JP2008540427A

JP2008540427A - 置換β−ラクタム及び医薬におけるその使用

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Publication number: JP2008540427A
Application number: JP2008510127A
Authority: JP
Inventors: ディヴィッドダブリューオールド
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2005-05-06
Filing date: 2006-05-02
Publication date: 2008-11-20
Anticipated expiration: 2026-05-02
Also published as: AU2006244583B2; EP1877050B1; WO2006121708A1; BRPI0611257A2; US8420628B2; JP5254007B2; ATE515263T1; CA2602535A1; EP1877050A1; ES2367920T3; US20090318404A1; AU2006244583A1

Abstract

Ｙ、Ａ及びＤが明細書に記載された通りである式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは代謝産物の、炎症性腸疾患及び緑内障の治療のための使用がここに開示される。
【化１】

【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明

眼圧低下剤は、手術後(post-surgical)及びレーザ線維柱帯切除後(post-laser trabeculectomy)の眼圧亢進症状、緑内障、及び術前補助のような、多くの様々な眼圧亢進状態の治療に有用である。

緑内障は、眼内圧の増大を特徴とする眼の病気である。その病因に基づいて、緑内障は一次又は二次に分類されてきた。例えば、成人における一次緑内障（先天的緑内障）は、開放隅角緑内障又は急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障であり得る。二次緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍又は拡大白内障のような既往の眼疾患に起因する。

一次緑内障の根本的な原因は未だ知られていない。増大した眼圧は、水性体液の流出障害に起因するものである。慢性の開放隅角緑内障(open-angle glaucoma)においては、前眼房及びその解剖学的構造は正常であるように見えるが、水性体液の排出が妨げられる。急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障においては、前眼房が浅く、虹彩角膜角が狭く、虹彩がシュレム管の入口で小柱網を妨害する可能性がある。瞳孔の拡大は、虹彩根を前記角に対して前方に押出し、瞳孔ブロックを生じ、急性発作を誘発する可能性がある。浅い前眼房角を備えた眼は、種々の重篤度をもった急性閉塞隅角緑内障(angle-closure glaucome)の発作に罹り易い。

二次緑内障は、後眼房から前眼房へ、続いてシュレム管の中への水性体液の流れの何等かの妨害によって生じる。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒着を生じることによって水逃散を妨げ、滲出物で排液管を塞ぐ可能性がある。他の共通した原因は、眼内腫瘍、拡大白内障、網膜中心静脈閉塞、眼への外傷、手術及び眼内出血である。

全ての種類を一緒に考慮すると、緑内障は４０歳を越える全ての人間の約２％において生じ、視力を迅速に喪失する前に、数年に亘って徐々に進行する。手術が指示されない症例においては、局所的なβアドレナリン受容体アンタゴニストが、緑内障を治療するために慣習的に選択される薬物であった。

一定のエイコサノイド及びその誘導体は、現在、緑内障管理に使用するために商業的に入手可能である。エイコサノイド及び誘導体は、プロスタグランジン及びその誘導体のような、多くの生物学的に重要な化合物を含んでいる。プロスタグランジンは、下記の構造式を有するプロスタン酸の誘導体として記述することができる。

プロスタン酸骨格の構造及びその脂環式の環に担持された置換基に応じて、種々のタイプのプロスタグランジンが知られている。更なる分類は、プロスタグランジンの属型の後の添え数字で示される側鎖の不飽和結合の数に基づいており［例えば、プロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）］、またα又はβによって示される脂環式環上の置換基のコンフィグレーションに基づいている［例えば、プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２β）］。

プロスタグランジンＥＰ₂選択的アゴニストは、幾つかの医療的用途を有すると思われる。例えば、米国特許第６，４３７，１４６号は、「関節及び筋肉における炎症及び痛み（例えばリウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、通風性関節炎、若年性関節炎等）、炎症性皮膚症状（日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎等）、炎症性眼症状（例えば結膜炎等）、炎症が関与する肺障害（例えば喘息、気管支炎、鳩愛好者病、農夫肺など）、炎症に付随する胃腸管の症状（例えばアフタ性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、痘瘡様胃炎、潰瘍性大腸炎、腹腔病、限局性腸炎、過敏性大腸症候群等）、歯肉炎、手術もしくは創傷の後の炎症、疼痛及び腫脹、炎症に付随する発熱、痛み及び他の症状、アレルギー病、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、Ｓｊｇｒｅｎ氏症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症等）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、重症筋無力症、ブドウ膜炎接触皮膚炎、乾癬、カワサキ病、類肉腫症、ホジキン氏病、アルツハイマー病、腎不全（腎炎、腎炎症候群等）、肝不全（肝炎、肝硬変等）、胃腸不全（下痢、炎症性腸疾患等）ショック、骨粗鬆症（特に閉経後骨粗鬆症）のような異常骨代謝を特徴とする骨疾患、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット骨疾患、骨溶解、骨転位を伴うか又は伴わない悪性高カルシウム血症、リウマチ性関節炎、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌性悪液質、結石症、結石症（特に尿路結石）、固形癌、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、浮腫（例えば心臓浮腫、脳浮腫等）、悪性高血圧等のような高血圧、月経前高血圧、尿路結石、急性もしくは慢性不全により生じるような乏尿、又は高リン酸塩尿症等を治療又は防止するための」プロスタグランジンＥＰ₂選択的アゴニストの使用を教示している。

米国特許第６，７１０，０７２号は、「骨粗鬆症、便秘、腎障害、性的機能障害、禿頭症、糖尿病、癌及び免疫調節障害…急性心筋梗塞、血管血栓症、高血圧、肺高血圧、虚血性心疾患、鬱血性心不全、及び狭心症のような種々の病態生理学的疾患」の治療又は予防のためのＥＰ２アゴニストの使用を教示している。

ここに開示されるのは、下記を包含する化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは代謝産物である：

ここで、
Ｙは、有機酸官能基又は１２以下の炭素原子を含んでなるそのアミドもしくはエステルであるか；又はＹは、ヒドロキシメチル又は１２以下の炭素原子を含んでなるそのエーテルであるか；又はＹは、テトラゾリル官能基であり；
Ａは、−（ＣＨ₂）₆−、シス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−、又はＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−であり、ここでの１又は２の炭素原子はＳ又はＯで置換されてよく；又はＡは、−（ＣＨ₂）_m−Ａｒ−（ＣＨ₂）_o−であり、ここでのＡｒはインターアリーレンもしくはヘテロインターアリーレンであり、ｍ及びｏの合計は１〜４であり、ここでの一つのＣＨ₂はＳもしくはＯで置換されてよく；また
Ｄは、アリール又はヘテロアリールである。

