘導TNFα分泌を減少させる．
TNFα分泌は、前述のように、フォルボール12-ミリステート13-アセテートおよびイオノマイシンでの刺激後にELISAによって測定した。メレンゲストロール、ブフェキサマク、およびブフェキサマクとの組合せにおけるメレンゲストロールの様々な濃度の効果を、メレンゲストロールまたはブフェキサマク無しで刺激した対照ウェルと比較した。この実験の結果を、以下の表11に示す。剤単独および組合せでの効果は、TNFα分泌のパーセント阻害として示す。以下のデータは、4実験からの、単一剤および組合せのコンセンサスデータを示す。
Figure 2008543859
他の態様
本発明に記載された方法および組成物の種々の修飾および変形は、本発明の範囲および精神を逸脱することなく当業者に明らかであろう。本発明を特定の所望の態様の関連で記載してきたが、主張する発明はそのような特定の態様に不当に限定されるべきではないと理解すべきである。事実、医学、免疫学、薬理学、内分泌学の分野、または関連分野における当業者に明らかな本発明を実施するための記載された形態の種々の修飾は本発明の範囲内にあると意図される。
本明細書中において引用した全ての刊行物は、本明細書に参照して、あたかも各独立した刊行物が具体的かつ個々に参照により組み入れられるのと同程度に組み入れられる。

Claims (36)

  1. 必要とする患者において免疫炎症性障害を治療するのにインビボで合わせて十分な量の、ブフェキサマクまたはそのアナログおよびコルチコステロイド各々を含む組成物。
  2. コルチコステロイドが、クロベタゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、ハロベタゾール、ジフロラゾン、モメタゾン、ハルシノニド、フルチカゾン、プレドニゾン、およびデキサメタゾンより選択される、請求項1記載の組成物。
  3. グルココルチコイド受容体モジュレーター、非ステロイド抗炎症薬物（NSAID）、COX-2阻害剤、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）、バイオロジック、小分子免疫モジュレーター、キサンチン、抗コリン作動性化合物、β受容体アゴニスト、気管支拡張剤、非ステロイドイムノフィリン依存性免疫抑制剤、湿潤剤、亜鉛塩、ビタミンDアナログ、ソラレン、レチノイド、および5-アミノサリチル酸より選択される、追加的な剤をさらに含む、請求項1記載の組成物。
  4. 追加的な剤が、グルココルチコイド受容体モジュレーターである、請求項3記載の組成物。
  5. 追加的な剤が、イブプロフェン、ジクロフェナック、およびナプロキセンより選択されるNSAIDである、請求項3記載の組成物。
  6. 追加的な剤が、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、およびルミラコキシブより選択されるCOX-2阻害剤である、請求項3記載の組成物。
  7. 追加的な剤が、メトトレキセートおよびレフルノミドより選択されるDMARDである、請求項3記載の組成物。
  8. 追加的な剤が、アデリムマブ、エタネルセプト、およびインフリキシマブより選択されるバイオロジックである、請求項3記載の組成物。
  9. 追加的な剤が、VX 702、SCIO 469、ドラマピモド、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、プラナルカサン（pranalcasan）、マイコフェノレート、およびメリメポジブ（merimepodib）より選択される小分子免疫モジュレーターである、請求項3記載の組成物。
  10. 追加的な剤が、テオフィリンより選択されるキサンチンである、請求項3記載の組成物。
  11. 追加的な剤が、イプラトロピウムおよびチオトロピウムより選択される抗コリン作動性化合物である、請求項3記載の組成物。
  12. 追加的な剤が、イブテロールスルフェート、ビトルテロールメシレート、エピネフリン、フォルモテロールフマレート、イソプロテロノール（isoproteronol）、レバルブテロールハイドロクロライド、メタプロテレノールスルフェート、ピルブテロールスセテート（scetate）、サルメテロールキシナフォエート、およびテルブタリンより選択されるβ受容体アゴニストである、請求項3記載の組成物。
  13. 追加的な剤が、気管支拡張剤である、請求項3記載の組成物。
  14. 追加的な剤が、サイクロスポリン、タクロリムス、アスコマイシン、ピメクロリムス、ABT-281、ISAtx247、ラパマイシン、およびエベロリムスより選択される非ステロイドイムノフィリン依存性免疫抑制剤である、請求項3記載の組成物。
  15. 追加的な剤が、尿素およびパントテノールより選択される湿潤剤である、請求項3記載の組成物。
  16. 追加的な剤が、亜鉛塩である、請求項3記載の組成物。
