JP2008542281A - 5−ht4レセプターアゴニストとしてのベンズイミダゾール−カルボキサミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、5−HT4レセプターアゴニストとして有用であるベンズイミダゾール−カルボキサミド化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含む薬学的組成物、5−HT4レセプター活性によって媒介される医学的状態を処置または予防するためにこのような化合物を用いる方法、ならびにこのような化合物を調製するために有用なプロセスおよび中間体に関する。
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン、5−HT)は、中枢神経系および末梢神経系の両方において、身体中に広範に分布されている神経伝達物質である。少なくとも7つのサブタイプのセロトニンレセプターが同定されており、そしてこれらの異なるレセプターとのセロトニンの相互作用は、広範な種々の生理学的な機能に関連している。従って、特定の5−HTレセプターサブタイプを標的する治療剤を開発することが実質的な目標であった。
LangloisおよびFischmeister,J.Med.Chem.2003,46,319〜344
本発明は、5−HT4レセプターアゴニスト活性を保有する新規な化合物を提供する。他の特性のうちでも、本発明の化合物は、強力かつ選択的な5−HT4レセプターアゴニストであることが見出されている。さらに、本発明の好ましい化合物は、経口投与の際に良好なバイオアベイラビリティが予測される、動物モデルにおける好適な薬物動態学的特性を示すことが見出されている。
R1がC3−5アルキルであって、必要に応じて−OHで置換され;かつ
Xが、
(a)−C(O)OR2であって、R2が、C1−4アルキルまたは−(CH2)n−フェニルであり、nが0または1である、−C(O)OR2;
(b)−C(O)R3であって、R3が以下:
フェニルであり、必要に応じてC1−4アルキル、ハロ、C1−4アルコキシ、−CF3、−OCF3、−OCHF2、および−CNから選択される1、2、または3の置換基で置換される、フェニル、
C1−5アルキル、
C4−5シクロアルキル、ならびに
−(CH2)m−Aであって、mが0または1であって、Aがアミノ、フラニル、チオフェニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ナフタレニル、ピロリル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソアゼチジニル、チアゾリジニル、1,1−ジオキソイソチアゾリジニル、および2,4−ジメチルイソキサゾリルから選択される、−(CH2)m−A、
から選択される、−C(O)R3;
(c)−C(O)NR4R5であって、R4が水素またはC1−3アルキルであり、かつR5が、C1−4アルキル、ハロ、C1−4アルコキシ、−CF3、−OCF3、および−OCHF2から選択される1、2または3の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである、−C(O)NR4R5;
(d)−C(O)C(R6R7)R8であって、R6が水素またはC1−3アルキルであり、かつR7が水素、−OH、またはC1−3アルキルであり;またはR6およびR7が一緒になってオキソまたは−(CH2)2−を形成し;かつR8がフェニルまたはシクロヘキシルであり、ここでフェニルまたはシクロヘキシルが、C1−4アルキル、ハロ、C1−4アルコキシ、−CF3、−OCF3、−OCHF2、および−CNから選択される1、2または3の置換基で必要に応じて置換される、−C(O)C(R6R7)R8;
(e)−C(O)C(HR9)OR10であって、R9が水素またはC1−3アルキルであって、R10が、C1−4アルキル、ハロ、C1−4アルコキシ、−CF3、−OCF3、および−OCHF2から選択される1、2または3の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである、−C(O)C(HR9)OR10;ならびに
(f)−S(O)2R11であって、R11がC1−3アルキル、−CH2−フェニル、フラニル、チオフェニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ナフタレニル、ピロリル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソアゼチジニル、チアゾリジニル、1,1−ジオキソイソチアゾリジニル、2,4−ジメチルイソキサゾリル、ならびにC1−4アルキル、ハロ、C1−4アルコキシ、−CF3、−OCF3、−OCHF2および−CNから選択される1、2または3の置換基で必要に応じて置換されるフェニルから選択される、−S(O)2R11、
から選択される、化合物、
あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和化合物または立体異性体を提供する。
本発明は、式(I)の新規なベンズイミダゾール−カルボキサミド5−HT4レセプターアゴニスト、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物もしくは立体異性体を提供する。以下の置換基および値は、本発明の種々の局面の代表的な例を提供するものとする。これらの代表的な値は、このような局面をさらに規定するものとし、そして他の値を排除するものでも、本発明の範囲を限定するものでもないものとする。
R1がC3−4アルキルであり;かつ
Xが以下:
(a)−C(O)OR2であって、R2が、C1−4アルキルまたはフェニルである、−C(O)OR2;
(b)−C(O)R3であって、R3がフェニルであって、必要に応じてC1−4アルキル、ハロ、および−CF3から選択される1または2の置換基で必要に応じて置換されるフェニル;フラニル;またはチオフェニルである、−C(O)R3;
(c)−C(O)NR4R5であって、R4が水素であり、かつR5が、C1−4アルキルおよびハロから選択される1、または2の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである、−C(O)NR4R5;
(d)−C(O)C(R6R7)R8であって、R6が水素であり、かつR7が水素、−OH、またはメチルであるか;あるいはR6およびR7が一緒になってオキソまたは−(CH2)2−を形成し;かつR8がフェニルまたはシクロヘキシルであり、ここでフェニルまたはシクロヘキシルが、C1−4アルキルおよびハロから選択される1または2の置換基で必要に応じて置換される、−C(O)C(R6R7)R8;
(e)−C(O)C(HR9)OR10であって、R9が水素またはメチルであって、かつR10が、C1−4アルキルおよびハロから選択される1、または2の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである、−C(O)C(HR9)OR10;ならびに
(f)−S(O)2R11であって、R11がメチル、またはC1−4アルキルおよびハロから選択される1または2の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである、−S(O)2R11、
から選択される。
R1がイソプロピルまたはtert−ブチルであり;かつ
Xが以下:
(a)−C(O)OR2であって、R2がメチルまたはフェニルである、−C(O)OR2;
(b)−C(O)R3であって、R3がフェニルであり、メチル、クロロ、フルオロ、および−CF3から選択される1または2つの置換基で必要に応じて置換されるフェニル;フラン−2−イル;またはチオフェン−2−イルである−C(O)R3;ならびに
(c)−C(O)NR4R5であって、R4が水素であり、かつR5がフェニルであって、1つのフルオロまたはクロロで必要に応じて置換される、−C(O)NR4R5、
から選択される。
4−(4−{[(2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
4−(4−{[(2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]−メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸フェニルエステル;
2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸{1−[1−(2−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イルメチル]ピペリジン−4−イルメチル}アミド;
2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸{1−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンゾイル)ピペリジン−4−イルメチル]ピペリジン−4−イルメチル}アミド;
2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸{1−[1−(フラン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イルメチル]ピペリジン−4−イルメチル}アミド;
2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸{1−[1−(チオフェン−2−カルボニル)ピペリジン−4−イルメチル]ピペリジン−4−イルメチル}アミド;
2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸{1−[1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンゾイルピペリジン−4−イルメチル]ピペリジン−4−イルメチル}アミド;
2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸{1−[1−(2−フルオロ−フェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イルメチル]ピペリジン−4−イルメチル}−アミド;
4−(4−{[(2−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]−メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
2−tert−ブチル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸{1−[1−(2−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イルメチル]ピペリジン−4−イルメチル}アミド;
2−tert−ブチル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸{1−[1−(3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イルメチル]ピペリジン−4−イルメチル}アミド;および
2−tert−ブチル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸{1−[1−(4−フルオロベンゾイル)−ピペリジン−4−イルメチル]ピペリジン−4−イルメチル}アミド。
本発明の化合物、組成物および方法を記載する場合、以下の用語は、他に示さない限り、以下の意味を有する。
(a)疾患、障害または医学的状態が生じることを防ぐこと、すなわち、患者の予防的処置;
(b)疾患、障害または医学的状態を寛解させること、すなわち、患者における疾患、障害または医学的状態の排除または退行を生じること;
(c)疾患、障害または医学的状態を抑制すること、すなわち、患者における疾患、障害または医学的状態の発達を遅らせることまたは停止させること;あるいは
(d)患者において、疾患、障害または医学的状態の症状を軽減させること。