Ｙは、有機酸官能基、又は１２以下の炭素原子を含んでなるそのアミドもしくはエステルであるか；又はＹは、ヒドロキシメチル又は１２以下の炭素原子を含んでなるそのエーテルであるか；又はＹは、テトラゾリル官能基である。有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定することを意図するものではないが、有機酸官能基は、一般には炭素、硫黄又は燐の酸化物を含んでいる。従って、如何なる意味でも発明の範囲の限定を意図するものではないが、一定の化合物において、Ｙはカルボン酸、スルホン酸、又はホスホン酸官能基、即ち、下記に示した構造のうちの一つである。

何れかの医薬的に許容可能な形態の、これら何れかの酸の塩もまた想定される。

加えて、上記で示した一つの有機酸の、１２以下の炭素原子を含んでなるアミド又はエステルも想定される。エステルにおいては、カルボン酸エステル、例えばＣＯ₂Ｍｅ、ＣＯ₂Ｅｔ等におけるように、ヒドロカルビル部分が酸の水素原子を置換する。
アミドにおいては、アミド基が酸のＯＨを置換する。アミドの例にはＣＯＮ（Ｒ²）₂、ＣＯＮ（ＯＲ²）Ｒ²、ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）₂、及びＣＯＮＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）が含まれ、ここでのＲ²は独立に、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、又はビフェニルである。ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ²のような部分は、スルホン酸Ｒ²−ＳＯ₃Ｈのアミドともみなし得る事実にもかかわらず、これはまたカルボン酸のアミドでもある。

如何なる意味でも本発明の範囲の限定意図するものではないが、Ｙはまた、ヒドロキシメチル、又は１２以下の炭素を含んでなるそのエーテルであってよい。従って、下記に示した構造を有する化合物が可能である。

加えて、これら化合物のエーテルもまた可能である。エーテルは、ヒドロキシルの水素が炭素で置換された官能基である。例えば、ＹはＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃等である。
最後に、如何なる意味でも発明の範囲を限定するものではないが、次式に従う構造を有する化合物のように、Ｙはテトラゾリル官能基であってよい。

非置換のテトラゾリル官能基は二つの互変異性形を有しており、これらは水性もしくは生物学的媒質中において迅速に相互変換することができ、従って相互に等価である。これらの互変異性体を下記に示す。

加えて、Ｒ²がＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル又はビフェニルであれば、下記に示すようなテトラゾリル官能基の他の異性体も可能であり、これらの全てが「テトラゾリル」の用語の範囲内にあるものとみなされる。

如何なる意味でも本発明の範囲を限定しようとするものではないが、一つの実施形態において、ＹはＣＯ₂（Ｒ²）、ＣＯＮ（Ｒ²）₂、ＣＯＮ（ＯＲ²）Ｒ²、ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）₂、ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）、ＣＨ₂ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂、ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、ＳＯ₂ＮＨＲ²、及びテトラゾリル−Ｒ²からなる群から選択され；ここでのＲ²は独立に、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、又はビフェニルである。

ここに提示した化学構造に開示されたＡの内容に関連して、Ａは、−（ＣＨ₂）₆−、シス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−、又はＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−であり、ここでは１個又は２個の炭素原子がＳ又はＯで置換され；或いは、Ａは、−（ＣＨ₂）_m−Ａｒ−（ＣＨ₂）_o−であり、ここでのＡｒはインターアリーレン又はヘテロインターアリーレンであり、ｍ及びｏの合計は１〜４であり、またここでは一つのＣＨ₂がＳ又はＯで置換されてもよい。

限定を意図するものではないが、Ａは、−（ＣＨ₂）₆−、シス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−、又はＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−であってよい。
或いは、Ａは、何れかの炭素がＳ及び／又はＯで置換される点において、これら三つの部分の一つに関連した基であってよい。例えば、如何なる意味でも本発明の範囲の限定を意図するものではないが、Ａは、下記のうちの一つ等のようにＳ置換された部分であってよい。

或いは、如何なる意味でも本発明の範囲を限定しようとするものではないが、Ａは、下記のもの等のようなＯ置換された部分であってもよい。

或いは、如何なる意味でも本発明の範囲の限定を意図するものではないが、Ａは、下記のもの等のように、鎖の中に置換されたＯ及びＳの両者を有していてよい。

或いは、如何なる意味でも本発明の範囲の限定を意図するものではないが、一定の実施形態において、Ａは、−（ＣＨ₂）_m−Ａｒ−（ＣＨ₂）_o−であり、ここでのＡｒはインターアリーレン又はヘテロインターアリーレンであり、ｍ及びｏの合計は１〜４であり、１つのＣＨ₂はＳ又はＯで置換されてよい。換言すれば、如何なる意味でも本発明の範囲の限定を意図するものではないが、１つの実施形態において、Ａは１〜４のＣＨ₂部分及びＡｒを含んでなり、例えば、−ＣＨ₂−Ａｒ−、−（ＣＨ₂）₂−Ａｒ−、−ＣＨ₂−Ａｒ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ａｒ−（ＣＨ₂）₂−、−（ＣＨ₂）₂−Ａｒ−（ＣＨ₂）₂−等であるか；又は
Ａは、Ｏ、０〜３のＣＨ₂部分及びＡｒを含んでなり、例えば、−Ｏ−Ａｒ−、Ａｒ−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−Ａｒ−（ＣＨ₂）₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−、−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−（ＣＨ₂）₂等であるか；又は
Ａは、Ｓ、０〜３のＣＨ₂部分及びＡｒを含んでなり、例えば、−Ｓ−Ａｒ−、Ａｒ−ＣＨ₂−Ｓ−、−Ｓ−Ａｒ−（ＣＨ₂）₂−、−Ｓ−ＣＨ₂−Ａｒ−、−Ｓ−ＣＨ₂−Ａｒ−（ＣＨ₂）₂、−（ＣＨ₂）₂−Ｓ−Ａｒ等である。

もう１つの実施形態において、ｍ及びｏの合計は２〜４であり、１つのＣＨ₂はＳ又はＯで置換されてよい。
もう１つの実施形態において、ｍ及びｏの合計は３であり、１つのＣＨ₂はＳ又はＯで置換されてよい。
もう１つの実施形態において、ｍ及びｏの合計は２であり、１つのＣＨ₂はＳ又はＯで置換されてよい。
もう１つの実施形態において、ｍ及びｏの合計は４であり、１つのＣＨ₂はＳ又はＯで置換されてよい。