  17. 追加的な剤が、カルシポトリエンおよびカルシポトリオールより選択されるビタミンDアナログである、請求項3記載の組成物。
  18. 追加的な剤が、メトキサレンより選択されるソラレンである、請求項3記載の組成物。
  19. 追加的な剤が、アシトレチンおよびタゾレテン（tazoretene）より選択されるレチノイドである、請求項3記載の組成物。
  20. 追加的な剤が、メサラミン、スルファサラジン、バルサラジド二ナトリウム、およびオルサラジンナトリウムより選択される5-アミノサリチル酸である、請求項3記載の組成物。
  21. 局所投与用に製剤化される、請求項1記載の組成物。
  22. クリーム、泡、ペースト、ローション、ゲル、スティック、スプレイ、パッチ、または軟膏として製剤化される、請求項23記載の組成物。
  23. 全身投与用に製剤化される、請求項1記載の組成物。
  24. ブフェキサマクまたはそのアナログが、ブフェキサマクである、請求項1記載の組成物。
  25. ブフェキサマクまたはそのアナログが、2-(p-プロポキシフェニル)アセトヒドロキサム酸；2-(4-ブトキシ-m-トリル)アセトヒドロキサム酸；2-(4-ブトキシ-3-エチルフェニル)アセトヒドロキサム酸；および2-(4-ブトキシ-3-クロロフェニル)アセトヒドロキサム酸より選択されるブフェキサマクアナログである、請求項1記載の組成物。
  26. 患者を治療するのに十分な量のブフェキサマクまたはそのアナログおよびコルチコステロイドを、同時または互いに14日以内に患者に投与する段階を含む、患者において免疫応答を変調する方法。
  27. 患者を治療するのに十分な量のブフェキサマクまたはそのアナログおよびコルチコステロイドを、同時または互いに14日以内に患者に投与する段階を含む、免疫炎症性障害と診断されたか、または免疫炎症性障害を発症する危険性がある患者を治療する方法。
  28. 免疫炎症性障害が、皮膚炎症性障害、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性多発性筋痛、巨細胞動脈炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、強直性脊椎炎、または乾癬性関節炎である、請求項27記載の方法。
  29. グルココルチコイド受容体モジュレーター、非ステロイド抗炎症薬物（NSAID）、COX-2阻害剤、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）、バイオロジック、小分子免疫モジュレーター、キサンチン、抗コリン作動性化合物、β受容体アゴニスト、気管支拡張剤、非ステロイドイムノフィリン依存性免疫抑制剤、湿潤剤、亜鉛塩、ビタミンDアナログ、ソラレン、レチノイド、および5-アミノサリチル酸より選択される追加的な剤を患者へ投与する段階をさらに含む、請求項26または27記載の方法。
  30. ブフェキサマクまたはそのアナログおよびコルチコステロイドが、全身性に投与される、請求項26または27記載の方法。
  31. ブフェキサマクまたはそのアナログが、ブフェキサマクである、請求項26または27記載の方法。
  32. ブフェキサマクまたはそのアナログが、2-(p-プロポキシフェニル)アセトヒドロキサム酸；2-(4-ブトキシ-m-トリル)アセトヒドロキサム酸；2-(4-ブトキシ-3-エチルフェニル)アセトヒドロキサム酸；および2-(4-ブトキシ-3-クロロフェニル)アセトヒドロキサム酸より選択されるブフェキサマクアナログである、請求項26または27記載の方法。
  33. （i）ブフェキサマクまたはそのアナログおよびコルチコステロイドを含む組成物；ならびに
    （ii）免疫炎症性障害と診断されたか、または免疫炎症性障害を発症する危険性がある患者に、該組成物を投与するための指示書；
    を含むキット。
  34. （i）ブフェキサマクまたはそのアナログ；
    （ii）コルチコステロイド；ならびに
    （iii）免疫炎症性障害と診断されたか、または免疫炎症性障害を発症する危険性がある患者に、該ブフェキサマクまたはそのアナログおよび該コルチコステロイドを投与するための指示書；
    を含むキット。
  35. （i）ブフェキサマクまたはそのアナログ；ならびに
    （ii）免疫炎症性障害と診断されたか、または免疫炎症性障害を発症する危険性がある患者に、該ブフェキサマクまたはそのアナログおよびコルチコステロイドを投与するための指示書；
    を含むキット。
  36. （i）コルチコステロイド；ならびに
    （ii）免疫炎症性障害と診断されたか、または免疫炎症性障害を発症する危険性がある患者に、該コルチコステロイドおよびブフェキサマクまたはそのアナログを投与するための指示書；
    を含むキット。
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