JP2008543327A - 心筋梗塞に関与する遺伝子多型、及びその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2005年6月23日及び2006年3月30日に韓国工業所有権庁に出願した、それぞれ韓国特許出願第10−2005−0054371号及び韓国特許出願第10−2006−0029071号の利益を主張し、そこでの開示は、参照により本願に引用される。
技術的課題
現在、心血管疾患の診断については、心臓及び冠状動脈の内部のX線及び超音波撮影が利用されている。しかし、他の検査技術を用いた、心筋梗塞を含む他の様々な心血管疾患や複雑な疾患についての診断または予後診断と同様、疾患がかなり進行した段階になってはじめて診断または予測を成し得る。
本発明者らは、心筋梗塞に関与するSNPを見出すために研究を続けた結果、心筋梗塞の発症率及び遺伝的感受性を予測可能なSNP及びハプロタイプを見出し、本発明を完成させた。
本発明は、心筋梗塞に関与する一塩基多型(SNP)を含むポリヌクレオチドを提供する。
本発明の一実施形態によれば、心筋梗塞に関与するSNPは、配列番号1〜7、9、10及び14のヌクレオチド配列よりなる群から選択されるポリヌクレオチドであって、少なくとも8個のコンティグヌクレオチド、及び前記ヌクレオチド配列のうち101番目の塩基を含むポリヌクレオチド、並びに前記ヌクレオチド配列に相補的なポリヌクレオチドを含む。
本発明によれば、心筋梗塞に関連した前記SNP及びハプロタイプは、心筋梗塞の診断及び治療、並びに遺伝子パターンの分析に用いることができる。本発明の前記SNPを含む前記マイクロアレイ及びキットを用いることにより、心筋梗塞を効果的に診断できる。本発明の心筋梗塞に関与するSNPを解析する方法によれば、心筋梗塞の存在または危険性を効果的に診断できる。
本発明について、以下の実施例を参照しつつさらに詳細に説明する。これらの実施例は、本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものではない。
SNPの選別
心血管疾患患者と診断され、治療中の患者群の血液からDNAを単離し、心血管疾患症状のない正常群の血液からDNAを単離し、その後、特異的なSNPの出現頻度を解析した。双方の群とも韓国人からなる。本発明の実施例のSNPは、公開されたデータベース(NCBI dbSNP:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/)またはシーケノム社のrealsnp.com(http://www.realsnp.com/)から選択した。前記選択されたSNPの近傍の配列を利用したプライマーを用いてSNPを解析した。
心筋梗塞患者と診断されて治療中である221人の韓国人男性患者からなる患者群の血液からDNAを抽出し、心筋梗塞症状のない191人の韓国人男性からなる正常群の血液からDNAを抽出した。染色体DNA抽出は、公知の抽出方法(分子クローニング:A Laboratory Manual,p392,Sambrook,Fritsch and Maniatis,2nd edition,Cold Spring Harbor Press,1989)及び商業用キットのガイドライン(Gentrasystem、D−50K)に従って行った。前記抽出されたDNAから、UV吸収率(260/280nm)が1.7以上になるもののみを選別し、使用した。
解析しようとするSNPが含まれた一定のDNA領域を含む標的DNAを、PCRにより増幅した。PCRは一般的な方法により行われ、その条件は以下の通りであった。まず、標的ゲノムDNAを2.5ng/ml準備した。続いて、PCR反応液を調製した。
10×バッファー 0.5μl
MgCl2 25mM 0.2μl
dNTPミックス(GIBCO)(25mM/各) 0.04μl
Taq pol(Hot Start)(5U/μl) 0.02μl
フォワード/リバース プライマーミックス(10μM) 0.1μl
DNA 1.00μl
総反応体積 5.00μl
ここで、前記フォワード及びリバースのプライマーは、SNPの上流と下流のうち、適当な位置を選択した。前記プライマーのセットを表3に示す。
標的DNA断片についてのSNP解析には、シーケノム社の均質的MassEXTEND(hME)技術を利用した。前記MassEXTEND技術の原理は、次の通りである。まず、前記標的DNA断片のうち、SNP直前までの塩基に相補的なプライマー(伸長用プライマーともいう)を設計した。次に、前記プライマーを標的DNA断片にハイブリダイズさせ、DNAの重合を促進させた。その際、前記被検者のSNP対立遺伝子のうち、第1対立遺伝子の塩基(例えば、A)に、相補的な塩基を添加した後、反応を終止させるための試薬(終止ミックス:例えば、ddTTP)を前記反応液中に添加した。その結果、前記標的DNA断片が第1対立遺伝子塩基(例えば、A)を含む場合には、前記第1対立遺伝子に相補的な一塩基(例えば、T)のみを有する産物が得られた。一方、前記標的DNA断片が第2対立遺伝子(例えば、G)を含む場合には、前記第2対立遺伝子に相補的な一塩基(例えば、C)のみを有し、前記第1対立遺伝子塩基(例えば、A)まで伸長した産物が得られた。前記プライマーから伸長した産物の長さは質量分析により決定され、前記標的DNAに存在する対立遺伝子の型を決定した。具体的な実験条件は、以下の通りであった。
hME伸長ミックス(2.25mM d/ddNTPsを含む10×バッファー) 0.200μl
伸長プライマー(各100μM) 0.054μl
サーモシークエナーゼ(32U/μl) 0.018μl
総体積 2.00μl
前記反応液を十分に混合した後、スピンダウン遠心分離した。前記反応液の入ったチューブまたはプレートを十分に密封した後、94℃で2分間維持し、94℃で5秒、52℃で5秒、及び72℃で5秒を40回反復した後、4℃に保管した。このようにして得られた均質的伸長反応産物を樹脂で洗浄して塩の量を減少させた(SpectroCLEAN、シーケノム社、#10053)。伸長反応に使われた伸長プライマーを表3に表した。
心筋梗塞患者と診断されて治療中の221人の韓国人男性患者からなる患者群と、まだ心筋梗塞症状のない192人の韓国人男性からなる正常群とにおける対立遺伝子頻度を比較した。相関性試験として、頻度に基づいてフィッシャーの正確確率検定を行った。前記SNPに関する対立遺伝子の相関性試験において、p値が0.05以下である場合、前記SNPは、顕著な遺伝的マーカーであるとみなした。
心筋梗塞症と診断されて治療中の221人の韓国人男性患者及び心筋梗塞症状のない191人の韓国人男性に対し、配列番号1〜14の14個のSNPを含むハプロタイプの統計学的有意性を調べた。前記結果を表2に示した。表2に示されているように、0.05以下のp値を有し、前記患者群と前記正常群との間で頻度に有意な差異を示したハプロタイプがいくつか見出された。そのうち、ハプロタイプの2番及び9番が比較的高い頻度で現れる主要なハプロタイプであると判定された。
SNPの固定されたマイクロアレイの製作
前記選別されたSNPを基板上に固定してマイクロアレイを製作した。すなわち、20個のコンティグヌクレオチドを含む配列番号1〜7、9、10及び14のヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを基板上に固定し、ここで、各SNP(前記ヌクレオチド配列のうち101番目の塩基)は、前記20個のヌクレオチドのうち11番目に位置していた。
前記マイクロアレイを利用した心筋梗塞の診断
心筋梗塞の発症またはその可能性を診断するために、実施例1−1及び1−2で説明した方法を用いて、被検者の血液から標的DNAを単離し、蛍光物質で標識した。UniHybハイブリダイゼーション溶液(TeleChem社)中で、42℃で4時間、実施例2で製作したマイクロアレイと、蛍光標識された標的DNAをハイブリダイズした。前記スライドを、室温で5分間、2×SSCを用いて2回洗浄し、空気中で乾燥させた。乾燥したスライドをスキャンアレイ5000(GSI Lumonics社)でスキャンした。スキャン結果をQuantArray(GSI Lumonics社)及びImaGeneソフトウェア(BioDiscover社)を用いて分析した。前記被検者が本発明の一実施形態によるSNPを有しているか否かを同定することによって、心筋梗塞の発症の可能性及びその感受性を測定した。
Claims (22)
- 配列番号1〜7、9、10及び14のヌクレオチド配列よりなる群から選択されるポリヌクレオチドであって、少なくとも8個のコンティグヌクレオチド、及び前記ヌクレオチド配列のうち101番目の塩基を含むポリヌクレオチド、並びに前記ヌクレオチド配列に相補的なポリヌクレオチド。
- 配列番号1〜14のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、ここで、各ヌクレオチド配列は、少なくとも8個のコンティグヌクレオチド、及び前記ヌクレオチド配列のうち101番目の塩基を含むポリヌクレオチド、または前記ヌクレオチド配列に相補的なポリヌクレオチド。
- 8〜70個のコンティグヌクレオチドを含む、請求項1または2に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項1または2に記載のポリヌクレオチドと特異的にハイブリダイズする、ポリヌクレオチド。
- 8〜70個のコンティグヌクレオチドを含む、請求項4に記載のポリヌクレオチド。
- 対立遺伝子特異的なプローブである、請求項4に記載のポリヌクレオチド。
- 対立遺伝子特異的なプライマーである、請求項4に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項1または2に記載のポリヌクレオチドによりコードされる、ポリペプチド。
- 請求項8に記載のポリペプチドに特異的に結合する、抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項9に記載の抗体。
- 請求項1、2または4に記載のポリヌクレオチドを含むSNP、請求項1、2または4に記載のポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド、あるいはそのcDNAのいずれかを検出するための、マイクロアレイ。
- 請求項1、2または4に記載のポリヌクレオチドを含むSNP、請求項1、2または4に記載のポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド、あるいはそのcDNAのいずれかを検出するための、キット。
- 心筋梗塞の発症の危険度が変化した被検者を同定する方法であって、
前記被検者から核酸試料を単離すること、及び
配列番号1〜7、9、10及び14のヌクレオチド配列よりなる群から選択される一以上のポリヌクレオチド、または配列番号1〜14のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドの多型性部位における対立遺伝子を決定することを含む、方法:
ここで、前記多型性部位は、前記ヌクレオチド配列のうち101番目のヌクレオチドに位置する。 - 前記対立遺伝子を決定することは、対立遺伝子特異的なプローブのハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的な増幅、シークエンシング、5’ヌクレアーゼ分解、分子ビーコンアッセイ、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、サイズ分析及び一本鎖高次構造多型よりなる群から選択される方法により行われる、請求項13に記載の方法。
- 前記危険度の変化は、危険度の増大である、請求項13に記載の方法。
- 前記危険度の変化は、危険度の減少である、請求項13に記載の方法。
- 配列番号1〜7、9、10及び14のヌクレオチド配列よりなる群から選択される一以上のポリヌクレオチド、または配列番号1〜14のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドのいずれかの多型性部位における対立遺伝子がリスク対立遺伝子である場合に、前記被検者が心筋梗塞を発症する危険度が増大するということを判定することをさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 核酸分子中のSNPまたはハプロタイプを検出する方法であって、
配列番号1〜7、9、10、及び14のヌクレオチド配列よりなる群から選択されるポリヌクレオチド、または配列番号1〜14のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであり、前記ヌクレオチド配列がそれぞれ少なくとも8個のコンティグヌクレオチド及び前記ヌクレオチド配列のうち101番目の塩基を含むポリヌクレオチドまたは前記ヌクレオチド配列に相補的なポリヌクレオチドと厳しい条件下で特異的にハイブリダイズする試薬と、核酸分子を含む試験用試料とを接触させること、並びに
ハイブリダイズした二本鎖の形成を検出することを含む、方法。、 - 前記ハイブリダイズした二本鎖の形成を検出することは、対立遺伝子特異的なプローブのハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的な増幅、シークエンシング、5’ヌクレアーゼ分解、分子ビーコンアッセイ、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、サイズ分析及び一本鎖高次構造多型よりなる群から選択される方法により行われる、請求項18に記載の方法。
- 心筋梗塞のための薬剤組成をスクリーニングする方法であって、
配列番号1〜7、9、10及び14のヌクレオチド配列よりなる群から選択されるポリヌクレオチド、または配列番号1〜14のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、前記ヌクレオチド配列が少なくとも8個のコンティグヌクレオチド及び前記ヌクレオチド配列のうち101番目の塩基を含むポリヌクレオチド、あるいは前記ヌクレオチド配列に相補的なポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドと、結合複合体の形成に適当な条件下で候補物質を接触させること、並びに、
前記ポリペプチド及び前記候補物質の間での前記結合複合体の形成を検出することを含む、方法。 - 前記結合複合体の形成を検出することは、免疫共沈降、ラジオイムノアッセイ(RIA)、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、免疫組織化学、ウエスタンブロッティング及び蛍光活性化細胞選別装置(FACS)よりなる群から選択される方法により行われる、請求項20に記載の方法。
- 遺伝子発現を調整する方法であって、
配列番号1〜7、9、10及び14のヌクレオチド配列よりなる群から選択されるポリヌクレオチド、または配列番号1〜14のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、前記ヌクレオチド配列がそれぞれ少なくとも8個のコンティグヌクレオチド及び前記ヌクレオチド配列のうち101番目の塩基を含むポリヌクレオチド、あるいは前記ヌクレオチド配列に相補的なポリヌクレオチドと、アンチセンスヌクレオチドまたはSi RNAとを結合することを含む、方法:
ここで、前記アンチセンスヌクレオチドまたはSi RNAは前記ポリヌクレオチドに特異的である。
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