インターアリーレン又はヘテロインターアリーレンは、分子の他の二つの部分を結合するアリール環もしくは環系、又はヘテロアリール環もしくは環系を意味する。即ち、前記二つの部分は、二つの異なる環位置においてこの環に結合される。インターアリーレン又はヘテロインターアリーレンは置換されてもよく、又は非置換であってもよい。非置換のインターアリーレン又はヘテロインターアリーレンは、それが結合する二つの部分以外に置換基を持たない。置換されたインターアリーレン又はヘテロインターアリーレンは、それが結合する分子の二つの部分以外に追加の置換基を有する。

一つの実施形態において、Ａｒは、置換もしくは非置換のインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリジレン、及びインターチアゾリレンである。もう一つの実施形態において、Ａｒはインターフェニレン（Ｐｈ）である。もう一つの実施形態において、Ａは、−（ＣＨ₂）₂−Ｐｈ−である。如何なる意味でも本発明の範囲の限定を意図するものではないが、置換基は４以下の重原子、即ち、非水素原子を有してよい。また、特別の置換基に必要とされる如何なる数の水素原子も含まれてよい。従って、置換基は、
Ｃ₄以下のアルキル、アルケニル、アルキニルなどを含む、４以下の炭素原子を有するヒドロカルビル；
Ｃ₃以下のヒドロカルビルオキシ；
ＣＦ₃；
ハロ、例えばＦ、Ｃｌ、又はＢｒ；
ヒドロキシ；
ＮＨ₂及びＣ₃以下のアルキルアミン官能基；
他のＮもしくはＳ含有置換基；
等であってよい。

一実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）_m−Ａｒ−（ＣＨ₂）_o−であり、ここでのＡｒはインターフェニレンであり、ｍ及びｏの合計は１〜３であり、また一つのＣＨ₂はＳ又はＯで置換されてよい。
もう一つの実施形態において、Ａは、−ＣＨ₂−Ａｒ−ＯＣＨ₂−である。もう一つの実施形態において、Ａは、−ＣＨ₂−Ａｒ−ＯＣＨ₂−であり、Ａｒはインターフェニレンである。もう一つの実施形態においては、Ａｒは１位及び３位で結合され、別の方法では、Ａが下記に示す構造を有するときのように、ｍ−インターフェニレンとして知られる。

もう一つの実施形態において、Ａは、−（ＣＨ₂）₆−、シス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−、又はＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−であり、ここで１個又は２個の炭素原子がＳもしくはＯで置換されてよく；又は、Ａは−（ＣＨ₂）₂−Ｐｈ−であり、ここで一つのＣＨ₂はＳ又はＯで置換されてよい。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₆−、シス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−、又はＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−であり、ここで１個又は２個の炭素原子はＳ又はＯで置換されてよく；又はＡは−（ＣＨ₂）₂−Ｐｈ−である。

もう一つの実施形態において、Ａは下記構造のうちの一つを有し、ここでＹは芳香族又はヘテロ芳香族環に結合される。

もう一つの実施形態において、Ａは、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ａｒである。
もう一つの実施形態において、Ａは、−ＣＨ₂ＳＣＨ₂Ａｒである。
もう一つの実施形態において、Ａは、−（ＣＨ₂）₃Ａｒである。
もう一つの実施形態において、Ａは、−ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₄である。
もう一つの実施形態において、Ａは、−ＣＨ₂Ｓ（ＣＨ₂）₄である。
もう一つの実施形態において、Ａは、−（ＣＨ₂）₆−である。
もう一つの実施形態において、Ａは、シス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−である。

もう一つの実施形態において、Ａは、−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−である。
もう一つの実施形態において、Ａは、−Ｓ（ＣＨ₂）₃Ｓ（ＣＨ₂）₂−である。
もう一つの実施形態において、Ａは、−（ＣＨ₂）₄ＯＣＨ₂−である。
もう一つの実施形態において、Ａは、シス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−である。
もう一つの実施形態において、Ａは、−ＣＨ₂ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−である。
もう一つの実施形態において、Ａは、−（ＣＨ₂）₂Ｓ（ＣＨ₂）₃−である。
もう一つの実施形態において、Ａは、−ＣＨ₂−Ｐｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのＰｈはインターフェニレンである。

もう一つの実施形態において、Ａは、−ＣＨ₂−ｍＰｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのｍＰｈはｍ−インターフェニレンである。
もう一つの実施形態において、Ａは、−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₄−である。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターチエニレンである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターフリレンである。
Ｄは、アリール又はヘテロアリールである。

アリールは、置換又は非置換のフェニル、ナフチル及びビフェニル等の芳香族環又は環系である。
ヘテロアリールは、１以上のＮ、Ｏ、又はＳ原子を環の中に有するアリール、即ち、環炭素がＮ、Ｏ、又はＳによって置換されたアリールである。限定されることを意図するものではないが、ヘテロアリールの例には、置換又は非置換のチエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミダゾリル、及びインドリル等が含まれる。

アリール又はヘテロアリールの置換基は、各々が１２個以下の非水素原子及び必要な数の水素原子を有してよい。従って、如何なる意味でも発明の範囲を限定する意図ではないが、置換基は下記のものであってよい：
アルキルアルケニル、及びアルキニル等のようなヒドロカルビルであって、直鎖、分岐鎖又は環式のヒドロカルビル、及びこれらの組み合せを含む；
Ｏ−ヒドロカルビルを意味するヒドロカルビルオキシ、例えば、１１炭素原子以下のＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、Ｏ−シクロヘキシル等；
ヒドロカルビル−ＯＨを意味するヒドロキシヒドロカルビル、例えば、１１炭素原子以下のＣＨ₂ＯＨ、Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ等；
ＮＯ₂、ＣＮ等のような窒素置換基であって、アミノ、例えば１１炭素原子以下のＮＨ₂、ＮＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃ＯＨ）、及びＮＨＣＨ₃等を含む；
カルボニル置換基、例えば、ＣＯ₂Ｈ、エステル、及びアミド等；
ハロゲン、例えば、クロロ、フルオロ、及びブロモ等；
フルオロカルビル、例えば、ＣＦ₃、及びＣＦ₂ＣＦ₃等；
燐置換基、例えば、ＰＯ₃ ^2-等；
硫黄置換基、Ｓ−ヒドロカルビル、ＳＨ、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂−ヒドロカルビル、及びＳＯ₃−ヒドロカルビル等を含む。

一定の実施形態において、置換基における非水素原子の数は６以下である。他の実施形態において、置換基における非水素原子の数は３以下である。他の実施形態において、置換基における非水素原子の数は１である。
一定の実施形態において、置換基は水素、炭素、酸素、ハロゲン、窒素及び硫黄のみを含んでいる。他の実施形態において、置換基は水素、炭素、酸素、及びハロゲンのみを含んでいる。

