JP2008534142A - 医療装置の中に有益な物質を装填するためのシステムおよび方法 - Google Patents

Abstract

【課題】医療装置の中に、有益な物質を装填するための、システムおよび方法、を提供する。
【解決手段】有益な物質は、乾燥した粒子の形態で、医療装置の中の穴の中に供給され、制御された様式における薬物の放出を可能にするように、穴の中に付着される。この薬物の材料は、粒子に形成されて、穴の中に配置される。また、溶媒は、薬物を、部分的に液化して穴の中に付着させるために、加えられる。溶媒の供給後に、粒子は、実質的に均一な薬物含有の基質の中において、付着し合う。これらの粒子は、薬物を単独で、あるいは、薬物を、基質を含む他の材料との組み合わせにおいて、含んでいてよい。
【選択図】図１

Description

開示の内容

〔発明の分野〕
本発明は、ステント等のような、医療装置、の中に、薬物等のような、有益な物質、を装填するための、方法および装置、に関連している。

〔関連技術の説明〕
植え込み可能な医療装置は、長期間にわたる、制御された送達速度での、体内の器官または組織への、薬物等のような、有益な物質、の送達のために、用いられる場合が多い。これらの装置は、多様な治療を行なうために、多様な身体の器官系に、物質を送達することが可能である。

有益な物質の局所的な送達のために用いられている多くの植え込み可能な医療装置の一つは冠状動脈ステントである。この冠状動脈ステントは、一般的に、経皮的に導入されて、所望の位置に配置されるまで、経内腔的に運ばれる。これらの装置は、その後、当該装置の内側に位置付けられているマンドレルまたはバルーンの拡張等により、機械的に拡張されるか、あるいは、体内における作動時に、蓄えられていたエネルギーを放出することにより、それら装置自体を拡張させる。内腔の中で拡張されると、ステントと呼ばれているこれらの装置は、体組織の中に包まれて、永久的なインプラントとして留まる。

既知のステント設計は、モノフィラメント・ワイヤ・コイル・ステント（米国特許第４，９６９，４５８号）、溶接金属ケージ（米国特許第４，７３３，６６５号および同第４，７７６，３３７号）、そして、最も有名なものとして、軸方向のスロットが周辺部の周囲に形成されている薄壁金属シリンダ（米国特許第４，７３３，６６５号、同第４，７３９，７６２号、および同第４，７７６，３３７号）、を含む。また、ステントにおいて用いるための既知の構成材料は、ポリマー、有機織地、ならびに、ステンレス鋼、金、銀、タンタル、チタン、等のような、生体適合性の金属、および、ニチノール、等のような、形状記憶合金、ならびに、生分解性のポリマーおよび生分解性の合金、を含む、生分解性の材料、を含む。

有益な物質のステントに基づく局所的な送達を通して、対処されうる多くの問題の内で、最も重要なものの一つは再狭窄である。再狭窄は、血管形成およびステントの植え込み、等のような、脈管への介入、に続いて生じる可能性のある、主な合併症である。簡単に定義すると、再狭窄は、細胞外基質沈着、新内膜過形成、および脈管平滑筋細胞増殖により、脈管内腔の直径を減少させる、傷治癒過程、であり、この症状は、内腔の再狭化、または再閉塞をすら、最終的に、結果として生じる可能性がある。改善された外科技法、装置、および薬剤の導入にもかかわらず、裸の金属ステント（bare metal stents）に対する、全体の再狭窄の割合は、血管形成処置後の６〜１２ヶ月以内において、１０％〜２５％の範囲内で、依然として報告されている。このような状況を治療するために、追加の脈管再生処置が頻繁に必要とされているが、これにより、患者に対する傷害および危険性を高めている。

このような再狭窄の問題を対処するために最近において導入されている技法の一つは、ステントの上におけるさまざまな薬物の表面被膜の使用である。しかしながら、これらの表面被膜は、有益な物質の放出速度（release kinetics）について、実際の制御をほとんど行なえない。これらの被膜は必然的に薄く、一般的に、５〜８ミクロンの深さである。一方、ステントの表面積は、比較すると、極めて大きいので、全体の量の有益な物質は、周囲の組織の中に放出するために、極めて短い拡散経路を有することになる。

表面被膜の厚さの増加は、薬物放出を制御することと、増加された薬物装填を可能にすること、のための能力を含む、薬物放出速度を改善する有益な効果、を有する。しかしながら、増加された被膜の厚さは、ステント壁の増加された全体の厚さと、われ、はがれ、またはステントからの分離、の増大されるおそれと、を結果として生じる。

加えて、水、他の化合物、あるいは、薬物を分解させる体内の状況、に対する薬物の感受性により、表面被膜により多くの薬物を送達することは、現在では、可能でない。また、薬物の容量（drug capacity）の不足、および送達に対する制御の不足も、多くの薬物に対する表面被膜の有用性を制限している。

米国特許公開第２００４／００７３２９４号は、ステント等のような、医療装置、の中の穴の中に、有益な物質を装填するためのシステムおよび方法、を記載している。この方法は、ステントの穴の中に液体の溶剤の小滴を装填するために、コンピュータ案内型マイクロディスペンサーを使用している。これらのステントは、それぞれの穴の下部を塞いでいる、ゴム被覆したマンドレルの上に、載せられている。機械が、機械視覚を用いて、標的の穴のそれぞれの正確な位置をマッピングし、その後、それぞれの穴をディスペンサーの下に移動させ、このディスペンサーは、その後、液体を穴の中に打ち込む。この充てんされたステントはオーブンの中で乾燥され、その後、次の付着物（deposit）が供給される。さらに、ポリマーおよびポリマー／薬物の後続の付着物が、所望の放出特性を達成するために、供給される。

