JP2008540013A - センサ較正 - Google Patents

Abstract

使い捨てセンサおよびコンピュータ装置を含むセンサシステムを較正する方法であって、当該センサおよび当該コンピュータ装置は両方とも無線通信リンクを介したその間のデータ送信を容易にするための回路を有する。この方法は、第１の使い捨てセンサを用いて得られた、モニタされたパラメータの最終値、または前記最終値から生じ得る他の何らかの値をコンピュータ装置のメモリに格納するステップと、前記最終値または前記他の値を用いて新しい使い捨てセンサ用システムを較正するステップとを含む。

Description

発明の技術分野
本発明はセンサの較正に関し、特に身体着用可能型の医療用バイオセンサの較正に関するが、必ずしもこれに限られない。

発明の背景
「バイオセンサ」は、生物学的もしくは生物学的な由来の検出要素が、物理化学的トランスデューサと一体化され、または密接に関連付けられて組込まれた、分析装置として定義される。バイオセンサは、アナログ信号をもたらすことも排除されるべきではないが、一般に単一の検体または関連する検体群に比例する、離散的もしくは連続的なデジタル電子信号を生成するよう設計される。

バイオセンサの用途には多くの分野があり、たとえば環境センシング、化学製品生産、および飲食物の生産や準備などを含む。しかしながら、多大な関心を集める用途の一分野は、医療用の診断学、モニタリングおよび治療である。以下の説明は、考慮される問題および解決策が非医学的な用途を有し得ることが認識されるとはいえ、本来、これらの医療用途に対処するものである。

医療用モニタリングバイオセンサの典型例は、ユーザ（すなわち患者）の体系内に存在するブドウ糖レベルを示す電気信号を生成するよう設計される、ブドウ糖バイオセンサである。今日のブドウ糖バイオセンサは、酵素または他の試薬を電極の表面上に固定する概念を基礎とする傾向があり、実質的なｐＨ検出器をもたらす。患者から得られた試料、たとえば一滴の血液に試薬が晒されると、装置の電気的出力は試料のｐＨ値を示し、したがって間接的にブドウ糖レベルを表す。商業上利用可能なブドウ糖バイオセンサは、使い捨てのテスト用片または要素を有する携帯型装置となる傾向がある。

たとえば糖尿病患者の場合、検出されたブドウ糖レベルが「正常な」レベルから著しく外れたならば診断ができるように十分にフィードバックを行なうため、ユーザは自分のブドウ糖レベルを一日数回検査することが求められる。この型のバイオセンサには限界がある。特に、ユーザが血液試料を取るために自分の皮膚を刺し、次にバイオセンサを用いて、短いとはいえなお不便な検査手順を実行する必要があるので、ユーザは必要とされる頻度で検査を行なわないことがある。皮膚を刺すのは痛くもあり、また長期的に見れば結果として重大な皮膚損傷を生じかねない。これらの問題は、血中に存在する検体を測定し、したがって血液試料の準備を必要とする、他の型のバイオセンサにも等しく当てはまる。たとえば酸素、乳酸塩、硝酸、クレアチニン（creatinie）、ドーパミン、セロトニン、ノルアドレナリンなどの測定である。これらの検体の測定は、心臓病、慢性関節リウマチおよびパーキンソン病など多様な疾病について理解し、モニタリングするのに有用である。

実質的に非侵襲性のバイオセンサが提案されてきた。これらは皮膚上に着用可能であり得、微小な極微針によって皮膚の上部層を通って吸出される間質液と接触し、連続したモニタリングをもたらす。しかしながら、このようなバイオセンサの性質は、たとえばユーザの衣服を介して汚れおよび水分に晒され、かつ強い物理的接触を受けることから、センサが比較的短期間のみに用いられる使い捨てであることを要するであろう。電力消費およびバッテリ容量の点でも使い捨てが好ましいオプションであろう。着用可能型バイオセンサと中央コントローラとの間でデータを送信するために無線周波数ワイヤレスリンクを用
いる２部構成のバイオセンサシステムが提案されてきた。このようなコントローラはユーザのポケットに入れて運ばれ、またはユーザのベルトに着用され得る。コントローラは、測定された結果を表示画面上に表示し、履歴データを記録してもよい。