他に指示しない限り、アリール、ヘテロアリール、フェニル、チエニル、及びベンゾチエニル等への言及は、置換部分及び非置換部分の両方を意味するものである。
従って、Ｄが上記分類又は種のアリール又はヘテロアリールの何れかである化合物が、ここでは想定されている。

更に、如何なる意味でも本発明の範囲を限定しようとするものではないが、一実施形態において、Ｄはフェニルである。もう一つの実施形態において、Ｄはクロロフェニルであり、１以上のクロロ置換基をもったフェニルを意味する。もう一つの実施形態において、Ｄは、３，５−ジクロロフェニルである。もう一つの実施形態において、Ｄは非置換フェニルである。

他の有用な化合物において、Ｄは、示された構造の対応する名称と共に下記に示す構造のうちの一つである。

分子の残りの部分、即ち、β−ラクタムに結合された−ＯＣＨ₂−の酸素への結合は、何れかの位置においてフェニル環で生じる。例えば、下記に示した化合物、又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが想定される。

一実施形態において、Ｄは、（１−ヒドロキシヘキシル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ｄは、（1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ｄは、（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ｄは、（ヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ｄは、［（１−プロピルシクロブチル）ヒドロキシメチル］フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ｄは、ｔ−ブチルフェニルである。
もう一つの実施形態において、Ｄは、（シクロヘキシルヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ｄは、（シクロヘキシルメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ｄは、インダニルである。
もう一つの実施形態において、Ｄは、インダノリルである。
もう一つの実施形態において、Ｄは、インダノニルである。
もう一つの実施形態において、Ｄは、（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ｄは、（２−メチル−３−ヒドロキシプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ｄは、（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フェニルである。

一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₆−であり、Ｄは（１−ヒドロキシヘキシル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（１−ヒドロキシヘキシル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（１−ヒドロキシヘキシル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−Ｓ（ＣＨ₂）₃Ｓ（ＣＨ₂）₂−であり、Ｄは（１−ヒドロキシヘキシル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₄ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（１−ヒドロキシヘキシル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（１−ヒドロキシヘキシル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（１−ヒドロキシヘキシル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₂Ｓ（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（１−ヒドロキシヘキシル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｐｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのＰｈはインターフェニレンであり、Ｄは（１−ヒドロキシヘキシル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−ｍＰｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのｍＰｈはｍ−インターフェニレンであり、またＤは（１−ヒドロキシヘキシル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₄−であり、Ｄは（１−ヒドロキシヘキシル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターチエニレンであり、またＤは（１−ヒドロキシヘキシル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターフリレンであり、またＤは（１−ヒドロキシヘキシル）フェニルである。

一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₆−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−Ｓ（ＣＨ₂）₃Ｓ（ＣＨ₂）₂−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₄ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₂Ｓ（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｐｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのＰｈはインターフェニレンであり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−ｍＰｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのｍＰｈはｍ−インターフェニレンであり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₄−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターチエニレンであり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターフリレンであり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニルである。

一実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₆−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−Ｓ（ＣＨ₂）₃Ｓ（ＣＨ₂）₂−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₄ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₂Ｓ（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｐｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのＰｈはインターフェニレンであり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−ｍＰｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのｍＰｈはｍ−インターフェニレンであり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₄−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターチエニレンであり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターフリレンであり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニルである。

一実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₆−であり、Ｄは（ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（ヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（ヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−Ｓ（ＣＨ₂）₃Ｓ（ＣＨ₂）₂−であり、Ｄは（ヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₄ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（ヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（ヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（ヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₂Ｓ（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（ヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｐｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのＰｈはインターフェニレン、Ｄは（ヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−ｍＰｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのｍＰｈはｍ−インターフェニレンであり、Ｄは（ヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₄−であり、Ｄは（ヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターチエニレンであり、Ｄは（ヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターフリレンであり、Ｄは（ヒドロキシメチル）フェニルである。

一実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₆−であり、Ｄは［（１−プロピルシクロブチル）ヒドロキシメチル］フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは［（１−プロピルシクロブチル）ヒドロキシメチル］フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは［（１−プロピルシクロブチル）ヒドロキシメチル］フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは −Ｓ（ＣＨ₂）₃Ｓ（ＣＨ₂）₂−であり、Ｄは［（１−プロピルシクロブチル）ヒドロキシメチル］フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₄ＯＣＨ₂−であり、Ｄは［（１−プロピルシクロブチル）ヒドロキシメチル］フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄは［（１−プロピルシクロブチル）ヒドロキシメチル］フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄは［（１−プロピルシクロブチル）ヒドロキシメチル］フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₂Ｓ（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは［（１−プロピルシクロブチル）ヒドロキシメチル］フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｐｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのＰｈはインターフェニレンであり、Ｄは［（１−プロピルシクロブチル）ヒドロキシメチル］フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−ｍＰｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのｍＰｈはｍ−インターフェニレンであり、Ｄは［（１−プロピルシクロブチル）ヒドロキシメチル］フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₄−であり、Ｄは［（１−プロピルシクロブチル）ヒドロキシメチル］フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターチエニレンであり、Ｄは［（１−プロピルシクロブチル）ヒドロキシメチル］フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターフリレンであり、Ｄは［（１−プロピルシクロブチル）ヒドロキシメチル］フェニルである。

一実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₆−であり、Ｄはｔ−ブチルフェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄはｔ−ブチルフェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄはｔ−ブチルフェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−Ｓ（ＣＨ₂）₃Ｓ（ＣＨ₂）₂−であり、Ｄはｔ−ブチルフェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₄ＯＣＨ₂−であり、Ｄはｔ−ブチルフェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄはｔ−ブチルフェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄはｔ−ブチルフェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₂Ｓ（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄはｔ−ブチルフェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｐｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのＰｈはインターフェニレンであり、Ｄはｔ−ブチルフェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−ｍＰｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのｍＰｈはｍ−インターフェニレンであり、Ｄはｔ−ブチルフェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₄−であり、Ｄはｔ−ブチルフェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターチエニレンであり、Ｄはｔ−ブチルフェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターフリレンであり、Ｄはｔ−ブチルフェニルである。

一実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₆−であり、Ｄは（シクロヘキシルヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（シクロヘキシルヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（シクロヘキシルヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−Ｓ（ＣＨ₂）₃Ｓ（ＣＨ₂）₂−であり、Ｄは（シクロヘキシルヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₄ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（シクロヘキシルヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（シクロヘキシルヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（シクロヘキシルヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₂Ｓ（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（シクロヘキシルヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｐｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのＰｈはインターフェニレンであり、Ｄは（シクロヘキシルヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−ｍＰｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのｍＰｈはｍ−インターフェニレンであり、Ｄは（シクロヘキシルヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₄−であり、Ｄは（シクロヘキシルヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターチエニレンであり、Ｄは（シクロヘキシルヒドロキシメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターフリレンであり、Ｄは（シクロヘキシルヒドロキシメチル）フェニルである。