上記の方法はいくらかの利点を有している。この方法は非接触の方法であり、それゆえ、穴から穴への材料の引きずりがほとんど無く、逆汚染が全く無い。また、この方法は極めて速く、１秒当たりに少なくとも１０個の穴を充てんする。また、上記ディスペンサーは極めて速く作動されること、および止められることが可能であり、したがって、複雑なパタンの充てんが支援できる。上記方法は、精度および一貫性の、立証された結果、を有している。

上記液体小滴法はいくらかの制限も有している。例えば、上記圧電ディスペンサーは、一般に、低粘度を伴う溶液を必要とする。それゆえ、固形分は、低く、多くの場合に、５％よりも少なく、維持される必要がある。このような低い固形分は、十分な量の有益な物質を構築するために、多くの付着物に対する必要性、を結果として生じる可能性がある。加えて、この固形物は、溶媒の中に、極めて溶けやすいことが必要である。このことは、望ましくない特性を有する溶媒の使用、を必要とする可能性がある。最終的に、上記オーブンの乾燥工程は、一部の薬物または蛋白質に対して、熱すぎる。

したがって、比較的に高い固形分を伴う組成物を送達することができ、なおかつ／あるいは、制限された乾燥時間または低い乾燥温度と共に動作可能である、ステント等のような、拡張可能な医療装置、の中に、有益な物質を装填するためのシステムおよび方法、を提供することが望ましいと考えられる。

〔発明の概要〕
本発明は、医療装置の中に、有益な物質を装填するためのシステムおよび方法であって、上記有益な物質は粒子の形態である、システムおよび方法、に関連している。

本発明の一つの態様によれば、医療装置に有益な物質を装填するための方法は、医療装置に複数の穴を設ける工程と、乾燥した形態で、上記複数の穴の中に、薬物の複数の粒子を送達する工程と、上記複数の穴の中に液化用の物質を送達する工程と、を含む。この液化用の物質は、上記粒子の少なくとも一部分を液化して、上記薬物を上記穴の中に付着させる。

本発明の別の態様によれば、医療装置に有益な物質を装填するための方法は、医療装置に複数の穴を設ける工程と、有益な物質を含む複数の粒子を形成する工程と、上記複数の穴の中に上記複数の粒子を送達する工程と、当該粒子を上記穴の中に固定する工程と、を含む。上記粒子は、上記複数の穴のそれぞれの中に、単一の粒子が、栓として、適合するような大きさに作られている。

本発明のさらに別の態様によれば、医療装置に有益な物質を装填するためのシステムは、医療装置の中の複数の穴の中への、薬物の粒子の送達のための粒子送達システムと、上記医療装置の中の複数の穴の中への、液体の溶媒の送達のための溶媒送達システムと、により構成されている。

本発明は、これより、添付図面において例示されている好ましい実施形態に関連して、さらに詳細に説明されており、これらの添付図面においては、同一の要素は同一の参照符号を持つ。

〔発明の詳細な説明〕
本発明は、医療装置の中に有益な物質を装填するための、方法および装置、に関連している。特に、本発明は、ステントの中に、有益な物質を装填するための、方法および装置、に関連している。

まず、以下の用語は、本明細書において用いられる場合に、以下の意味を有する。

用語の「有益な物質（beneficial agent）」は、本明細書において用いられる場合に、その最も広い可能な解釈を有することが意図されており、あらゆる治療剤または薬物、ならびに、バリア層、キャリア層、治療用の層または保護用の層、等のような、不活性な物質、を含むように、用いられている。

用語の「薬物（drug）」および「治療剤（therapeutic agent）」は、所望の、通常有益な、効果を生じるために、生物に送達される、あらゆる治療に活性な物質を言うために、交換可能に用いられている。本発明は、抗腫瘍薬、脈管形成因子、免疫抑制薬、抗炎症薬、ならびに、例えば、パクリタキセル（paclitaxel）およびラパマイシン（Rapamycin）等のような増殖抑制薬（抗再狭窄剤）、ならびに、例えば、ヘパリン等のような抗トロンビン、の送達のために、特に良く適している。

用語の「基質（matrix）」または「生体適合性の基質（biocompatible matrix）」は、被験体の中における植え込み時に、基質の拒絶を結果として生じるために十分な、有害な応答を誘発しない、媒体または材料、を言うために、交換可能に用いられている。この基質は、一般的に、何らの治療応答自体も生じないが、当該基質は、本明細書において定められているような、治療剤、活性化剤または非活性化剤、を含有するか、または囲むことが可能である。また、基質は、支持、構造的な完全性または構造的なバリア、を単純に与えることが可能である、媒体、でもある。また、基質は、高分子（polymeric）、非高分子（non-polymeric）、疎水性、親水性、親脂性、両親媒性、等であってよい。

用語の「生体吸収性（bioresorbable）」は、本明細書において定められているように、生理学的な環境と相互作用すると、化学的または物理的な過程のいずれかにより、分解可能である、基質、を言う。この生体吸収性の基質は、数分から数年、好ましくは１年よりも短い、期間において、何らかの必要な構造的な完全性を維持しながら、その同じ期間にわたって、代謝可能であるか、または排出可能である成分になる。

用語の「ポリマー」は、モノマーと呼ばれる、２個以上の反復単位、の化学的な結合により形成されている分子、を言う。したがって、この用語の「ポリマー」の中に含まれるものは、例えば、二量体、三量体およびオリゴマー、であってよい。このポリマーは合成であってもよく、天然に生じているか、または半合成であってよい。好ましい形態において、用語の「ポリマー」は、一般的に、約３０００よりも大きい、好ましくは約１０，０００よりも大きい、Ｍ_w、であって、１千万よりも小さく、好ましくは約百万よりも小さく、さらに好ましくは約２００，０００よりも小さい、Ｍ_w、を有している、分子、を言う。