典型的なバイオセンサシステムは、装置のばらつきを補正して結果の精度を保証するために、使用前にバイオセンサの較正を必要とする。これはたとえば、既知の流体試料のパラメータの測定を必要とし得る。ブドウ糖バイオセンサの場合、ブドウ糖濃度がわかっている液体が入った薬瓶がユーザに与えられ、ユーザは封を切って液体を活性なセンサ表面に注ぎ、システムを較正する。この手法にはユーザにとって時間がかかり、かつ不便であって、バイオセンサごとにユーザに新しい薬瓶が与えられることが必要である。

ＵＳ６，４４１，７４７は、着用された複数のバイオセンサトランシーバと通信するよう設計されたベースユニットを含む、医療用モニタリング用の無線プログラマブルシステムを記載する。

ＵＳ２００４／００９６９５９は、間質液を吸い出すために皮膚を貫通する極微針を有する皮膚用パッチの形のブドウ糖センサを記載する。ブドウ糖測定値は無線リンクを介してパッチから遠隔表示装置へ送られる。

この分野に関連する他の文書は次の通りである：
ＩＥＥＥトランスバイオメッド英語版（ＩＥＥＥ Trans biomed Eng）、第３５巻第７号、１９９８年７月、５２６−５３２頁、
糖尿病技術治療（Diabetes Technol Ther）第１巻第３号、１９９９年、２６１−６頁、
医学英語物理（Med Eng Phys）第１８巻８号、１９９６年１２月６３２−４０頁、
ＵＳ２００１００４１８３１、および
ＷＯ２００００６７６３３である。

発明の要約
本発明は、２部構成のセンサシステムが、データを古いセンサから持ち越すことにより新しいセンサを較正するための手段を与えるという認識から生じている。対照試料を用いた較正が各々のセンサすべてについて必要なわけではない。

本発明の第１の局面によれば、使い捨てセンサとコンピュータ装置とを含むセンサシステムを較正する方法が与えられ、センサおよびコンピュータ装置は両方とも無線通信リンクを介したその間のデータ送信を容易にするための回路を有し、方法は、
第１の使い捨てセンサを用いて得られた、モニタされたパラメータの最終値または前記最終値から生じ得る他の何らかの値をコンピュータ装置のメモリに格納するステップと、
前記最終値または前記他の値を用いて、新しい使い捨てセンサ用システムを較正するステップとを含む。

前記最終値または他の値は、新しいセンサについて較正係数を計算するために用いられる。この係数は、モニタされたパラメータを測定値から評価するために用いられる定数であってもよい。最終値もしくは前記他の値または前記較正係数はコンピュータ装置から使い捨てセンサに送られることができ、センサにおいて、モニタされたパラメータの評価または評価の一部が行なわれる。他方、最終値もしくは前記他の値または前記較正係数はコンピュータ装置に保持されることができ、コンピュータ装置において、モニタされたパラメータの評価または評価の一部が行なわれる。

本発明は医療用センサシステムに特に適用可能であり、センサは着用可能型である。センサはｐＨセンサであってもよい。より特定的にはセンサはＩＳＦＥＴベースのバイオセンサであってもよく、その場合測定値はＩＳＦＥＴのゲート−ソース電圧またはドレイン／ソースを通る電圧もしくは電流である。

本発明の第２の局面によれば、センサシステムが与えられ、センサシステムは、
少なくとも一部が使用中に物質と接触するよう配置される使い捨てセンサと、
コンピュータ装置とを含み、
センサおよびコンピュータ装置は両方とも無線通信リンクを介したその間のデータ送信を容易にするための回路を有し、コンピュータ装置はさらに、第１の使い捨てセンサについてモニタされたパラメータの最終値または前記最終値から駆動され得る他の何らかの値を格納するためのメモリと、前記最終値または他の値を新しい使い捨てセンサを較正するために用いるための処理手段とを含む。

発明の一定の実施例の詳細な説明
図１には、人間が着用可能なセンサシステムが示される。これは、たとえば糖尿病を患うユーザのブドウ糖レベルを連続的にモニタするのに適切であり得る。システムは２つの主要な要素を含む。ユーザの皮膚、たとえばアーム２に貼付されるパッチの形の使い捨てセンサ１と、示される例においてユーザのベルト４に取付けられるコントローラ３とである。コントローラ３は、液晶表示装置（ＬＣＤ）５およびキーパッド６を含むユーザインターフェースを含む。

図２は、ユーザの皮膚に貼付されたセンサパッチ１の断面図を示す。パッチ１は、プラスチックもしくはファブリック材料または金属フォイルであり得る、可撓性キャリヤ７を含む。キャリヤ自体が十分に「粘着性」でない場合は、パッチが皮膚に固定され得るように、キャリヤの下側は接着剤でコーティングされてもよい。パッチの下側から突出するのは極微針８のアレイ、たとえばアレイ１００である。これらは、典型的に１０００分の１マイクロメータの直径で、皮下注射針の形状、すなわちその中を通って延在する通路を備え、その通路が底部の先端で開口する形状である。パッチが皮膚に対して押圧されると、針が皮下レベルまで皮膚の表面を貫通し、間質液が針を通って上がりパッチに導かれることが可能になる。針のサイズが比較的小さいのでユーザに痛みを与えず、長期にわたる皮膚損傷がほとんど、または全くない結果となることが明らかである（「ＥＮＤＯＰＯＲＡＴＯＲ」（ＥＵ ＦＰ５ ＩＳＴ−２００１−３３１４１））参照）。

流体を針から活性なバイオセンサ構成要素９まで導くためのいくつかの手段（図示せず）が与えられる。この手段は、たとえば毛管もしくは管の集合、または何らかの種類の芯（wick）であり得る。バイオセンサ構成要素９は、たとえば、エルゼビア社（Elsevier BV）の「センサとアクチュエータ（Sensors and Actuators）２００４」のレイラ・シェパード（Leila Shepard）およびクリス・トマゾー（Chris Toumazou）による「超低消費電力のバイオ化学センシングおよびリアルタイム分析用の弱反転ＩＳＦＥＴ（Weak Inversion ISFETs for ultra low power biochemical sensing and real time analysis）」に記載された種類のイオン感応電界効果トランジスタ（ＩＳＦＥＴ）ベースのバイオセンサであってもよい。用いられるバイオセンサの種類にかかわらず、センサは、出力において、サンプリングされた流体におけるブドウ糖レベルを示す電気信号を与える。

ここで図３を参照して、センサパッチ１のさまざまな構成要素が概略的に示される。プロセッサ１０の入力はバイオセンサ９の出力に結合される。プロセッサ１０はメモリ１１および無線周波数トランシーバ１２にも結合される。トランシーバは無線周波数アンテナ
１３に結合される。さまざまな構成要素９−１３が離散的な構成要素として与えられ得る一方、好ましい実現例では、これらはすべて単一の１片のシリコン上に一体化される。さまざまな電装品に動力を供給するために電源１４が与えられる。これはたとえばバッテリであり得る。バッテリは、新しいパッチについては、ユーザがパッチからストリップを引きはがすことによって活性化されてもよく、ストリップは電源供給リードからバッテリ端子を絶縁する。

サイズを小さく、価格を安く押さえる必要がある一方でパッチを使い捨てにする必要性に迫られるので、パッチの電子工学的複雑さは絶対的に最小に保たれなければならない。この目的は、極めて低消費電力であるべき要求を満たすのにも非常に役立つ。モニタされる生データには、典型的にはパッチ電子部品によっては僅かな処理しか実行されない。生データはプロセッサ１０によって単にデジタル化され、無線リンクを介してトランシーバ１２によってコントローラ３に送信されることができる。

コントローラ３の主要な要素は、図４に概略的に示される。これは、トランシーバ１６に結合されたマイクロプロセッサ１５、メモリ１７、およびユーザインターフェース５、６を含む。トランシーバ１６はアンテナ１８に結合される。これらの構成要素はバッテリ１９によって動力供給される。コントローラに対するサイズおよび電力消費の要件が、センサ１に対する要件よりも著しく緩いことが認識される。したがって、このシステムで用いられる手法は、モニタされた信号のほとんどの処理をコントローラ３で実行することである。これは、メモリ１７においてプログラムコードとして格納され、プロセッサ１５によってアクセスされる、いくつかの処理ルーチンを利用する。

センサシステムは、コントローラ３のユーザインターフェースを介して、ある程度までユーザによって構成可能である。たとえば、ユーザが新しいセンサパッチを活性化するとき、ユーザは、指に針を刺す（血液）検査を用いて得られた血糖読取値を入力して下記に記載されるデフォルトの「繰越し(carry-forward)」較正プロセスを無効にすることによって、較正プロセスをリセットすることができる。

バイオセンサパッチのＩＳＦＥＴについてさらに考察して、典型的なＩＳＦＥＴおよび関連付けられたバイアスおよび測定回路が図５に概略的に示される。ＩＳＦＥＴのイオン感応ゲートに接する溶液のｐＨの変化によって、ＩＳＦＥＴしきい電圧の変化が引き起こされる。したがって、しきい電圧の変化を検出することによって、ｐＨが測定され得る。（Ｌ ラベッツィ（Ravezzi）およびＰ コンチ（Conchi）による、ＩＥＥ電子工学レター（IEE Electronics letters）、１９９８年、３４（２３）、２２３４頁−２２３５ページの「ＣＭＯＳ読出し回路マイクロシステムと結合したＩＳＦＥＴセンサ（ISFET sensor coupled with CMOS read-out circuit microsystem）」参照。）このＩＳＦＥＴは線形の領域でバイアスされ、したがってドレイン電流は次のとおりである：

ここで、Ｉ_DS＝ドレイン電流、Ｖ_GS＝ゲート−ソース電圧、Ｖ_T＝しきい電圧、Ｖ_DS＝ドレイン−ソース電圧、かつ、Ｋ＝装置相互コンダクタンスである。

方程式（１）は、次のように書き直すことができる：

図５では、ＩＳＦＥＴは固定ドレイン電流Ｉ_DSおよび固定ドレイン−ソース電圧ＶＤＳでバイアスされる。装置相互コンダクタンスＫが固定パラメータであるので、しきい電圧Ｖ_Tにおけるいかなる変化もゲート−ソース電圧Ｖ_GSの変化を引き起こし、したがって出力においてＶ_GSが測定される。

ＩＳＦＥＴのしきい電圧は以下のように書くことができる：

ここでＶｔｈ＝熱電圧＝ｋＴ／ｑ、かつ、Ｖ_OSはプロセスおよび化学的に依存するオフセット電圧であり、装置によって異なる。αは次のように規定される：

ここでＣ_dは、試料の電解質濃度に依存するＩＳＦＥＴ二重層キャパシタンスであり、βはＩＳＦＥＴゲート酸化物表面の固有の緩衝能力である。Ｔａ₂Ｏ₅５などの非常に高い緩衝能力を示すゲート酸化物材料を選ぶことによって、方程式（４）の中の第２項の値は無視でき、すなわち

であり、
すなわち

である。
ｐＨの変化をＶ_Tの変化から計算することができるようにＩＳＦＥＴを較正するために、オフセット電圧Ｖ_OSが決定されなければならない。これは以下のように行うことができる。

Ｉ_DSおよびＶ_DSの値は、図５に示されるような適切なバイアス回路によって固定される。したがって、ＩＳＦＥＴ寸法およびプロセスデータからＫがわかるので、Ｖ_GSの測定によりＶ_Tが決定されることが可能になる。［Ｋがさらに極めて高い精度で知られる必要がある場合、Ｉ_DSおよび／またはＶ_DSは変動することができ、Ｖ_GSの２つ以上の測定値がＫおよびＶ_Tの両方の正確な値を決定することを可能にする。］
Ｖ_OSの値は方程式（５）のＶ_Tを用いて計算することができる。熱電圧Ｖ_thは、ＩＳＦＥＴに隣接した温度センサによって知られる。試料のｐＨ値もわかっている場合、Ｖ_OS値
を計算することができる。

既に説明されたように、最初にＩＳＦＥＴを較正するために、ｐＨがわかっている流体試料を用いることができる。しかしながら、すべての新しいセンサパッチのためにそうすることは実際的ではない。したがってここでは、第１のセンサパッチだけをこのような手順を用いて較正し、その後に較正データを１つのセンサから次のセンサに渡すことが提案される。前のパッチが取除かれた直後（たとえば血糖モニタリングのために５分以内）に新しいセンサパッチがユーザの皮膚に与えられる場合、前のセンサの最後のｐＨ読取り値はいまだ有効であり、新しいセンサを較正するために用いることができると仮定し得る。

上記の方程式（３）、古いセンサパッチの最終ｐＨ、および電流を参照して、新しいセンサパッチのＶ_Tの測定値を新しいパッチのＶ_OSを計算するために用いることができる。その後、新しいパッチについて得られた各々の連続する測定値については、現在のｐＨを決定するために方程式（３）を用いることができる。

方程式（３）の評価は、センサパッチ１またはコントローラ３のいずれかで行なわれ得る（これは、パッチにおける処理に起因する電力消費と無線リンクを介した大容量データパケットの送信に起因する電力消費とのトレードオフの評価に依存する）。前者の場合には、これにより、前のセンサパッチの最終ｐＨ読取り値をコントローラから新しいセンサパッチに送ることが必要となるであろう。この交換は、新しいセンサの電源を入れることによりトリガされて、新しいパッチのためのコントローラを用いた登録プロセス中に実行され得る。

図６は、新しいパッチが使用されるごとにセンサシステムを較正するための一般的な操作手順を示すフロー図である。

本発明の範囲から逸脱することなく上述の実施例にさまざまな修正が加えられ得ることが、当業者には認識される。たとえば、パッチ１およびコントローラ３の電子部品や電装品は、離散的な機能要素、たとえばプロセッサトランシーバ、メモリとして示されるが、これらの要素は少なくともある程度までは合体されてもよい。たとえばトランシーバの機能のいくつかはプロセッサによって実現されてもよい。

ユーザが担持するモニタリングシステムを概略的に示す図である。 ユーザの皮膚に取付けられる、図１のシステムのバイオセンサのパッチを示す断面図である。 図２のバイオセンサの電子部品を概略的に示す図である。 図１のシステムのコントローラを概略的に示す図である。 ＩＳＦＥＴを含む、図２のバイオセンサのパッチの電気回路を示す図である。 図１のシステムを動作する方法を示すフロー図である。

Claims (16)

1. 使い捨てセンサおよびコンピュータ装置を含むセンサシステムを較正する方法であって、前記センサおよび前記コンピュータ装置は両方とも無線通信リンクを介したその間のデータ送信を容易にするための回路を有し、前記方法は、
   第１の使い捨てセンサを用いて得られた、モニタされたパラメータの最終値、または前記最終値から生じ得る他の何らかの値を前記コンピュータ装置のメモリに格納するステップと、
   前記最終値または前記他の値を用いて新しい使い捨てセンサについて前記システムを較正するステップとを含む、方法。
2. 前記新しいセンサについて較正係数を計算するために前記最終値または他の値を用いるステップを含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記係数は、前記モニタされたパラメータを測定値から評価するために用いられる定数である、請求項２に記載の方法。
4. 最終値もしくは前記他の値または前記較正係数は前記コンピュータ装置から前記使い捨てセンサに送られ、前記センサにおいて、前記モニタされたパラメータの評価または前記評価の一部が行われる、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
5. 最終値もしくは前記他の値または前記較正係数は前記コンピュータ装置に格納され、そこで前記モニタされたパラメータの評価または前記評価の一部が行われる、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
6. 前記センサは着用可能型である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
7. 前記センサはｐＨセンサである、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
8. 前記センサはＩＳＦＥＴベースのバイオセンサであって、前記測定値は、前記ＩＳＦＥＴのゲート−ソース電圧またはドレイン／ソースを通る電圧もしくは電流である、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
9. 前記システムは使用において血糖値を決定するよう配置される、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
10. 前記最終値は血糖値である、請求項９に記載の方法。
11. 血糖値はｐＨの関数であって、前記ｐＨは、方程式：
    

    

    から生じ、
    ここでＶｔｈ＝熱電圧＝ｋＴ／ｑ、かつ、Ｖ_OSはプロセスおよび化学的に依存するオフセット電圧であって装置によって異なり、αは熱および装置に依存する定数であって、
    前記システムを較正する前記ステップは、前記新しいセンサで行われた測定値および前のセンサについて得られた前記最終ｐＨ値に基づいてＶ_DSを決定するステップを含む、請求項９に記載の方法。
12. 新しい使い捨てセンサのために前記システムを較正する前記ステップは、前記使い捨て
    パッチに電源を入れる際に実行される、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
13. 少なくとも一部が使用中に物質と接触するよう配置された使い捨てセンサと、
    コンピュータ装置とを含み、
    前記センサおよび前記コンピュータ装置は両方とも無線通信リンクを介したその間のデータ送信を容易にするための回路を有し、前記コンピュータ装置はさらに、第１の使い捨てセンサについてモニタされたパラメータの最終値または前記最終値から駆動され得る他の何らかの値を格納するためのメモリと、新しい使い捨てセンサを較正するために前記最終値または他の値を用いるための処理手段とを含む、センサシステム。
14. 前記システムは、使用においてユーザの血糖値を決定するよう配置されている、請求項１３に記載のシステム。
15. 前記使い捨てセンサは、較正が必要であることを前記コンピュータ装置に知らせるための手段を含み、前記システムを較正する前記ステップは、知らされた情報が前記コンピュータ装置によって受取られる際に行われる、請求項１３または１４に記載のシステム。
16. 前記使い捨てセンサは、前記モニタされたパラメータの前記最終値を前記無線リンクを介して前記コンピュータ装置から受取るための手段を含む、請求項１３から１５のいずれかに記載のシステム。

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