一実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₆−であり、Ｄは（シクロヘキシルメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（シクロヘキシルメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（シクロヘキシルメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−Ｓ（ＣＨ₂）₃Ｓ（ＣＨ₂）₂−であり、Ｄは（シクロヘキシルメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₄ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（シクロヘキシルメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（シクロヘキシルメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（シクロヘキシルメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₂Ｓ（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（シクロヘキシルメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｐｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのＰｈはインターフェニレンであり、Ｄは（シクロヘキシルメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−ｍＰｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのｍＰｈはｍ−インターフェニレンであり、Ｄは（シクロヘキシルメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₄−であり、Ｄは（シクロヘキシルメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターチエニレン、Ｄは（シクロヘキシルメチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターフリレンであり、Ｄは（シクロヘキシルメチル）フェニルである。

一実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₆−であり、Ｄはインダニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄはインダニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄはインダニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−Ｓ（ＣＨ₂）₃Ｓ（ＣＨ₂）₂−であり、Ｄはインダニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₄ＯＣＨ₂−であり、Ｄはインダニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄはインダニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄはインダニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₂Ｓ（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄはインダニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｐｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのＰｈはインターフェニレンであり、Ｄはインダニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは −ＣＨ₂−ｍＰｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのｍＰｈはｍ−インターフェニレンであり、Ｄはインダニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₄−であり、Ｄはインダニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターチエニレンであり、Ｄはインダニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターフリレンであり、Ｄはインダニルである。

一実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₆−であり、Ｄはインダノリルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄはインダノリルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄはインダノリルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−Ｓ（ＣＨ₂）₃Ｓ（ＣＨ₂）₂−であり、Ｄはインダノリルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₄ＯＣＨ₂−であり、Ｄはインダノリルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄはインダノリルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄはインダノリルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₂Ｓ（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄはインダノリルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｐｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのＰｈはインターフェニレンであり、Ｄはインダノリルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−ｍＰｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのｍＰｈはｍ−インターフェニレンであり、Ｄはインダノリルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₄−であり、Ｄはインダノリルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターチエニレンであり、Ｄはインダノリルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターフリレンであり、Ｄはインダノリルである。

一実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₆−であり、Ｄはインダノニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄはインダノニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄはインダノニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−Ｓ（ＣＨ₂）₃Ｓ（ＣＨ₂）₂−であり、Ｄはインダノニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₄ＯＣＨ₂−であり、Ｄはインダノニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄはインダノニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄはインダノニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₂Ｓ（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄはインダノニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｐｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのＰｈはインターフェニレンであり、Ｄはインダノニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−ｍＰｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのｍＰｈはｍ−インターフェニレンであり、Ｄはインダノニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₄−であり、Ｄはインダノニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターチエニレンであり、Ｄはインダノニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターフリレンであり、Ｄはインダノニルである。

一実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₆−であり、Ｄは（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−Ｓ（ＣＨ₂）₃Ｓ（ＣＨ₂）₂−であり、Ｄは（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₄ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは −ＣＨ₂ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₂Ｓ（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｐｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのＰｈはインターフェニレンであり、Ｄは（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−ｍＰｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのｍＰｈはｍ−インターフェニレンであり、Ｄは（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₄−であり、Ｄは（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターチエニレンであり、Ｄは（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターフリレンであり、Ｄは（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニルである。

一実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₆−であり、Ｄは（２−メチル−３−ヒドロキシプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（２−メチル−３−ヒドロキシプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（２−メチル−３−ヒドロキシプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−Ｓ（ＣＨ₂）₃Ｓ（ＣＨ₂）₂−であり、Ｄは（２−メチル−３−ヒドロキシプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₄ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（２−メチル−３−ヒドロキシプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（２−メチル−３−ヒドロキシプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（２−メチル−３−ヒドロキシプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₂Ｓ（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（２−メチル−３−ヒドロキシプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｐｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのＰｈはインターフェニレンであり、Ｄは（２−メチル−３−ヒドロキシプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−ｍＰｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのｍＰｈはｍ−インターフェニレンであり、Ｄは（２−メチル−３−ヒドロキシプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₄−であり、Ｄは（２−メチル−３−ヒドロキシプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターチエニレンであり、Ｄは（２−メチル−３−ヒドロキシプロピル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターフリレンであり、Ｄは（２−メチル−３−ヒドロキシプロピル）フェニルである。

一実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₆−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−Ｓ（ＣＨ₂）₃Ｓ（ＣＨ₂）₂−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₄ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａはシス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−（ＣＨ₂）₂Ｓ（ＣＨ₂）₃−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｐｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのＰｈはインターフェニレンであり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−ｍＰｈ−ＯＣＨ₂−であり、ここでのｍＰｈはｍ−インターフェニレンであり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₄−であり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターチエニレンであり、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フェニルである。
もう一つの実施形態において、Ａは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａｒ−であり、ここでのＡｒは２，５−インターフリレン、Ｄは（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フェニルである。

一実施形態は、次式の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは代謝産物を包含するものである：

Ｒ³は、独立にメチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＮＨ₂、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、又はＣＦ₃であり；ｎは０、１、２、又は３である。

もう一つの実施形態は、次式の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは代謝産物を包含するものである：

ここで、
Ａ及びＹは、ここに記載した通りであり；
Ｒ³は、独立にメチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＮＨ₂、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、又はＣＦ₃であり；
Ｒ⁴は、１〜１０個の炭素原子を有するヒドロキシヒドロカルビルであり；
ｎは、０、１、２、又は３である。

他の実施形態は、下記の構造に従う化合物、又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含んでなるものである。これらの実施形態において、Ａはここに記載した通りであり；Ｙ、Ｒ³及びｎはここに記載した通りである。

ここで、
破線は、共有結合の存在又は不存在を示し；
Ａは、ここに記載した通りであり；
Ｒ³は、独立にメチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＮＨ₂、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、又はＣＦ₃であり；
ｎは、０、２、又は３である。

他の実施形態は、下記の構造に従う化合物、又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを包含するものである。これらの実施形態において、Ｙ、Ｒ³及びｎはここに記載した通りである。