本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて容易に利用可能な出発材料から調製され得る。本発明の特定の局面は、下のスキームに図示されているが、当業者は、本発明の全ての局面が、本明細書に記載される方法を用いて、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発材料を用いることによって調製され得ることを認識する。代表的なまたは好ましい作業条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、他に示されない限り他の作業条件も用いられ得ることもまた理解される。最適反応条件は、用いられる特定の反応物または溶媒で変化し得るが、このような条件は、慣用的な最適の手順によって当業者によって決定され得る。
このLは、脱離基、例えば、ハロ、例えば、クロロ、またはアシルオキシ、スルホン酸エステル、またはオキシスクシンイミドであり、かつR1およびXは、式(I)のとおり規定される。
別の局面では、本発明は、4−(4−{[(2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)アミノ]メチル}−ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを結晶性の遊離塩基型またはその溶媒和化合物で提供する。3つの識別可能な形態の結晶性4−(4−{[(2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)アミノ]メチル}−ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル(本明細書において以降は化合物1)が観察されている。
本発明のベンズイミダゾール−カルボキサミド化合物は代表的には、薬学的組成物の形態で患者に投与される。このような薬学的組成物は、投与の任意の受容可能な経路によって患者に投与され得、この経路としては、限定はしないが、経口、直腸、膣、経鼻、吸入、局所(経皮を含む)および非経口方式の投与が挙げられる。
処方物実施例A
経口投与のための硬カプセルは以下のように調製する:
経口投与のための硬カプセルは以下のように調製する:
経口投与のためのカプセルは以下のように調製する:
経口投与のための錠剤は以下のように調製される:
経口投与のための錠剤は以下のように調製される:
経口投与のための単一割線の錠剤を以下のように調製する:
経口投与のための懸濁物は以下のように調製される:
吸入による投与のための乾燥粉末は以下のように調製される:
定量吸入器での吸入による投与のための乾燥粉末は、以下のように調製する:
代表的な手順:本発明の化合物の5重量%および0.1重量%のレシチンを含有する懸濁液を、10gの活性成分を10μm未満の平均サイズを有する微粉粒子として、200mLの脱塩水中に溶解された0.2gのレシチンから形成された溶液中に分散することによって調製する。この懸濁液を噴霧乾燥して、得られた物質を、1.5μm未満の平均直径を有する粒子に微粉化する。この粒子を、加圧された1,1,1,2−テトラフルオロエタンを含むカートリッジに充填する。
注射処方物は以下のように調製される:
経口投与のためのカプセルは以下のように調製される:
経口投与のためのカプセルは以下のとおり調製する:
本発明のベンズイミダゾール−カルボキサミド化合物は、5−HT4レセプターアゴニストであり、従って、5−HT4レセプターによって媒介されるか、または5−HT4レセプター活性に関連する医学的状態、すなわち、5−HT4レセプターアゴニストでの処置によって寛解される医学的状態を処置するために有用であると期待される。このような医学的状態としては、限定はしないが、過敏性腸症候群(IBS)、慢性の便秘、機能性消化不良、胃内容物排出遅延、逆流性食道炎(GERD)、胃不全麻痺、術後腸閉塞、腸偽閉塞および薬物誘発性通過遅延(drug−induced delayed transit)が挙げられる。さらに、いくつかの5−HT4レセプターアゴニスト化合物は、認識力障害、行動障害、気分障害および自律機能の制御の障害を含む中枢神経系障害の処置において用いられ得ることが示唆されている。
DMSO=ジメチルスルホキシド
MeCN=アセトニトリル
TFA=トリフルオロ酢酸
Rf=保持因子
試薬および溶媒は、商業的な供給業者(Aldrich、Fluka、Sigmaなど)から購入して、さらなる精製なしに用いた。反応は、他に注記しない限り窒素雰囲気下で行った。反応混合物の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、分析的高速液体クロマトグラフィー(分析HPLC)、および質量分析法によってモニターして、その詳細を下に、そして反応の特定の例では別々に示す。反応混合物は、各々の反応物中で特異的に記載されたとおりに作成し;一般には、それらは、抽出および他の精製方法、例えば、温度依存性および溶媒依存性の結晶化、および沈殿によって精製した。さらに反応混合物は、分取HPLCによって慣用的に精製した。一般的プロトコールは下に記載している。反応生成物の特徴は、質量分析および1H−NMR分光測定によって慣用的に行った。NMR測定については、サンプルを重水素化した溶媒(CD3OD、CDCl3、またはDMSO−d6)に溶解して、1H−NMRスペクトルを、標準的な観察条件下でVarian Gemini 2000装置(300MHz)で得た。化合物の質量分析同定は、エレクトロスプレーイオン化方法(ESMS)によって、Applied Biosystems(Foster City,CA)モデルAPI 150 EX装置、またはAgilent(Palo Alto,CA)モデル 1100 LC/MSD装置を用いて行った。
a.2,3−ジアミノ安息香酸メチルエステルの調製
2−アミノ−3−ニトロ安息香酸メチルエステル(Chess GmbH,50g,0.26mol)を含有する無水エタノール(800mL)の窒素飽和溶液に、水酸化パラジウム(Degussa,20(w/w)%を炭素上、58.75%(w/w)水、10g)を添加した。このスラリーを脱気し、次いで、水素(4気圧)下で室温で48時間、激しく振盪した。その触媒を濾過し、濾液を減圧下で濾過濃縮して、2,3−ジアミノ安息香酸メチルエステルを濃いオレンジ色の油状物として得て、静置して凝固させた(43g、0.26mol、100%)。(m/z):[M−OCH3]+のC8H10N2O2の計算値135.05;実測値135.3。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ(ppm)3.74(s,3H)、4.80(br s,1H)、6.20(br s,1H)、6.38(t,1H)、6.70(d,1H)、7.06(d,1H)。
2,3−ジアミノ安息香酸メチルエステル(21.5g、0.13mol)およびイソ酪酸(36.2mL、0.39mol)を含有する塩酸の水溶液(4M、210mL)のスラリーを、還流下で24時間撹拌して、均質な溶液を得た。その溶液を10℃に冷却して、温度は30℃未満に維持しながら、水酸化ナトリウム水溶液(4M、約210mL)を用いて、pHを3.5に上昇させた。その反応混合物を室温で2時間撹拌して、10℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過して除いた。その固体ケーキをビーカーに移して、アセトニトリル(300mL)を添加した。次いで、そのスラリーを室温で1時間撹拌し、濾過して灰色の固体を得た。その固体を減圧下で乾燥させて、表題の中間体を得た(23g、0.11mol、87%)。(m/z):[M+H]+のC11H12N2O2の計算値205.09;実測値205.3。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ(ppm)1.27(d,6H),3.39(m,1H)、7.29(t,1H)、7.78(m,2H)。
2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸(9.0g、44.1mmol)を含有する無水N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)の溶液に、4−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(9.4g、44.1mmol)を、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(16.9mL、97.0mmol)を添加した。この溶液を、室温で15分間撹拌して、その後にヒドロキシベンゾトリアゾール(5.9g、44.1mmol)、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロライド(8.4g、44.1mmol)を、そしてさらにN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)を添加した。その反応混合物を室温で16時間撹拌して、ジクロロメタン(300mL)で希釈して、1Mのリン酸水溶液、1Mの水酸化ナトリウム水溶液およびブラインを用いて連続して洗浄した。次いで、その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮して褐色の油状物を得て、これをヘキサンの添加で凝固させた。この固体を濾過して、表題の中間体をベージュ色の固体として得た(13.8g、36.0mmol,78%)。(m/z):[M+H]+C22H32N4O3の計算値401.26;実測値401.5;[M−Boc+H]+301.5。保持時間(分析的HPLC:6分におよぶ2〜90%のMeCN/H2O)=3.7分。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ(ppm)1.20(m,2H)、1.37(s,9H)、1.37(s,6H)、1.72(m,1H)、1.75(m,2H)、2.73(br s,2H)、3.22(七重項,1H)、3.36(m,2H)、3.95(m,2H)、7.26(t,1H)、7.63(d,1H)、7.79(d,1H)、10.11(t,1H)。
ジクロロメタン(50mL)に溶解された4−{[(2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)アミノ]メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(10.8g、27.0mmol)の溶液に0℃でトリフルオロ酢酸(50mL)含有5mL部をゆっくり添加した。この溶液を室温まで温めて、さらに20分間撹拌し、次いで減圧下でエバポレートした。過剰なトリフルオロ酢酸をトルエンとの同時エバポレーションによって除去した。次いで、その残渣を、最小容積のジクロロメタンに溶解して、ジエチルエーテル(1L)に0℃で緩徐に添加した。得られたスラリーを室温で2時間撹拌し、次いで濾過して、表題の化合物のbis−トリフルオロ酢酸塩を薄い褐色の固体として得た(12.7g、24.0mmol,89%)。(m/z):[M+H]+のC17H24N4Oの計算値301.21;実測値301.5。保持時間(6分間におよぶ分析的HPLC:2〜50%MeCN/H2O)=1.65分。1HNMR(300MHz,MeOD−d3):δ(ppm)1.59(d,6H),1.60(m,1H)、2.03(m,2H)、2.04(m,1H)、3.00(m,2H)、3.43(m,2H)、3.45(m,2H)、3.63(七重項,1H)、7.63(t,1H)、7.90(d,1H)、7.96(d,1H)、9.04(t,1H)。
a.4−(4−{[(2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)アミノ]メチル−ピペリジン−1−イルメチルピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製
2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸(ピペリジン−4−イルメチル)アミド bis−トリフルオロアセテート(6.84g、12.95mmol)を含有するジクロロメタン(65mL)の溶液に、室温で窒素下において、連続して、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.67g、2.25mL)、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボキシアルデヒド(3.16g、14.89mmol)を含有するジクロロメタン(5mL)およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(3.84g、18.13mmol)の溶液を添加した。この得られた混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで、1Mの塩酸水溶液を用いてpH1まで酸性にした。この水相を除去して、その有機層を1Mの塩酸水溶液を用いて、有機層に生成物が残らなくなるまで抽出した。その合わせた水層をジクロロメタンで洗浄して、0℃まで冷却し、そして水酸化ナトリウムペレットを用いてpH12に塩基化した。次いで、その溶液をジクロロメタンを用いて、生成物がその水相に残らなくなるまで抽出し、そしてその合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮し、所望の生成物を褐色の油状物として得て(5.4g、10.8mmol,84%)、これをさらなる精製なしに用いた。(m/z):[M+H]+C28H43N5O3の計算値498.35;実測値498.5。