用語の「穴」はあらゆる形状の穴を言い、貫通穴および凹所の両方を含む。

穴を伴う植え込み可能な医療装置
米国特許第６，２４１，７６２号は、大形で、非変形性の支柱、を伴って設計されているステント、の形態の医療装置、を例証しており、この医療装置は、上記支柱、または全体としての装置、の機械的な特性を損なうことなく、穴を含むことができる。この非変形性の支柱は、米国特許第６，２４１，７６２号において詳細に記載されている、延性のヒンジ、の使用により、達成でき、この特許文献は、これにより、全体として、参照により組み込まれている。上記の穴は、装置の植え込み部位に、さまざまな有益な物質を送達するための、大形の保護された貯蔵器として、役立つ。

上記の穴は、円形、卵形、長方形、多角形、Ｄ字形、またはこれ以外の形であってよく、医療装置の厚さを貫通していてよい。これらの穴を用いて送達できる有益な物質の量は、ステント／脈管壁の適用範囲の同一の比率を伴うステント、を被覆している５μｍの被膜の量よりも、約３〜１０倍、多い。このように有益な物質のはるかに大きな容量は幾つかの利点を与えている。例えば、この大きな容量は、多数の薬物の組み合わせを送達するために使用可能であり、そのそれぞれは、改善された効果のために、独立した放出プロファイルを伴っている。また、大きな容量は、効きめの高い薬物の望ましくない副作用を伴わずに、臨床効果を達成するための、多量の攻撃性の低い薬物を供給するために、使用できる。

一例によれば、上記の穴の全体の深さは、ステンレス鋼において、約１００〜約１４０μｍ（約０．００３９〜約０．００５５インチ）、一般的に１２５μｍ（約０．００４９インチ）、である。また、市販のコバルト−クロムの合金等のような、さらに丈夫な合金においては、そのステントはいくぶん薄くてよい。例えば、上記穴の全体の深さは、コバルト−クロムの合金においては、約６０〜約１００μｍ（約０．００２６〜約０．００３９インチ）、である。本発明の一つの好ましい実施形態によれば、上記穴のそれぞれは、少なくとも３．２３×１０³μｍ²（５×１０^-6平方インチ）、好ましくは、少なくとも６．４５×１０³μｍ²（１０×１０^-6平方インチ）、の面積を有している。例えば、約１２７μｍ（約０．００５インチ）の幅を有する正方形の穴は（１．６１×１０⁴μｍ²（２５×１０^-6平方インチ）の穴の面積を有することになる。

植え込み可能な医療装置の使用
本発明は、ステントの形態の医療装置に関連して、説明されているが、本発明の医療装置は、心臓およびその他の器官および組織を含む、体への、部位特異的であって徐放性の、薬物の送達、のために有用な別の形状、の医療装置であってもよい。これらの薬物は、さまざまな治療のために、冠動脈および抹消血管を含む脈管構造と、その他の体内の内腔と、に送達できる。また、これらの薬物は、別の理由により、内腔の直径を増大させ、閉塞を形成し、あるいは、薬物を送達すること、も可能である。また、上記の医療装置は、円筒形、球形、コイル、フィラメント、メッシュ、およびその他の形状、を含む、さまざまな形状、を採ることができる。

医療装置およびステントは、本明細書において説明されているように、特に、経皮経内腔冠動脈血管形成術および内腔内ステント配置の後の、再狭窄の良化の阻止のために、有用である。抗再狭窄性の物質の、徐放あるいは持続放出、に加えて、抗炎症剤等のような、他の物質も、上記装置の中の複数の穴の中に組み込まれている微小構造体の中に組み込むことが可能である。このことは、ステントの配置が行なわれた後の極めて特異的な時間において生じることが知られている、ステント配置に常に伴うあらゆる合併症の、部位特異的な治療または予防、を可能にする。

医療装置の中に有益な物質を装填するためのシステムおよび方法
上記の有益な物質は、乾燥した粒子の形態で、医療装置の中の穴の中に、供給され、制御された様式における薬物の放出を可能にするように、上記穴の中に付着される。

第１の実施形態によれば、全体として参照により本明細書に組み込まれている、米国特許公開第２００４／００７３２９４号において記載されている滴下式充填機（dropwise filling machine）に極めて類似している機械が、滴下様式で（dripwise manner）、上記穴の中に、乾燥の遅い溶媒を送達するために、用いられている。あるいは、この乾燥の遅い溶媒は、別の様式で、上記穴の中に、送達することも可能である。上記の穴は、溶媒により部分的に充填されるだけであるべきで、例えば、溶媒は、上記穴の、約１０％〜約８０％、を充填できる。

上記薬物の材料は、粒子１０に形成されて、図１Ａにおいて示されているような穴の中に置かれることになる。溶媒は、薬物を部分的に液化して穴の中に付着させるために、図１Ｂにおいて示されているように、加えられることになる。溶媒の供給後に、上記粒子は、図１Ｃにおいて示されているように、実質的に均一な薬物含有基質の中において、一緒に付着されている。これらの粒子は、薬物を、単独で含んでいてもよく、基質を含む別の材料との組み合わせで、薬物を含んでいてもよい。

図２Ａおよび図２Ｂに示されている一例において、上記粒子は、直径が、約１２７μｍ（約０．００５インチ）の、球体２０であるので、１個の球体がそれぞれの穴の中に適合することになる。それぞれの穴の中において単一の球体により適合する球体の形成の一例が、全体として参照により本明細書に組み込まれている、米国特許公開第２００３／００８２６８０号において、示されている。さらに、溶媒の供給時に、この球体は、図２Ｂにおいて示されているように、穴の中に付着される。

あるいは、上記の球体または粒子は、複数の球体または粒子がそれぞれの穴の中に適合するように、比較的に小さい大きさに作ることもできる。これらの粒子は、穴の上に位置付けられている管から、滴下するか、打ち込むか、吹きつける、ことができる。さらに、このことは、圧電性マイクロジェット等のような、コンピュータ制御噴射装置により、行なうことができる。さらに、図３の別の実施形態において、溶媒３０は滴下充填装置（dropwise filler）等により、穴に、最初に供給されている。球体２０は、その後、溶媒の中に落ちて、穴の中にくっつく。この溶媒は、その後、球体を柔らかくさせ、拡張させて、穴の壁に結合または付着させる。

上記穴の中において作り出される微小構造体の放出速度は、放出を制御するための異なる組成を有する層を伴う、多層の球体、を用いることにより、変更できる。例えば、中心の薬物／ポリマーのコアを伴う球体を、薬物の送達を制御するためのバリア層を形成できるポリマーのみの層により、囲むことができる。

制御された噴射方法により穴の中に粒子を沈殿させる代替案として、それらの穴に、浸漬により、粒子を充填できる。例えば、溶媒を充填した穴を伴う１個以上のステントを有するマンドレルを、流動化された床（fluidized bed）の中などのような、粒子または球体の海の中に、浸すことも可能である。穴の底において溶媒に接触した粒子はその場所にくっついて、他の物は落下することになる。

上記粒子を供給するさらに別の方法は、当該粒子を穴の中に供給するために静電噴霧法を使用すること、である。上記マンドレルを帯電させて、帯電した粒子を、上記ステントの上に、噴霧することができる。これらの噴霧された球体はステントの上の全体にくっつくが、穴の中に落ち込む球体だけが、穴の中の液化剤または溶媒により、ステントの上で適所に、結合されることになる。

代替の実施形態において、上記方法は逆に行なわれて、球体が最初に供給される。上記の穴がわずかに正方形であるか、またはテーパー状であり（レーザー切断法により自然になるように）、球体がちょうど正しい寸法であれば、これら球体を穴の中に入れるか、または押し込むことができるが、ステント上の他の場所ではできない。このような寸法分布（size distributions）の正しい組み合わせが達成されれば、そして、球体が、いくらかの速度で、ステントに、打ち込まれれば、全ての穴は、おそらく、静電荷の補助を伴って、球体をその穴の中に固着させることになる。過剰の球体を吹き飛ばすか、またはブラシで除いた後に、適所に球体をくっつけるために、それらの穴の中に入っている球体を軟化させるように、全体のマンドレルを溶媒により噴霧できる。あるいは、前述のように、穴に球体を充填した後に、個々の穴の中に、溶媒を、滴状にして、打ち込むことも可能である。

また、単純な粉末または刻まれた繊維を含む別の粒子を、球体の代替品として、使用できる。このような粉末または別の粒子を伴う概念は、球体を伴う概念と、変わらない。すなわち、粒子の供給の前または後に供給される溶媒または弱溶剤（weak solution）と組み合わされた、穴の中における、薬物、または薬物／ポリマーの基質、の選択的な付着は、その薬物、または薬物／ポリマーの材料が、穴の中に永久的に固定されること、を可能にする。

一つの実施形態において、上記の穴の中に送達される粒子および液化剤は、各層の中において異なる組成または濃度を伴って、それぞれの層の中に、連続的に、装填できる。これらの異なる層は、まったく異なる治療剤により構成されて、異なる時点において、異なる治療剤を放出する能力、を作り出すことができる。また、上記の有益な物質の層は、薬物の送達プロファイルを異なる供給に合わせるための能力、を提供する。このことは、本発明による医療装置が、多様な体内の場所への、異なる有益な物質の送達のために、使用されること、を可能にする。

キャップ層の形態の保護層を、ステントの組織接触面に、備えることができる。このキャップ層は、体内における所望の場所への医療装置の送達を可能にする期間にわたり、後続の層の生物分解を妨げるか、または遅らせて、なおかつ／あるいは、その方向における有益な物質の拡散を妨げるか、または遅らせることができる。

バリアまたは基部層を、治療剤の指向性の送達を達成するために、上記ステントの内腔（または壁（mural））面の上に、使用することも可能である。このようなバリアまたは基部層は、治療剤が、内腔の中に入ること、および血流の中に運び去られること、を防ぐことができる。

本発明と共に使用するための別の治療剤は、例えば、小分子、ペプチド、リポ蛋白質、ポリペプチド、ポリペプチドをコード化するポリヌクレオチド、脂質、蛋白質薬、蛋白質共役薬（protein conjugate drugs）、酵素、オリゴヌクレオチドおよびこれらの誘導体、リボザイム、他の遺伝物質、細胞、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、モノクローナル抗体、血小板、プリオン、ウイルス、バクテリア、内皮細胞等のような真核細胞、幹細胞、ＡＣＥ阻害薬、単核細胞／マクロファージ、および脈管平滑筋細胞、の形態を採っていてよい。これらの物質は、単独で、あるいは、互いにさまざまな組み合わせにおいて、使用できる。例えば、増殖抑制薬に対する組織の反応を軽減するために、抗炎症薬を、増殖抑制薬との組み合わせにおいて、使用してもよい。また、上記治療剤はプロ−ドラッグであってもよく、この物質は、宿主に投与されると、所望の薬物に、代謝する。加えて、上記の治療剤は、これらが基質の中に組み込まれる前に、マイクロカプセル、微小球体、マイクロバブル、リポソーム、ニオソーム（niosome）、エマルジョン、ディスパージョン（dispersions）、または同種のものとして、予備処方されていてもよい。上記の治療剤はまた、放射性同位体、あるいは、光もしくは超音波エネルギー等のような、ある他の形態のエネルギーによるか、または全身系的に投与可能である他の循環性の分子により、活性化される物質、であってもよい。