もう一つの実施形態は、βラクタム窒素においてプロスタグランジンのα鎖で置換された４−（アリールオキシメチル）アゼチジン−２−オン又は４−（ヘテロアリールオキシメチル）アゼチジン−２−オンを包含する化合物であって、該化合物はプロスタグランジンＥＰ２受容体において活性である。
アリールオキシメチルは、−ＯＡｒ置換基に結合されたメチルであり、Ａｒはアリールである。ヘテロアリールオキシメチルは、−ＯＨｅｔ置換基に結合されたメチルであり、Ｈｅｔはヘテロアリールである。アリールオキシもしくはヘテロアリールオキシは置換又は非置換である。即ち、アリールもしくはヘテロアリールは置換又は非置換であってよい。

プロスタグランジンα鎖は、既知のプロスタグランジンのα鎖である部分、即ち、上記で示したプロスタン酸構造上の番号を付した炭素１〜７についての類似体である。
上記に列記した化合物の医薬的に許容可能な塩、又はプロドラッグもしくは代謝産物もまた想定される。
化合物がプロスタグランジンＥＰ２受容体において活性であるかどうかの決定は、充分に当業者の能力の範囲内にある。如何なる意味でも本発明の範囲を限定しようとするものではないが、このような決定を行う一つの方法もまた、ここでの実施例において提供される。

ここに開示された化合物は、哺乳類における緑内障又は眼圧亢進を予防又は治療するために有用であり、或いは、緑内障又は眼圧亢進を治療するための医薬を製造するために有用である。それらはまた、先に列記したもののように、プロスタグランジンＥＰ₂アゴニストによる治療に感受性のあるものとして当意外技術において開示された疾患の治療のために有用である。

「医薬的に許容可能な塩」は、親化合物の活性を保持し、且つそれが投与される患者に対して、及び親化合物に比較して投与される患者において如何なる追加の有害又は不都合な効果も与えない何れかの塩である。医薬的に許容可能な塩はまた、酸又は塩に変換される酸、もう一つの塩又はプロドラッグの投与の結果としてインビボで形成され得る何れかの塩をも意味する。

酸性官能基の医薬的に許容可能な塩は、有機もしくは無機の塩基から誘導されてよい。塩基は、一価又は多価のイオンを含んでよい。無機イオンのうちで特に興味があるのは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムである。有機塩はアミン、特にモノ−、ジ−及びトリアルキルアミン、又はエタノールアミンのようなアンモニウム塩を用いて製造されてよい。塩はまた、カフェイン、ロトメタミン及び類似の分子を用いて形成されてよい。塩酸塩又は他の幾つかの医薬的に許容可能な酸は、アミン又はピロリジン環のような塩基性基を含む化合物と共に塩を形成する。

「プロドラッグ」は、投与後に治療的活性化合物に変換される化合物であり、この用語は、当該技術において一般に理解されるように、ここでは広く解釈されるべきである。本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、変換は、エステル基又は他の幾つかの生物学的に不安定な基の加水分解によって生じてよい。必ずではないが、一般的に、プロドラッグは不活性であるか、又はそれが変換される治療的活性化合物よりも活性が低い。ここに開示した化合物のエステルプロドラッグが、特に想定される。エステルは、Ｃ１のカルボン酸（即ち、天然のプロスタグランジンの末端カルボン酸）から誘導されてよく、或いは、エステルは、フェニル環のような当該分子のもう一つの部分上にあるカルボン酸官能基から誘導されてもよい。限定を意図するものではないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステル、又はヘテロアリールエステルであってよい。アルキルの用語は、当業者が一般に理解する意味を有しており、直鎖、分岐鎖、又は環式のアルキル部分を意味する。Ｃ_1-6アルキルエステルが特に有用であり、ここでの当該エステルのアルキル部分は１〜６の炭素原子を有し、これにはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及び１〜６の炭素原子を有するそれらの組み合せ等が含まれるが、これらに限定されない。

代謝産物は、開示された化合物からインビボで形成される化合物として広義に定義される。
当業者は、医薬の投与又は製造のために、ここに開示された化合物が、それ自身は当該技術で周知の医薬的に許容可能な賦形剤と混合できることを容易に理解するであろう。即ち、全身的投与されるべき薬物は、粉末、丸薬、錠剤等として、或いは、経口もしくは非経腸的投与、又は吸入に適した溶液、エマルジョン、懸濁液、エアロゾル、シロップ、又はエリキシールとして調製されてよい。

固形の投与形態又は医薬のための非毒性の固体キャリアには、医薬等級のマンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルク、セルロース、グルコース、蔗糖及び炭酸マグネシウムが含まれるが、これらに限定されない。固形の投与形態は、コーティングされなくてもよく、又は胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させることにより長期に亘る持続作用を提供するために、既知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような、遅延物質を用いてよい。それらはまた、制御放出のための浸透圧的治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；及び同第４，２６５，８７４号に記載された技術によってコーティングされてもよい。液状の医薬的に投与可能な投与量形態は、例えば、１以上の現在有用な化合物の及び任意に医薬的アジュバントの溶液又は懸濁液を、例えば水、塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどのようなキャリアの中に含有することができ、それによって溶液又は懸濁液を形成することができる。所望であれば、投与されるべき医薬組成物はまた、小量の非毒性助剤物質、例えば湿潤材又は乳化剤、及びｐＨ緩衝剤等を含んでもよい。このような助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。このような投与量形態を調製するための実際の方法は既知であるか、又は当業者に明らかであろう；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１６ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，１９８０を参照されたい。投与すべき製剤の組成は、如何なる場合にも、望ましい治療的効果を提供するために有効な量で、現在有用な１以上の化合物を含んでいる。

非経腸的投与は、一般には皮下、筋肉内又は静脈内の何れかの注射を特徴とする。注射剤は、液状の溶液又は懸濁液、注射前の液体中の溶液又は懸濁液に適した固体形態、又はエマルジョンのような従来の形態で調製することができる。適切な賦形剤は、例えば、水、塩水、デキストロース、グリセロール、及びエタノール等である。加えて、所望であれば、投与されるべき注射可能な医薬組成物はまた、小量の非毒性助剤物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、及びｐＨ緩衝剤等を含有してよい。

現在有用な投与される化合物の量は、勿論、望ましい治療的効果、治療される特定の哺乳類、哺乳類の症状の重篤度及び性質、投与方法、使用される特定の化合物の能力及び薬力学、及び担当医の判断に依存する。現在有用な化合物の治療的に有効な投与量は、好ましくは、約０．５又は約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。