前の工程の生成物(5.4g、10.8mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解して、0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸(30mL)を添加して、その溶液を0℃でさらに0.5時間撹拌した。次いで、その混合物を濃縮して、減圧下でジクロロメタンを用いて2回、共エバポレートした。その得られた残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解して、0℃に冷却し、そして20%(w/w)の水酸化ナトリウム水溶液(50mL)で塩基性にした。その溶液を10分にわたって室温まで温めさせ、次いで濾過した。その固体をアセトニトリルでリンスして、減圧下で乾燥して、薄い灰色の粉末(3.09g、7.8mmol,72%)を得て、これをさらなる精製なしに用いた。(m/z):[M+H]+のC23H35N5Oの計算値398.29;実測値398.4。
a.2−アミノ−3−(2.2−ジメチルプロピオニルアミノ)安息香酸メチルエステルの調製
2,3−ジアミノ安息香酸メチルエステル(2.3g、13.8mmol)を含有するピリジン(40mL)の溶液に室温で、2,2−ジメチルプロピオニルクロライド(1.7g、14.0mmol)を添加した。その溶液を16時間撹拌して、エバポレートし、残渣を酢酸エチル(100mL)と1Mの塩酸水溶液(100mL)との間で分配させた。その有機層を分離して、1Mの塩酸水溶液(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、エバポレートして、表題の化合物を暗い色の油状物として得て(2.7g、10.8mmol、78%)、これをさらなる精製なしに用いた。(m/z):[M+H]+のC13H18N2O3の計算値は251.14;実測値は250.8。
4Mの塩酸水溶液(100mL)に含まれる前の工程の生成物(2.7g、10.8mmol)のスラリーを、還流下で24時間撹拌して、同質の溶液を得た。その溶媒をエバポレートして、表題の中間体の塩酸塩を赤れんが色の固体として得た(2.5g、9.8mmol、91%)。(m/z):[M+H]+のC12H14N2O2の計算値219.12;実測値219.3。1H NMR(300MHz,OMSO−d6):δ(ppm)1.45(d,9H)、3.39(m,1H)、7.91(d,1H)、7.95(d,1H)。
2−tert−ブチル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸塩酸塩(1.11g、4.37mmol)を含有する無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.77g,4.75mmol)を添加した。その溶液を50℃で2時間撹拌し、次いで4−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.94g、4.39mmol)を、続いて1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(1.46g、13mmol)を添加した。その溶液を50℃で16時間撹拌して、冷却させ、そして水(20mL)および酢酸エチル(60mL)で希釈した。その水層を取り出して、有機層を水(20mL)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、表題の中間体を得て(1.32g、3.18mmol,73%)、これを、さらなる精製なしに用いた。(m/z):[M+H]+のC23H34N4O3の計算値415.27;実測値415.5。
4−{[(2−tert−ブチル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)アミノ]メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(13.5g、32.6mmol)を、4NのHClを含むジオキサン(200mL)に溶解して、室温で0.5時間撹拌した。その得られた固体を濾過して、表題の中間体のビス塩酸塩を得た(11.3g、29.3mmol、89%)。(m/z):[M+H]+のC18H26N4Oの計算値315.22;実測値315.3.1H NMR(300MHz,D2O+MeOD−d3):1.54(s,8H),1.96(m,4H)、2.91(m,4H),3.31(br s,1H)、3.45(d,2H)、7.56(t,1H)、7.89−7.92(m,2H)
e.4−(4−{[(2−tert−ブチル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)アミノメチル}−ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
2−tert−ブチル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸(ピペリジン−4−イルメチル)アミドのビスHCl塩(4.28g、11.06mmol)を含むジクロロメタン(55mL)の溶液に、室温でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.71g,2.31mL)、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボキシアルデヒド(2.58g、12.17mmol)およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(3.28g、15.48mmol)を連続して添加した。その得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、1Mの塩酸水溶液で抽出した。この合わせた水層を水酸化ナトリウムペレットを用いてpH12まで塩基性にし、次いでジクロロメタンで抽出した。その合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、エバポレートした。その得られた残渣を高真空下で乾燥して、明るい茶色がかった泡状物を得て(4.9g、9.6mmol、87%)これを、さらなる精製なしに用いた。(m/z):[M+H]+のC29H45N5O3の計算値512.35、実測値:512.4。
前の工程のとおりに調製した、粗4−(4−{[(2−tert−ブチル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)アミノ]メチル}−ピペリジン−1−イルメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.1g、10mmol)を、トリフルオロ酢酸(40mL)およびジクロロメタン(40mL)の混合物を用いて室温で0.5時間処理した。その混合物を減圧下で濃縮して、ジクロロメタン(25mL)に再溶解して、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を用いて塩基性にした。この有機層を取り出して、その水層をジクロロメタンを用いて再抽出した。その合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、所望の生成物を褐色の泡状物として得た(3.6g、8.8mmol、88%)。(m/z):[M+H]+のC24H37N5Oの計算値412.31、実測値412.6。
a.4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)ピペリジン−1−イルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルの調製
4−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルピペリジン(3.62g、16.9mmol)含有ジクロロメタン(100mL)の溶液に、4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル(2.89g、16.9mmol)および酢酸(0.96mL)を添加した。その混合物を室温で10分間撹拌し、その後にトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(5.4g、25.5mmol)を添加した。その最終混合物を室温で1時間撹拌した。その反応を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)を添加することによって終わらせた。その混合物をジクロロメタン(100mL)を用いて抽出し、その有機層をMgSO4で乾燥させた。有機溶液のエバポレーションによって、淡黄色の油状残渣を得た。これをフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2〜5%のMeOH/CH2Cl2)によって精製して、表題の中間体を得た(4.4g)。(m/z):[M+H]+のC19H35N3O4の計算値370.27;実測値370.5。
4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)ピペリジン−1−イルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル(4.4g、10.8mmol)を含有するジクロロメタン(20mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(20mL)を添加した。室温での20分の撹拌後、その溶液を減圧下でエバポレートして、表題の化合物のbis−トリフルオロ酢酸塩を淡黄色の油状物として得て、これをさらなる処置なしに用いた。(m/z):[M+H]+のC14H27N3O2の計算値270.22;実測値270.5。1H−NMR(CD3OD)δ(ppm)4.0(br d,2H)、3.6(m,5H),2.9−2.7(m,6H),2.1−1.9(m,2H)、1.7−1.5(m,6H)、1.2−1.0(m,4H)。
2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸(1−ピペリジン−4−イルメチルピペリジン−4−イルメチル)アミド(2.9g、7.3mmol)含有ジクロロメタン(50mL)の懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、7.3mmol)を添加した。得られた溶液を0℃に冷却して、クロロギ酸メチル(576μL、7.3mmol)を滴下して加えた。その混合物を0℃で1.5時間撹拌し、酢酸(1mL)でクエンチして、減圧下でエバポレートして、ベージュ色の固体を得て(4.8g)、これを分取逆相HPLC[5−10−25%の勾配(10分にわたって5〜10%;50分にわたって10〜25%);流速15mL/分;280nmで検出]を介して精製して、表題の化合物のビストリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た(3.5g、5.1mmol、70%)。(m/z):[M+H]+のC25H37N5O3の計算値456.30;実測値456.3。保持時間(分析的HPLC:6分間にわたって2〜50%のMeCN/H2O)=3.06分。
2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸(1−ピペリジン−4−イルメチルピペリジン−4−イルメチル)アミド(0.22g、0.55mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.19mL)を含有するジクロロメタン(5.0mL)の溶液に、クロロギ酸フェニル(70μL)を添加した。その混合物を室温で10分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、分取逆相HPLCを介して精製して、表題の化合物のビストリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た(98.4mg、0.13mmol、24%)。(m/z):[M+H]+のC30H39N5O3の計算値518.32;実測値518.6。1H NMR(300MHz,MeOD−d3):δ(ppm)1.14−1.28(m,2H)、1.39−1.53(m,6H),1.52−1.62(m,2H)、1.70−1.78(m,2H)、1.92−2.06(m,4H),2.82−2.97(m,6H),3.32−3.38(m,2H)、3.43−3.50(m,1H)、3.52−3.69(m,2H)、4.04−4.12(m,1H)、4.18−4.26(m,1H)、6.91−6.98(m,1H)、7.08−7.13(m,1H)、7.21−7.28(m,1H)、7.45−7.50(m,1H)、7.73−7.77(m,1H)、7.81−7.87(m,1H)、9.02−9.32(brs,1H)。
2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸(1−ピペリジン−4−イルメチルピペリジン−4−イルメチル)アミド(2.1g、5.29mmol)を含有するテトラヒドロフラン(26mL)の懸濁液に、室温で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.05g、15.87mmol)、ジクロロメタン(12mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を添加した。この得られた懸濁液に、緩徐にo−クロロベンゾイルクロライド(1.02g、5.82mmol)を添加して、その反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮して、得られた残渣を酢酸(7.5mL)および水(0.5mL)で希釈して、生成物を逆相分取HPLCによって精製した。この精製した塩をジクロロメタンと1Mの水酸化ナトリウム水溶液との間で分配させて、その有機層を除いて、水層をジクロロメタンで再抽出し、その合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、表題の表題の化合物を白色の泡状物として得た(1.75g、3.26mmol,62%)。(m/z):[M+H]+のC30H38ClN5O2の計算値536.28;実測値536.3。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):0.90(br m,2H)、1.24(d,6H)、1.45(br m,2H)、1.68(br m,8H),1.96(m,1H)、2.72(br m,5H)、3.08(m,2H)、(3.20,m,3H)、4.40(br m,1H)、7.14(t,1H)、7.28(m,2H)、7.39(m,1H)、7.49(dd,1H)、7.66(dd,1H)。
o−クロロベンゾイルクロライドを適切な塩化物試薬で置き換えたこと以外は、実施例3のプロセスと同様のプロセスを用いて、実施例4〜6の化合物を調製した。
2−フルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸(100mg,0.48mmol)を含有するジメチルホルムアミド(4mL)の溶液に室温でO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(200mg,0.48mmol)を添加した。その混合物を室温で0.25時間撹拌し、次いで2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸(1−ピペリジン−4−イルメチルピペリジン−4−イルメチル)アミド(210mg,0.48mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.184mL,0.96mmol)を添加して、さらに0.5時間継続して撹拌した。その溶液を減圧下でエバポレートして、粗生成物を逆相HPLC[5−10−25%の勾配(10分にわたって5〜10%;50分にわたって10〜25%);流速15mL/分;280nmで検出]によって精製して、表題の化合物のビストリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た(70mg,0.09mmol,18%)。(m/z):[M+H]+のC31H37F4N5O2の計算値588.30;実測値588.2。保持時間(分析的HPLC:4分にわたる2−60%のMeCN/H2O)=2.39分。
2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸(1−ピペリジン−4−イルメチルピペリジン−4−イルメチル)アミド(220mg,0.55mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)に室温で溶解した。この溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(143.2mg,1.1mmol)を、続いてo−フルオロフェニルイソシアネート(75.4mg,0.55mmol)を添加した。この得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、その残渣を分取逆相HPLCによって精製して、表題の化合物のビストリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た(92.6mg,0.12mmol,22%)。(m/z):[M+H]+のC30H39FN6O2の計算値535.32;実測値535.2。保持時間(分析的HPLC:4分にわたって2〜65%のMeCN/H2O)=2.09分。
2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸(1−ピペリジン−4−イルメチルピペリジン−4−イルメチル)アミド(40mg,0.1mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)に室温で溶解した。この溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL、1mmol)、続いて、メタンスルホニルクロライド(11.5mg,0.1mmol)を添加した。その混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、その残渣を分取逆相HPLCによって精製して表題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た(27.2mg,0.04mmol,40%)。(m/z):[M+H]+のC24H37N5O3Sの計算値476.27;実測値476.2。保持時間(分析的HPLC:4分にわたる2〜65%のMeCN/H2O)=1.66分。
調製物3の粗生成物(2.4g、5.8mmol)を含有するジクロロメタン(29mL)に室温でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5g、11.6mmol)を添加した。得られた混合物を0℃まで冷却して、クロロギ酸メチル(660mg,6.98mmol)を滴下して加えた。その反応物を室温まで温めさせて、さらに10分間撹拌した。その溶液を濃縮して、50%酢酸を含有する水に再溶解して、濾過して、逆相分取HPLCによって精製した。その得られた固体をジクロロメタンに溶解して、1Mの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。その水層をジクロロメタンで2回抽出して、その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮して、表題の化合物を白色の泡状物として得た(1.3g、2.8mmol,48%)。(m/z):[M+H]+のC26H39N5O3の計算値470.32、実測値470.6。1H NMR(300MHz,MeOD−d3):δ(ppm)1.02−1.16(m,2H)、1.49(s,9H)、1.47−1.7(m,4H)、1.82−2.03(m,4H)、2.74−2.94(m,6H)、3.31−3.40(m,2H)、3.54−3.58(m,2H)、3.56(s,3H),3.98−4.03(m,2H)、7.41−7.46(m,1H)、7.71−7.74(m,1H)、7.79−7.82(m,1H)、9.35(brs,1H)。
クロロギ酸メチルを適切な塩化物試薬と交換した以外は、実施例10のプロセスと同様のプロセスを用いて、実施例11〜13の化合物を調製した。
a.2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸の調製
2,3−ジアミノ安息香酸メチルエステル(1.5g、9.2mmol)を含有する4MのHCl(50mL)の溶液に、2−ヒドロキシイソ酪酸(2.87g、27.6mmol)を添加した。この混合物を約90℃で24時間撹拌した。これを水酸化ナトリウム水溶液の使用によってpH約3まで中和して、乾燥するまで濃縮した。その残渣をメタノールに懸濁して、濾紙を通して濾過した。その濾液を濃縮して、残渣をエーテルでリンスした。残りの固体残渣を酢酸エチルに溶解して、ブライン溶液で洗浄した。MgSO4での乾燥後、その有機層を減圧下でエバポレートして、表題の中間体を淡黄色の油状物として得た(約800mg)。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程に用いた。(m/z):[M+H]+のC11H12N2O3の計算値221.09;実測値221.1。1H−NMR(CD3OD)δ(ppm)7.8(dd,1H)、7.7(dd,1H)、7.2(m,1H)、1.3(s,6H)。
前の工程のべンゾイミダゾールカルボン酸生成物(0.7g、3.18mmol)、調製物4のアミノメチルピペリジン生成物をbis−TFA塩(1.2g、3.13mmol)として、そしてヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.43g、3.18mmol)含有するジメチルホルムアミド(50mL)の溶液に、トリエチルアミン(1.3mL、9.3mmol)およびN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(EDC)(0.67g、3.5mmol)を添加した。この混合物を室温で12時間撹拌して、減圧下で乾燥するまで濃縮した。その残渣をジクロロメタン(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。その有機層をMgSO4で乾燥して、乾燥するまでエバポレートとて、淡黄色の油状残渣を得た。これを分取HPLCによって精製して、表題の化合物のbis−トリフルオロ酢酸塩を得た。(m/z):[M+H]+のC25H37N5O4の計算値472.29;実測値472.5。保持時間(分析的HPLC:6分にわたって5〜30%のMeCN/H2O)=3.67分。1H−NMR(CD3OD)δ(ppm)7.9−7.8(m,2H)、7.6−7.5(t,1H)、4.0(br d,2H)、3.6(s,5H)、2.9−2.75(br m,5H)、2.05−1.9(br d,3H)、1.68(m,6H)、1.15(m,4H)。
a.2−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸の調製
2,3−ジアミノ安息香酸メチルエステル(2.1g、14.1mmol)含有4MのHCl(90mL)の溶液に、2−メチル−3−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル(5g、42.3mmol)を添加した。その混合物を約90℃で24時間撹拌した。これを、水酸化ナトリウム水溶液の使用によってpH約3まで中和して、乾燥するまで濃縮した。その残渣をメタノールに懸濁して、濾紙を通して濾過した。その濾液を濃縮した後、残留固体残渣を水に溶解して、酢酸エチルで洗浄した。その水溶液を減圧下でエバポレートとして、表題の中間体を淡黄色の油状物として得た(約800mg)。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程に用いた。(m/z):[M+H]+のC11H12N2O3の計算値221.09;実測値221.3。1H−NMR(CD3OD)δ(ppm)8.1(d,1H)、7.9(m,1H)、7.6(t,1H)、3.8(m,2H)、3.6(m,1H)、1.4(d,3H)。
前の工程のべンゾイミダゾールカルボン酸生成物(0.45g、1.75mmol)、調製4のアミノメチルピペリジン生成物をbis−トリフルオロ酢酸塩(0.8g、1.6mmol)として、そしてHOBt(0.237g、1.75mmol)を含有するジメチルホルムアミド(50mL)の溶液に、トリエチルアミン(0.98mL、7.0mmol)およびEDC(0.353g、1.84mmol)を添加した。その混合物を室温で12時間撹拌して、減圧下で乾燥するまで濃縮した。その残渣をジクロロメタン(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。その有機層をMgSO4で乾燥して、乾燥するまでエバポレートして、淡黄色の油状残渣を得た。これを分子HPLCによって精製して、表題の化合物のbis−トリフルオロ酢酸塩を得た(0.2g)。(m/z):[M+H]+のC25H37N5O4の計算値472.29;実測値472.5。保持時間(分析的HPLC:6分にわたって10〜40%のMeCN/H2O)=3.31分。1H−NMR(CD3OD)δ(ppm)7.9−7.8(m,2H)、7.6−7.5(m,1H)、4.0(br d,2H)、3.85−3.7(m,2H)、3.6(br s,6H)、3.3(br,2H)、2.9−2.6(br m,6H)、2.0−1.8(br,4H)、1.7−1.5(m,6H)、1.4(m,3H)、1.1−1.0(m,4H)。
実施例1〜13の手順およびそのバリエーションを用いて、表I〜IXの化合物を調製して、質量分析によって特徴付けた。以下の表では、ブランクの入力は水素を示す。
a.4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルの調製
4−ヒドロキシメチルピペリジン(1.0g、8.6mmol)を水(15mL)に溶解して、0℃に冷却した。この溶液に、炭酸カリウム(4.8g、34.7mmol)を含有する水(10mL)の溶液を、続いてクロロギ酸メチル(2.68mL、34.7mmol)を滴下して加えた。この混合物を激しく撹拌して、2時間をこえて室温まで温めさせた。一晩の撹拌(16時間)後、この反応混合物を6Mの塩酸水溶液を用いて酸性にして、ジクロロメタン(3×60mL)で抽出した。その抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。その濾液をエバポレートして、表題の中間体(1.4g、8.1mmol,93%)を無色の油状物として得た。(m/z):C8H15NO3の計算値173.11;実測値156.2[M−H2O+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ(ppm)0.98(m,2H)、1.52(m,1H)、1.63(br d,2H)、2.72(br m,2H)、3.23(d,2H)、3.56(s,3H)、3.95(br d,2H)、4.48(br s,1H)。
塩化オキサリル(4.1mL、8.2mmol)を含有するジクロロメタン(4mL)の溶液に、−78℃で、ジメチルスルホキシド(1.2mL、16.4mmol)含有ジクロロメタン(4mL)の溶液を滴下して加えた。5分間の撹拌後、4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル(1.3g、7.5mmol)含有ジクロロメタン(5mL)の溶液を滴下した。この得られた溶液をさらに5分間撹拌し、次いで、トリエチルアミン(5.2mL、37.3mmol)を添加して、その混合物を−10℃まで温めさせた。1時間の撹拌後、ジクロロメタン(100mL)を添加して、その有機層を1Mのリン酸水溶液、1Mの水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでエバポレートして、表題の中間体を白色の油状物として得た(1.0g、5.8mmol,78%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ(ppm)1.36(m,2H)、1.83(m,2H)、2.48(br m,1H)、2.93(br t,2H)、3.56(s,3H)、3.80(br d,2H)、9.56(s,1H)。
2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸(ピペリジン−4−イルメチル)アミド,(ビスTFA塩;1.1g、2.0mmol)をジクロロメタン(20mL)に懸濁し、そしてN,N−ジ−イソプロピルエチルアミン(0.72mL、4.0mmol)を添加した。この上清が透明な溶液になったとき、酢酸(0.13mL、2.0mmol)を添加し、続いて、4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル(0.54g、3.1mmol)含有ジクロロメタン(20mL)の溶液を添加した。室温で5分間の撹拌後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(0.628g、3.1mmol)を添加して、その反応物をさらに1時間撹拌した。次いで、その水層を、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(35mL)でアルカリにして、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、エバポレートして、粗生成物を褐色の固体として得た(1.41g)。
実施例214のプロセスに従って調製した、4−(4−{[(2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルの非結晶性固体型(300mg)を、アセトニトリル(15mL)に溶解して、完全に溶解するまで混合し、そして部分的なエバポレーションを生じる雰囲気に曝した。結晶は、2時間内に核をなすことが観察された。結晶の化学的組成は、1H NMR、液体クロマトグラフィー/質量分析法(LC/MS)、およびx線構造分析によって確認した。固体生成物の結晶性の性質は、粉末X線回折、示差走査熱量測定およびx線構造分析によって確認した。
a.4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルの調製
4−ヒドロキシメチルピペリジン(47.6g、1.0当量)および水(300mL)を、フラスコに充填した。得られた混合物を0〜100℃に冷却した。炭酸カリウム(85.7g、1.5当量)が溶解された水(150mL)およびクロロギ酸メチル(38.4mL、1.1当量)を、温度を10℃未満に維持しながら添加した。添加が終了したとき、その反応混合物を20〜30℃まで1時間温めた。反応が終了した後、ジクロロメタン(500mL)をこの反応混合物に添加した。その有機層を収集して、1Mのリン酸溶液(200mL)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(200mL)を用いて洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム(50g、1w/w当量)上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸留して、表題の中間体を生成した(67.0g、90%収率)。
4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル(34.7g、1.0当量)を、ジクロロメタンに溶解して、0〜100℃まで冷却した。炭酸水素ナトリウム(2.35g、0.14当量)および臭化ナトリウム(2.40g、0.10当量)を含有する水溶液(100mL)を、温度を0〜10℃に維持しながら15分にわたって添加した。2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシフリーラジカル(TEMPO)(0.32g,0.01当量)を、この混合物に添加し、続いて10〜13%(w/v)の次亜塩素酸ナトリウム溶液(135mL、1.1当量)を1時間にわたって、温度を0〜10℃に維持したまま十分撹拌しながら添加した。この反応の完了後、その層を分離して、その有機層を水(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(30g、1(w/w)当量)で乾燥した。その溶媒を蒸留によって除去して、表題の中間体を得た(31.0g、90%の収率)。
トリフルオロ酢酸(56.0mL、10当量)を、4−{[(2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)アミノ]メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(30.0g、1.0当量)含有ジクロロメタン(300mL)の約5℃の溶液を含むフラスコに、温度を10℃未満に維持しながら添加した。その得られた混合物を20〜30℃で2時間撹拌した。その反応が完了した後、トリエチルアミン(73.2mL、7.0当量)および酢酸(4.3mL、1.0当量)を添加して、約4のみかけのpHを有する表題の化合物の溶液を得て、これを次の工程に直接用いた。
4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル(25.7g、2.0当量)を、温度を20〜30℃に維持しながら、前の工程で調製した溶液に添加した。30分間の撹拌後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(24.3g、1.5当量)を、温度を20〜30℃に維持しながら添加した。その反応混合物を、20〜30℃で30分間撹拌した。反応の完了後、1Mの塩酸(300mL)を添加して、反応をクエンチした。生成物を含有する水相を収集して、ジクロロメタン(150mL)で洗浄した。水層を活性炭(Darco G60,6g、20%w/w)で処理して、脱色した。その懸濁物を1時間撹拌し、次いでCeliteのベッドを通して濾過した。ジクロロメタン(300mL)をこの水溶液に添加して、4Nの水酸化ナトリウムを用いて、その水相のpHを12〜13に調節することによって、その生成物を遊離塩基にした。その有機層を収集して、水(300mL)で洗浄した。その有機層を80℃で蒸留して、溶媒をアセトニトリル(2×300mL)で交換し、ジクロロメタンおよび残留トリエチルアミンを除去した。その固体をアセトニトリル(600mL)に懸濁して、その混合物を、固体が溶解するまで加熱した(約75℃)。その溶液を核形成が生じるまで冷却し(約55〜65℃)、そして1時間保持した。そのスラリーを2時間にわたって20℃に、次いで30分にわたって0〜5℃に冷却し、続いて0〜5℃で30分間撹拌した。その固体を濾過して、冷アセトニトリル(60mL)で洗浄した。その湿ったケーキを60℃で6時間、減圧下で乾燥させて、表題の化合物を得た(28.3g、85%の収率)。
実施例214のプロセスに従って調製された、4−(4−{[(2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルの非結晶性固体型を、下の表Xに列挙された不活性な希釈液中に分散させた。その混合物を大気に曝して、完全にエバポレートさせた。得られた固体を粉末X線回折によって特徴付けた。全ての固体は、実施例215のサンプルから得られた、下の実施例220に報告されたのと一致する粉末X線回折パターンを有する結晶であることが実証された。
4−(4−{[(2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを含有する非結晶固体型(42.2mg)を、ヘキサン(4.22mL)中に、環境温度で、最終濃度10mg/mLまで分散させた。この溶液を超音波処理して、より大きい固体を分散させた。24時間後、環境温度(約22℃)で結晶化が生じた。この結晶性固体を、分析の前に真空濾過によって分離した。
4−(4−{[(2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルの非結晶性の固体型(38mg)を、環境温度で1:1のエタノール:水の混合物(1.9mL)に、最終濃度20mg/mLに溶解した。その溶液を、完全な溶解まで30秒間超音波処理した。次いで、その溶液を、キャップしていないバイアル中で緩徐にエバポレートさせた。環境温度で24時間後に、結晶化が起こった。結晶性の固体を真空濾過によって単離した。濾過ケーキを、分析前に、1:1のエタノール:水の溶媒混合物で1回洗浄した。