上記治療剤の典型的な種類は、増殖抑制薬、抗トロンビン（すなわち、血栓崩壊薬）、免疫抑制薬、抗脂質剤、抗炎症剤、代謝拮抗物質を含む抗腫瘍薬、抗血小板物質、脈管形成剤、抗脈管形成剤、ビタミン、抗有糸分裂物質、メタロプロテイナーゼ阻害剤、一酸化窒素ドナー、一酸化窒素放出刺激薬、抗硬化剤、血管作用剤、内皮増殖因子、ベータ遮断薬、ＡＺ遮断薬（AZ blockers）、ホルモン、スタチン、インスリン増殖因子、抗酸化薬、膜安定化剤、カルシウム・アンタゴニスト（すなわち、カルシウム・チャネル・アンタゴニスト）、レチノイド、抗マクロファージ物質、抗リンパ球薬（antilymphocytes）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、免疫調節剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、抗白血球薬（anti-leukocytes）、高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）および誘導体、インスリンに対する細胞感作物質、プロスタグランジンおよび誘導体、抗ＴＮＦ化合物、高血圧薬、プロテイン・キナーゼ、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、心臓保護薬、ペチドース阻害剤（petidose inhibitors）抑制因子（ブリコリチック（blycolitic）代謝を増加する）、エンドセリン・レセプタ・アゴニスト、インターロイキン−６・アンタゴニスト、抗再狭窄薬、血管拡張薬、およびその他の種々雑多な化合物、を含む。

増殖抑制薬は、限定を伴わずに、パクリタキセル（paclitaxel）、アクチノマイシンＤ、ラパマイシン（rapamycin）、エベロリムス（everolimus）、ＡＢＴ−５７８、タクロリムス（tacrolimus）、シクロスポリン（cyclosporin）、およびピメクロリムス（pimecrolimus）、を含む。

抗トロンビンは、限定を伴わずに、ヘパリン、アスピリン、スルフィンピラゾン、チクロピジン（ticlopidine）、アブシキシマブ（ＡＢＣＩＸＩＭＡＢ）、エプチフィバチド（eptifibatide）、塩酸チロフィバン（tirofiban HCL）、クマリン、プラスミノゲン、α₂ −抗プラスミン、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、ビバリルジン（bivalirudin）、ヒト組織プラスミノゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）、ヒルジン、ヒルログ（hirulogs）、アルガトロバン（argatroban）、ヒドロキシクロロキン、ＢＬ−３４５９、ピリジノールカルバメート（pyridinolcarbamate）、アンギオマックス（Angiomax）、およびジピリダモール、を含む。

免疫抑制薬は、限定を伴わずに、シクロスポリン（cyclosporine）、ラパマイシン（rapamycin）、およびタクロリムス（tacrolimus）（ＦＫ−５０６）、ＡＢＴ−５７８、エベロリムス（everolimus）、エトポシド（etoposide）、およびミトキサントロン、を含む。

抗脂質剤は、限定を伴わずに、ＨＭＧ・ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ニコチン酸、プロブコール、フィブリン酸誘導体（例えば、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート（fenofibrate）、シプロフィブラート（ciprofibrate）、およびベザフィブラート（bezafibrate））、を含む。

抗炎症剤は、限定を伴わずに、ピメクロリムス（pimecrolimus）、サリチル酸誘導体（例えば、アスピリン、インスリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリン・マグネシウム、サルサラート、ジフルーニサル（dflunisal）、サリチルサリチル酸（salicylsalicylic acid）、スルファサラジン、およびオルサラジン（olsalazine））、パラ−アミノ・フェノール誘導体（例えば、アセトアミノフェン）、インドールおよびインデン酢酸（例えば、インドメタシン、スリンダク、およびエトドラク（etodolac））、ヘテロアリール酢酸（例えば、トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラク）、アリールプロピオン酸（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、およびオキサプロジン（oxaprozin））、アントラニル酸（例えば、メフェナム酸およびメクロフェナム酸）、エノール酸（例えば、ピロキシカム、テノキシカム（tenoxicam）、フェニルブタゾンおよびオキシフェンタトラゾン（oxyphenthatrazone））、アルカノン（例えば、ナブメトン（nabumetone））、グルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、およびトリアムシノロン）、ピルフェニドン（pirfenidone）、およびトラニラスト（tranilast）、を含む。

抗腫瘍薬は、限定を伴わずに、ナイトロジェン・マスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イフォスファミド（ifosfamide）、メルファラン、およびクロラムブシル）、メチルニトロソウレア（例えば、ストレプトゾシン）、２−クロロエチルニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、およびクロロゾトシン（chlorozotocin））、アルカンスルホン酸（例えば、ブスルファン）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、トリエチレンメラミン、チオテパおよびアルトレタミン（altretamine）、トリアジン（例えば、ダカルバジン）、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、ピリミジン類似体（５−フルオロウラシル、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン・モノホスフェート（5-fluorouracil, 5- fluorodeoxyuridine, 5-fluorodeoxyuridine monophosphate）、シトシン・アラビノシド、５−アザシチジン、および２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、クラドリビン（cladribine）、およびエリスロヒドロキシノニルアデニン（erythrohydroxynonyladenine））、抗有糸分裂薬（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（vinorelbine）、パクリタキセル、ドセタキセル（docetaxel）、エピポドフィロトキシン（epipodophyllotoxins）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン（idarubicin）、エピルビシン（epirubicin）、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（plicamycin）およびマイトマイシン）、フェノキソジオール（phenoxodiol）、エトポシド、およびプラチナ配位錯体（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）、を含む。

抗血小板物質は、限定を伴わずに、インスリン、ジピリダモール、チロフィバン（tirofiban）、エプチフィバチド（eptifibatide）、アブシキシマブ（abciximab）、およびチクロピジン（ticlopidine）、を含む。

脈管形成剤は、限定を伴わずに、リン脂質、セラミド、セレブロシド、中性脂質、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、レシチン、スフィンゴシド（sphingosides）、アンギオテンシン・フラグメント、ニコチン、ピルビン酸チオールエステル、グリセロール−ピルビン酸エステル、ジヒドロキシアセトン−ピルビン酸エステル、およびモノブチリン（monobutyrin）、を含む。

抗血管形成剤は、限定を伴わずに、エンドスタチン（endostatin）、アンギオスタチン（angiostatin）、フマギリン（fumagillin）およびオバリシン（ovalicin）、を含む。

ビタミンは、限定を伴わずに、水溶性ビタミン（例えば、チアミン、ニコチン酸、ピリドキシン、およびアスコルビン酸）、および脂溶性ビタミン（例えば、レチナール、レチノイン酸、レチンアルデヒド、フィトナジオン、メナキノン（menaqinone）、メナジオン、およびアルファ・トコフェロール）、を含む。

抗有糸分裂薬は、限定を伴わずに、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（vinorelbin）、パクリタキセル、ドセタキセル（docetaxel）、エピポドフィロトキシン（epipodophyllotoxins）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン（idarubicin）、エピルビシン（epirubicin）、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（plicamycin）およびマイトマイシン、を含む。

メタロプロテイナーゼ阻害剤は、限定を伴わずに、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−３、およびＳｍａＰＩ、を含む。

一酸化窒素ドナーは、限定を伴わずに、Ｌ−アルギニン、亜硝酸アミル、三硝酸グリセリン、ニトロプルシドナトリウム、モルシドミン（molsidomine）、ジアゼニウムジオレート（diazeniumdiolates）、Ｓ−ニトロソチオール（S-nitrosothiols）、およびメソイオニック・オキサトリアゾール（mesoionic oxatriazole derivatives）の誘導体、を含む。

一酸化窒素放出刺激薬は、限定を伴わずに、アデノシン、を含む。

抗硬化剤は、限定を伴わずに、コラーゲナーゼおよびハロフジノン（halofuginone）、を含む。

血管作用剤は、限定を伴わずに、酸化窒素、アデノシン、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム、ヒドララジン、フェントラミン、メトキサミン、メタラミノール、エフェドリン、トラパジル、ジピリダモール、血管作用性腸ポリペプチド（ＶＩＰ）、アルギニン、およびバソプレシン、を含む。

内皮増殖因子は、限定を伴わずに、ＶＥＧＦ−１２１およびＶＥＧ−１６５を含むＶＥＧＦ（脈管内皮増殖因子）、ＦＧＦ−１およびＦＧＦ−２を含むＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）、ＨＧＦ（肝細胞増殖因子）、およびＡｎｇ１（アンギオポイエチン１）、を含む。

ベータ遮断薬は、限定を伴わずに、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロール、およびアセブトロール、を含む。

ホルモンは、限定を伴わずに、プロゲスチン、インスリン、エストロゲンおよびエストラジオール（例えば、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオール・シピオネート（estradiol cypionate）、エチニル・エストラジオール、メストラノール、キネストロール、エストロンド（estrond）、硫酸エストロン、およびエキリン（equilin））、を含む。

スタチンは、限定を伴わずに、メバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、およびフルバスタチン、を含む。

インスリン増殖因子は、限定を伴わずに、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２、を含む。

抗酸化薬は、限定を伴わずに、ビタミンＡ、カロテノイド、およびビタミンＥ、を含む。

膜安定化剤は、限定を伴わずに、プロプラノロール、アセブトロール、ラベタロール、オクスプレノロール、ピンドロール、およびアルプレノロール、等のような、特定のベータ遮断薬、を含む。

カルシウム・アンタゴニストは、限定を伴わずに、アムロジピン、ベプリジル（bepridil）、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン（isradipine）、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、およびベラパミル、を含む。

レチノイドは、限定を伴わずに、全−ｔｒａｎｓ−レチノール（all-trans-retinol）、全−ｔｒａｎｓ−１４−ヒドロキシレトロレチノール（all-trans- 14- hydroxyretroretinol）、全−ｔｒａｎｓ−レチンアルデヒド（all-trans-retinaldehyde）、全−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸、全−ｔｒａｎｓ−３，４−ジデヒドロレチノイン酸（all-trans-3,4- didehydroretinoic acid）、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、１１−ｃｉｓ−レチナール、１３−ｃｉｓ−レチナール、および１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、を含む。

抗マクロファージ物質は、限定を伴わずに、一酸化窒素ドナー、を含む。

抗リンパ球薬は、限定を伴わずに、２−ＣｄＡ、ＩＬ−１阻害剤、抗ＣＤ１１６／ＣＤ１８・モノクローナル抗体、ＶＣＡＭに対するモノクローナル抗体、ＩＣＡＭに対するモノクローナル抗体、および亜鉛プロトポルフィリン、を含む。

シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、限定を伴わずに、Ｃｏｘ−１阻害剤およびＣｏｘ−２阻害剤（例えば、セレブレックス（CELEBREX）（登録商標）およびバイオックス（VIOXX）（登録商標））、を含む。

免疫調節剤は、限定を伴わずに、免疫抑制薬（上記参照）および免疫刺激薬(例えば、レバミゾール、イソプリノシン（isoprinosine）、インターフェロン・アルファ、およびインターロイキン−２)、を含む。

ＡＣＥ阻害薬は、限定を伴わずに、ベナゼプリル（benazepril）、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル・ナトリウム（fosinopril sodium）、リシノプリル、キナプリル（quinapril）、ラミプリル（ramipril）、スピラプリル（spirapril）、および２Ｂ３・ＡＣＥ阻害薬、を含む。

インスリンに対する細胞感作物質は、限定を伴わずに、グリタゾン（glitazones）、ＰＰＡＲアゴニスト、およびメトホルミン、を含む。

アンチセンス・オリゴヌクレオチドは、限定を伴わずに、レステン−ＮＧ（resten-NG）、を含む。

心臓保護薬は、限定を伴わずに、ＶＩＰ、下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、アポＡ−Ｉミラノ（apo-A-I milano）、アムロジピン、ニコランジル（nicorandil）、シロスタキソン（cilostaxone）、およびチエノピリジン（thienopyridine）、を含む。

ペチドース（petidose）阻害剤は、限定を伴わずに、オムニパトリラート（omnipatrilat）、を含む。

抗再狭窄薬は、限定を伴わずに、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アクチノマイシン、エポチロン（epothilone）、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体（例えば、ドセタキセル（docetaxel））、ラパマイシン（rapamycin）、ラパマイシン誘導体、エベロリムス（everolimus）、タクロリムス（tacrolimus）、ＡＢＴ−５７８、およびピメクロリムス（pimecrolimus）、を含む。

ＰＰＡＲガンマ・アゴニストは、限定を伴わずに、ファルグリチザール（farglitizar）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、ムラグリタザール（muraglitazar）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、トログリタゾン（troglitazone）、およびバラグリタゾン（balaglitazone）、を含む。

種々雑多な化合物は、限定を伴わずに、アディポネクチン（Adiponectin）、を含む。

また、上記の物質は、拡張可能な医療装置との組み合わせにおける、遺伝子療法に基づく方法を用いて、送達することも可能である。この遺伝子療法は、細胞または組織への外因性の遺伝子の送達、を言い、これにより、標的細胞に、外因性の遺伝子生産物を発現させる。遺伝子は、一般的に、機械的なまたはベクター仲介された方法により、送達できる。

本明細書において記載されている物質の一部は、これらの活性を維持する添加物と共に、組み合わされてもよい。例えば、界面活性剤、制酸薬、抗酸化薬、および洗剤、を含む、添加物を、蛋白質薬の変性および凝集を最小限にするために、使用してもよい。また、アニオン性、カチオン性、または非イオン性、の洗剤が使用できる。非イオン性の添加物の例は、ソルビトール、スクロース、トレハロース、を含む、糖と、デキストラン、カルボキシ・メチル（ＣＭ）・デキストラン、ジエチルアミノ・エチル（ＤＥＡＥ）・デキストラン、を含む、デキストランと、Ｄ−グルコサミン酸、およびＤ−グルコース・ジエチル・メルカプタール、を含む、糖誘導体と、ポリエチレン・グリコール（ＰＥＦおよびＰＥＯ）ならびにポリビニル・ピロリドン（ＰＶＰ）、を含む、合成ポリエーテルと、Ｄ−乳酸、グリコール酸、およびプロピオン酸、を含む、カルボン酸と、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコシド、ＰＥＯ−脂肪酸エステル（例えば、ステアレート（エム・ワイ・アール・ジェイ（myrj）５９）またはオレアート）、ＰＥＯ−ソルビタン−脂肪酸エステル（例えば、トゥイーン（Tween）８０、ＰＥＯ−２０ソルビタン・モノオレエート）、ソルビタン−脂肪酸エステル（例えば、スパン（SPAN）６０、ソルビタン・モノステアレート）、ＰＥＯ−グリセリル−脂肪酸エステル、を含む、疎水性インターフェースに対して親和性を伴う洗剤と、グリセリル脂肪酸エステル（例えば、グリセリル・モノステアレート）、ＰＥＯ−炭化水素−エーテル（例えば、ＰＥＯ−１０オレイル・エーテル）と、トリトンＸ（triton X）−１００と、ルブロール（Lubrol）と、を含むが、これらに限定されない。また、イオン性の洗剤の例は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸亜鉛、を含む、脂肪酸塩と、レシチンおよびホスファチジル・コリン、を含む、リン脂質と、ＣＭ−ＰＥＧと、コール酸と、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）と、ドキュセート（ＡＯＴ）と、タウロコール酸（taumocholic acid）と、を含むが、これらに限定されない。

本発明は、その好ましい実施形態に関連して、詳細に説明されているが、当業者においては、本発明から逸脱することなく、さまざまな変更および変形を行なうことができ、等価物を採用することが可能であること、が明らかになるであろう。

〔実施の態様〕
（１）医療装置に、有益な物質を装填するための、方法において、
前記医療装置に、複数の穴を設ける工程と、
乾燥した形態で、前記複数の穴の中に、薬物の複数の粒子、を送達する工程と、
前記複数の穴の中に、液化用の物質を送達する工程であって、この液化用の物質は、前記粒子の少なくとも一部分を液化して、前記薬物を前記穴の中に付着させる、工程と、
を含む、方法。
（２）実施態様１に記載の方法において、
前記薬物の複数の粒子は、薬物の球体、を含む、方法。
（３）実施態様２に記載の方法において、
前記球体は、１個の穴につき、単一の球体が適合する大きさに作られている、方法。
（４）実施態様２に記載の方法において、
前記球体は、薬物のコア、およびポリマーの外殻、を含む、方法。
（５）実施態様２に記載の方法において、
前記球体は、薬物とキャリアとの混合物、を含む、方法。

（６）実施態様２に記載の方法において、
前記球体は、約２．５４μｍ（約０．０００１インチ）〜約１２７０μｍ（約０．０５インチ）の大きさ、を有している、方法。
（７）実施態様１に記載の方法において、
前記複数の粒子は、キャリアを含む、方法。
（８）実施態様７に記載の方法において、
前記キャリアは、ポリマーである、方法。
（９）実施態様８に記載の方法において、
前記薬物と前記ポリマーとの複数の粒子は、粉末を含む、方法。
（１０）実施態様１に記載の方法において、
前記液化用の物質は、溶媒である、方法。

（１１）実施態様１に記載の方法において、
前記液化用の物質は、前記粒子が前記複数の穴に送達される前に、当該複数の穴の中に送達される、方法。
（１２）実施態様１に記載の方法において、
前記液化用の物質は、前記粒子が前記複数の穴に送達された後に、当該複数の穴の中に送達される、方法。
（１３）実施態様１に記載の方法において、
前記粒子は、複数の層をなして、前記穴の中に送達される、方法。
（１４）実施態様１に記載の方法において、
前記粒子は、静電的な方法により、前記穴の中に送達される、方法。
（１５）実施態様１に記載の方法において、
前記液化用の物質は、滴下様式で、前記複数の穴の中に送達される、方法。

（１６）実施態様１４に記載の方法において、
前記液化用の物質は、コンピュータ制御された噴射方法により、前記複数の穴の中に送達される、方法。
（１７）実施態様１１に記載の方法において、
前記粒子は、当該粒子の中にステントを浸すことにより、前記複数の穴の中に送達される、方法。
（１８）医療装置に、有益な物質を装填するための、方法において、
前記医療装置に、複数の穴を設ける工程と、
前記有益な物質を含む複数の粒子を形成する工程であって、これらの粒子は、前記複数の穴のそれぞれの中に、単一の粒子が、栓として、適合する大きさに作られている、工程と、
前記複数の粒子を前記複数の穴の中に送達する工程と、
前記粒子の前記穴の中に固定する工程と、
を含む、方法。
（１９）実施態様１８に記載の方法において、
前記粒子は、液体の物質による、裏込め（backfilling）により、前記穴の中に固定される、方法。
（２０）実施態様１８に記載の方法において、
前記粒子は、当該粒子の少なくとも一部分を液化する、液体の物質、により、前記穴の中に固定される、方法。

（２１）実施態様１８に記載の方法において、
前記粒子は、球体である、方法。
（２２）実施態様１８に記載の方法において、
前記粒子は、キャリアを含む、方法。
（２３）実施態様２２に記載の方法において、
前記キャリアは、ポリマーである、方法。
（２４）実施態様１８に記載の方法において、
前記粒子は、円錐形の栓である、方法。
（２５）医療装置に、有益な物質を装填するための、システムにおいて、
前記医療装置の中の複数の穴の中への、薬物の粒子の送達のための、粒子送達システムと、
前記医療装置の中の前記複数の穴の中への、液体の溶媒の送達のための、溶媒送達システムと、
を備えている、システム。

図１Ａ〜図１Ｃは、本発明の第１の方法により装填されている、医療装置の中の穴、の側断面図である。 図２Ａおよび図２Ｂは、本発明の第２の方法により装填されている、医療装置の中の穴、の側断面図である。 本発明の第３の方法により装填されている、医療装置の中の穴、の側断面図である。

Claims (19)

1. 医療装置に、有益な物質を装填するための、方法において、
   前記医療装置に、複数の穴を設ける工程と、
   乾燥した形態で、前記複数の穴の中に、薬物の複数の粒子、を送達する工程と、
   前記複数の穴の中に、液化用の物質を送達する工程であって、この液化用の物質は、前記粒子の少なくとも一部分を液化して、前記薬物を前記穴の中に付着させる、工程と、
   を含む、方法。
2. 請求項１に記載の方法において、
   前記薬物の複数の粒子は、薬物の球体、を含む、方法。
3. 請求項２に記載の方法において、
   前記球体は、１個の穴につき、単一の球体が適合する大きさに作られている、方法。
4. 請求項２に記載の方法において、
   前記球体は、薬物のコア、およびポリマーの外殻、を含む、方法。
5. 請求項２に記載の方法において、
   前記球体は、薬物とキャリアとの混合物、を含む、方法。
6. 請求項２に記載の方法において、
   前記球体は、約２．５４μｍ（約０．０００１インチ）〜約１２７０μｍ（約０．０５インチ）の大きさ、を有している、方法。
7. 請求項１に記載の方法において、
   前記複数の粒子は、キャリアを含む、方法。
8. 請求項７に記載の方法において、
   前記キャリアは、ポリマーである、方法。
9. 請求項８に記載の方法において、
   前記薬物と前記ポリマーとの複数の粒子は、粉末を含む、方法。
10. 請求項１に記載の方法において、
    前記液化用の物質は、溶媒である、方法。
11. 請求項１に記載の方法において、
    前記液化用の物質は、前記粒子が前記複数の穴に送達される前に、当該複数の穴の中に送達される、方法。
12. 請求項１に記載の方法において、
    前記液化用の物質は、前記粒子が前記複数の穴に送達された後に、当該複数の穴の中に送達される、方法。
13. 請求項１に記載の方法において、
    前記粒子は、複数の層をなして、前記穴の中に送達される、方法。
14. 請求項１に記載の方法において、
    前記粒子は、静電的な方法により、前記穴の中に送達される、方法。
15. 請求項１に記載の方法において、
    前記液化用の物質は、滴下様式で、前記複数の穴の中に送達される、方法。
16. 請求項１４に記載の方法において、
    前記液化用の物質は、コンピュータ制御された噴射方法により、前記複数の穴の中に送達される、方法。
17. 請求項１１に記載の方法において、
    前記粒子は、当該粒子の中にステントを浸すことにより、前記複数の穴の中に送達される、方法。
18. 医療装置に、有益な物質を装填するための、方法において、
    前記医療装置に、複数の穴を設ける工程と、
    前記有益な物質を含む複数の粒子を形成する工程であって、これらの粒子は、前記複数の穴のそれぞれの中に、単一の粒子が、栓として、適合する大きさに作られている、工程と、
    前記複数の粒子を前記複数の穴の中に送達する工程と、
    前記粒子の前記穴の中に固定する工程と、
    を含む、方法。
19. 医療装置に、有益な物質を装填するための、システムにおいて、
    前記医療装置の中の複数の穴の中への、薬物の粒子の送達のための、粒子送達システムと、
    前記医療装置の中の前記複数の穴の中への、液体の溶媒の送達のための、溶媒送達システムと、
    を備えている、システム。

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