眼科的に許容可能な液体は、それが局部的に眼に投与できるように処方される。ときには、製剤上の考慮（例えば、薬物の安定性）が最適未満の快適性を必要とする可能性があるが、快適性は可能な限り最大化されるべきである。快適性を最大化できない場合、この液体は、該液体が局所的な眼科用途について患者が耐え得るように処方されるべきである。加えて、眼科的に許容可能な液体は、単回使用のために包装されるか、又は多回使用に亘って汚染を防止するために保存剤を含むべきである。

眼科的応用のために、溶液又は医薬は屡々、主要な担体として生理食塩水溶液を使用して調製される。眼科溶液は、好ましくは、適切な緩衝系を用いて快適なｐＨで維持されるべきである。該製剤はまた、従来の医薬的に許容可能な保存剤、安定剤及び表面活性剤を含んでよい。

本発明の医薬組成物に使用してよい保存剤には、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメローサル、酢酸フェニル水銀、及び硝酸フェニル水銀が含まれるが、これらに限定されない。有用な表面活性剤は、例えばツイーン８０である。同様に、本発明の眼科製剤には種々の有用な担体を使用してよい。これらの担体には、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロクサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及び精製水が含まれるが、これらに限定されない。

張性調節剤は必要性又は便宜に応じて添加されてよい。それには、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、又は何れか他の適切な眼科的に許容可能な張性調節剤が含まれるが、これらに限定されない。
得られる製剤が眼科的に許容可能である限り、種々の緩衝剤及びｐＨ調節のための手段が使用されてよい。従って、緩衝剤には、酢酸系緩衝剤、クエン酸系緩衝剤、リン酸系緩衝剤及びホウ酸系緩衝剤が含まれる。酸又は塩基は、必要に応じ、これら製剤のｐＨを調節するために使用されてよい。

同様の趣旨において、本発明において使用するための眼科的に許容可能な抗酸化剤には、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びブチル化ヒドロキシトルエンが含まれるが、これらに限定されない。
眼科製剤に含められ得る他の賦形剤成分は、キレート化剤である。有用なキレート化剤は、エデト酸ニナトリウムであるが、他のキレート化剤もまた、その代りに或いはこれと共に使用してよい。

当該成分は、通常は下記の量で使用される：
＜成分＞＜量（％、ｗ／ｖ）＞
活性成分約０．００１〜５
保存剤０〜０．１０
担体０〜４０
張性調節剤１〜１０
緩衝剤０．０１〜１０
ｐＨ調節剤ｑ．ｓ．ｐＨ４．５〜７．５
抗酸化剤必要に応じて
表面活性剤必要に応じて
精製水１００％にするのに必要な量

局所的使用のためには、ここに開示された化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液、又は懸濁液等が用いられる。局所的製剤は、一般には眼科的キャリア、共溶媒、乳化剤、浸透性向上剤、保存剤系及び保湿剤を含んでよい。本発明の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物及び治療すべき症状に依存する；適切な投与量の選択は、充分に当業者の知識の範囲内である。

ここに開示した化合物はまた、緑内障又は他の状態を治療するために有用な他の薬物との組合せにおいても有用である。
緑内障の治療のために、下記種類の薬物との併用療法が想定される：
β−ブロッカー（又はβ−アドレナリン作動性アンタゴニスト）、カレテオロール、レボブノロール、メチパラノロール、チモロール半水和物、マレイン酸チモロール、β１−選択的アンタゴニスト（例えばベタクソロール等）、又はそれらの医薬的に許容可能な塩又はプロドラッグ；

下記を含むアドレナリン作動性アゴニスト；非選択性のアドレナリン作動性アゴニスト、例えばホウ酸エピネフィリン、エピネフィリン塩酸塩、及びジピベルフィン等、又はその医薬的に許容可能な塩又はプロドラッグ；及び
α₂選択性のアドレナリン作動性アゴニスト、例えばアプラクロニジン、及びブリモニジン等、又はそれらの医薬的に許容可能な塩又はプロドラッグ；
炭酸脱水酵素阻害剤：アセタゾラミド、ジクロルフェンアミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド、及びドルゾラミド等、又はそれらの医薬的に許容可能な塩が含まれる；

コリン作動性アゴニスト：カルバコール、ピロカルピン塩酸塩、硝酸ピロカルビン、及びピロカルピン等、又はそれらの医薬的に許容可能な塩又はプロドラッグが含まれる；
コリンエステラーゼ阻害剤、例えばデメカリウム、エコチオフェート、及びフィゾスチグミン等、又はそれらの医薬的に許容可能な塩又はプロドラッグ；

グルタミン酸アンタゴニスト、例えばメマンチン、アマンタジン、リマンタジン、ニトログリセリン、デキストロファン、デトロメトルファン、ＣＧＳ−１９７５５、ジヒドロピリジン、ベラパミル、エモパミル、ベンゾチアゼピン、ベプリジル、ジフェニルブチルピペリジン、ジフェニルピペラジン、ＨＯＥ１６６及び関連薬物、フルスピリェン、エリプロジル、イフェンプロジル、ＣＰ−１０１，６０６、チバロシン、２３０９ＢＴ及び８４０Ｓ、フルナリジン、ニカルジピン、ニフェジムピン、ニモジピン、バルニジピン、ベラパミル、リドフラジン、乳酸プレニラミン、アミロライド、及びそれらの医薬的に許容可能な塩又はプロドラッグ；

プロスタミド、例えばビマトプロスト、又はその医薬的に許容可能な塩又はプロドラッグ；及び
プロスタグランジン：トラボプロスト、ＵＦＯ−２１、クロプロステノール、フルプロステノール、１３，１４−ジヒドロ−クロプロステノール、及びラタノプロスト等を含む。

ここに開示した化合物は、選択的なプロスタグランジンＥＰ₂アゴニストであり、従って緑内障、眼内圧亢進、ここに記載した他の疾患又は症状の治療のために有用である。
一つの実施形態は、緑内障又は眼内圧亢進を治療又は予防するために、有効量の化合物を哺乳類に投与することを含んでなる方法であって、前記化合物は、次式の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは代謝産物を包含する方法である：

もう一つの実施形態は、緑内障又は眼内圧亢進を治療又は予防するために、有効量の化合物を哺乳類に投与することを含んでなる方法であって、前記化合物は、次式の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは代謝産物を包含する方法である：

ここで、Ａ及びＹは上記で定義したとおりであり、Ｄはフェニルである。

ここで、Ａ及びＹは上記で定義したとおりであり、Ｄはクロロフェニルである。

ここで、Ａ及びＹは上記で定義したとおりであり、Ｄは３，５−ジクロロフェニルである。

ここで、Ａ及びＹは上記で定義したとおりであり、Ｄは非置換フェニルである。

ここで、Ａは−（ＣＨ₂）₆−、シス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−、又はＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｙ及びＤは上記で定義した通りである。