粉末X線回折パターンは、Si(Li)固体状態検出器を備えるCuKα照射を1.542Å(45kV、40mA)で用いるThermo ARL X−Ray Diffractometer Model X’TRA(Thermo ARL SA,Switzerland)を用いて得た。この分析は代表的には、2θ角で2°〜35°の範囲にわたって1ポイントあたり0.03°の刻み幅で2°/分のスキャン範囲で行った。サンプルは、そのまま受容されるかまたは微細な粉末に挽かれ、分析のために装置の頂部充填サンプルに適合するように割り当てられた、クオーツインサート中に7.8mmn直径で、かつ0.5mmの深さに穏やかにパッケージされた。±0.02°の2θ角内の装置較正は、金属ケイ素標準と比較して毎週確認した。手で粉末に粉砕された実施例215の結晶性化合物(I型)の代表的なPXRDパターンを図1に示す。CuKα(30kV、15mA)照射を用いるRigaku回折計で得た結晶性III型のサンプルについての代表的なPXRDパターンを図5に示す。
a.I型
0.33×0.17×0.11mmの寸法を有する実施例215で生成した大きい塊の結晶を、ガラスファイバー上に装着した。X線構造データは、13.5cmのウンドウ直径を有し、CuKα照射を用いるSMARTバージョン5.630ソフトウェア(Bruker,2003)によって制御されるBruker SMART 6K CCD−線エリア検出器を用いて得た。サンプルから検出器への距離は5.039cmであった。データは、−153±1℃の温度で集めて、SHELXSのバージョン6.14(Bruker,2003)ソフトウェアを用いて分析した。以下の格子パラメーターが誘導された:単位格子は、斜方晶であって、寸法はa=16.9053Å、b=9.5172Å、c=15.4659Åであり;空間群はPna21であり;計算された密度は1.22g/cmである。誘導された原子配置から推定される粉末X線回折ピークは、表XIに示されるような、実施例220に記載されるように得られた観察された結果と良好に一致する。
0.35×0.12×0.09mmの寸法を有する実施例219のプロセスによって生成される大きい塊の結晶は、上記の方法によって分析した。以下の格子パラメーターが誘導された;単位格子は、単斜晶系であって、寸法は、a=14.810lÅ、b=9.9985Å、c=17.9222Åであり;β=106.3020°、空間群はP21/nであり;算出された密度は1.23g/cm3である。
示差走査熱量測定(DSC)は、TA Instruments Model Q−100モジュールを用いて行った。データを収集して、Q SeriesTMソフトウェアのTA Instruments Thermal Advantageを用いて分析した。約7mgのサンプルを、フタ付きのアルミニウムパンの中に正確に秤量した。このサンプルは、5℃〜約200℃の10℃/分の直線的な加熱勾配を用いて評価した。DSCセルを、使用の間、乾燥窒素を用いてパージした。
動的な吸湿(dynamic moisture sorption)(DMS)評価は、VTI大気微量天秤、SGA−100システム(VTI Corp.,Hialeah,FL 33016)を用いて25℃で行った。約5〜10mgのサンプルサイズを用いて、湿度は分析の開始時点で大気の値に設定した。代表的なDMS分析は、3つのスキャンから構成された:大気から2%の相対湿度(relative humidity)(RH)、2%のRHから90%のRHまで、90%のRHから5%のRHまで、5%のRH/ステップのスキャン速度で。質量を2分ごとに測定して、サンプルの質量が、5連続時点で0.02%内で安定であった場合、RHを、次の値(±5%RH)に変化させた。実施例215の結晶性化合物(I型)の代表的なDMS等温線を図3に示す。
実施例215の結晶性化合物(I型)の赤外線(IR)吸収スペクトルは、Nicolet減衰全反射(ATR)サンプルホルダーを装備したAvatar 360 FT−IR分光計を用いて4000〜675cm−1の周波数範囲にわたって決定した。本発明の結晶性化合物のサンプルの代表的なIR吸収スペクトルは、766±1、、1097±l、1251±1、1413±1、1449±1、1579±1、1609±l、1640±l、および1696±1cm−1で有意な吸収帯を有した。
実施例216のプロセスに従って調製した、I型の結晶性化合物のサンプルは、複数の開口ガラスバイアル中で、40℃でかつ75%のRHで保管した。特定の間隔で、代表的なバイアルの内容物を取り出して、DSC、TGA、PXRDによって、そしてHPLCによって、化学純度について分析した。3ヶ月の貯蔵後、DSCまたはTGAサーモグラムにおいても、PXRDパターンにおいても検出可能な変化はなかった。貯蔵されたサンプルの化学純度は99.5%であった。
a.膜調製5−HT4(c)
ヒト5−HT4(c)レセプターcDNAで安定にトランスフェクトされたHEK−293(ヒト胚性腎臓)細胞を([3H]−GR113808膜放射性リガンド結合アッセイを用いて決定した場合、Bmax=タンパク質1mgあたり約6.0pmol)、T−225フラスコ中で、4,500mg/LのD−グルコースおよびピリドキシン塩酸塩(GIBCO−Invitrogen Corp.,Carlsbad CA:Cat#11965)を含み、10%ウシ胎仔血清(FBS)(GIBCO−Invitrogen Corp.:Cat #10437)、2mMのL−グルタミンおよび(100単位)ペニシリン−(100μg)ストレプトマイシン/ml(GIBCO−Invitrogen Corp.:Cat#15140)を補充したダルベッコの改変Eagles培地(DMEM)中において、5%のCO2、加湿インキュベータ中で37℃で増殖させた。細胞は、この培地への800μg/mLのジェネティシン(GIBCO−Invitrogen Corp.:Cat#10131)の添加による連続選択圧下で増殖させた。
放射性リガンド結合アッセイは、0.0225%のウシ血清アルブミン(BSA)を含有する50mMのHEPES、pH7.4中に2μgの膜タンパク質を含有する400μLの総アッセイ容積中で、1.1mLの96−ディープウェルポリプロピレンアッセイプレート(Axygen)中で行った。放射性リガンドのKd値の決定についての飽和結合研究は、0.001nM〜5.0nMにおよぶ8〜12の種々の濃度で、[3H]−GR113808(Amersham Inc.,Bucks,UK:Cat#TRK944;比活性約82Ci/mmol)を用いて行った。化合物のpKiの決定のための置換アッセイは、[3H]−GR113808を0.15nMで、そして10pM−100μMにおよぶ11の種々の濃度の化合物を用いて行った。
a.膜調製5−HT3A
5−HT3AレセプターcDNAで安定にトランスフェクトされたHEK−293(ヒト胚性腎臓)細胞は、Michael Bruess(ボン大学,GDR)から入手した([3H]−GR65630膜放射性リガンド結合アッセイを用いて決定した場合、Bmax=タンパク質1mgあたり約9.0pmol)。細胞を、T−225フラスコ中で、または細胞工場において、10%熱不活性化ウシ胎仔血清(FBS)(Hyclone,Logan,UT:Cat#SH30070.03)および(50単位)ペニシリン−(50μg)ストレプトマイシン/ml(GIBCO−Invitrogen Corp.:Cat#15140)を補充した、50%のダルベッコの改変Eagles培地(DMEM)(GIBCO−Invitrogen Corp.,Carlsbad,CA:Cat#11965)および50%Ham’sF12(GIBCO−Invitrogen Corp.:Cat#11765)中において、5%CO2、加湿インキュベータ中で、37℃で増殖させた。
放射性リガンド結合アッセイは、96ウェルのポリプロピレンアッセイプレートにおいて、0.025%のBSAアッセイ緩衝液を含む50mMのHEPES pH7.4中で1.5〜2μgの膜タンパク質を含有する総アッセイ容積200μLで行った。放射性リガンドのKd値の決定のための飽和結合研究は、[3H]−GR65630(PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA:Cat#NET1011,比活性約〜85Ci/mmol)を、0.005nM〜20nMの範囲におよぶ12の異なる濃度で用いて行った。化合物のpKi値の決定のための置換アッセイは、[3H]−GR65630を0.50nMで、そして10pM〜100μMにおよぶ11の異なる濃度の化合物を用いて行った。化合物は、DMSOに含まれる10mMのストック溶液(セクション3.1を参照のこと)として受容され、0.1%のBSAを含有する50mMのHEPES pH7.4中に25℃で400μMまで希釈され、次いで同じ緩衝液中で連続希釈(1:5)された。非特異的な結合を、10μMの未標識のMDL72222の存在下で決定した。アッセイは室温で60分間インキュベートし、次いで、結合反応を、0.3%のポリエチレンイミンに予浸した96ウェルのGF/Bガラスファイバーのフィルタープレート(Packard BioScience Co.,Meriden,CT)上で急速濾過によって終わらせた。フィルタープレートを濾過緩衝液(氷冷の50mM HEPES,pH7.4)を用いて3回洗浄して、未結合の放射性活性を除去した。プレートを乾燥させて、35μLのMicroscint−20液体シンチレーション液(Packard BioScience Co.,Meriden,CT)を、各々のウェルに添加して、プレートをPackard Topcount液体シンチレーションカウンター(Packard BioScience Co.,Meriden,CT)でカウントした。
このアッセイでは、試験化合物の機能的な力価を、5−HT4(C)レセプターを発現するHEK−293細胞を種々の濃度の試験化合物と接触させた場合に生じたサイクリックAMPの量を測定することによって決定した。
クローニングされたヒト5−HT4(C)レセプターcDNAで安定にトランスフェクトされたHEK−293(ヒト胚性腎)細胞を、調製し、これは以下の2つの濃度でレセプターを発現した:(1)[3H]−GR113808膜放射性リガンド結合アッセイを用いて決定した場合、タンパク質1mgあたり約0.5〜0.6pmolの密度、そして(2)タンパク質1mgあたり約6.0pmolの密度。この細胞を、T−225フラスコ中で、4,500mg/LのD−グルコース(GIBCO−Invitrogen Corp.:Cat#11965)を含有し、10%ウシ胎仔血清(FBS)(GIBCO−Invitrogen Corp.:Cat#10437)、および(100単位)ペニシリン−(100μg)ストレプトマイシン/ml(GIBCO−Invitrogen Corp.:Cat#15140)を補充したダルベッコの改変Eagles培地(DMEM)中において、5%のCO2、加湿インキュベータ中で37℃で増殖させた。細胞は、この培地へのジェネティシン(800μg/mL:GIBCO−Invitrogen Corp.:Cat#10131)の添加による連続選択圧下で増殖させた。
細胞は、およそ60〜80%のコンフルエンシーまで増殖させた。アッセイの20〜22時間前、細胞を2回洗浄して、4,500mg/LのD−グルコース(GIBCO−Invitrogen Corp.:Cat11965)を含有する無血清DMEMを供給した。細胞を回収するために、培地を吸引して、10mLのVersene(GIBCO−mvitrogen Corp.:Cat#15040)を各々のT−225フラスコに添加した。細胞を室温で5分間インキュベートし、次いで機械的撹拌によってフラスコから剥がした、この細胞懸濁液を、予め温めた(37℃)等容積のdPBSを含有する遠心分離チューブに移して、1000rpmで5分間遠心分離した。その上清を廃棄して、ペレットを、予め温めた(37℃)刺激緩衝液(2〜3のT−225フラスコあたり10mL等価量)に再懸濁した。この時間を注記して、ゼロ時と記した。細胞を、Coulterカウンター(8μmより上をカウント,フラスコ収率は1−2×107細胞/フラスコ)でカウントした。細胞を、予め温めた(37℃)刺激緩衝液(フラッシュプレートキット中に提供)中で5×105細胞/mlの濃度で再懸濁して、37℃で10分間プレインキュベートした。
hERG cDNAで安定にトランスフェクトされたCHO−K1細胞は、University of WisconsinのGail Robertsonから入手した。細胞を、必要になるまで極低温貯蔵で保持した。細胞は、10%のウシ胎仔血清および200μg/mLのジェネティシンを補充したダルベッコの改変イーグル培地/F12中で増殖させて継代した。細胞を、ポリ−D−リジン(10μg/mL)コーティングガラスカバースリップ上に、35mm2のディッシュ(2mLの培地を含む)に、単離された細胞が細胞全体の電圧クランプ研究に選択され得る密度で播種した。そのディツシュを加湿5%CO2環境において37℃で維持した。
Caco−2浸透アッセイを行って、試験化合物が経口投与後に腸を通過して血流に入る能力をモデリングした。ヒト小腸単層の密着結合を模倣するようにデザインした、溶液中の試験化合物が細胞の単層に浸透する速度を決定した。
試験化合物の水溶液処方物を、約5〜約6のpHで0.1%の乳酸中で調製した。Male Sprague−Dawleyラット(CD株,Charles River Laboratories,Wilmington,MA)に、試験化合物を、静脈内投与(IV)を介して2.5mg/kgの用量、または経口胃管(PO)によって5mg/kgの用量で投与した。投与容積は、IVでは1ml/kgで、PO投与では2mL/kgであった。連続的な血液サンプルを動物の投与前、および投与の2(IVのみ)、5、15および30分後、ならびに1、2、4、8および24時間後に採集した。血漿中の試験化合物の濃度は、液体クロマトグラフィー質量分析(LC−MS/MS)(MDS SCIEX,API 4000,Applied Biosystems,Foster City,CA)によって、1ng/mLという、より低い定量限界で決定した。
F(%)=AUCPO/AUCIV×DoseIV/DosePO×100%
試験化合物がこのアッセイで、より大きい値のパラメーターCmax、AUC(0−t)、およびF(%)を示すほど、経口投与された場合より大きいバイオアベイラビリティを有すると期待される。本発明の好ましい化合物は、代表的には約0.06〜約0.8μg/mLにおよぶCmax値、および代表的には約0.14〜約1.2μg・hr/mLにおよぶAUC(0−t)値を有した。例えば、実施例1の化合物は、ラットモデルにおいて0.8μg/mLのCmax値、1.2μg・時間/mLのAUC(0−t)値および約75%という経口バイオアベイラビリティ(F(%))を有した。
Claims (35)
- 式(I)の化合物:
Xが、
(a)−C(O)OR2であって、R2が、C1−4アルキルまたは−(CH2)n−フェニルであり、nが0または1である、−C(O)OR2;
(b)−C(O)R3であって、R3が以下:
フェニルであり、必要に応じてC1−4アルキル、ハロ、C1−4アルコキシ、−CF3、−OCF3、−OCHF2、および−CNから選択される1、2、または3の置換基で置換される、フェニル、
C1−5アルキル、
C4−5シクロアルキル、
ならびに
−(CH2)m−Aであって、mが0または1であって、かつAがアミノ、フラニル、チオフェニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ナフタレニル、ピロリル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソアゼチジニル、チアゾリジニル、1,1−ジオキソイソチアゾリジニル、および2,4−ジメチルイソキサゾリルから選択される、−(CH2)m−A、
から選択される、−C(O)R3;
(c)−C(O)NR4R5であって、R4が水素またはC1−3アルキルであり、かつR5がC1−4アルキル、ハロ、C1−4アルコキシ、−CF3、−OCF3、および−OCHF2から選択される1、2または3の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである、−C(O)NR4R5;
(d)−C(O)C(R6R7)R8であって、R6が水素またはC1−3アルキルであり、かつR7が水素、−OH、またはC1−3アルキルであり;またはR6およびR7が一緒になってオキソまたは−(CH2)2−を形成し;かつR8がフェニルまたはシクロヘキシルであり、ここでフェニルまたはシクロヘキシルが、C1−4アルキル、ハロ、C1−4アルコキシ、−CF3、−OCF3、−OCHF2、および−CNから選択される1、2または3の置換基で必要に応じて置換される、−C(O)C(R6R7)R8;
(e)−C(O)C(HR9)OR10であって、R9が水素またはC1−3アルキルであって、R10が、C1−4アルキル、ハロ、C1−4アルコキシ、−CF3、−OCF3、および−OCHF2から選択される1、2または3の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである、−C(O)C(HR9)OR10;ならびに
(f)−S(O)2R11であって、R11がC1−3アルキル、−CH2−フェニル、フラニル、チオフェニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ナフタレニル、ピロリル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソアゼチジニル、チアゾリジニル、1,1−ジオキソイソチアゾリジニル、2,4−ジメチルイソキサゾリル、ならびにC1−4アルキル、ハロ、C1−4アルコキシ、−CF3、−OCF3、−OCHF2および−CNから選択される1、2または3の置換基で必要に応じて置換されるフェニルから選択される、−S(O)2R11、
から選択される、化合物。 - R1がC3−5アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がイソプロピルまたはtert−ブチルである、請求項2に記載の化合物。
- Xが−C(O)OR2である、請求項2に記載の化合物。
- R2がC1−3アルキルまたはフェニルである、請求項4に記載の化合物。
- Xが−C(O)R3である、請求項2に記載の化合物。
- R3がフェニルであり、C1−4アルキル、ハロ、C1−4アルコキシ、−CF3、−OCF3、および−OCHF2から選択される1、2または3の置換基で必要に応じて置換される、請求項6に記載の化合物。
- Xが−C(O)NR4R5である、請求項2に記載の化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって:
R1がC3−4アルキルであり;かつ
Xが以下:
(a)−C(O)OR2であって、R2が、C1−3アルキルフェニルである、−C(O)OR2;
(b)−C(O)R3であって、R3が、必要に応じてC1−4アルキル、ハロ、および−CF3から選択される1または2の置換基で必要に応じて置換されるフェニル;フラニル;またはチオフェニルである、−C(O)R3;
(c)−C(O)NR4R5であって、R4が水素であり、かつR5が、C1−4アルキルおよびハロから選択される1、または2の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである、−C(O)NR4R5;
(d)−C(O)C(R6R7)R8であって、R6が水素であり、かつR7が水素、−OH、またはメチルであるか;あるいはR6およびR7が一緒になってオキソまたは−(CH2)2−を形成し;かつR8がフェニルまたはシクロヘキシルであり、ここでフェニルまたはシクロヘキシルが、C1−4アルキルおよびハロから選択される1または2の置換基で必要に応じて置換される、−C(O)C(R6R7)R8;
(e)−C(O)C(HR9)OR10であって、R9が水素またはメチルであって、かつR10が、C1−4アルキルおよびハロから選択される1または2の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである、−C(O)C(HR9)OR10;ならびに
(f)−S(O)2R11であって、R11がメチル、またはC1−4アルキルおよびハロから選択される1または2の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである、−S(O)2R11、
から選択される、化合物。 - 請求項9に記載の化合物であって:
R1がイソプロピルまたはtert−ブチルであり;かつ
Xが以下:
(a)−C(O)OR2であって、R2がメチルまたはフェニルである、−C(O)OR2;
(b)−C(O)R3であって、R3がフェニルであり、メチル、クロロ、フルオロ、および−CF3から選択される1または2つの置換基で必要に応じて置換されるフェニル;フラン−2−イル;またはチオフェン−2−イルである、−C(O)R3;ならびに
(c)−C(O)NR4R5であって、R4が水素であり、かつR5が、1つのフルオロまたはクロロで必要に応じて置換されるフェニルである、−C(O)NR4R5、
から選択される、化合物。 - 請求項2に記載の化合物であって、前記化合物が:
4−(4−{[(2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
4−(4−{[(2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]−メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸フェニルエステル;
2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸{1−[1−(2−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イルメチル]ピペリジン−4−イルメチル}アミド;
2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸{1−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンゾイル)ピペリジン−4−イルメチル]ピペリジン−4−イルメチル}アミド;
2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸{1−[1−(フラン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イルメチル]ピペリジン−4−イルメチル}アミド;
2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸{1−[1−(チオフェン−2−カルボニル)ピペリジン−4−イルメチル]ピペリジン−4−イルメチル}アミド;
2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸{1−[1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンゾイルピペリジン−4−イルメチル]ピペリジン−4−イルメチル}アミド;
2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸{1−[1−(2−フルオロ−フェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イルメチル]ピペリジン−4−イルメチル}−アミド;
4−(4−{[(2−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]−メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
2−tert−ブチル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸{1−[1−(2−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イルメチル]ピペリジン−4−イルメチル}アミド;
2−tert−ブチル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸{1−[1−(3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イルメチル]ピペリジン−4−イルメチル}アミド;
2−tert−ブチル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸{1−[1−(4−フルオロベンゾイル)−ピペリジン−4−イルメチル]ピペリジン−4−イルメチル}アミド;ならびに
それらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和化合物および立体異性体から選択される、化合物。 - 請求項2に記載の化合物であって、該化合物が:
4−(4−{[(2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
4−(4−{[(2−tert−ブチル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]−メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
2−tert−ブチル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸{1−[1−(2−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イルメチル]ピペリジン−4−イルメチル}アミド;ならびに
その薬学的に受容可能な塩および溶媒和化合物および立体異性体、
から選択される、化合物。 - 結晶性の4−(4−{[(2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルまたはその溶媒和化合物。
- 前記結晶性化合物が、15.08±0.20、15.41±0.20、19.00±0.20、19.70±0.20および23.68±0.20から選択される2θ値で2つ以上の回折ピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項13に記載の結晶性化合物。
- 前記結晶性化合物が、約146℃〜約148℃の範囲の温度で最大の吸熱性熱流量を示す示差走査熱量測定プロフィールによって特徴付けられる、請求項14に記載の結晶性化合物。
- 前記結晶性化合物が、約143℃〜約145℃の範囲の温度で最大の吸熱性熱流量を示す示差走査熱量測定プロフィールによって特徴付けられる、請求項13に記載の結晶性化合物。
- 前記結晶性化合物が、一水和物である、請求項13に記載の結晶性化合物。
- 前記結晶性化合物が、9.14±0.20、12.41±0.20、12.74±0.20、17.75±0.20、18.47±0.20、20.63±0.20、21.13±0.20、および27.05±0.20から選択される2θ値で2つ以上の回折ピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項17に記載の結晶性化合物。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の治療上有効な量と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
- 治療における使用のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- 医薬の製造のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記医薬が5−HT4レセプター活性に関連する哺乳動物における医学的状態の処置のためである、請求項21に記載の使用。
- 前記疾患または状態が、胃腸管の運動性の低下障害である、請求項22に記載の使用。
- 式(I)の化合物:
R1がC3−5アルキルであって、必要に応じて−OHで置換され;かつ
Xが、
(a)−C(O)OR2であって、R2が、C1−4アルキル、またはnが0もしくは1である−(CH2)n−フェニルである、−C(O)OR2;
(b)−C(O)R3であって、R3が以下:
フェニルであり、必要に応じてC1−4アルキル、ハロ、C1−4アルコキシ、−CF3、−OCF3、および−OCHF2から選択される1、2、または3の置換基で置換されるフェニル、
C1−5アルキル、
C4−5シクロアルキル、
ならびに
−(CH2)m−Aであって、mが0または1であって、Aがフラニル、チオフェニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ナフタレニル、ピロリル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソアゼチジニル、チアゾリジニル、1,1−ジオキソイソチアゾリジニル、および2,4−ジメチルイソキサゾリルから選択される、−(CH2)m−A、
から選択される、−C(O)R3;
(c)−C(O)NR4R5であって、R4が水素またはC1−3アルキルであり、かつR5がC1−4アルキル、ハロ、C1−4アルコキシ、−CF3、−OCF3、および−OCHF2から選択される1、2または3の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである、−C(O)NR4R5;
(d)−C(O)C(R6R7)R8であって、R6が水素またはC1−3アルキルであり、かつR7が水素、−OH、またはC1−3アルキル、またはオキソであるか;またはR6およびR7が−(CH2)2−を形成し;かつR8がフェニルまたはシクロヘキシルであり、ここでフェニルまたはシクロヘキシルが、C1−4アルキル、ハロ、C1−4アルコキシ、−CF3、−OCF3、−OCHF2、および−CNから選択される1、2または3の置換基で必要に応じて置換される、−C(O)C(R6R7)R8;
(e)−C(O)C(HR9)OR10であって、R9が水素またはC1−3アルキルであって、R10が、C1−4アルキル、ハロ、C1−4アルコキシ、−CF3、−OCF3、および−OCHF2から選択される1、2または3の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである、−C(O)C(HR9)OR10;ならびに
(f)−S(O)2R11であって、R11がC1−3アルキル、−CH2−フェニル、フラニル、チオフェニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ナフタレニル、ピロリル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソアゼチジニル、チアゾリジニル、1,1−ジオキソイソチアゾリジニル、2,4−ジメチルイソキサゾリル、ならびにC1−4アルキル、ハロ、C1−4アルコキシ、−CF3、−OCF3、−OCHF2および−CNから選択される1、2または3の置換基で必要に応じて置換されるフェニルから選択される、−S(O)2R11、
から選択され、該プロセスは、以下の工程:
(i)式(II)の化合物:
(ii)式(VIII)の化合物:
(iii)式(VI)の化合物:
- 式(I)の化合物:
R1が、C3−5アルキルであり;かつ
Xが、
(b)−C(O)R3であって、R3が以下:
フェニルであり、必要に応じてC1−4アルキル、ハロ、C1−4アルコキシ、−CF3、−OCF3、および−OCHF2から選択される1、2、または3の置換基で置換される、フェニル、
C1−5アルキル、
C4−5シクロアルキル、
ならびに
−(CH2)m−Aであって、mが0または1であって、Aがフラニル、チオフェニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ナフタレニル、ピロリル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソアゼチジニル、チアゾリジニル、1,1−ジオキソイソチアゾリジニル、および2,4−ジメチルイソキサゾリルから選択される、−(CH2)m−A、
から選択される、−C(O)R3;
(d)−C(O)C(R6R7)R8であって、R6が水素またはC1−3アルキルであり、かつR7が水素、−OH、C1−3アルキル、またはオキソであるか;あるいはR6およびR7が−(CH2)2−を形成し;かつR8がフェニルまたはシクロヘキシルであり、ここでフェニルまたはシクロヘキシルが、C1−4アルキル、ハロ、C1−4アルコキシ、−CF3、−OCF3、−OCHF2、および−CNから選択される1、2または3の置換基で必要に応じて置換される、−C(O)C(R6R7)R8;
(e)−C(O)C(HR9)OR10であって、R9が水素またはC1−3アルキルであって、R10がC1−4アルキル、ハロ、C1−4アルコキシ、−CF3、−OCF3、および−OCHF2から選択される1、2または3の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである、−C(O)C(HR9)OR10;
から選択され、該プロセスは、以下の工程:
式(II)の化合物:
- 請求項24または請求項25のプロセスによって調製される生成物。
- 結晶性4−(4−{[(2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを調製するためのプロセスであって、該プロセスは:
(a)アセトニトリル、エーテル、シクロヘキサンおよびエチルアセテートから選択される不活性希釈液中で、4−(4−{[(2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、希釈液1ミリリットルあたり約15mgと25mgの間の4−(4−{[(2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルの割合で分散させて、混合物を形成させる工程と;
(b)該混合物をエバポレートさせて、結晶性4−(4−{[(2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを得る工程と、を包含する、プロセス。 - 結晶性4−(4−{[(2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを調製するためのプロセスであって、該プロセスは:
(a)2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボン酸(ピペリジン−4−イルメチル)アミドと4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルとを極性の非プロトン性希釈液中で反応させる工程と;
(b)工程(a)の生成物を蒸留しながらアセトニトリルを添加して、工程(a)の生成物から極性の非プロトン性希釈液を除去する工程と;
(c)アセトニトリル中で工程(b)の蒸留からの残渣の混合物を、該残渣を溶解するのに十分な温度でアセトニトリル1ミリリットルあたり約50mgと125mgとの間の4−(4−{[(2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルの濃度で調製する工程と;
(d)工程(c)の混合物を、約20℃以下の温度まで冷却して、結晶性4−(4−{[(2−イソプロピル−1H−べンゾイミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを得る工程と、
を包含する、プロセス。 - 請求項29または請求項30のプロセスによって調製される生成物。
- 5−HT4レセプター活性に関連する医学的状態を有する哺乳動物を処置する方法であって、該哺乳動物に対して、治療上有効な量の薬学的組成物を投与する工程を包含し、該薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を含む、方法。
- 請求項31に記載の方法であって、前記医学的状態が、過敏性腸症候群、慢性の便秘、機能性消化不良、胃内容物排出遅延、逆流性食道炎、胃不全麻痺、術後腸閉塞、腸偽閉塞および薬物誘発性通過遅延から選択される、方法。
- 哺乳動物における胃腸管の運動性低下の障害を処置するための方法であって、該哺乳動物に対して、治療上有効な量の薬学的組成物を投与する工程を包含し、該薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を含む、方法。
- 請求項33に記載の方法であって、前記運動性の低下の障害が、慢性の便秘、便秘の優勢な過敏性腸症候群、糖尿病性胃不全麻痺および突発性胃不全麻痺、ならびに機能性消化不良から選択される、方法。
- 5−HT4レセプターを含む生物学的な系またはサンプルを研究する方法であって:
(a)生物学的な系またはサンプルと、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物とを接触させる工程と;
(b)該生物学的な系またはサンプル上で該化合物によって生じる効果を決定する工程と;
を包含する、方法。
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