ここで、
Ａ及びＹは上記で定義した通りであり、
Ｒ³は、独立にメチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＮＨ₂、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、又はＣＦ₃であり；
ｎは、０、１、２、又は３である。

ここで、破線は共有結合の存在又は不存在を示し、Ｒ³及びｎは上記で定義した通りである。

ここで、
Ａ及びＹは上記で定義したとおりであり；
Ｒ³は、独立にメチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＮＨ₂、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、又はＣＦ₃であり；
Ｒ⁴は、１〜１０の炭素原子を有するヒドロキシヒドロカルビルであり；
ｎは、０、１、２、又は３である。

もう一つの実施形態は、緑内障又は眼内圧亢進を治療又は予防するために、有効量の化合物を哺乳類に投与することを含んでなる方法であって、前記化合物は、βラクタム窒素においてプロスタグランジンα鎖で置換された４−（アリールオキシメチル）アゼチジン−２−オン、又は４−（ヘテロアリールオキシメチル）アゼチジン−２−オンを包含し、前記化合物はプロスタグランジンＥＰ₂受容体において活性である方法である。

一つの実施形態は、下記を包含する化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは代謝産物である：

もう一つの実施形態は、下記を包含する化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは代謝産物である：

もう一つの実施形態は、βラクタム窒素においてプロスタグランジンα鎖で置換された４−（アリールオキシメチル）アゼチジン−２−オン、又は４−（ヘテロアリールオキシメチル）アゼチジン−２−オンを包含する化合物であって、該化合物はプロスタグランジンＥＰ₂受容体において活性である化合物である。

もう一つの実施形態は、緑内障又は眼内圧亢進を治療又は予防するために、有効量の化合物を哺乳類に投与することを含んでなり、前記化合物は、ここに開示した何れかの化合物又は化合物類を包含するものである。

もう一つの実施形態は、炎症性腸疾患を治療又は予防するために、有効量の化合物を哺乳類に投与することを含んでなり、前記化合物は、ここに開示した何れかの化合物又は化合物類を包含するものである。

もう一つの実施形態は、化合物を含んでなる液体であって、前記液体は眼科的に許容可能であり、前記化合物はここに開示した何れかの化合物又は化合物類を包含するものである。

もう一つの実施形態は、哺乳類における緑内障又は眼圧亢進を治療するための医薬の製造における化合物の使用を含んでなり、前記化合物は、ここに開示した何れかの化合物又は化合物類を包含するものである。

もう一つの実施形態は、哺乳類における炎症性腸疾患を治療するための医薬の製造における化合物の使用を含んでなり、前記化合物は、ここに開示した何れかの化合物又は化合物類を包含するものである。

＜合成法＞
ここに開示した化合物を調製する多くの方法が存在するが、一つの方法において、下記に示す化合物はＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，（２），２９３−６；１９８７、又は米国特許第４，１７４，３１６号に記載の方法によって調製されてよく、この場合、これら文献中で使用されているβ又はＳアミノ酸の代りに、Ｒ、α−又は天然アミノ酸が用いられる。

或いは、（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アゼチジン−２−オン−４−カルボン酸（ＡｃｒｏｓＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ社から商業的に入手可能）を、２段階で（還元［例えばＬｉＢＨ₄、ＭｅＯＨ］及び脱保護［例えば１Ｎ・ＨＣｌ、ＭｅＯＨ］）、下記に示す化合物に変換することができた。

α鎖は、米国特許出願公開第２００３０２０７９２５号、米国特許出願公開第２００３０１２００７９号、及び米国特許第６，７４７，０５４号に記載の方法のように、当該技術において既知の方法を適用することによって付加することができる。
ω鎖は、２００５年１月１４日に出願された米国特許出願第６０／６４４，０６９号に記載されたような、当該技術において既知の方法により構築されてよい。

上記の記載は、本発明を実施するために用いることができる特定の方法及び組成物を詳述するものであり、想定される最良の方法を表すものである。しかし、望ましい薬理学的性質を備えた更なる化合物を類似の方法で調製できること、また、ここに開示された化合物は異なる出発化合物から異なる化学反応によっても得られることが、当業者には明らかである。同様に、異なる医薬組成物が調製され、実質的に同じ結果を伴って使用されてもよい。従って、上記で詳述した内容は、本発明の全体の範囲を制限するものとして解釈されるべきではなく、むしろ、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲の適法な解釈によってのみ決定されるべきである。

Claims

炎症性腸疾患を治療するための医薬の製造における化合物の使用であって、該化合物が下記を包含する化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは代謝産物である使用。

ここで、
Ｙは、有機酸官能基又は１２以下の炭素原子を含んでなるそのアミドもしくはエステルであるか；又はＹは、ヒドロキシメチル又は１２以下の炭素原子を含んでなるそのエーテルであるか；又はＹは、テトラゾリル官能基であり；
Ａは、−（ＣＨ₂）₆−、シス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−、又はＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−であり、ここでの１又は２の炭素原子はＳ又はＯで置換されてよく；又はＡは、−（ＣＨ₂）_m−Ａｒ−（ＣＨ₂）_o−であり、ここでのＡｒはインターアリーレンもしくはヘテロインターアリーレンであり、ｍ及びｏの合計は１〜４であり、ここでの一つのＣＨ₂はＳもしくはＯで置換されてよく；また
Ｄは、アリール又はヘテロアリールである。
請求項１に記載の使用であって、前記化合物におけるＤがフェニルである使用。
請求項２に記載の使用であって、前記化合物におけるＤがクロロフェニルである使用。
請求項３に記載の使用であって、前記化合物におけるＤが３，５−ジクロロフェニルである使用。
請求項２に記載の使用であって、前記化合物におけるＤが非置換フェニルである使用。
請求項１に記載の使用であって、前記化合物におけるＡが、−（ＣＨ₂）₆−、シス−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−、又はＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−である使用。
請求項２に記載の使用であって、前記化合物が次式の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは代謝産物を包含する使用。

ここで、
Ｒ³は、独立にメチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＮＨ₂、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、又はＣＦ₃であり；
ｎは０、１、２、又は３である。
請求項７に記載の使用であって、前記化合物が次式の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは代謝産物を包含する使用。

ここで、
破線は、共有結合の存在又は不存在を示す。
請求項２に記載の使用であって、前記化合物が次式の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは代謝産物を包含する使用。

ここで、
Ｒ³は、独立にメチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＮＨ₂、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、又はＣＦ₃であり；
Ｒ⁴は、１〜１０個の炭素原子を有するヒドロキシヒドロカルビルであり；
ｎは、０、１、２、又は３である。
次式のものを包含する化合物、又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ：