JP2008530077A

JP2008530077A - ジヒドロイミダゾチアゾール誘導体

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Publication number: JP2008530077A
Application number: JP2007554660A
Authority: JP
Inventors: オスカル・バルバ; グレアム・ジョン・ドーソン; トーマス・マルティン・クルッレ; ロバート・ジョン・ローリー; ドナルド・スマイス; ジェラード・ヒュー・トーマス
Original assignee: Prosidion Ltd
Current assignee: Prosidion Ltd
Priority date: 2005-02-08
Filing date: 2006-02-08
Publication date: 2008-08-07
Also published as: WO2006085118A3; AR053125A1; US20090221645A1; CA2597288A1; NO20073941L; WO2006085118A2; MX2007009526A; IL184996A0; EA012374B1; AU2006212038A1; NZ561006A; KR20070107116A; BRPI0606881A2; MA29246B1; EP1851232A2; EA200701676A1; TW200639177A

Abstract

式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩は、ノルアドレナリン再取り込み阻害に加え、5-HT_1A受容体活性化作用を示し、および任意にまた、5-HT再取り込み阻害薬は、肥満治療に有用である。

Description

本発明は、ノルアドレナリン再取り込み阻害およびまた任意に5-HT再取り込み阻害に加えて、5-HT_1A受容体活性作用を示す、ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール誘導体に関する。それは、肥満治療に、例えば摂食および/または満腹の調節剤として、有用である。

肥満は、体の大きさに対する過剰な脂肪組織量を特徴とする。臨床的には、体脂肪量は、肥満度指数(BMI; 体重(kg)/身長(m)²)、またはウェストの外周により評価される。BMIが30より大きく、過体重であるとの医学的結果が評価された場合は、その患者は肥満と見なされる。体重の増加、特に腹部体脂肪の結果としての増加は、糖尿病、高血圧、心疾患、ならびに関節炎、脳梗塞、胆嚢疾患、筋肉疾患、呼吸障害、背痛および特定の癌のような他の多くの健康上の合併症のリスクの増加に関係することは、これまで一般的に認められてきた医学的見解である。

肥満治療の薬理学的なアプローチは、主に、エネルギーの摂取量および消費量の間のバランスを変えることにより、脂肪量を減らすことに関係する。多くの研究により、肥満症およびエネルギー恒常性の調整に関与する脳回路の間の関連が明らかになった。直接的および間接的エビデンスにより、多くの神経ペプチド経路(例えば、神経ペプチドYおよびメラノコルチン)に加えて、セロトニン作動性、ドーパミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、内在性カンナビノイド、オピオイド、およびヒスタミン作動性経路が、エネルギーの摂取量および消費量の集中管理に関わることが示唆された。視床下部中央はまた、体重および肥満の程度の維持に関与するインスリンおよびレプチンのような末梢ホルモン、および脂肪組織誘導ペプチドを感知することができる。

インスリン依存性I型糖尿病および非-インスリン依存性II型糖尿病に関与する病態生理学を目的とする薬剤は、多くの副作用の可能性を有し、および高い割合の患者における脂質代謝異常および高血糖に適切に対処しない。治療はしばしば、ダイエット、エクササイズ、血糖降下薬およびインスリンを用いることを必要とする個々の患者に焦点が当てられるが、新規な抗糖尿病薬、特に副作用が少なくて寛容性のよいものが、継続して求められる。

同様に、高血圧を特徴とするメタボリックシンドローム(シンドロームX)、およびアテローム性動脈硬化、脂質血症、高脂血症および高コレステロール血症を含む、その関連する病変は、血糖値の異常を引き起こすインスリン感受性の低下に関係する。心筋虚血および微小血管障害は、未治療のまたは管理不良のメタボリックシンドロームに関係する確立された病的状態である。

セロトニン/ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(SNRI's)と呼ばれる化合物のクラスは、中枢の5-HTおよびノルアドレナリン(NA)の機能を増進することで、食糧摂取量を減らし、およびエネルギー消費を増加すると見られている。この化合物のクラスの1つであるシブトラミン(1-(4-クロロフェニル)-N,N-ジメチル-α-(2-メチルプロピル)シクロブタンメタンアミンの(+)および(-)エナンチオマー)は、自然な満腹感を亢進することで、および熱発生を刺激してエネルギー消費を増加することで、用量依存的に肥満患者の長期の体重の減少を実現すると見られている。シブトラミン治療に関する最も一般的な副作用は、頭痛、口渇、便秘および不眠である。しかしながら、それはまた、用量依存的な心拍数の増加および血圧の上昇に関係し、達しうる体重減少を制限し、および心血管系の病歴を有する患者には禁忌である。

5-HT_1Aアゴニスト活性を付加したSNRIでは、シナプス後5-HT_1A受容体を活性化し、それにより交感神経の働きを押さえることで、SNRI単独と比べて心血管に対する特性は改善されることが期待される(van den Buuse, M. & Wegener, N., 2005, Eur. J. Pharmacol., Vol. 507(1-3)PP187-98; Chamienia, A.L. & Johns, E.J. 1996. Brit. J. Pharmacol., Vol. 118(8)PP 1891-1898.)。5-HT_1Aアゴニストはまた、5-HT_1A自己受容体の活性化により縫線の5-HT神経細胞の発射を減少させ、それにより、脳の至るところのノルアドレナリン活性の5-HT持続性抑制を除去し(ベイク, J-C., de Montigny, C., Blier, P. & DeBonnel, G. 1999; Synapse, Vol. 32, PP 198-211; Haddjeri, N., de Montigny, C. & Blier, P. 1997 Brit. J. Pharmacol., Vol. 120, PP 865-875)、それによって、青斑核のノルアドレナリン作動性神経細胞の活性を増加する (Szabo, S.T. & Blier, P., 2001; Eur. J. Neuroscience, Vol. 13, PP 2077-2087) 。シナプス後5-HT_1A受容体は、5-HT_1Aアゴニストの反復投与後、有意に下方制御せず、長期治療での効果に減少がないことを示すことが実証された。(Anxiety and the Serotonin1A Receptor, Jeremy D. Coplan, Susan I. Wolk, and Donald F. Klein; Mochizuki, D., Hokonohara, T., Kawasaki, K., & Miki, N. 2002. J. Psychopharmacol., Vol. 16(3) PP 253-260)。

WO97/02269およびWO00/71549に、5-HT受容体親和性を有する縮合チアゾール誘導体が開示される。

WO98/41528に、モノアミン再取り込み阻害を示す化合物が開示される。

WO02/26747に、肥満治療の使用のための二重の5-HT_1Aアゴニスト／モノアミン再取り込み阻害活性を有する化合物の使用が開示される。

WO01/62341に、モノアミン再取り込み阻害および5-HT_1Aアゴニストの投与を含む肥満治療法が開示される。

WO01/68653に、うつ、肥満および他の疾患の治療に使用するための、二重の5-HT_1Aアゴニスト／モノアミン再取り込み阻害活性を有するジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾールおよびジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジンが開示される。

Sharpe et al、J. Med. Chem.、1971、14(10)、977に、抗うつ作用を有する、フェナシルチオイミダゾリン（phenacylthioimidazolines）および、化合物3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩および3-ナフタレン-2-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩を含む、3-アリール-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾールが開示される。これらの化合物の作用機序は、開示されておらず、また示唆もされていない。

USSR特許出願番号910637に、変異原作用を有する3-(3-クロロ-4-プロポキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾールおよび3-(3-クロロ-4-ブチルオキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾールが開示される。

US特許第3,671,533号および第3,806,515号に、5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール誘導体である3-(4-クロロフェニル)-2-エチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾールおよび3-(4-クロロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、ならびに特定の2,3,5,6-テトラヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール誘導体が開示される。2,3,5,6-テトラヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール誘導体が、好ましいと記載される。該化合物は、CNS刺激作用を有すると記載され、抗うつ薬、食欲低下薬および利尿薬として有用である。

US特許第3,715,367号に、抗うつ作用を有する化合物、3-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、3-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾールおよび3-(4-アミノフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾールが開示される。

新規な抗肥満薬および抗糖尿病薬、特に副作用が少なくて寛容性のよいものが、求められている。

本発明の概要
式(I)の化合物:

、またはその医薬的に許容しうる塩は、ノルアドレナリン再取り込み阻害および任意にさらに5-HT再取り込み阻害に加えて、5-HT_1A作動性を示し、例えば、摂食および/または満腹の調節として、肥満治療に関して有用である。

本発明の詳細な説明
本発明は、下記の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を対象とする。
:

（式中R¹は、水素、ハロ、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_1-6アルキル、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_3-6シクロアルキル、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_1-2アルキルC_3-6シクロアルキル、C_1-6アルコキシカルボニル、シアノ、-C=N-OR⁷、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換され、ヒドロキシは二重結合の炭素のいずれにも直接結合しないC_2-6アルケニル、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換され、ヒドロキシは三重結合の炭素のいずれにも直接結合しないC_2-6アルキニル、(CH₂)mNR⁵R⁶、C_1-3アルコキシ、C_1-3アルキルチオ、C_1-3アルコキシC_1-3アルキルまたはC_1-3アルキルチオC_1-3アルキルであり;
R²が、任意にNおよびSから選ばれる3つ以下のヘテロ原子を含む8-から10-員二環式芳香族基、またはフェニルであり、ただしR²はベンゾ[b]チオフェンでなく;
R²は、任意に1以上の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR⁵R⁶、CONR⁵R⁶、もしくはCOOR⁷、またはC_1-3アルキル、C_2-3アルケニル、C_1-3アルキニル、C_3-6シクロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_2-3アルコキシアルキルもしくはC_1-3アルキルS(O)_n（それらは任意に1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）から選ばれる基で置換されてもよく; または、R²がフェニルのとき、フェニル上の2つの置換基は縮合C_5-6炭素環を形成していてもよく;
R³およびR⁴は、独立して水素またはC_1-3アルキルであり;
R⁵およびR⁶は、独立して水素もしくはC_1-3アルキル、またはそれらが結合する窒素とともに、5-または6-員ヘテロ環基を形成し;
R⁷は、水素またはC_1-3アルキルであり;
mは、1、2または3であり;および
nは、0、1または2である）、
ただし、該化合物は以下のものは含まない:
a)3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩、
b)3-ナフタレン-2-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩、
c)3-(3-クロロ-4-プロポキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
d)3-(4-クロロフェニル)-2-エチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
e)3-(4-クロロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
f)3-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
g)3-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
h)3-(4-アミノフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
i)3-(2-クロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
j)3-(3-クロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
k)3-(4-クロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
l)3-(2,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
m)3-(2,5-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
n)3-(4-ブロモフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
o)3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
p)3-(2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
q)3-(3-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
r)3-(4-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
s)3-(2,4-ジメチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
t)3-(3,4-ジメチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
u)3-(4-シアノフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
v)3-(4-カルボキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
w)3-(2-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
x)3-(3-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
y)3-(4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
z)3-(2-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
aa)3-(3-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ab)3-(4-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ac)3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ad)3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ae)3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
af)3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ag)3-(4-ヒドロキシ-3-クロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ah)3-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、または
ai)3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-フェニル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール。

本発明の好ましい化合物は、式(Ia)の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩である:

（式中、R¹が、水素、ハロ、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_1-6アルキル、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_3-6シクロアルキル、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_1-2アルキルC_3-6シクロアルキル、C_1-6アルコキシカルボニル、シアノ、-C=N-OR⁷、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換され、ヒドロキシは二重結合の炭素のいずれにも直接結合しないC_2-6アルケニル、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換され、ヒドロキシは三重結合の炭素のいずれにも直接結合しないC_2-6アルキニル、(CH₂)mNR⁵R⁶、C_1-3アルコキシ、C_1-3アルキルチオ、C_1-3アルコキシC_1-3アルキルまたはC_1-3アルキルチオC_1-3アルキル;
R²が、任意にNおよびSから選ばれる3つ以下のヘテロ原子を含む8-から10-員二環式芳香族基であり、ただしR²は、ベンゾ[b]チオフェンでなく;
R²が、任意にハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR⁵R⁶、CONR⁵R⁶、もしくはCOOR⁷、またはC_1-3アルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_2-3アルコキシアルキルもしくはC_1-3アルキルS(O)_n（任意に1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）から選ばれる1以上の基で置換されていてもよく;
R³およびR⁴が、独立して水素またはC_1-3アルキルであり;
R⁵およびR⁶が、独立して水素もしくはC_1-3アルキル、またはそれらが結合する窒素とともに、5-または6-員ヘテロ環基を構成し;
R⁷が、水素またはC_1-3アルキルであり;
mが、1、2または3であり;および
nが、0、1または2である）、
ただし、該化合物は以下のものは含まない:
a)3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩、または
b)3-ナフタレン-2-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩。

更に特定される化合物は、式(Ib)の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩である:

（式中、R¹が水素、ハロ、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_1-6アルキル、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_3-6シクロアルキル、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_1-2アルキルC_3-6シクロアルキル、C_1-6アルコキシカルボニル、シアノ、-C=N-OR⁷、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換され、ヒドロキシルは二重結合の炭素のいずれにも直接結合しないC_2-6アルケニル、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換され、ヒドロキシルは三重結合のいずれの炭素にも直接結合しないC_2-6アルキニル、(CH₂)mNR⁵R⁶、C_1-3アルコキシ、C_1-3アルキルチオ、C_1-3アルコキシC_1-3アルキルまたはC_1-3アルキルチオC_1-3アルキルであり;
R²が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR⁵R⁶、CONR⁵R⁶、もしくはCOOR⁷、またはC_1-3アルキル、C_2-3アルケニル、C_2-3アルキニル、C_3-6シクロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_2-3アルコキシアルキルもしくはC_1-3アルキルS(O)_n（任意に1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）から選ばれる1以上の基で置換されるフェニルであり、;
R³およびR⁴が、独立して水素またはC_1-3アルキルであり;
R⁵およびR⁶が、独立して水素もしくはC_1-3アルキル、またはそれらが結合する窒素とともに、5-または6-員ヘテロ環基を構成し;
R⁷が、水素またはC_1-3アルキルであり;
mが、1、2または3であり;および
nが、0、1または2である）、
ただし、該化合物は以下のものは含まない:
c)3-(3-クロロ-4-プロポキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
d)3-(4-クロロフェニル)-2-エチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
e)3-(4-クロロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
f)3-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
g)3-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
h)3-(4-アミノフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
i)3-(2-クロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
j)3-(3-クロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
k)3-(4-クロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
l)3-(2,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
m)3-(2,5-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
n)3-(4-ブロモフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
o)3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
p)3-(2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
q)3-(3-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
r)3-(4-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
s)3-(2,4-ジメチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
t)3-(3,4-ジメチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
u)3-(4-シアノフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
v)3-(4-カルボキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
w)3-(2-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
x)3-(3-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
y)3-(4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
z)3-(2-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
aa)3-(3-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ab)3-(4-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ac)3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ad)3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ae)3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
af)3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ag)3-(4-ヒドロキシ-3-クロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ah)3-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、または
ai)3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-フェニル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール。

式(I)、(Ia)および(Ib)の化合物において:
R¹は、好ましくは、水素、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_1-6アルキル、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_3-6シクロアルキル、または任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_1-2アルキルC_3-6シクロアルキルであり、より好ましくは、C_1-6アルキル、特にメチルである。

さらに特定される化合物は、R¹が水素でない化合物である。
R¹が、1以上のハロゲン原子で任意に置換されたC_1-6アルキルであるとき、それは、フルオロアルキル基であってもよい。

R²が示す8-から10-員二環式芳香族基の例には、ナフタレニル（例えば、ナフタレン-1-イルまたはナフタレン-2-イル）、チエノチオフェニル（例えば、チエノ[2,3-b]チオフェン-2-イル）、インドリル、キノリニル（例えば、キノリン-2-イル）、イソキノリニルおよびベンゾイソチアゾール（例えば、ベンゾイソチアゾール-3-イル）が含まれる。R²は、好ましくは、ナフタレニル、特にナフタレン-1-イルである。

R²が、置換8-から10-員二環式芳香族基（例えば、ナフタレニル）のとき、好ましくは、1または2個の、好ましくはハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）およびC_1-3アルキル（例えば、メチル）から選ばれる置換基により置換される。R²が、ナフタレン-1-イルのとき、それは好ましくは、非置換であり、または4-、5-または7-位の1または2個のハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）により置換される。

R²がフェニルのとき、好ましくは3-、4-および/または5-位で置換される。

R²がフェニルのとき、好ましくは、ハロおよび任意に1以上のハロゲン原子により置換されたC_1-3アルキルから選ばれる1または2個の基により置換される。

R²がフェニルのとき、本発明の特定の化合物は、式中R¹が直鎖非置換C_1-4アルキルであり、およびR³およびR⁴が水素であるとき、R²が3-、4-および/または5-位で1、2または3個のフルオロまたはクロロ原子によってのみ置換されたフェニルでない化合物である。

R³およびR⁴は、好ましくは独立して水素またはメチル、より好ましくは、R³およびR⁴が、共に水素である。

式(I)、(Ia)および(Ib)の化合物の分子量は、好ましくは800未満であり、より好ましくは600未満であり、さらにより好ましくは500未満である。

本発明の特定の化合物は、実施例に記載のものおよびその医薬的に許容しうる塩である。

別段の定義をした場合を除き、本明細書で使用する、アルキル及び接頭語“アルク（alk）”を有する他の基、例えば、アルケニル、アルキニルなどは、直鎖もしくは分岐、またはその組み合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-およびtert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。“アルケニル”、“アルキニル”および同類の語句には、少なくとも1つの不飽和炭素-炭素結合を有する炭素鎖が含まれる。

語句“フルオロアルキル”には、1以上のフッ素原子で置換されたアルキル基、例えばCH₂F、CHF₂およびCF₃が含まれる。

語句“シクロアルキル”および“炭素環基”は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、および単環飽和炭素環を含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。

語句“ハロ”には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子が含まれる。

語句“アリール”には、フェニルおよびナフチル、特にフェニルが含まれる。

語句“ヘテロシクリル”には、1または2の窒素原子を含む5-および6-員飽和環が含まれる。ヘテロ環基の例には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンが含まれる。ヘテロ環基はまた、例えばモルホリンのように、さらにヘテロ原子を含でいる。

本明細書に記載する化合物は、1以上の不斉中心を含みうるため、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じうる。本発明には、全ての可能な該エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分離されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体、ならびにその医薬的に許容しうる塩が含まれる。上記式(I)は、所定の位置での明確な立体化学は示すことなく示される。本発明には、式(I)およびその医薬的に許容しうる塩の全ての立体異性体が含まれる。さらに、立体異性体の混合物および単離した特定の立体異性体もまた、含まれる。該化合物の調製に使用される合成方法の過程の間、または当該技術分野の当業者に知られたラセミ化またはエピマー化方法の使用において、該方法の生成物は立体異性体の混合物でありうる。

本発明の化合物はまた、アトロプ異性を示してもよく、本発明には、式(I)の全てのアトロプ異性体およびその混合物が含まれる。

式(I)の化合物の互変異性体が存在するとき、明確に別段の定めをした場合を除き、本発明には、可能な互変異性体およびその医薬的に許容しうる塩、およびその混合物のいずれもが含まれる。

式(I)の化合物およびその医薬的に許容しうる塩が溶媒和物または多形体の構造で存在するとき、本発明には、可能な溶媒和物および多形体のいずれもが含まれる。溶媒和物を構成する溶媒のタイプは、該溶媒が薬理学的に許容される限り、特に制限されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンまたは同様のものが使用される。

語句“医薬的に許容しうる塩”とは、医薬的に許容しうる無毒の塩基または酸から作られる塩をいう。本発明の化合物が酸性のとき、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容しうる無毒の塩基から都合よく調製しうる。該無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅(二価および一価)、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬的に許容しうる無毒の有機塩基に由来する塩には、第１級、第２級、および第３級アミンおよび環状アミンおよび天然および合成の置換アミンのような置換アミンの塩が含まれる。塩を構成しうる他の医薬的に許容しうる無毒の有機塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N',N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。

本発明の化合物が塩基性であるとき、その対応する塩は、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容しうる無毒の酸から都合よく調製しうる。該酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが含まれる。

式(I)の化合物は、製薬的使用を目的とするため、それらは好ましくは、実質的に純粋なフォームであり、例えば少なくとも純度60％、より適切には少なくとも純度75％、特に少なくとも純度98％(％は重量ベースに対する重量に基づく)である。

式(I)の化合物は、以下の記載およびスキーム1（式中R¹、R²、R³およびR⁴が上記で定義され、R^xは水素またはC_1-6アルキルであり、Gは離脱基または水素である。）に要約されるように調製しうる。

式(I)の化合物は、式(II)の化合物:

、適宜、酸、例えば酢酸または硫酸の存在下、0-200℃の範囲; 好ましくは、20-150℃の範囲の温度での脱水により、調製しうる。

式(II)の化合物は、式(III)の化合物:

と式(IV)の化合物:

（式中Gは離脱基、例えば、ブロモまたはクロロのようなハロである）と、温度0-150℃の範囲で、エタノールまたはアセトン、好ましくはエタノールのような溶媒の存在下、酢酸のような酸の存在下; 好ましくは、温度20-120℃の範囲で加熱する、反応により調製しうる。

式(I)の化合物はまた、式(IV)の化合物と式(III)の化合物を、温度0-200℃の範囲、好ましくは20-120℃の範囲で、任意に例えば酢酸のような酸の存在下、および任意に例えばエタノールのような溶媒の存在下、式(II)の中間体の単離なしに、反応させて調製しうる。

式(I)の化合物はまた、式(III)の化合物と式(IV)（式中GはH）の化合物を、例えば酢酸のような溶媒、および例えば硫酸または塩酸のような酸の存在下、ならびに任意に第２の、例えば無水酢酸のような脱水剤の存在下、温度0-200℃の範囲、好ましくは20-150℃の範囲で反応させて調製しうる。

本発明のさらなる態様に従い、式(III)の化合物:

と式(IV)の化合物:

（式中R¹からR⁴が、式(I)で定義したとおりであり、およびGは水素または離脱基である。）
との反応工程を含む、式(I)の化合物の調製方法を提供する。

式(I)の化合物（式中R¹がブロモまたはクロロ）は、式(I)の化合物（R¹がH）と例えば臭素またはテトラクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウムのようなハロゲン化剤の、温度-50-150℃の範囲で、任意に例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはアセトンのような溶媒の存在下での反応により調製しうる。

式(I)の化合物（R¹がエトキシカルボニル）は、上述のように式(IV)の化合物（式中R¹がエトキシカルボニルおよびGがブロモ）と式(III)の化合物との反応により調製しうる。式(IV)の化合物（式中R¹がエトキシカルボニルおよびGがブロモである）は、式(V)の化合物（式中R¹がエトキシカルボニル）から、下記のハロゲン化法により調製しうる。式(V)の化合物（式中R¹が例えばエトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニルである）は、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、例えば炭酸ジエチルとの反応により、式(V)の化合物（式中R¹がH）から調製しうる。式(III)の化合物は、一般に市販されている。

式(IV)の化合物（式中Gがハロ）は、式(V)の化合物:

と、例えばフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(PTAT)、臭素酸ナトリウム、臭素または臭化銅(II)のような臭素化剤のようなハロゲン化剤とを、0-200℃の範囲で、例えばテトラヒドロフランのような溶媒の存在下、; 好ましくは、温度20-120℃の範囲で加熱して反応させて、調製しうる。

別法として、式(IV)の化合物（式中Gがブロモ、およびR²が塩基性原子であり、例えばR²がキノリンまたはイソキノリン基である）は、酢酸のような溶媒中、温度20-120℃の範囲で、式(V)の化合物とピリジニウムトリブロミドの反応により、より適切に調製しうる。

さらに、式(IV)の化合物(式中、Gがハロであり、R²が塩基性原子であり、例えば、R²が、キノリン基である）は、酢酸のような溶媒中、温度0-120℃の範囲で、式(V)の化合物と、ジクロロメタンのような溶媒中のtertブチルジメチルシリルトリフラートおよびトリエチルアミンのような塩基との反応により、式(VI)の化合物を得られ、:

これを、その後、例えばフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(PTAT)のような臭素化剤のようなハロゲン化剤と、温度0-200℃の範囲で、例えばテトラヒドロフランのような溶媒の存在下、; 好ましくは、温度20-120℃の範囲に加熱して、-78℃で、例えば臭化水素酸および酢酸のような鉱酸の混合物を使用した酸性の操作の後、式(IV)の化合物を得る反応を行う反応により、より適切に調製しうる。

式(IV)の化合物（式中、GがブロモおよびR¹が水素）はまた、式(VII)の化合物:

（式中、R^xはC_1-6アルキル）を、ジブロモメタンおよびメチルリチウムのような有機リチウム試薬とテトラヒドロフランのような溶媒中で、-78℃から選択した溶媒の沸点の温度範囲で反応させることにより、またはジブロモメタンおよびリチウムジイソプロピルアミン(LDA)のような塩基をテトラヒドロフランのような溶媒中で、-78℃から選択した溶媒の沸点の温度範囲で用いることにより、調製されうる。

式(VII)の化合物は一般に市販されている。

式(V)の化合物は、式(VIII)の化合物:

を、例えば式R¹CH₂MgX（式中、Xはハロ、例えばクロロ）の化合物のような有機金属反応剤と、例えばテトラヒドロフランまたはエーテルのような溶媒の存在下、-50℃から選択した溶媒の沸点の温度範囲で反応させ、任意に例えば塩酸のような酸の存在下、中間体イミン塩を加水分解して、直接調製されうる。

式(VIII)の化合物は、当該技術分野の当業者に既知の方法により調製でき、または市販されている。

さらに、式(V)の化合物(式中R¹がH）はまた、式(VII)の化合物（式中R^xは水素）を、ジブロモメタンおよびメチルリチウムのような有機リチウム試薬と、テトラヒドロフランのような溶媒で、-50℃から選択した溶媒の沸点の温度範囲で、反応させて調製しうる。

式(V)の化合物はまた、一般にWeinrebアミドとして知られる式(IX)の化合物:

を、例えば式 R¹CH₂MgXの化合物（式中Xはハロ、例えばクロロ）のような有機金属反応剤と、例えばテトラヒドロフランまたはエーテルのような溶媒の存在下、-50℃から選択した溶媒の沸点の温度範囲で反応させ、任意に例えば塩酸のような酸の存在下、中間体イミン塩を加水分解して、調製されうる。

さらに式(V)の化合物はまた、式(VII)の化合物(式中、R^x=H)から、はじめにN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)を含むジクロロメタン中で塩化オキサリルと反応させて、中間体酸塩化物が得られ、これをその後、さらに例えば式 R¹CH₂MgXの化合物（式中、Xはハロ、例えばクロロ）のような有機金属反応剤と、例えばテトラヒドロフランのような溶媒の存在下、鉄(III)アセチルアセトネートの存在下で反応させて、直接に調製されうる。

式(IX)の化合物は、式(VII)の化合物（式中、R^xは水素）およびメトキシメチルアミンを、当該技術分野の当業者に既知の標準的なアミドカップリング条件下で反応させて、調製されうる。

式(I)の化合物の調製を、実施例でさらに詳細に記載する。

式(I)の化合物は、単独で、または少なくとも2、例えば5から1,000、およびより好ましくは、10から100の式(I)の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製されうる。化合物ライブラリーは、コンビナトリアル“スプリット・ミックス法”により、またはマルチプルパラレル合成により、液相化学または固相化学を用い、当該技術分野の当業者に既知の方法を使用して調製されうる。

式(I)の化合物の合成の間、中間体化合物の不安定な官能基、例えばヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基は、保護してもよい。保護基は、式(I)の化合物の合成のいずれかの段階で除去してよく、または式(I)の最終化合物に存在してもよい。様々な不安定な官能基を保護する方法、および生じた保護誘導体を開裂する方法の包括的な議論は、例えば、（Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd edition.）に記載される。

式(II)の化合物のような、上記の新規中間体はまた、本発明の範囲に含まれる。

本発明の範囲に含まれる他の新規中間体は、式(X)の化合物である:

（式中、R²、R³およびR⁴が、上記に定義される。式(X)の化合物は、式(I)の化合物（式中R¹が例えば、シアノまたはヒドロキシで置換したC_1-6アルキル）の調製に有用な中間体である）。

式(I)、(Ia)および(Ib)の化合物に対する上記に列挙する優先権はまた、式(II)および(X)のようないずれの中間体化合物にも適用される。

前述のとおり、式(I)の化合物は、ノルアドレナリンおよび任意にまたセロトニンの再取り込み阻害剤として、例えば肥満治療に有用である。該使用ために、式(I)の化合物は通常、医薬組成物の形態で投与される。

本発明また、式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含み、医薬的に許容しうる担体と組み合わせた医薬組成物含む。

好ましくは、該組成物は、医薬的に許容しうる担体、および無毒で治療的に有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む。

さらに、本発明はまた、ノルアドレナリンおよび任意にまたセロトニンの再取り込みを阻害することにより疾患を治療する、例えば、肥満治療するための、医薬的に許容しうる担体および無毒で治療的に有効な量の式(I)の化合物を含み、条件a)およびb)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む、医薬組成物を提供する。

該医薬組成物は、任意に他の治療的成分または補助剤を含んでいてもよい。該組成物には、経口、直腸、局所性、および非経口(皮下、筋内、および静脈内を含む)投与に適する組成物が含まれるが、いずれの場合も最も適当な方法は、個々の患者、および有効成分を投与する症状の性質および重症度に依存する。該医薬組成物は、便利な剤型単位で存在し、および当該医薬の技術分野において既知のいずれかの方法により調製されうる。

実際には、式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の医薬配合技術に従い医薬担体と密に混合された混合物中、有効成分として組み込まれる。該担体は、投与、例えば、経口または非経口(静脈内を含む)のために望ましい剤型の調製に依存して、広く様々な形態をとる。

従って、該医薬組成物は、カプセル、カシェ剤またはタブレットのような、既定量の有効成分をそれぞれ含む、経口投与に適した個別の単位であってもよい。さらに、該組成物は、粉剤、顆粒、溶液、水溶液中の懸濁液、非-水溶液、オイル-イン-水乳剤、または水-イン-オイル乳剤であってもよい。さらに上述の一般的剤型、式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩はまた、制御放出手段および/または送達装置により投与されうる。該組成物は、いずれかの製薬方法で調製されうる。概して、該方法には、有効成分と1以上の必須成分を構成する該担体を混合する工程が含まれる。概して、該組成物は、該有効成分を液体担体もしくは細かく粉砕された固体担体、または両方とともに均一におよび十分に混合して調製される。該生成物はその後、適宜、所望の形態に構成される。

式(I)の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩はまた、1以上の他の治療有効成分化合物と組み合わせて、医薬組成物中に含むことができる。

使用する医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体である。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム（acacia）、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸である。液体担体の例は、are シュガーシロップ、ピーナツオイル、オリーブ油、および水である。気体担体の例は、二酸化炭素および窒素である。

経口投与製剤型の該組成物の調製において、適当な医薬媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料、保存剤、着色剤などは、懸濁液、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤の調製に使用することができ、; 一方、スターチ、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体は、粉剤、カプセルおよびタブレットのような経口固体製剤の調製に使用することができる。投与の容易さのため、タブレットおよびカプセルは、固体医薬担体を用いる場合の好ましい経口投与ユニットである。任意に、タブレットは、標準的な水性または非水性技術によりコートされていてもよい。

本発明の組成物を含むタブレットは、適宜1以上の補助成分または補助剤とともに、打錠または成形により調製される。圧縮タブレットは、粉剤または顆粒のような自由流動性の形態中の有効成分を、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適当な機械で打錠により調製される。成形タブレットは、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適当な機械で成型して調製される。各タブレットは好ましくは、約0.05mgから約5gの該有効成分を含み、および各カシェ剤またはカプセルは好ましくは、約0.05mgから約5gの該有効成分を含む。

例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、約0.5mgから約5gの有効成分を含み、全組成物の約5から約95パーセントまで様々である適当なおよび好都合な量の担体物質とともに、調合される。投与製剤単位には、通常約1mgから約2gの間、概して25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、または1000mgの該有効成分が含まれる。

非経口的投与に適する本発明の医薬組成物は、水中の該有効成分の溶液または懸濁液として、調製される。適当な界面活性剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースである。分散剤は、オイル状のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびその混合物で調製してもよい。さらに、有害な微生物の増殖を防ぐため、保存剤を含んでもよい。

注射剤の使用に適した本発明の医薬組成物には、滅菌水性溶液または分散液が含まれる。さらに、該組成物は、該無菌注射剤溶液または分散液の即席製剤のための滅菌粉末の形態であってもよい。全てにおいて、最終注射製剤は、滅菌されなければならず、および容易な注射のために、効果的な流体でなければならない。該医薬組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、; 従って、好ましくは、バクテリアおよび菌のような微生物の汚染作用を防ぐべきである。該担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、植物油、およびそれらの適当な混合物を含む溶媒または分散媒である。

本発明の医薬組成物は、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などの、局所使用に適した製剤形である。さらに、該組成物は、経皮的な方法での使用に適した製剤形である。これらの製剤は、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を使用して、従来の方法により調製される。例として、クリームまたは軟膏は、親水性物質および水を、約5wt％から約10wt％の該化合物とともに混同し、所望の均一性を有するクリームまたは軟膏として調製する。

本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した製剤形である。該混合物が座薬の投与単位を形成していることが好ましい。適当な担体には、ココアバターおよび当該技術分野において通常使用される他の物質が含まれる。該座薬は、まず該組成物を軟化または溶解した担体で混合し、冷やしておよび鋳型で成型して便利に調製されうる。

上述の担体成分に加え、上述の該医薬製剤は必要に応じて、1以上の希釈剤、バッファー、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤(抗酸化剤を含む)などのような更なる担体成分を含む。さらに、該製剤を対象レシピエントの血液と等張にするために、他の補助剤を含みうる。

式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む組成物はまた、粉末または液体濃厚物の製剤形で調製される。

概して、１日あたり0.01mg/kgから約150mg/kg体重のオーダーの投与量レベルは、上記症状の治療に有用でり、または別法として患者1人、1日あたり約0.5mgから約7gである。例えば、肥満は効果的に治療されえる。1日あたり約0.01から50mg（体重1キログラムあたり）の該化合物の投与により、または、別法として、患者1人、1日あたり約0.5mgから約3.5gである。

しかしながら、個々の患者の特定の投与レベルは、年齢、体重、全体的な健康、性別、ダイエット、投与回数、投与手段、排出速度、混合薬および治療を行っている所定の疾患の重症度を含むあらゆるファクターに依存すると理解される。

ただし書中のa)、b)およびf)からai)の化合物を含む式(I)の化合物は、ノルアドレナリンおよび任意にさらにセロトニンの再取り込みが関与する疾患または症状の治療に使用されうる。式(I)の化合物より示された5-HT_1Aアゴニスト活性は、該化合物が、これらの疾患または症状の治療において、SNRI単独に比べ効果は高くおよび副作用は少ないであろうことを示す。

従って、本発明はまた、ただし書中のa)、b)およびf)からai)の化合物を含む式(I)の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩の有効量をその必要がある対象に投与する工程を含む、ノルアドレナリンおよび任意にさらにセロトニンの再取り込みが関与する疾患または症状の治療方法を提供する。

本発明はまた、ただし書中のa)、b)およびf)からai)の化合物を含む式(I)の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩の有効量をその必要がある対象に投与する工程を含む、ノルアドレナリンおよび任意にまたセロトニン再取り込みが役割を果たし、および5-HT_1A受容体活性化作用が好ましい疾患または症状の治療方法を提供する。

ノルアドレナリンおよび任意にさらにセロトニンの再取り込みが関与する疾患または症状には肥満が含まれる。本出願に関して、肥満治療は、例えば食欲および体重の減少、減量の持続およびリバウンドの予防による、肥満および過剰な食糧摂取に関する他の摂食障害のような疾患または症状の治療を含むことを意図する。

本発明の化合物はまた、肥満がファクターである、II型糖尿病、メタボリックシンドローム(シンドロームX)、耐糖能障害、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL値および高血圧のような代謝疾患を含む他の疾患の治療のために使用される。

他のノルアドレナリンおよび任意にさらにセロトニンの再取り込みが関与する疾患または症状には、WO01/68653に記載のもの、例えばうつ、不安、精神障害(例えば、統合失調症)、遅発性ジスキネジア、薬物中毒、薬物乱用、認知障害、アルツハイマー病、強迫的行動、パニック発作、社会不安障害、過食症、拒食症、間食および過食のような摂食障害、禁煙の補助のようなストレス、発作、てんかんのような神経疾患、および/または脳梗塞、脳損傷、脳虚血、頭部の損傷および出血のような神経障害のある症状が含まれる。他の適応には、腹圧性尿失禁、神経因性痛、および薬物治療または放射線治療に伴う慢性の痛みが含まれる。

本発明はまた、その必要がある対象に有効な量のただし書中のa)、b)およびf)からai)の化合物を含む式(I)の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を投与する工程を含む、摂食および/または満腹を調節する方法を提供する。

本発明はまた、その必要がある対象に有効な量のただし書中のa)、b)およびf)からai)の化合物を含む式(I)の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を投与する工程を含む、肥満治療方法を提供する。

本発明はまた、その必要がある対象に有効な量のただし書中のa)、b)およびf)からai)の化合物を含む式(I)の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を投与する工程を含む、上記のような疾患または症状の治療における心血管の副作用の可能性を減らす方法を提供する。

本発明はまた、その必要がある対象に有効な量のただし書中のa)、b)およびf)からai)の化合物を含む式(I)の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を投与する工程を含む、II型糖尿病、メタボリックシンドローム(シンドロームX)、耐糖能障害、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL値および高血圧から選ばれる代謝疾患の治療方法を提供する。

本発明はまた、上記の症状の治療における、ただし書中のa)、b)およびf)からai)の化合物を含む式(I)の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩の使用を提供する。

本発明はまた、上記の症状の治療のための医薬の製造における、ただし書中のa)、b)およびf)からai)の化合物を含む式(I)の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩の使用を提供する。

本発明の該方法において、語句“治療”は、治療上の処置および予防的治療の両方を含む。

式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩は、単独で、または1以上の他の治療効果のある化合物と組みあわせて投与してもよい。該他の治療効果のある化合物は式(I)の化合物と同一の疾患または症状、または異なる疾患または症状の治療のためである。該治療効果のある化合物は同時に、連続して、または別に投与しうる。

式(I)の化合物は、肥満治療および/または糖尿病ための他の活性のある化合物、例えばインスリンおよびインスリンアナログ剤、胃リパーゼ阻害剤、膵リパーゼ阻害剤、スルホニル尿素剤およびアナログ剤、ビグアニド、α2作動薬、グリタゾン（glitazones）、PPAR-γ作動薬、RXR作動薬、脂肪酸酸化阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、β-作動薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、高脂血症治療剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、MCH-1拮抗薬およびCB-1拮抗薬、アミリン拮抗薬、リポキシゲナーゼ阻害剤、サモスタチン（somostatin）アナログ剤、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴン拮抗薬、インスリンシグナル伝達作動薬、PTP1B阻害剤、グルコネオゲネシス阻害剤、抗脂肪分解剤、GSK阻害剤、ガラニン受容体作動薬、食欲抑制剤、CCK 受容体作動薬、レプチン、セロトニン作動性/ドーパミン作動性抗肥満薬、CRF拮抗薬、CRF結合タンパク剤、甲状腺ホルモン様化合物、アルドースレダクターゼ阻害剤、グルココルチコイド受容体拮抗薬、NHE-1阻害剤またはソルビトール脱水素酵素阻害剤とともに投与しうる。

併用療法において使用するとき、式(I)の化合物は、末梢に作用する場合には、他の肥満への非中枢性処置剤、例えば、オルリスタット(Xenical^登録商標)との組み合わせ、またはGPR119のアゴニストとの組み合わせ(GPR119は、ヒトおよびラットの受容体の両方を開示するWO00/50562ならびにマウス受容体を開示するUS 6,468,756おいては、SNORF25と定義される)にて投与するのが好ましい。

本明細書に引用される特許および特許出願を含む全ての刊行物は、それらに限定されないが、それらが個々に、特定して開示されたものと同様に、ここに完全に記載されたものとして、本明細書に引用される。

次に本発明を以下の実施例を参照して説明するが、例示を目的とするものであって、本発明の範囲を制限するものと解釈しない。

器具および方法

カラムクロマトグラフィーは、別段の定めをした場合を除き、SiO₂(40-63メッシュ)で行った。LCMSデータを以下のようにして得た。: アトランティス（Atlantis）3μC₁₈カラム(3.0×20.0mm、流量=0.85mL/分)、 0.1％HCO₂Hを含むH₂O-CH₃CN溶液で溶出、UV検出（220nm）6分以上。グラジエント情報: 0.0-0.3分100％H₂O; 0.3-4.25分: 10％H₂O-90％CH₃CNに上昇; 4.25-4.4分: 100％CH₃CNに上昇; 4.4-4.9分: 100％CH₃CNで維持; 4.9-5.0分: 100％H₂Oに戻す; 5.0-6.0分: 100％H₂Oで維持。質量スペクトルを、陽(ES⁺)または陰(ES-)イオンモードのいずれかのエレクトロスプレーイオン化源を使用して得た。NMRスペクトルを、27℃で、Varian Mercury 400スペクトロメーター（400MHzで作動）またはBruker AMX2 500スペクトロメーター（500MHzで作動）を用いて得た。

略語および頭字語
Ac: アセチル; AIBN; 2,2'-アゾビスイソブチロニトリル; DCM: ジクロロメタン; DIPEA: N,N'-ジイソプロピルエチルアミン; DMF: N,N-ジメチルホルムアミド; DMSO: ジメチルスルホキシド; EDCI: 1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド; Et: エチル; HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール; Me: メチル; ⁱPr: イソ-プロピル; PTAT: フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド; RT: 保持時間; rt: 室温; TFA; トリフルオロ酢酸; THF: テトラヒドロフラン。

調製例1: 2-ブロモ-1-ナフタレン-1-イルエタノン

攪拌する1'-アセトナフトン(0.452g、2.66mmol)のTHF(20mL)中溶液に、PTAT(1.10g、2.92mmol)を加え、および該反応物をrtで16時間攪拌した。該反応混合物をろ過し、および該固体をTHF(2×20mL)で洗浄した。該ろ液を真空で濃縮し、および該残渣を水(30mL)およびDCM(2×30mL)の間に分配した。合わせた有機物を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルでEtOAc:ヘキサン(1:9)で溶出してクロマトグラフを行い、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 4.56(2H、s)、7.50(1H、m)、7.55(1H、m)、7.63(1H、m)、7.88(1H、m)、7.92(1H、m)、8.01(1H、m)、8.63(1H、m)。

調製例2: 1-ナフタレン-2-イルプロパン-1-オン

2-ナフトニトリル(3g、19.6mmol)をEt₂O(20mL)に溶解して、塩化エチルマグネシウム(Et₂O中2.0M、9.8mL、19.6mmol)を添加し、および該反応物を5時間加熱還流し、その後rtで16時間攪拌した。該反応物を2N HCl(20mL)および水(20mL)でクエンチし、その後、DCM(3×40mL)に抽出した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いてEtOAc:ヘキサン(1:9)で溶出して、クロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.30(3H、t)、3.13(2H、q)、7.57(2H、m)、7.88(2H、m)、7.96(1H、d)、8.05(1H、dd)、8.47(1H、s)。

調製例3: 2-ブロモ-1-ナフタレン-2-イルプロパン-1-オン

1-ナフタレン-2-イルプロパン-1-オン(調製例2、3.5g、19.0mmol)をTHF(50mL)に溶解し、PTAT(7.1g、19.0mmol)を加えて、および該反応物をrtで16時間攪拌した。該固体をろ過し、および該ろ液を真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いてEtOAc:ヘキサン(1:9)で溶出して精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.98(3H、d)、5.47(1H、q)、7.57(1H、m)、7.63(1H、m)、7.91(2H、m)、7.99(1H、d)、8.08(1H、dd)、8.57(1H、s)。

調製例4: チエノ[2,3-b]チオフェン-2-カルボン酸メトキシメチルアミド

チエノ[2,3-b]チオフェン-2-カルボン酸(1g、5.43mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.53g、5.43mmol)およびHOBt(0.73g、5.43mmol)をDMF(20mL)およびDIPEA(2.9mL、16.8mmol)に溶解した。5分後、EDCI(1.35g、7.1mmol)を加え、および該反応物をrtで24時間攪拌した。該溶媒を真空で除去し、および該残渣を、水(30mL)およびEtOAc(3×30mL)間に分配した。合わせた有機画分を1N NaOH(2×20mL)、1N HCl(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮した。該残渣を、シリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン(2:3)で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 3.40(3H、s)、3.82(3H、s)、7.28(1H、d)、7.39(1H、d)、8.13(1H、s)。

調製例5: 1-チエノ[2,3-b]チオフェン-2-イルエタノン

チエノ[2,3-b]チオフェン-2-カルボン酸メトキシメチルアミド(調製例4、0.958g、4.21mmol)をアルゴン雰囲気下THF(20mL)に溶解し、および0℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(トルエン中1.4M:THF、6.3mL、8.85mmol)を滴加し、および該反応物を0℃で2時間、その後rtで16時間攪拌した。該反応物をMeOH中5％HClでクエンチし、その後、該溶媒を真空で除去した。該残渣を10％NaHCO₃溶液(50mL)およびEtOAc(3×40mL)間に分配した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いてEtOAc:ヘキサン(1:3)で溶出してクロマトグラフを行い、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 2.60(3H、s)、7.28(1H、d)、7.41(1H、d)、7.83(1H、s)。

調製例6: 2-ブロモ-1-チエノ[2,3-b]チオフェン-2-イルエタノン

1-チエノ[2,3-b]チオフェン-2-イルエタノン(調製例5、400mg、2.2mmol)をTHF(20mL)に溶解し、PTAT(825mg、2.2mmol)を加えた。該反応物をrtで16時間攪拌し、および沈殿した固体をろ過し、およびTHF(2×20mL)で洗浄した。該ろ液を真空で濃縮し、および該残渣を水(30mL)およびEtOAc(3×30mL)間に分配した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン(1:4)で溶出してクロマトグラフを行い、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 4.39(2H、s)、7.32(1H、d)、7.45(1H、d)、7.96(1H、s)。

調製例7: 2-ブロモ-1-(4-メチルナフタレン-1-イル)エタノン

4-メチル-1-アセトホン(0.5g、2.7mmol)およびPTAT(1.1g、3.0mmol)の無水THF(20mL)中混合物をrt、アルゴン下で3時間攪拌した。該反応混合物をろ過し、およびTHFで数回洗浄した。該ろ液を真空で濃縮し、および該残渣を、水(30mL)およびEtOAc(3×30mL)間に分配した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用い、EtOAc:ヘキサン(1:10)で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 2.77(3H、s)4.57(2H、s)、7.37(1H、d)、7.63(2H、m)、7.86(1H、d)、8.07(1H、d)、8.71(1H、d)。

調製例8: キノリン-2-カルボン酸メトキシメチルアミド

キノリン-2-カルボン酸(2.5g、14.4mmol)、O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.9g、29.7mmol)、EDCI(3.4g、17.7mmol)およびHOBt一水和物(2.25g、14.7mmol)のDMF(55mL)中懸濁液に、DIPEA(10.5mL、61.3mmol)を加えた。生じた溶液をrtで12時間攪拌し、その後、該反応混合物をEtOAc(100mL)および水:ブライン(200mL、1:1)間に分配した。該層を分離し、および該水相をEtOAc(3×50mL)で抽出した。希NaOH溶液(1M、50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した後、合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO₄)、ろ過し、および真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュ-クロマトグラフィー(溶離液: EtOAc)により該残渣を精製し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 3.34、3.36(6H、2s)、7.71(2H、m)、7.86(1H、m)、8.08(2H、m)、8.52(1H、d); m/z(ES⁺)=217.09[M+H]⁺; RT=2.79分。

調製例9: 1-キノリン-2-イルエタノン

方法A: 臭化メチルマグネシウム(1.4Mトルエン中溶液 : THF、3:1、8mL)をキノリン-2-カルボン酸メトキシメチルアミド(調製例8、2.0g、9.25mmol)のTHF中溶液に、0℃、アルゴン雰囲気下で加えた。冷所で2時間攪拌した後、該反応混合物を濃NH₄Cl溶液(400mL)に加えた。EtOAc(4×100mL)で抽出し、合わせた抽出液をブライン(150mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、および該残渣をシリカゲルのフラッシュ-クロマトグラフィー(溶離液、ヘキサン:EtOAc、2:1)で精製し、標記の化合物を得た。
方法B: メチルリチウム(1.6Mジエチルエーテル中溶液、10mL)をキノリン-2-カルボン酸(1.40g、8.1mmol)のTHF(40mL)中溶液に0℃、アルゴン雰囲気下に加えた。続いて、2時間後クロロトリメチルシラン(10mL、79mmol)、およびその10分間後に希塩酸(1M、30mL)を激しく攪拌しながら加えた。該水層を分離し、さらに水(200mL)で希釈し、および固体NaHCO₃で中和した。方法Aと同様の操作および精製により、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 2.80(3H、s)、7.78(1H、m)、7.90(1H、m)、8.07(1H、d)、8.81(1H、d)、8.20(1H、d)、8.57(1H、d); m/z(ES⁺)=172.10[M+H]⁺; RT=3.34分。

調製例10: 2-[2-ブロモ-1-(イソプロピルジメチルシラニルオキシ)ビニル]キノリン

トリエチルアミン(0.40mL、2.85mmol)およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド(0.35mL、1.52mmol)を、1-キノリン-2-イルエタノン(調製例9、240mg、1.40mol)の無水DCM(10mL)中溶液に0℃、アルゴン雰囲気下に加えた。1時間後、PTAT(535mg、1.42mmol)を加え、氷浴をはずし、および生じた混合物をさらに2時間攪拌した。EtOAc(100mL)ならびに希Na₂S₂O₃溶液(10％、50mL)およびNaHCO₃溶液(50mL)の混合液間で分配し、さらに該水相をEtOAc(3×50mL)で抽出した。ブライン(50mL)で洗浄後、合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO₄)、ろ過し、および真空で濃縮した。該残渣をシリカゲルのフラッシュ-クロマトグラフィー(溶離液、ヘキサン:EtOAc、4:1)で精製し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 0.19(6H、s)、1.01(9H、s)、6.91(1H、s)、7.42(1H、m)、7.60(1H、m)、7.63(1H、d)、7.78(1H、d)、7.80(1H、d)、8.38(1H、d); m/z(ES⁺)=364.09、364.09[M+H]⁺; RT=4.95分。

調製例11: 2-ブロモ-1-キノリン-2-イルエタノン

方法A: ピリジニウムトリブロミド(420mg、1.31mmol)のAcOH(10mL)中懸濁液を臭化水素酸(30％AcOH中、0.26mL)と反応させ、およびその後、rtで30分間攪拌した。1-キノリン-2-イル-エタノンの溶液(調製例9、200mg、1.08mmol)を加え、および該混合物をrtで12時間攪拌した。該溶媒を除去した後、該残渣を、EtOAc(100mL)および濃NaHCO₃溶液(100mL)間に分配した。該層を分離し、および該水相をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出液をブライン(100mL)で洗浄した後、乾燥(MgSO₄)し、および真空で濃縮し、ヘキサンから再結晶化させて標記の化合物を得た。
方法B: 臭化水素酸(30％AcOH中、0.46mL)を、-78℃、アルゴン雰囲気下で、2-[2-ブロモ-1-(イソプロピルジメチルシラニルオキシ)ビニル]キノリン(調製例10、420mg、1.15mmol)のTHF(20mL)中溶液に加えた。該IPA/乾燥-氷浴を取り外し、および該混合物をrtで12時間攪拌した。方法Aと同様に操作および精製して標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 5.24(2H、s)、7.82(1H、m)、7.94(1H、m)、8.14(2H、m)、8.21(1H、d)、8.63(1H、d); m/z(ES⁺)=249.98、251.98[M+H]⁺; RT=3.65分。

調製例12: 2-ブロモ-1-(4-フルオロナフタレン-1-イル)エタノン

4-フルオロ-1-アセトナフトン(500mg、2.66mmol)をTHF(20mL)に溶解し、PTAT(1.1g、2.92mmol)を加えた。該反応物をrtで16時間攪拌し、その後、沈殿した固体をろ過し、およびTHF(2×20mL)で洗浄した。該ろ液を真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン(1:9)で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 4.55(2H、s)、7.19(1H、m)、7.64(1H、m)、7.72(1H、m)、7.99(1H、m)、8.19(1H、d)、8.79(1H、d)。

調製例13: 3-ナフタレン-2-イル-3-オキソプロピオン酸エチルエステル

メチルβ-ナフチルケトン(5g、29.4mmol)をアルゴン雰囲気下で炭酸ジエチル(50mL)に溶解し、および水素化ナトリウム(鉱物油中60％、2.35g、58.8mmol)を10分かけて少しずつ加えた。該反応混合物を100℃に4時間加熱し、その後、rtで16時間攪拌した。該溶媒を真空で除去し、および該残渣を水(200mL)中AcOH(5mL)およびEt₂O(3×100mL)間に分配した。合わせた有機画分をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮した。該残渣を、シリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン(1:9から1:4)で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.27(3H、t)、4.12(2H、s)、4.24(2H、q)、7.58(2H、m)、7.88(2H、m)、7.96(1H、d)、8.02(1H、m)、8.45(1H、s)。

調製例14: 2-ブロモ-3-ナフタレン-2-イル-3-オキソプロピオン酸エチルエステル

3-ナフタレン-2-イル-3-オキソプロピオン酸エチルエステル(調製例13、6.33g、26.1mmol)をTHF(100mL)に溶解し、および0℃に冷却した。PTAT(9.82g、26.1mmol)を加え、および該反応物を0℃で2時間、その後rtで16時間攪拌した。沈殿した固体をろ過し、およびTHF(2×30mL)で洗浄した。該ろ液を真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン(1:9)で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.25(3H、t)、4.30(2H、q)、5.84(1H、s)、7.58(1H、m)、7.64(1H、m)、7.90(2H、m)、7.97(1H、d)、8.02(1H、dd)、8.53(1H、s)。

調製例15: 1-ナフタレン-1-イルプロパノン

1-シアノナフタレン(4.6g、30mmol)をEt₂O(15mL)に溶解し、塩化エチルマグネシウム(2.0M Et₂O中、15mL)を加え、および該反応物を17時間加熱還流した。該反応物を希HCl(2N、20mL)でクエンチし、および該混合物をさらに1時間加熱し、その後水(20mL)を加え、および該混合物をDCM(3×40mL)で分離抽出した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いEt₂O:イソ-ヘキサン(1:19)で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.27(3H、t)、3.12(2H、q)、7.58(3H、m)、7.90(2H、m)、8.02(1H、d)、8.61(1H、d); m/z(ES⁺)=184.09[M+H]⁺; RT= 2.37分。

調製例16: 2-ブロモ-1-ナフタレン-1-イルプロパノン

攪拌する1-ナフタレン-1-イルプロパノン(調製例15、3.0g、16.3mmol)のTHF(20mL)中溶液にPTAT(6.3g、16.3mmol)を加え、および該反応物をrtで16時間攪拌した。該反応混合物をろ過し、および該固体をTHF(2×20mL)で洗浄した。該ろ液を真空で濃縮し、および該残渣をEtOAc(50mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)間に分配した。合わせた有機物を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 2.0(3H、d)、5.4(1H、q)、7.60(3H、m)、7.90(2H、m)、8.06(1H、d)、8.49(1H、d)。

調製例17: 3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルバルデヒド

0℃に冷却した塩化エチルマグネシウム(2.0M Et₂O中、3.6mL、7.28mmol)のTHF(20mL)中溶液に、2-ブロモ-3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩(実施例4、1g、2.43mmol)を10分間かけて少しずつ加え、および該反応物を0℃で2時間攪拌した。DMF(0.75mL、9.71mmol)を5分間かけて加え、および該反応物を0℃で30分間、その後rtで16時間攪拌した。該反応物を飽和NH₄Cl溶液(40mL)および水(20mL)でクエンチし、その後EtOAc(3×40mL)に抽出した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いMeOH:DCM(1:19)で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 3.55(2H、m)、4.31(2H、t)、7.63(4H、m)、7.79(1H、m)、7.99(1H、m)、8.07(1H、m)、9.13(1H、s)。

調製例18: 1-(7-クロロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

塩化アルミニウム(12.5g、93.7mmol)を、-10℃で2-クロロナフタレン(5.0g、30.7mmol)のDCM(50mL)中溶液に加えた。20分間攪拌した後、該混合物を-78℃に冷却し、および塩化プロピオニル(5.5mL、63.3mmol)を滴加した。生じた懸濁液を-78℃で4時間維持し、その後、希HCl(0.3M、300mL)に加えた。該層を分離し、および該水層をEtOAc(2×100mL)でさらに抽出した。該抽出液を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、および乾燥した(MgSO₄)。濃縮し、該残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより(溶離液、ヘキサン: EtOAc、10:1)精製し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 1.16(3H、t)、3.15(2H、q)、7.62-7.67(2H、m)、8.07(1H、d)、8.19-8.21(2H、m)、8.62(1H、s); m/z(ES⁺)=219.01[M+H]⁺; RT=4.02分。

調製例19: 2-ブロモ-1-(7-クロロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

PTAT(2.21g、5.88mmol)を、1-(7-クロロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(調製例18、1.28g、5.85mmol)のTHF(50mL)中溶液に加えた。rtで2時間攪拌しながら、該鮮オレンジ色溶液はほとんど完全に脱色し、および沈殿物を得た。該混合物をセライトでろ過し、および該ろ液をEtOAc(300mL)で希釈し、および希Na₂S₂O₃溶液(10％、100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。乾燥(MgSO₄)し、および真空で濃縮し、EtOHから再結晶化させて標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 1.98(3H、d)、5.94(1H、q)、7.67-7.71(2H、m)、8.12(1H、d)、8.26(1H、d)、8.31(1H、d)、8.42(1H、s); m/z(ES⁺)=298.94[M+H]⁺; RT=4.12分。

調製例20: 3-ナフタレン-2-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルバルデヒド

2-ブロモ-3-ナフタレン-2-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩(実施例11、4.0g、9.7mmol)を、アルゴン雰囲気下でTHF(50mL)に懸濁し、および0℃に冷却した。塩化エチルマグネシウム(2.0M Et₂O中、14.6mL、29.1mmol)を加え、および該反応物を0℃で1時間、その後rtで1時間攪拌した。該反応物を0℃に冷却し、およびDMF(3.0mL、38.8mmol)を加えた。該反応物を0℃で1時間、その後rtで16時間攪拌した。該反応物を、飽和NH₄Cl溶液(50mL)および水(25mL)でクエンチし、その後、EtOAc(3×50mL)に抽出した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いMeOH:DCM(1:19)で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 3.87(2H、m)、4.35(2H、m)、7.54(1H、dd)、7.64(2H、m)、7.94(2H、m)、8.02(2H、m)、9.36(1H、s)。

調製例21: 1-(4-フルオロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

1-シアノ-4-フルオロナフタレン(1g、5.8mmol)をEt₂O(10mL)に溶解し、塩化エチルマグネシウム(2.0M Et₂O中、2.9mL、5.8mmol)を加え、および該反応物を16時間加熱還流した。該反応物を2N HCl(20mL)でクエンチし、その後、DCM(3×40mL)に抽出した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン(1:9)で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.29(3H、t)、3.08(2H、q)、7.16(1H、m)、7.60(1H、m)、7.66(1H、m)、7.89(1H、m)、8.16(1H、d)、8.74(1H、d)。

調製例22: 2-ブロモ-1-(4-フルオロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

1-(4-フルオロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(調製例21、3.30g、16.3mmol)を、THF(50mL)に溶解し、および0℃に冷却した。PTAT(6.14g、16.3mmol)を加え、および該反応混合物をrtで16時間攪拌した。該固体をろ過し、およびTHF(2×20mL)で洗浄した。該ろ液を真空で濃縮し、および該残渣を水(30mL)およびEtOAc(2×50mL)間に分配した。合わせた有機画分をブライン(3×20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いDCMで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.98(3H、d)、5.36(1H、q)、7.18(1H、m)、7.63(1H、m)、7.70(1H、m)、7.92(1H、m)、8.18(1H、d)、8.59(1H、d)。

調製例23: 1-ナフタレン-1-イルブタン-1-オン

1-シアノナフタレン(1g、6.5mmol)をアルゴン雰囲気下でTHF(20mL)に溶解し、および0℃に冷却した。塩化エチルマグネシウム(2.0M Et₂O中、9.8mL、19.6mmol)を加え、および該反応物を0℃で1時間、その後rtで16時間攪拌した。該反応物を1N HCl(40mL)でクエンチし、およびDCM(3×30mL)に抽出した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン(1:4)で溶出して精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.05(3H、t)、1.84(2H、m)、3.04(2H、t)、7.48 - 7.71(3H、m)、7.87(2H、m)、7.98(1H、d)、8.57(1H、d)。

調製例24: 2-ブロモ-1-ナフタレン-1-イルブタン-1-オン

1-ナフタレン-1-イルブタン-1-オン(調製例23、0.99g、5.0mmol)をTHF(20mL)に溶解し、および0℃に冷却した。PTAT(1.88g、5.0mmol)を加え、および該反応物をrtで16時間攪拌した。沈殿した固体をろ過し、およびTHF(2×10mL)で洗浄した。該ろ液を真空で濃縮し、および該残渣を水(40mL)およびEtOAc(2×40mL)間に分配した。合わせた有機画分をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン(1:9)で溶出するクロマトグラフィーにより精製し標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.15(3H、t)、2.20(1H、m)、2.33(1H、m)、5.16(1H、t)、7.50 - 7.65(3H、m)、7.89(2H、m)、8.03(1H、d)、8.47(1H、d)。

調製例25: 3-メチル-1-ナフタレン-1-イルブタン-1-オン

1-シアノナフタレン(1g、6.5mmol)をアルゴン雰囲気下でTHF(20mL)に溶解し、および0℃に冷却した。イソブチルマグネシウムブロミド(2.0M Et₂O中、9.8mL、19.6mmol)を加え、および該反応物を0℃で1時間、その後rtで16時間攪拌した。該反応物を1N HCl(30mL)でクエンチし、その後DCM(3×30mL)に抽出した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン(1:9)で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.04(6H、d)、2.35(1H、m)、2.95(2H、d)、7.48 - 7.62(3H、m)、7.83(1H、d)、7.89(1H、d)、7.98(1H、d)、8.56(1H、d)。

調製例26: 2-ブロモ-3-メチル-1-ナフタレン-1-イルブタン-1-オン

3-メチル-1-ナフタレン-1-イルブタン-1-オン(調製例25、0.36g、1.7mmol)をTHF(10mL)に溶解し、および0℃に冷却した。PTAT(0.64g、1.7mmol)を加え、および該反応物をrtで72時間攪拌した。該固体をろ過し、およびTHF(2×20mL)で洗浄した。該ろ液を真空で濃縮し、および該残渣を水(40mL)およびEtOAc(2×40mL)間に分配した。合わせた有機画分をブライン(2×20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン(1:9)で溶出するクロマトグラフィーにより精製し標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.13(3H、d)、1.24(3H、d)、2.53(1H、m)、5.03(1H、d)、7.52(1H、m)、7.57(1H、m)、7.63(1H、m)、7.89(2H、m)、8.03(1H、d)、8.46(1H、d)。

調製例27: 5-クロロナフタレン-1-カルボン酸メトキシメチルアミド

5-クロロ-1-ナフトエ酸(1.12g、5.4mmol)のDMF(10mL)中溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン(0.53g、5.4mmol)、HOBt(0.73g、5.4mmol)およびDIPEA(2.9mL、17.0mmol)を加えた。5分間後にEDCI(1.35g、7.0mmol)を加え、および該反応混合物をrt、アルゴン下で96時間攪拌した。該溶媒を真空で除去し、および該オイルを水(100mL)およびEtOAc(3×100mL)間に分配した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン(1:1)で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CD₃OD): 3.42(6H、br s)、7.51(1H、m)、7.62(1H、d)、7.68(2H、m)、7.79(1H、d)、8.37(1H、d)。

調製例28: 1-(5-クロロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

攪拌する5-クロロナフタレン-1-カルボン酸メトキシメチルアミド(調製例27、0.89g、3.6mmol)およびTHF(50mL)の溶液を、アルゴン雰囲気下に0℃に冷却した。エチルマグネシウムブロミド(2.0M Et₂O中、1.2mL、3.6mmol)を滴加し、およびrtで24時間攪拌した。さらにエチルマグネシウムブロミド(1.2mL、3.6mmol)を加え、および該反応物をrtでさらに24時間攪拌した。該反応物をメタノール(40mL)中濃HCl(5mL)で酸性化し、および真空で濃縮した。該残渣を水(100mL)およびEtOAc(3×100mL)間に分配した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン(1:9)で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.29(3H、t)、3.08(2H、q)、7.48(1H、m)、7.63(2H、m)、7.88(1H、d)、8.44(1H、d)、8.48(1H、d)。

調製例29: 2-ブロモ-1-(5-クロロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

1-(5-クロロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(調製例28、0.13g、0.6mmol)およびPTAT(0.25g、0.66mmol)の無水THF(10mL)中混合物をrt、アルゴン下で48時間攪拌した。該反応混合物をろ過し、およびTHFで数回洗浄した。該ろ液を真空で濃縮し、得られたオイルを水(100mL)およびEtOAc(3×100mL)間に分配した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン(1:19)で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.99(3H、d)、5.35(1H、q)、7.53(1H、m)、7.65(2H、m)、7.89(1H、d)、8.31(1H、d)、8.53(1H、d)。

調製例30: 6-フルオロナフタレン-2-カルボン酸メトキシメチルアミド

6-フルオロ-2-ナフトエ酸(1.13g、5.9mmol)のDMF(10mL)中溶液にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン(0.58g 5.9mmol)、HOBt(0.80g、5.9mmol)およびDIPEA(3.2mL、18.2mmol)を加えた。5分後に、EDCI(1.47g、7.7mmol)を加え、および該反応混合物をrt、アルゴン下で24時間攪拌した。該溶媒を真空で除去し、および該残渣をEtOAc(3×50mL)および水(50mL)間に分配した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン(1:1)で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 3.42(3H、s)、3.57(3H、s)、7.31(1H、m)、7.48(1H、dd)、7.80(2H、s)、7.91(1H、m)、8.24(1H、s)。

調製例31: 1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)プロパン-1-オン

塩化エチルマグネシウム(2.0M Et₂O中、5.5mL、11mmol)を6-フルオロナフタレン-2-カルボン酸メトキシメチルアミド(調製例30、0.18g、5.0mmol)のTHF(50mL)中溶液に、0℃、アルゴン雰囲気下に滴加した。該反応混合物をrtに加温し、および24時間攪拌した。該反応物をメタノール(40mL)中濃HCl(5mL)で酸性化し、および真空で濃縮し、生じた固体をEtOAc(3×100mL)および水(100mL)間に分配した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.30(3H、t)、3.14(2H、q)、7.33(1H、td)、7.50(1H、dd)、7.84(1H、d)、7.97(1H、m)、8.08(1H、d)、8.48(1H、s)。

調製例32: 2-ブロモ-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)プロパン-1-オン

1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)プロパン-1-オン(調製例31、0.84g、4.0mmol)およびPTAT(1.72g、4.6mmol)の無水THF(10mL)中混合物をrtで24時間攪拌した。該反応混合物をろ過し、およびTHFで数回洗浄した。該ろ液を真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.98(3H、d)、5.44(1H、q)、7.36(1H、td)、7.51(1H、dd)、7.88(1H、d)、8.00(1H、m)、8.10(1H、d)、8.57(1H、s)。

調製例33: 6-クロロナフタレン-2-カルボン酸

攪拌する6-アミノ-2-ナフトエ酸(3.14g、17.0mmol)の水(10mL)および濃HCl(20mL)中溶液を0℃に冷却し、および亜硝酸ナトリウム(1.17g.17.0mmol)の水(10mL)中溶液を滴加した。1時間後、0℃の塩化銅(I)(3.36g、34.0mmol)の濃HCl(10mL)溶液を少しずつ加えた。該反応混合物を水(400mL)で希釈し、および30分間攪拌した。沈殿した固体をろ過して集め、水で数回洗浄し、および乾燥し標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 7.63(1H、dd)、8.03(2H、m)、8.17(2H、m)、8.64(1H、s)。

調製例34: 6-クロロナフタレン-2-カルボン酸メトキシメチルアミド

6-クロロナフタレン-2-カルボン酸(調製例33、1.65g、8.0mmol)のDMF(10mL)溶液にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン(0.78g 8mmol)、HOBt(1.08g、8mmol)およびDIPEA(4.3mL、25mmol)を加えた。5分間後にEDCI(2.0g、10.0mmol)を加え、および該反応混合物をrt、アルゴン下で24時間攪拌した。該溶媒を真空で除去し、および該残渣をEtOAc(3×100mL)および水(100mL)間に分配した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮した。該残渣をEtOAc(100mL)に溶解し、およびHCl(2M、50mL)で洗浄した。該有機層を水酸化ナトリウム(2M、50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 3.42(3H、s)、3.56(3H、s)、7.48(1H、dd)、7.83,(4H、m)、8.21(1H、s)。

調製例35: 1-(6-クロロナフタレン-2-イル)プロパン-1-オン

攪拌する6-クロロナフタレン-2-カルボン酸メトキシメチルアミド(調製例34、1.84g、7.4mmol)およびTHF(50mL)の溶液をアルゴン雰囲気下に0℃に冷却した。塩化エチルマグネシウム(2M Et₂O中、7.7mL、15.4mmol)を滴加し、およびrtで24時間攪拌した。該反応混合物をメタノール(40mL)中濃HCl(5mL)で酸性化し、および真空で濃縮した。該残渣をEtOAc(3×100mL)および重炭酸ナトリウム(100mL)間に分配した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.30(3H、t)、3.14(2H、q)、7.51(1H、dd)、7.82(1H、d)、7.90(2H、m)、8.08(1H、dd)、8.46(1H、s)。

調製例36: 2-ブロモ-1-(6-クロロナフタレン-2-イル)プロパン-1-オン

1-(6-クロロナフタレン-2-イル)プロパン-1-オン(調製例35、1.39g、6.4mmol)およびPTAT(2.64g、7.0mmol)の無水THF(40mL)中混合物をrt、アルゴン下で24時間攪拌した。該反応混合物をろ過し、および該固体をTHFで数回洗浄した。該ろ液をその後、真空で濃縮した。該残渣を、シリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン(8:92)で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.98(3H、d)、5.43(1H、q)、7.53(1H、dd)、7.89(3H、m)、8.11(1H、dd)、8.55(1H、s)。

調製例37: 1-ナフタレン-2-イルブタン-1-オン

プロピルマグネシウムクロリド(2.0M Et₂O中、3.3mL、6.5mmol)を、攪拌する2-ナフトニトリル(1.0g、6.5mmol)のEt₂O(20mL)中溶液に、0℃、アルゴン雰囲気下に滴加した。該反応物をrtに加温し、および48時間攪拌した。該反応物をHCl(2M、15mL)で酸性化し、および真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.06(3H、t)、1.85(2H、m)、3.09(2H、t)、7.61(2H、m)、7.90(2H、m)、7.98(1H、d)、8.05(1H、d)、8.48(1H、s)。

調製例38: 2-ブロモ-1-ナフタレン-2-イルブタン-1-オン

1-ナフタレン-2-イルブタン-1-オン(調製例37、1.26g、6.4mmol)およびPTAT(2.65g、7.0mmol)の無水THF(20mL)中混合物を、rt、アルゴン下で48時間攪拌した。該反応混合物をろ過し、および該固体をTHFで数回洗浄した。該ろ液を真空で濃縮し、得られた固体をシリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン(1:19)で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.14(3H、t)、2.23(1H、m)、2.30(1H、m)、5.25(1H、t)、7.61(2H、m)、7.92(2H、m)、8.00(1H、d)、8.08(1H、dd)、8.56(1H、s)。

調製例39: ベンゾ[b]チオフェン-2,3-ジオン

塩化オキサリル(3.8mL、43.0mmol)を攪拌するベンゼンチオール(3g、27.0mmol)のEt₂O(20mL)中溶液に滴加し、および該混合物を1.5時間加熱還流した。該溶液をrtに冷却し、その後、真空で濃縮した。該残渣をDCM(50mL)に溶解し、および0℃に冷却した。塩化アルミニウム(2.3g、32.0mmol)を該反応混合物に少しずつ加え、および該溶液を1時間加熱還流した。該溶液をrtに冷却し、および氷に注いだ。該有機層を分離し、および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)、水(100mL)およびブライン(100mL)で逐次洗浄した。該有機層を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮した。ヘキサンを加えて、得られた沈殿物をろ過して集め、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 7.38(1H、t)、7.43(1H、d)、7.70(1H、t)、7.84(1H、d)。

調製例40: ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボン酸アミド

攪拌するベンゾ[b]チオフェン-2,3-ジオン(調製例39、0.73g、4.4mmol)の水酸化アンモニウム(28％H₂O中、14mL)中溶液に、過酸化水素(30％体積、1.4mL)を5分間で滴加し、および96時間攪拌した。該沈殿物をろ過して集め、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 5.62(1H、br s)7.27(1H、br s)、7.57(2H、m)、7.97(1H、d)、8.98(1H、d)。

調製例41: ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボニトリル

ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボン酸アミド(調製例40、0.52g、3.0mmol)をオキシ塩化リン(10mL)に0℃で溶解し、rtに加温し、その後、3時間加熱還流した。該溶媒を真空で除去し、および該残渣を氷水(100mL)およびEtOAc(3x100mL)間に分配した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 7.67(2H、m)、8.06(1H、d)、8.26(1H、d)。

調製例42: 1-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルプロパン-1-オン

エチルマグネシウムブロミド(3.0M Et₂O中、0.83mL、2.5mmol)を攪拌するベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボニトリル(調製例41、0.39g、2.5mmol)のEt₂O(20mL)中溶液に0℃で滴加し、およびアルゴン雰囲気下で24時間攪拌した。該反応物をHCl(2M、15mL)で酸性化し、および真空で濃縮し、生じた固体を水(100mL)およびEtOAc(3×100mL)間に分配した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.29(3H、t)、3.33(2H、q)、7.56(2H、m)、7.98(1H、d)、8.88(1H、d)。

調製例43: 1-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-2-ブロモプロパン-1-オン

1-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルプロパン-1-オン(調製例42、0.35g、1.8mmol)およびPTAT(0.74g、2.0mmol)の無水THF(10mL)混合物をrt、アルゴン下で72時間攪拌した。該反応混合物をろ過し、およびTHFで数回洗浄した。該ろ液を真空で濃縮し、得られたオイルをEtOAc(3×100mL)、水(100mL)およびブライン(50mL)間に分配した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン(1:19)で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.97(3H、d)、5.99(1H、q)、7.60(2H、m)、8.00(1H、dd)、8.85(1H、dd); m/z(ES⁺)=274[M+H]⁺; RT=2.12分。

調製例44: 2-ブロモ-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-1-オン

攪拌する1-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-1-オン(1.0g、4.924mmol)のTHF(30mL)中溶液にPTAT(1.94g、5.170mmol)を加え、および該反応物をrtで16時間攪拌した。該反応混合物をろ過し、および該固体をTHF(2×20mL)で洗浄した。該ろ液を真空で濃縮し、および該残渣をNaHCO₃の飽和溶液(30mL)およびDCM(2×30mL)間に分配した。合わせた有機物を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用い酢酸エチル:ヘキサン(1:4)で溶出してクロマトグラフを行い、淡黄色油状物質として標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 8.20(1H、s)、7.90(1H、d)、7.60(1H、d)、5.20(1H、q)、1.95(3H、m)。

調製例45: 4-ブロモ-N-メトキシ-3,N-ジメチルベンズアミド

ジイソプロピルエチルアミン(7.3mL、0.042mol)を4-ブロモ-3-メチル安息香酸(3g、0.014mol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.36g、0.014mol)、EDCI(4.01g、0.021mol)およびHOBt(1.94g、0.01395mol)のDMF(20ml)中溶液にrtで加えた。24時間後、該溶媒を真空で除去し、および該残渣を、シリカを用いDCMで溶出して精製し、標記の化合物を得た。m/z(ES⁺)=257.93[M+H]⁺; RT=3.31分。

調製例46: 1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)エタノン

メチルリチウム(3.7mL、5.93mmol)を4-ブロモ-N-メトキシ-3,N-ジメチルベンズアミド(調製例45、1.53g、5.93mmol)のTHF中溶液に-70℃で加えた。rtで一晩加温した後、該溶媒を部分的に除去し、および該残渣をジクロロメタン(50mL)および飽和塩化アンモニウム(50mL)間に分配した。該有機層を乾燥し(MgSO₄)、ろ過し、および真空で濃縮した。該残渣を、シリカゲルを用いてヘキサン : DCM(4:1)で溶出して精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 7.90(1H、br s)、7.70(2H、br s)、2.65(3H、s)、2.45(3H、s)。

調製例47: 2-ブロモ-1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)エタノン

1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)エタノン(調製例46、0.58g、2.732mmol)およびPTAT(1.027g、2.732mmol)を共にTHF(30ml)にrtで加えた。一晩反応させた後、該固体をろ過し、および該ろ液を濃縮して、褐色油状物を得た。シリカゲルを用いヘキサン:EtOAc(25:1)で溶出して精製し、標記の化合物を得た。m/z(ES⁺)=292.97[M+H]⁺; RT=2.60分。

調製例48: 5-クロロナフタレン-1-カルボン酸メトキシメチルアミド

5-クロロ-1-ナフトエ酸(1.12g、5.4mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.53g、5.4mmol)およびHOBt(0.73g、5.4mmol)をDMF(15mL)およびDIPEA(2.9mL、17.0mmol)に溶解した。5分後に、EDCI(1.35g、7mmol)を加え、および該反応物をrtで96時間攪拌した。該溶媒を真空で除去し、および該残渣を水(100mL)およびEtOAc(3×100mL)間に分配した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン 1:1で溶出してクロマトグラフを行い、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 3.41(6H、br s)、7.44(1H、t)、7.61(3H、m)、7.83(1H、d)、8.37(1H、m)。

調製例49: 1-(4-クロロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

攪拌する1-クロロナフタレン(10g、61.5mmol)のDCM(150mL)中溶液に、塩化アルミニウム(24.6g、184.5mmol)を-10℃で5分間かけて少しずつ加え、該反応混合物を-78℃に冷却した。塩化プロピオニル(10.7mL、123.0mmol)を10分間かけて滴加し、および該反応物を-78℃で16時間攪拌した。該反応混合物を0℃に加温し、およびで1M HClクエンチし、水(200mL)を加えた。該有機層を分離し、および該水層をDCM(2×125mL)に抽出した。合わせた有機画分を1M NaOH溶液(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.28(3H、t)、3.04(2H、q)、7.58(1H、d)、7.64(2H、m)、7.73(1H、d)、8.34(1H、m)、8.59(1H、m)。

調製例50: 5-クロロナフタレン-1-カルボニトリル

5-クロロ-1-ナフトエ酸(2.08g、10.1mmol)の塩化チオニル(10mL)中溶液を3時間還流し、その後rtに冷却し、および真空で濃縮した。濃アンモニア溶液(10mL)を0℃で該残渣に慎重に加え、および該反応混合物をrtに加温し、および30分間攪拌した。該反応混合物を水(50mL)で希釈し、および該固体をろ過し、水で洗浄し、および真空下で乾燥した。該固体をオキシ塩化リン(10mL)に溶解し、および4時間加熱還流し、その後rtに冷却し、および温水(50mL)にゆっくりと注ぎ入れた。沈殿した固体をろ過し、水(2×20mL)で洗浄し、および真空下で乾燥し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 7.64(2H、m)、7.73(1H、m)、8.00(1H、m)、8.20(1H、d)、8.56(1H、d)。

調製例51: シクロプロピル酢酸メチルエステル

シクロプロピル酢酸(2g、20.0mmol)のMeOH(10mL)中溶液に濃H₂SO₄(5滴)を加え、および該反応混合物を16時間加熱還流した。該反応混合物をrtに冷却し、および真空で濃縮した。該残渣を飽和NaHCO₃溶液(30mL)およびEt₂O(2×30mL)間に分配した。合わせた有機画分をブライン(2×20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 0.15(2H、m)、0.54(2H、m)、1.04(1H、m)、2.21(2H、d)、3.68(3H、s)。

調製例52: 2-シクロプロピル-3-ナフタレン-1-イル-3-オキソプロピオン酸メチルエステル

n-ブチルリチウム(2.5M、8.3mL、20.9mmol)を、ジイソプロピルアミン(2.9mL、20.9mmol)のTHF(20mL)中溶液に0℃、アルゴン雰囲気下に加えた。該反応混合物を0℃で1時間攪拌し、およびその後、-78℃に冷却した。シクロプロピル酢酸メチルエステル(調製例51、1.19g、10.4mmol)のTHF(15mL)中溶液を滴加し、および該反応物を-78℃で20分間攪拌した。1-ナフトアルデヒド(1.56mL、11.5mmol)のTHF(15mL)中溶液をその後加え、および該反応物をrtに加温し、および16時間攪拌した。水(50mL)を加え、および該反応混合物をEt₂O(3×50mL)に抽出した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン 1:9で溶出してクロマトグラフを行った。溶出した生成物をDCM(50mL)に溶解し、およびデス-マーティンペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）(3.30g、7.8mmol)を加えた。該反応物をrtで16時間攪拌した。該反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、および水(100mL)を加えた。該沈殿物をろ過し、および該層を分離した。該水層をDCM(2×50mL)に抽出し、合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン 1:9で溶出してクロマトグラフを行い、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 0.17(1H、m)、0.40(1H、m)、0.63(1H、m)、0.73(1H、m)、1.58(1H、m)、3.60(1H、d)、3.72(3H、s)、7.50(1H、m)、7.56(1H、m)、7.61(1H、m)、7.82(1H、d)、7.89(1H、d)、8.00(1H、d)、8.55(1H、d)。

調製例53: 2-シクロプロピル-1-ナフタレン-1-イルエタノン

シクロプロピル-3-ナフタレン-1-イル-3-オキソプロピオン酸メチルエステル(調製例52、0.61g、2.3mmol)およびNaCl(0.13g、2.3mmol)のDMSO(15mL)および水(0.5mL)中懸濁液を160℃で24時間加熱した。該反応混合物をrtに冷却し、および水(50mL)およびEtOAc(3×40mL)間に分配した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン 1:9で溶出してクロマトグラフを行い、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 0.23(2H、m)、0.61(2H、m)、1.19(1H、m)、2.97(2H、d)、7.50(1H、m)、7.54(1H、m)、7.60(1H、m)、7.82(1H、m)、7.89(1H、d)、7.98(1H、d)、8.60(1H、d)。

調製例54: 1-ブロモ-5-クロロナフタレン

標記の化合物を（Robert F. O’Malley et al, J. Org. Chem., 1994, 59, 7335 -7340.）の方法に従って調製した。

調製55: 5-クロロナフタレン-1-カルバルデヒド

1-ブロモ-5-クロロナフタレン(調製例54、1g、4.14mmol)のTHF(20mL)中溶液をアルゴン雰囲気下-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(2.5M、1.8mL、4.55mmol)を滴加し、および該反応物を-78℃で1時間攪拌した。DMF(0.96mL、12.4mmol)を加え、および該反応物を-78℃で2時間攪拌し、その後、rtに加温し、および1M HCl(30mL)でクエンチした。該反応混合物をEtOAc(3×30mL)に抽出し、および合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン 1:9で溶出してクロマトグラフを行い、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 7.60(1H、m)、7.70(1H、d)、7.75(1H、m)、8.05(1H、d)、8.61(1H、d)、9.22(1H、d)、10.41(1H、s)。

調製例56: 3-(5-クロロナフタレン-1-イル)-2-シクロプロピル-3-オキソプロピオン酸メチルエステル

標記の化合物を調製例52と同一の方法を用いて調製し、5-クロロナフタレン-1-カルバルデヒド(調製例55)から開始した。δ_H(CDCl₃): 0.15(1H、m)、0.40(1H、m)、0.62(1H、m)、0.73(1H、m)、1.54(1H、m)、3.56(1H、d)、7.51(1H、m)、7.62(1H、m)、7.66(1H、m)、7.84(1H、d)、8.40(1H、d)、8.50(1H、d)。

調製例57: 1-(5-クロロナフタレン-1-イル)-2-シクロプロピルエタノン

標記の化合物を調製例53と同一の方法を用いて調製し、3-(5-クロロナフタレン-1-イル)-2-シクロプロピル-3-オキソプロピオン酸メチルエステル(調製例56)から開始した。δ_H(CDCl₃): 0.22(2H、m)、0.60(2H、m)、1.16(1H、m)、2.95(2H、d)、7.49(1H、m)、7.62(2H、m)、7.83(1H、m)、8.47(2H、m)。

調製例58:(3,3-ジエトキシ-1-メチルプロピル)トリフェニルホスホニウムブロミド

標記の化合物を（Henri Brunner et al., Synthesis, 1997, 79 -86.）の方法に従って調製した。

調製例59: 1-クロロ-7-メチルナフタレン

(3,3-ジエトキシ-1-メチルプロピル)トリフェニルホスホニウムブロミド(30g、61.6mmol)をアルゴン雰囲気下THF(90mL)に懸濁し、および-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(2.5M、27mL、67.7mmol)を15分間かけて滴加し、および該反応物を-78℃で1.5時間攪拌した。2-クロロベンズアルデヒド(6.9mL、61.6mmol)のTHF(10mL)中溶液を加え、および該反応物をrtに加温しおよび16時間攪拌した。EtOH(20mL)およびトリエチルアミン(2mL)を加え、および該反応混合物を水(100mL)およびEt₂O(3×100mL)間に分配した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮した。該残渣を氷酢酸(100mL)および48％水中HBr (100mL)に溶解し、および100℃に16時間加熱した。該反応物をrtに冷却し、および水(150mL)およびEt₂O(3×100mL)間に分配した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いヘキサンで溶出してクロマトグラフを行い、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 2.59(3H、s)、7.33(1H、m)、7.39(1H、m)、7.56(1H、m)、7.73(1H、d)、7.77(1H、d)、8.07(1H、s)。

調製例60: 8-クロロナフタレン-2-カルバルデヒド

N-ブロモスクシンイミド(1.20g、6.7mmol)およびAIBN(84mg、0.5mmol)のCCl₄(25mL)中還流溶液に1-クロロ-7-メチルナフタレン(調製例59、1.13g、6.4mmol)のCCl₄(25mL)中溶液を加えた。該反応物を3時間還流し、その後rtに冷却し、および該固体をろ過し、および捨てた。該ろ液を真空で濃縮し、およびCHCl₃(50mL)に溶解した。ヘキサメチレンテトラミン(1.08g、7.7mmol)を加え、および該反応物を3時間還流し、その後rtで72時間攪拌した。該反応混合物を真空で濃縮し、および該残渣を酢酸:水(1:1、40mL)および濃HCl(10mL)に溶解した。該反応混合物を3時間還流し、その後rtに冷却し、および水(100mL)およびEtOAc(3×100mL)間に分配した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン 1:9で溶出してクロマトグラフを行い、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 7.56(1H、t)、7.68(1H、m)、7.84(1H、d)、7.98(1H、d)、8.03(1H、dd)、8.77(1H、s)、10.23(1H、s)。

調製例61: 8-クロロナフタレン-2-カルボニトリル

8-クロロナフタレン-2-カルバルデヒド(調製例60、117mg、0.61mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(51mg、0.74mmol)のギ酸(5mL)中溶液を24時間加熱還流した。該反応物をrtに冷却し、および水(30mL)およびEtOAc(3×30mL)間に分配した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン 1:9で溶出してクロマトグラフを行い、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 7.57(1H、m)、7.70(2H、m)、7.83(1H、d)、7.98(1H、d)、8.69(1H、s)。

調製例62: 3-ジメチルアミノ-1-ナフタレン-1-イルプロパン-1-オン塩酸塩

1-アセトナフトン(10g、59mmol)、パラホルムアルデヒド(2.3g、78mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(6.36g、78mmol)のエタノール(20mL)中溶液に濃HCl(0.5mL)を加えた。該反応物を10時間加熱還流し、その後rtに冷却し、および真空で濃縮した。該残渣をEt₂O(20mL)で粉末とし、標記の化合物を得た。m/z(ES⁺)=228[M+H]⁺; RT=2.22分。

調製例63: 1-ナフタレン-1-イルプロペノン

3-ジメチルアミノ-1-ナフタレン-1-イルプロパン-1-オン塩酸塩(調製例62、15.47g、59mmol)を水(400mL)に溶解し、および飽和Na₂CO₃溶液でpH9に塩基性化した。該遊離塩基をEtOAc(3×150mL)に抽出し、および合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮した。該残渣をMeOH(25mL)に溶解し、および0℃に冷却し、およびヨードメタン(8.4mL、135mmol)を加えた。該反応混合物をrtに加温し、および1時間攪拌した。生じた固体をろ過し、およびEt₂O(2×20mL)で洗浄した。該固体をEt₂O(100mL)および飽和NaHCO₃溶液(100mL)間で激しく16時間攪拌した。該層を分離し、および該水層をEtOAc(2×100mL)に抽出した。合わせた有機画分を1M HCl(100mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 6.06(1H、d)、6.28(1H、d)、6.97(1H、dd)、7.55(3H、m)、7.74(1H、m)、7.91(1H、m)、8.00(1H、d)、8.35(1H、m)。

調製例64: 3-ベンジルオキシ-1-ナフタレン-1-イルプロパン-1-オン

1-ナフタレン-1-イルプロペノン(調製例63、3.78g、20.7mmol)およびベンジルアルコール(3.35g、31mmol)をDCM(40mL)に溶解し、およびこれに濃H₂SO₄(4滴)を加えた。該反応物をrtで16時間攪拌し、その後DCM(40mL)で希釈し、および飽和NaHCO₃溶液(50mL)および水(50mL)で洗浄した。該有機層を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン 1:9で溶出してクロマトグラフを行った。該生成物をさらにシリカゲルを用いDCMで溶出してクロマトグラフを行い、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 3.37(2H、t)、3.99(2H、t)、4.57(2H、s)、7.32(4H、m)、7.56(4H、m)、7.90(2H、m)、8.00(1H、d)、8.63(1H、d)。

調製例65: 3-ベンジルオキシ-2-ブロモ-1-ナフタレン-1-イルプロパン-1-オン

3-ベンジルオキシ-1-ナフタレン-1-イルプロパン-1-オン(調製例64、2.89g、9.9mmol)およびPTAT(4.12g、10.9mmol)をTHF(40mL)に溶解し、およびrtで72時間攪拌した。該沈殿物をろ過し、およびTHF(10mL)で洗浄し、および捨てた。該ろ液を真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いEtOAc:ヘキサン 1:19で溶出してクロマトグラフを行い、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 3.95(1H、dd)、4.20(1H、dd)、4.60(2H、d)、5.96(1H、t)、7.31(4H、m)、7.65(4H、m)、8.07(1H、d)、8.22(2H、m)、8.38(1H、d)。

調製例66 - 70
調製例15に記載の方法を用いて、適当なニトリルおよびグリニャール試薬から、調製例66 - 70の化合物を調製した。

調製例71 - 79
調製例1に記載の方法を用いて、適当なケトンから調製例71 - 79の化合物を調製した。

調製例79: 6-メチルナフタレン-1-イルアミン

6-メチルナフタレン-1-カルボン酸(2.50g、13.4mmol)をポリリン酸(〜50mL)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(990mg、14.2mmol)と混合した。該混合物を80℃に加熱し、および30分間攪拌した。該温度をゆっくりと160℃に上げ(泡!) (froth!)、および1時間攪拌し、その後該高温溶液を水/氷混合物(〜1.5L)に加えた。生じた溶液をEtOAc(200mL)で洗浄し、およびその後、固体NaOHでアルカリ性にした。EtOAc(3×300mL)で抽出し、合わせた抽出液を水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)および真空で濃縮して、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 2.44(3H、s)、5.63(2H、br s)、6.60(1H、d)、7.01(1H、d)、7.16(1H、dd)、7.20(1H、d)、7.50(1H、s)、7.97(1H、d); m/z(ES⁺)=158.12[M+H]⁺; RT=2.31分。

調製例80: 1,1-ジフルオロ-1H-ナフタレン-2-オン

2-ナフトール(4.5g、31.21mmol)をDMF(50mL)に溶解し、およびその後、セレクトフルーア（Selectfluor）(22.11g、62.42mmol)をゆっくり加えた。該混合物をrtで1時間攪拌し、その後、該有機物をEtOAc(2×50mL)で希釈し、およびブライン(100mL)で洗浄した。合わせた抽出液を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 6.38(1H、m)、7.60-7.72(3H、m)、7.89(2H、m)。

調製例81: 1,1,2,2-テトラフルオロ-1,2-ジヒドロナフタレン

1,1-ジフルオロ-1H-ナフタレン-2-オン(調製例80、6.9g、31.21mmol)をトルエン(5mL)に溶解した。BF₃.Et₂O(0.44mL)および、その後デオキシフルーア（Deoxyfluor）(10mL、54.61mmol)を不活性雰囲気下で加え、および該混合物を60℃で2時間攪拌し、その後rtに冷却し、およびさらに16時間攪拌した。該混合物を0℃に冷却し、およびメタノール(0.5mL)を加え、その後NaHCO₃(100mL)を滴加した。該有機層をその後、トルエン(2×50mL)で希釈した。合わせた抽出液を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 6.37-6.40(1H、m)、7.15(1H、d)、7.54-7.58(2H、m)、7.68(1H、t)、7.82(1H、d)。

調製例82: 1,2 ジフルオロナフタレン

1,1,2,2-テトラフルオロ-1,2-ジヒドロナフタレン(調製例81、3.9g、19.29mmol)をTHF(15mL)に溶解し、および水酸化アンモニウム(30mL)および亜鉛(6.29g、96.30mmol)をその後加えた。該混合物をrt、不活性雰囲気下で4時間攪拌し、その後、ろ過し、およびヘキサンで洗浄した。該洗浄物をショートシリカカラムとヘキサンによりろ過し、および真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 7.58-7.62(3H、m)、7.81(1H、m)、8.01(2H、t)。

調製例83: 1-(7,8-ジフルオロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

1,2-ジフルオロナフタレン(調製例82、1.2g、7.3mmol)をDCM(15mL)に溶解し、および-15℃に冷却した。塩化アルミニウム(2.9g、21.9mmol)を少しずつ加え、および該混合物を-15℃で15分間攪拌した。該溶液を-78℃に冷却し、および塩化プロピオニル(1.27mL、14.6mmol)をその後滴加した。該混合物を16時間攪拌し、およびHCl(20mL)をゆっくり加えた。該有機物をEtOAc(100mL)で希釈し、1M HCl溶液(2x50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃)1.25(3H、t)、2.86(2H、m)、7.40-7.45(3H、m)、7.64(1H,m)、7.90(1H、d)。

調製例84: 2-ブロモ-1-(7,8-ジフルオロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

標記の化合物を、1-(7,8-ジフルオロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(調製例83)から、調製例1の記載と同様の条件で、調製した。δ_H(CDCl₃): 2.00(3H、m)、5.01(1H、m)、7.25(1H、q)、7.38(1H、t)、7.64(1H、d)、7.73(1H、m)、7.98(1H、d)。

調製例85: 4-ブロモ-2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド

標記の化合物を、4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(9.4g、42.9mmol)から調製例27の記載と同様の条件で調製した。δ_H(CDCl₃): 3.40(3H、s)、3.60(3H、s)、7.35(3H、m)。

調製例86: 1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-オン

標記の化合物を、4-ブロモ-2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド(調製例85、5.62g、21.45mmol)から調製例28の記載と同様の条件で調製した。δ_H(CDCl₃): 1.20(3H、t)、3.00(3H、q)、7.40(2H、m)、7.80(1H、t)。

調製例87: 2-ブロモ-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-オン

標記の化合物を、1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-オン(調製例86、1.64g、7.1mmol)から、調製例29の記載と同様の条件で調製した。δ_H(CDCl₃): 1.90(3H、d)、5.30(1H、q)、7.35(1H、d)、7.45(1H、d)、7.80(1H、t)。

調製例88: 1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)プロパン-1-オン

標記の化合物を、4-ブロモ-3-メチルベンゾニトリル(7.7g、39.3mmol)から、調製例42の記載と同様の条件で調製した。δ_H(CDCl₃): 1.20(3H、t)、3.00(2H、q)、7.60(2H、s)、7.80(1H、s)。

調製例89: 2-ブロモ-1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)プロパン-1-オン

標記の化合物を、1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)プロパン-1-オン(調製例88、2.31g、10.13mmol)から、調製例16の記載と同様の条件で調製した。δ_H(CDCl₃): 1.97(3H、d)、2.50(3H、s)、5.25(1H、q)、7.70(2H、m)、7.80(1H、s)。

調製例90: 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチルブタン-1-オン

標記の化合物を、3,4-ジクロロベンゾニトリル(5g、29.1mmol)から、調製例42の記載と同様の条件で、調製した。δ_H(CDCl₃): 1.05(6H、d)、2.30(1H、m)、2.80(2H、d)、7.60(1H、d)、7.80(1H、d)、8.05(1H、s)。

調製例91: 2-ブロモ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチルブタン-1-オン

標記の化合物を、1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチルブタン-1-オン(調製例90、1.6g、6.9mmol)から、調製例16の記載と同様の条件で調製した。δ_H(CDCl₃): 1.05(3H、d)、1.10(3H、d)、2.50(1H、m)、4.80(1H、d)、7.60(1H、d)、7.80(1H、d)、8.15(1H、s)。

調製例92: 1-(4,5-ジフルオロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

1,8-ジフルオロナフタレン(1g、6.1mmol)(Mallory F. B, J. Amer. Chem. Soc. 1974, 96, 3536の方法で調製)および塩化プロピオニル(0.54mL、6.16mmol)のDCM(20mL)中溶液を、三塩化アルミニウム(2.44g、18.3mmol)のDCM(5mL)中懸濁液に-40℃で加えた。1時間後、該反応物をrtに加温し、および塩酸 2N HCl(10mL)でクエンチした。該混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム(2N、10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュ-クロマトグラフィー(溶離液: ヘキサン/EtOAc、98:2)で精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.30(3H、t)、3.10(2H、q)、7.20(2H、m)、7.60(1H、m)、7.90(1H、m)、8.50(1H、d)。

調製例93: 2-ブロモ-1-(4,5-ジフルオロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

標記の化合物を、1-(4,5-ジフルオロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(調製例92、0.86g、3.91mmol)から、調製例16の記載と同様の条件で調製した。δ_H(DMSO): 1.80(3H、d)、5.90(1H、q)、7.45(2H、m)、7.80(1H、d)、8.20(1H、d)、8.30(1H、m)。

調製例94: 1-(4,5-ジフルオロナフタレン-1-イル)ブタン-1-オン

1,8-ジフルオロナフタレン(1.0g、6.1mmol)および塩化ブチリル(0.72g、6.16mmol)のDCM(20mL)中溶液を、三塩化アルミニウム(2.44g、18.3mmol)のDCM(5mL)中懸濁液に-40℃で加えた。1時間後、該反応物をrtに加温し、および塩酸 2N HCl(10mL)でクエンチした。該混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム(2N、10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュ-クロマトグラフィー (溶離液: ヘキサン/EtOAc 98:2)で精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.05(3H、t)、1.80(2H、m)、3.00(2H、t)、7.20(2H、m)、7.60(1H、m)、7.90(1H、m)、8.50(1H、d)。

調製例95: 2-ブロモ-1-(4,5-ジフルオロナフタレン-1-イル)ブタン-1-オン

標記の化合物を、1-(4,5-ジフルオロナフタレン-1-イル)ブタン-1-オン(調製例94、0.8g、3.41mmol)から、調製例16の記載と同様の条件で、調製した。δ_H(CDCl₃): 1.20(3H、t)、2.2(1H、m)、2.4(1H、m)、5.1(1H、t)、7.2(2H、m)、7.6(1H、m)、7.9(1H、m)、8.3(1H、d)。

調製例96: 1-(4,5-ジクロロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

標記の化合物を、1,8-ジクロロナフタレン(0.8g、4.1mmol)( Hodgson J.Chem. Soc. 1947, 80の方法で調製)から、調製例92の記載と同様の条件で、調製した。δ_H(CDCl₃): 1.30(3H、t)、3.00(2H、q)、7.50(1H、t)、7.60-7.80(3H、m)、8.40(1H、d)。

調製例97: 2-ブロモ-1-(4,5-ジクロロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

標記の化合物を、1-(4,5-ジクロロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(調製例96、0.84g、2.53mmol)から、調製例16の記載と同様の条件で調製した。δ_H(CDCl₃): 2.00(3H、d)、5.25(1H、q)、7.45(1H、t)、7.60-7.80(3H、m)、8.20(1H、d)。

調製例98: 1-(5,7-ジクロロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

5,7-ジクロロナフタレン-1-カルボン酸(1.5g、6.25mmol)( Sestanj, Kazimir Eur. Pat. Appl. (1982), EP 59596 A1 19820908)、塩化オキサリル(0.6mL、 6.87mmol)、DMF(1滴)をDCM(50mL)に混ぜ、および12時間攪拌した。該混合物を真空で濃縮し、THF(40mL)に可溶化し、および-78℃に冷却した。鉄(III)アセチルアセトネート(66mg、0.19mmol)を加え、エチルマグネシウムブロミド(2.7mL、3M溶液、8.12mmol)を滴加した。1時間後、該反応物をrtに加温し、および飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)を加えた。該混合物をDCM(3×50mL)で抽出し、および合わせた有機物を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュ-クロマトグラフィー(溶離液: ヘキサン/酢酸エチル99:1)で精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.10(3H、t)、3.00(2H、q)、7.60(2H、m)、7.09(1H、d)、8.40(1H、d)、8.50(1H、s)。

調製例99: 2-ブロモ-1-(5,7-ジクロロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

標記の化合物を、1-(5,7-ジクロロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(調製例98、0.719g、2.84mmol)から調製例16の記載と同様の条件で調製した。δ_H(CDCl₃): 2.00(3H、d)、5.40(1H、q)、7.70(2H、m)、8.00(1H、d)、8.42(1H、s)、8.50(1H、d)。

調製例100 - 106:
調製例18に記載の方法を用いて調製例100 - 104の化合物を調製し、および調製例23に記載の方法を用いて調製例105および106の化合物を調製した.

調製例107 - 114:
調製例16に記載の方法を用いて適当なケトンから調製例107 - 114の化合物を調製した。

調製例115: 5-メチルナフタレン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル

5-ブロモ-l-ナフタレン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(J. Org. Chem.; 2002; 67(4); 1171-1177)(1.00g、3.26mmol)のTHF(10mL)中溶液に、ブチルリチウム(2.5M、1.56mL)を-78℃で2分間をかけて加えた。40分間攪拌した後、ヨウ化メチル(0.55g)を加え、および該反応物を1.5時間かけてrtに加温した。該反応物を水(10mL)でクエンチし、および水およびジエチルエーテル(3×50mL)間に分配した。合わせた抽出液を乾燥し(MgSO₄)および濃縮した。該残渣をフラッシュ-クロマトグラフィー(溶離液: イソヘキサン/EtOAc : 98:2)で精製し、標記の化合物を得た。 δ_H(CDCl₃): 1.70(9H、s)、2.78(3H、s)、7.37(d、1H)、7.46-7.54(m、2H)、8.04(d、1H)、8.18(d、1H)、8.66(d、1H); m/z(ES⁺)=242.23[M+H]⁺; RT=2.86分。

調製例116: 5-メチルナフタレン-1-カルボン酸

5-メチルナフタレン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(調製例115、1.37g、4.45mmol)をDCM(10mL)に溶解し、およびTFA(3mL)を加えた。16時間攪拌した後、該反応物を真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 2.71(3H、s)、7.45(1H、d)、7.53(1H、m)、7.64(1H、m)、8.13(1H、d)、8.28(1H、d)、8.68(1H、d)。

調製例117: 1-(5-メチルナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

標記の化合物を、5-メチルナフタレン-1-カルボン酸(調製例116)から調製例98の記載と同様の条件で酸塩化物を経て調製した。δ_H(CDCl₃): 1.20(3H、t)、2.63(3H、s)、2.97(2H、q)、7.29(1H、d)、7.35-7.46(2H、m)、7.69(1H、d)、8.07(1H、d)、8.22(1H、d); m/z(ES⁺)=199.07[M+H]⁺; RT=3.86分。

調製例118: 5-メトキシナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル

標記の化合物をCan. J. Chem.(2004)、240-253.の方法に従って調製した。

調製例119: 5-メトキシナフタレン-1-カルボン酸

5-メトキシナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル(調製例118、1.43g)をメタノール(30mL)に溶解し、および2M 水酸化ナトリウム溶液を加え、および16時間攪拌し、その後、真空で濃縮した。1M NaOH(50mL)を加え、EtOAc(50mL)で洗浄し、濃HClを用いて酸性化し、その後、DCM(3×50mL)に抽出した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 4.00(3H、s)、7.06(1H、d)、7.60(2H、m)、8.16(1H、d)、8.42(2H、m)、13.10(1H、s)。

調製例120: 1-(5-メトキシナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

標記の化合物を、5-メトキシナフタレン-1-カルボン酸(調製例119)から調製例98に記載する酸塩化物を経て調製した。δ_H(DMSO): 1.18(3H、t)、3.10(2H、q)、3.98(3H、s)、7.08(1H、d)、7.55(2H、m)、7.96(1H、d)、8.04(1H、d)、8.40(1H、d)。

調製例121: 2-ブロモ-1-(5-メトキシナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

標記の化合物を、1-(5-メトキシナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(調製例120)から調製例16に記載の条件の下、調製した。δ_H(CDCl₃): 2.01(3H、d)、4.04(3H、s)、5.45(1H、q)、7.14(1H、d)、7.48(2H、m)、7.98(1H、d)、8.10(1H、d)、8.40(1H、d)。

調製例122: 1-(5-クロロナフタレン-1-イル)エタノール

標記の化合物を、調製例187の記載と同様の条件で、メチルマグネシウムクロリドにより、5-クロロナフタレン-1-カルバルデヒド(調製例55)から調製したδ_H(CDCl₃): 1.75(3H、d)、5.70(1H、q)、7.45(1H、m)、7.42(1H、t)、7.60(2H、m)、7.78(2H、d)、8.06(1H、d)、8.27(1H、d)。

調製例123: 1-(5-クロロナフタレン-1-イル)エタノン

標記の化合物を、調製例129の記載と同様の条件で1-(5-クロロナフタレン-1-イル)エタノール(調製例122)から調製した。δ_H(CDCl₃): 2.75(3H、s)、7.55(1H、t)、7.72(2H、m)、8.04(1H、m)、8.56(1H、d)、8.70(1H、d)。

調製例124: 2-ブロモ-1-(5-クロロナフタレン-1-イル)エタノン

標記の化合物を、調製例19の記載と同様の条件で1-(5-クロロナフタレン-1-イル)エタノン(調製例123)から調製した。δ_H(CDCl₃): 4.60(2H、d)、7.63(1H、m)、7.74(3H、m)、8.04(2H、m)。

調製例125: 2-ブロモ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)エタノン

標記の化合物を、調製例44の記載と同様の条件で1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)エタノンから調製した。δ_H(DMSO): 1.77(4H、m)、2.80(4H、m)、4.87(2H、s)、7.24(1H、d)、7.72(2H、m)。

調製例126: 3-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

標記の化合物を、実施例66の記載と同様の条件で、2-ブロモ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)エタノン(調製例125)および2-イミダゾリジンチオンから調製した。δ_H(DMSO): 1.77(4H、m)、2.80(4H、m)、4.30(2H、t)、4.53(2H、t)、6.95(1H、s)、7.24(1H、d)、7.34(2H、d)、9.61(1H、br); m/z(ES⁺)=257.07[M+H]⁺; RT=2.51分。

調製例127: 2-ブロモ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

標記の化合物を、実施例11の記載と同様の条件で、3-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩(調製例126)から調製した。δ_H(DMSO): 1.79(4H、m)、2.80(4H、m)、4.23(2H、m)、4.32(2H、m)、7.29(3H、m)、9.60(1H、br)。

調製例128: 1-(5-トリフルオロメチルナフタレン-1-イル)プロパン-1-オ−ル

1-ブロモ-5-トリフルオロメチルナフタレン(4.0g、14.54mmol)をTHF(80mL)に溶解し、および不活性雰囲気下、-78℃で冷却した。n-BuLi(6.4mL、2.5M溶液)をその後、10分間かけて滴加し、および該溶液をさらに2時間攪拌した。プロピオンアルデヒド(3.2mL、43.62mmol)をその後、5分間かけてゆっくり加え、および該混合物を1時間攪拌した。該冷却槽をはずし、および該混合物をrtで16時間攪拌し、その後2M HCl溶液(50mL)を加えた。該混合物を5分間攪拌し、その後、該水層をEtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を洗浄し(ブライン)、乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュ-クロマトグラフィー (溶離液: ヘキサン/EtOAc : 5/1 その後、 4/1)で精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.05(3H、t)、1.90-2.05(2H、m)、5.45(1H、m)、7.55(1H、t)、7.65(1H、t)、7.78(1H、d)、7.90(1H、d)、8.18(1H、d)、8.40(1H、d)。

調製例129: 1-(5-トリフルオロメチルナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

1-(5-トリフルオロメチルナフタレン-1-イル)プロパン-1-オ−ル(調製例128、2.5g、9.832mmol)をDCM(80mL)に溶解し、およびデス-マーティン（Dess-Martin）試薬を不活性雰囲気下、rtで少しずつ加えた。該混合物をrtで16時間攪拌し、その後sat.NaHCO₃溶液(80mL)を加え、DCMで抽出し、乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュ-クロマトグラフィー (溶離液: DCM)で精製し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 1.20(3H、t)、3.17(2H、q)、7.75(1H、t)、7.85(1H、t)、8.10(1H、d)、8.20(1H、d)、8.30(1H、br d)、8.60(1H、d)。

調製例130: 2-ブロモ-1-(5-トリフルオロメチルナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

標記の化合物を、調製例16の記載と同様の条件で、1,1-(5-トリフルオロメチルナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(調製例129)から調製した。δ_H(DMSO): 1.95(3H、d)、5.95(1H、q)、7.80-7.90(2H、m)、8.15(1H、d)、8.25-8.35(2H、m)、8.50(1H、d)。

調製例131: 2-フルオロナフタレン

6-フルオロナフタレン-1-カルボン酸(15.0g、78.87mmol)をキニジン(35mL)に懸濁し、およびCu(0)粉末(8.8g、138.03mmol)を不活性雰囲気下で加え、および該反応物を48時間加熱還流した。該混合物をrtに冷却し、およびろ過し、該ろ過ケーキをEtOH(20mL)、その後ⁱヘキサン(20mL)で洗浄した。該洗浄物を合わせ、および真空で濃縮した。有機物をEtOAc(200mL)で希釈し、2M HCl溶液(2×50mL)、その後ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュ-クロマトグラフィー (溶離液: ヘキサン)で精製し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 7.40-7.60(3H、m)、7.72(1H、d)、7.90-8.10(3H、m)。

調製例132: 1-(7-フルオロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

2-フルオロナフタレン(調製例131、8.0g、55.10mmol)を不活性雰囲気下でDCM(120mL)に溶解し、該反応物を0℃で冷却した。AlCl₃(22.8g、170.82mmol)をその後少しずつ加え、および該混合物を15分間攪拌した。該混合物をその後-78℃で冷却し、および塩化プロピオニル(9.6mL、110.2mmol)を15分かけてゆっくり加えた。該混合物をその後16時間攪拌し、およびこの間をかけてrtとした。有機物をEtOAc(200mL)で希釈し、1M HCl溶液(2×50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 1.15(3H、t)、3.15(2H、q)、7.52(1H、m)、7.61(1H、m)、8.15(1H、m)、8.25(2H、m)、8.35(1H、m)。

調製例133: 2-ブロモ-1-(7-フルオロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

標記の化合物を、調製例16の記載と同様の条件で、1-(7-フルオロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(調製例132、11.7g、55.10mmol)から調製した。δ_H(DMSO): 1.90(3H、m)、5.95(1H、q)、7.55-7.70(2H、m)、8.10-8.20(2H、m)、8.25-8.35(2H、m)。

調製例134: 1-(7-フルオロナフタレン-1-イル)ブタン-1-オン

標記の化合物を、調製例18の記載と同様の条件で、2-フルオロナフタレン(調製例131、1.0g、6.88mmol)および塩化ブチリルから調製した。δ_H(DMSO): 0.95(3H、t)、1.70(2H、m)、3.10(2H、t)、7.55(1H、m)、7.65(1H、m)、8.15(1H、m)、8.22(2H、m)、8.30(1H、m)。

調製例135: 2-ブロモ-1-(7-フルオロナフタレン-1-イル)ブタン-1-オン

標記の化合物を、調製例16の記載と同様の条件で、1-(7-フルオロナフタレン-1-イル)ブタン-1-オン(調製例134、1.47g、6.88mmol)から調製した。δ_H(DMSO): 1.10(3H、t)、2.05(1H、m)、2.15(1H、m)、5.80(1H、t)、7.55-7.70(2H、m)、8.10-8.20(2H、m)、8.25-8.35(2H、m)。

調製例136: 3-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

標記の化合物を、実施例1の記載と同様の条件で、2-ブロモ-1-(3,4-ジクロロフェニル)エタノンおよび2-イミダゾリジンチオンから調製した。δ_H(DMSO): 4.30(2H、m)、4.50(2H、m)、7.20(1H、s)、7.60(1H、d)、7.80(1H、d)、7.95(1H、s)、9.60(1H、br s); m/z(ES⁺)=271.03[M+H]⁺; RT=2.70分。

調製例137: 2-ブロモ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

3-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩(調製例136、5.0g、13.85mmol)をDCM(100.0mL)に懸濁し、およびsat.NaHCO₃溶液(100mL)を加えた。該混合物を15分間激しく攪拌し、および該2層を分離し; 該有機層を相-分離カートリッジを用いて乾燥し、および氷浴を用いて0℃で冷却した。臭素(0.71mL、13.85mmol)をその後5分間かけて加え、および該混合物を0℃、不活性雰囲気下で1時間攪拌した。数分後、黄色沈殿物が生じ、該氷浴をはずし、および該混合物を16時間攪拌した。該懸濁液をろ過し、および該固体をジエチルエーテル(30.0mL)で洗浄し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 4.35-4.15(4H、m)、7.60(1H、d)、7.90(2H、m)、9.55(1H、br s)。

調製例138: 3-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルバルデヒド

2.0 M臭化エチルマグネシウムのジエチルエーテル(10.2mL、20.36mmol)中溶液をTHF(50.0mL)の溶液に不活性雰囲気下で加え、および該混合物を氷浴を用いて0℃で冷却した。2-ブロモ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩(調製例137、3.0g、6.79mmol)を上記溶液に5分間かけて少しずつ加えた。2時間攪拌した後、DMF(2.10mL、27.15mmol)を該溶液に加え、および該混合物16時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム(50mL)を該混合物にゆっくり加え、およびその後、EtOAc(150mL)および飽和塩化ナトリウム(100mL)間に分配した。該有機層を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 3.90(2H、m)、4.20(2H、m)、7.75(1H、d)、7.85(1H、d)、8.10(1H、s)、9.20(1H、s)。

調製例139: 2-ブロモ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-オキソプロピオン酸メチルエステル

標記の化合物を、調製例16の記載と同様の条件で、3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-オキソプロピオン酸メチルエステル(1.0g、4.05mmol)から調製した。δ_H(DMSO): 3.80(3H、s)、6.75(1H、s)、7.90(1H、d)、8.00(1H、d)、8.30(1H、s)。

調製例140: 3-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸メチルエステル

標記の化合物を、実施例1の記載と同様の条件で、2-ブロモ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-オキソ-プロピオン酸メチルエステル(調製例139、1.40g、4.05mmol)および2-イミダゾリジンチオンから調製した。δ_H(DMSO): 3.70(3H、s)、4.30(4H、m)、7.65(1H、d)、7.90(1H、m)、8.00(1H、s)。

調製例141: 2-ブロモ-1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)エタノン

標記の化合物を、調製例16の記載と同様の条件で、1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)エタノン(5.0g、22.46mmol)から調製した。δ_H(DMSO): 4.40(2H、s)、7.70(1H、d)、8.10(1H、d)、8.35(1H、s)

調製例142: 3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

標記の化合物を、実施例1の記載と同様の条件で、2-ブロモ-1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)エタノン(調製例141、6.44g、21.32mmol)および2-イミダゾリジンチオンから調製した。δ_H(DMSO): 4.30(2H、m)、4.55(2H、m)、7.30(1H、s)、7.95(2H、m)、8.10(1H、s)、9.65(1H、br s); m/z(ES⁺)=304.93[M+H]⁺; RT=2.44分。

調製例143: 2-ブロモ-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

標記の化合物を、実施例11の記載と同様の条件で、3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩(調製例142、5.0g、12.99mmol)および臭素から調製した。δ_H(DMSO): 4.35-4.20(4H、m)、7.95(1H、d)、8.05(1H、d)、8.10(1H、s)、9.60(1H、br s)。

調製例144: 3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルバルデヒド

標記の化合物を、調製例138の記載と同様の条件で、2-ブロモ-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩(調製例143、1.5g、3.39mmol)から調製した。δ_H(DMSO): 3.90(2H、m)、4.20(2H、m)、7.95(1H、m)、8.10(1H、d)、8.25(1H、s)、9.20(1H、s)。

調製例145: 1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-3-メチルブタン-1-オン

2.0 M臭化イソ-ブチルマグネシウムのジエチルエーテル中溶液(24.0mL、48.16mmol)を、4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリル(3.3g、16.05mmol)のTHF(50.0mL)中溶液に、0℃、不活性雰囲気下で、5分間かけてゆっくり加えた。該混合物を1時間攪拌し、その後、氷浴をはずし、およびさらに16時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム(30mL)を該混合物にゆっくり加え、およびその後、EtOAc(150mL)および飽和塩化ナトリウム(100mL)間に分配した。該有機層を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 0.95(6H、m)、2.15(1H、m)、3.00(2H、m)、7.90(1H、d)、8.30(2H、m)。

調製例146: 2-ブロモ-1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-3-メチルブタン-1-オン

標記の化合物を、調製例16の記載と同様の条件で、1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-3-メチルブタン-1-オン(調製例145、4.0g、15.15mmol)から調製した。δ_H(DMSO): 1.00(3H、d)、1.15(3H、d)、2.35(1H、m)、5.80(1H、d)、7.95(1H、d)、8.40(2H、m)。

調製例147: 4-クロロ-N-メトキシ-3,N-ジメチルベンズアミド

標記の化合物を、調製例27の記載と同様の条件で、4-クロロ-3-メチル安息香酸(10.0g、58.62mmol)から調製した。δ_H(CDCl₃): 2.42(3H、s)、3.40(3H、s)、3.60(3H、s)、7.40(1H、d)、7.50(1H、d)、7.60(1H、s)。

調製例148: 1-(4-クロロ-3-メチルフェニル)プロパン-1-オン

標記の化合物を、調製例28の記載と同様の条件で、4-クロロ-N-メトキシ-3,N-ジメチルベンズアミド(調製例147、5.0g、23.40mmol)から調製した。δ_H(DMSO): 1.10(3H、t)、2.40(3H、s)、3.05(2H、q)、7.60(1H、d)、7.80(1H、d)、8.00(1H、s)。

調製例149: 2-ブロモ-1-(4-クロロ-3-メチルフェニル)プロパン-1-オン

標記の化合物を、調製例16の記載と同様の条件で、1-(4-クロロ-3-メチルフェニル)プロパン-1-オン(4.0g、21.90mmol)から調製した。δ_H(DMSO): 1.80(3H、d)、2.42(3H、s)、5.85(1H、q)、7.62(1H、d)、7.90(1H、d)、8.10(1H、s)。

調製例150: 2-ブロモ-1-(5-フルオロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

攪拌する1-(5-フルオロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(調製例183、0.8g、3.96mmol)のTHF(30mL)中溶液に、PTAT(1.49g、3.96mmol)を加え、および該反応物をrtで72時間攪拌した。該反応混合物をろ過し、および該ろ液を真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 2.00(3H、d)、5.40(1H、q)、7.23(1H、d)、7.60(2H、m)、7.98(1H、d)、8.20(1H、d)、8.40(1H、d)。

調製例151: 2-ブロモ-3-(7-クロロナフタレン-1-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

標記の化合物を、実施例11の記載と同様の条件で、3-(7-クロロナフタレン-1-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩(実施例44)から調製したδ_H(DMSO): 3.90(1H、m)、4.20(3H、m)、7.71(1H、d)、7.80(3H、m)、8.05(1H、s)、8.17(1H、d)、8.26(1H、d)、9.60(1H、s)。

調製例152 - 157:
以下の化合物を表示の方法により調製した。

調製例158 - 166:
以下の化合物を表示の方法により調製した。

調製例167 - 175:
以下の化合物を表示の方法により調製した。

調製例176: 2-ブロモ-3-(7-クロロナフタレン-1-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

3-(7-クロロナフタレン-1-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩(実施例51、5.30g、14.4mmol)を、飽和NaHCO₃溶液(200mL)およびEtOAc(200mL)間に分配した。両層を分離して、さらに該水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた抽出液をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)および濃縮した。該結晶質の残渣をDCMに溶解し、0℃に冷却し、および臭素(0.75mL、14.6mmol)と反応させた。氷浴をはずした後、該高粘度の懸濁液をrtで10時間攪拌した。該沈殿物(標記の化合物)を集め、およびイソ-ヘキサン/DCM : 1/1で洗浄し、その後、真空で乾燥した。δ_H(DMSO): 3.93(1H、m)、4.21-4.26(3H、m)、7.70(1H、dd)、7.76(1H、dd)、7.82(1H、d)、8.03(1H、d)、8.17(1H、d)、8.26(1H、d)、9.64(1H、br s); m/z(ES⁺)=365.00、366.98[M+H]⁺; RT=2.64分。

調製例177: 3-(7-クロロナフタレン-1-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルバルデヒド

0℃にて2-ブロモ-3-(7-クロロナフタレン-1-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩(調製例176、4.57g、12.4mmol)をTHF(100mL)中に加え、2時間後、DMF(5.6mL、64.6mmol)を加え、および該混合物をrtで12時間攪拌し、その後、EtOAc(300mL)および飽和NH₄Cl溶液(100mL)間に分配した。該有機層を分離し、洗浄し(sat NaHCO₃溶液、その後ブライン)、および乾燥し(MgSO₄)、その後真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 3.57(2H、m)、4.37(2H、m)、7.59-7.66(3H、m)、7.77(1H、d)、7.96(1H、d)、8.08(1H、dd)、9.14(1H、s); m/z(ES⁺)=315.00[M+H]⁺; RT=2.49分。

調製例178: 6-フルオロナフタレン-1-カルボン酸

無水塩化アルミニウム(65g、487mmol)を、フラン-2-カルボン酸(25g、260mmol)のフルオロベンゼン(250mL)中懸濁液に、0℃で慎重に加えた。1時間後、該氷浴をはずし、および該混合物を75℃にゆっくり加熱し、およびこの温度でさらに12時間維持した。該混合物を2N HCl溶液(1.5L)に加え、その後、エーテル(3×300mL)に抽出した。合わせたエーテル層を水(250mL)で洗浄し、およびその後、飽和NaHCO₃溶液(3×250mL)で抽出した。該アルカリ性溶液を濃HCl溶液で酸性にし、およびEtOAc(3×250mL)で再抽出した。乾燥(MgSO₄)した後、真空で濃縮し、得られた固体残渣を、トルエン(50mL)の存在下、12時間攪拌した。ろ過して、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 7.56(1H、ddd)、7.66(1H、dd)、7.84(1H、dd)、8.16(2H、m)、8.97(1H、dd)、13.27(1H、br s); m/z(ES-)=189.19 [M-H]+; RT=3.14分。

調製例179: 6,7-ジフルオロナフタレン-1-カルボン酸

標記の化合物を、調製例178に記載の条件と同様の条件を用いて、1,2-ジフルオロベンゼンから調製した。δ_H(DMSO): 2.31(3H、s)、7.66(1H、dd)、8.13(1H、dd)、8.21(1H、d)、8.27(1H、d)、8.91(1H、dd)、13.70(1H、br s)。

調製例180: 6-フルオロナフタレン-1-イルアミン

アジ化ナトリウム(10.2g、157mmol)を、6-フルオロナフタレン-1-カルボン酸(調製例178、20.0g、105mmol)のCHCl₃(400mL)および濃H₂SO₄(100mL)中混合物に、40℃で5時間かけて少しずつ加えた。CHCl₃層を分離した後、該水層を氷(1kg)に加えた。生じた懸濁液を冷却しながら濃NH₄OH溶液でアルカリ性にし、およびその後、Et₂O(3×250mL)で抽出した。合わせた抽出液を洗浄し(ブライン)、乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮して、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 5.82(2H、br s)、6.66(1H、d)、7.06(1H、d)、7.23-7.27(2H、m)、7.49(1H、dd)、8.16(1H、dd); m/z(ES⁺)=162.06[M+H]⁺; RT=2.57分。

調製例181: 1-クロロ-6-フルオロナフタレン

亜硝酸ナトリウム(2.16g、31.3mmol)の水(50mL)中溶液を、0℃で15分間かけて6-フルオロナフタレン-1-イルアミン(調製例180、5.50g、34.2mmol)の希HCl(100mL、6M)中懸濁液に加えた。生じた混合物を冷所で1時間攪拌し、およびその後、塩化銅(I)の希HCl(100mL、6M)中懸濁液に加えた。2時間激しく攪拌した後、水(1L)を該懸濁液に加え、エーテル(3×200mL)で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し(MgSO₄)、および続いて真空で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルのフラッシュ-クロマトグラフィー(溶離液: ヘキサン／EtOAc : 6／1)で精製し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 7.33(1H、dd)、7.38(1H、ddd)、7.46(1H、d)、7.63(1H、dd)、7.72(1H、d)、8.01(1H、dd)。

調製例182: 1-(5-フルオロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オ−ル

n-ブチルリチウム(5.5mL、2.5Mヘキサン中溶液)を1-ブロモ-5-フルオロナフタレン(M.S. Newman et al, J. Org. Chem., 1959, 24, 509-512)(2.40g、10.7mmol)のTHF(50mL)中溶液に-78℃でゆっくり加えた。1時間攪拌した後、プロピオンアルデヒド(2.5mL、34.7mmol)を該緑色の溶液に加え、および該CO₂/IPAバスを取り外した。さらに90分間攪拌した後、該混合物をsat. NH₄Cl溶液(250mL)に加えた。EtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた抽出液を乾燥し(MgSO₄)、および続いて真空で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルのフラッシュ-クロマトグラフィー (溶離液: ヘキサン／EtOAc : 4／1)で精製し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 0.93(3H、t)、1.72(2H、m)、5.24(1H、m)、5.37(1H、d)、7.33(1H、dd)、7.53(1H、m)、7.64(1H、dd)、7.74(1H、d)、7.98(1H、d)、8.01(1H、d)。

調製例183: 1-(5-フルオロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン

1-(5-フルオロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オ−ル(調製例182、1.62g、7.93mmol)の無水DCM(75mL)中溶液に、デス-マーティンペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）(3.40g、8.02mmol)を加えた。rtで2時間攪拌した後、アルカリ性チオ硫酸ナトリウム溶液(8.0gのNa₂SO₃を30mLの飽和NaHCO₃溶液に溶解)を加え、および該乳濁液をさらに10分間激しく攪拌し、その後さらに水(〜100mL)で希釈した。EtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。乾燥 (MgSO₄)した後、および真空で濃縮し、該残渣をシリカゲルのフラッシュ-クロマトグラフィー(溶離液: ヘキサン／EtOAc : 4／1)で精製し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 1.17(3H、t)、3.14(2H、q)、7.43(1H、dd)、7.61(1H、m)、7.73(1H、dd)、8.16(1H、d)、8.26(2H、m)。

調製例184: 1-(5-フルオロナフタレン-1-イル)ブタン-1-オ−ル

標記の化合物を、調製例182の記載と同様の条件で、1-ブロモ-5-フルオロナフタレンおよびブチルアルデヒドから調製した。δ_H(DMSO): 0.91(3H、t)、1.44、1.55(4H、2m)、5.30(1H、m)、5.37(1H、d)、7.33(1H、dd)、7.54(1H、m)、7.62(1H、dd)、7.75(1H、d)、7.98(1H、d)、8.01(1H、d)。

調製例185: 1-フルオロ-6-メチルナフタレン

亜硝酸ナトリウム(1.84g、26.7mmol)の水(20mL)中溶液を、6-メチルナフタレン-1-イルアミン(調製例79、4.10g、26.1mmol)の希HCl(40mL、6M)中懸濁液に0℃で激しく攪拌しながら少しずつ加えた。2時間後、テトラフルオロホウ酸(9.5mL、48％)を加え、および該混合物をさらに30分間を冷所で攪拌した。該沈殿物を集め、テトラフルオロホウ酸水溶液(50mL、20％)および水(50mL)で洗浄し、および真空、rtで3日間乾燥した。該粉末ジアゾニウム塩を160℃に15分間加熱した。rtに冷却した後、該残渣をエーテル(300mL)に入れ、およびNaHCO₃溶液およびブラインで洗浄した。乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルのフラッシュ-クロマトグラフィー(溶離液: ヘキサン／EtOAc : 9／1)で精製し、標記の化合物を得た。ジアゾニウム塩: δ_H(DMSO): 2.62(3H、s)、7.98-8.05(2H、m)、8.22(1H、s)、8.43(1H、d)、8.83(1H、d)、9.13(1H、d); 標記の化合物: δ_H(DMSO): 2.51(3H、s)、7.25(1H、dd)、7.45-7.50(1H、m)、7.69(1H、d)、7.79(1H、s)、7.97(1H、d)。

調製例186: 5-フルオロナフタレン-2-カルバルデヒド

二酸化セレン (2.07g、18.7mmol)および1-フルオロ-6-メチルナフタレン(調製例185、734mg、4.58mmol)のジオキサン(20mL)中混合物を、7日間加熱還流した。該混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、ろ過し、および水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。乾燥し(MgSO₄)および真空で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルのフラッシュ-クロマトグラフィー(溶離液: ヘキサン／EtOAc : 4／1)で精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 7.27(1H、dd)、7.46(1H、ddd)、7.74(1H、d)、7.93(1H、dd)、8.13(1H、d)、8.29(1H、s)、10.11(1H、s)。

調製例187: 1-(5-フルオロナフタレン-2-イル)プロパン-1-オ−ル

塩化エチルマグネシウム(0.8mL、2Mエーテル中溶液)を、-78℃で5-フルオロナフタレン-2-カルバルデヒド(調製例186、117mg、0.672mmol)のTHF中溶液に加えた。該CO₂/IPAバスを取り外し、および該混合物をrtで12時間攪拌し、その後sat. NH₄Cl溶液(50mL)を加えた。該層を分離し、および該水層をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を洗浄し(ブライン)、乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュ-クロマトグラフィー(溶離液: ヘキサン／EtOAc : 4／1)で精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 0.99(3H、t)、1.91(2H、dq)、4.82(1H、t)、7.16(1H、dd)、7.43(1H、ddd)、7.56(1H、dd)、7.65(1H、d)、7.84(1H、s)、8.13(1H、d)。

実施例1: 3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

2-ブロモ-1-ナフタレン-1-イル-エタノン(調製例1、0.643g、2.58mmol)および2-イミダゾリジンチオン(0.264g、2.58mmol)を、EtOH(15mL)およびAcOH(7mL)に溶解し、および該反応物を16時間加熱還流した。該反応混合物をrtに冷却し、および該沈殿物をろ過し、Et₂O(2×20mL)で洗浄し、および乾燥し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 4.06(2H、m)、4.26(2H、m)、7.03(1H、s)、7.62 - 7.70(4H、m)、7.98(1H、m)、8.07(1H、m)、8.14(1H、m)、9.66(1H、br s); m/z(ES⁺)=253[M+H]⁺; RT=2.44分。

実施例2: 3-ナフタレン-2-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

2-ブロモ-1-ナフタレン-2-イルエタノン(0.25g、1mmol)および2-イミダゾリジンチオン(0.1g、1mmol)をEtOH(8mL)およびAcOH(4mL)に溶解し、および該反応物を4時間加熱還流した。該反応混合物をその後rtに冷却し、および該沈殿物をろ過し、Et₂O(2×20mL)で洗浄し、および真空で乾燥し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 4.06(2H、m)、4.26(2H、m)、7.03(1H、s)、7.62 - 7.70(4H、m)、7.98(1H、m)、8.07(1H、m)、8.14(1H、m)、9.66(1H、br s); m/z(ES⁺)=253[M+H]⁺; RT=2.44分。

実施例3: 2-メチル-3-ナフタレン-2-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

2-ブロモ-1-ナフタレン-2-イルプロパン-1-オン(調製例3、3.74g、14.2mmol)および2-イミダゾリジンチオン(1.45g、14.2mmol)をAcOH(20mL)およびEtOH(40mL)に溶解し、および16時間加熱還流した。該反応混合物をrtに冷却し、および沈殿した固体をろ過し、Et₂O(2×40mL)で洗浄し、および乾燥し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 2.31(3H、s)、4.25(2H、m)、4.37(2H、m)、7.64(3H、m)、8.04(2H、m)、8.11 - 8.15(2H、m)、9.60(1H、br s); m/z(ES⁺)=267.1[M+H]⁺; RT=2.42分。

実施例4: 2-ブロモ-3-ナフタレン-2-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

3-ナフタレン-2-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩(実施例2、1g、3.0mmol)を飽和Na₂CO₃溶液(30mL)およびDCM(3×30mL)間に分配した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮した。該残渣をDCM(10mL)に溶解し、および0℃に冷却した。臭素(154μL、3.0mmol)を加え、および該反応物を0℃で30分間攪拌し、その後、rtに加温し、および1時間攪拌した。該反応混合物をEt₂O(30mL)で希釈し、および該固体をろ過し、およびEt₂O(2×30mL)で洗浄し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 4.25(2H、m)、4.38(2H、m)、7.66(3H、m)、8.04(1H、d)、8.08(1H、d)、8.14(1H、d)、8.21(1H、s)、9.62(1H、br s); m/z(ES⁺)=331[M+H]⁺; RT=2.86分。

実施例5: 2-クロロ-3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール塩酸塩

3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩(実施例1、1g、3.0mmol)を飽和NaHCO₃溶液(40mL)およびDCM(2×50mL)間に分配した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮した。該残渣をアセトン(70mL)に溶解し、および0℃に冷却した。ベンジルトリメチルアンモニウムテトラクロロヨウ素酸塩(1.28g、3.1mmol)を5分間かけて少しずつ加え、および該反応物を0℃で1時間、その後rtで2時間攪拌した。該反応混合物をろ過し、およびMeCN:Et₂O(1:2、2×25mL)で、その後Et₂O(2×25mL)で洗浄した。該固体を熱ⁱPrOHで粉末とし、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 3.91(1H、m)、4.19(3H、m)、7.71(4H、m)、7.91(1H、m)、8.10(1H、m)、8.20(1H、m)、10.42(1H、br s); m/z(ES⁺)=286[M+H]⁺; RT=2.56分。

実施例6: 3-チエノ[2,3-b]チオフェン-2-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

2-ブロモ-1-チエノ[2,3-b]チオフェン-2-イルエタノン(調製例6、420mg、1.61mmol)および2-イミダゾリジンチオン(164mg、1.61mmol)をAcOH(5mL)およびEtOH(10mL)中で48時間加熱還流した。該反応混合物をrtに冷却し、および沈殿した固体をろ過し、およびEt₂Oで洗浄し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 4.34(2H、m)、4.64(2H、m)、7.05(1H、s)、7.38(1H、d)、7.72(1H、d)、7.75(1H、s)、9.75(1H、br s); m/z(ES⁺)=265[M+H]⁺; RT=2.54分。

実施例7: 3-(4-メチルナフタレン-1-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

攪拌する2-ブロモ-1-(4-メチルナフタレン-1-イル)エタノン(調製例7、0.54g、1.9mmol)およびイミダゾリジン-2-チオン(0.2g、1.9mmol)のEtOH(10mL)中溶液を加熱還流し、およびAcOH(5mL)を加えた。該反応物を24時間還流攪拌し、その後、0℃に冷却した。該固体をろ過して集め、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 2.73(3H、s)、4.01(2H、m)、4.24(2H、m)、6.94(1H、s)、7.51(1H、d)、7.57(1H、d)、7.67(2H、m)、7.97(1H、d)、8.16(1H、d)、9.59(1H、br s); m/z(ES⁺)=267[M+H]⁺; RT=2.90分。

実施例8: 2-(5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-3-イル)キノリン臭化水素酸塩

2-ブロモ-1-キノリン-2-イルエタノン(調製例11、98mg、0.392mmol)のEtOHおよびAcOH(2:1、15mL)の混合液中溶液にイミダゾリジン-2-チオン(42mg、0.411mmol)を加え、および生じた懸濁液を12時間加熱還流した。氷浴中で冷却し、自然に生じた沈殿物を集め、およびEtOAcで洗浄し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 4.39(2H、dd)、5.07(2H、dd)、7.72(1H、m)、7.83(1H、s)、7.88(1H、m)、8.08(2H、m)、8.16(1H、d)、8.55(1H、d)、9.69(1H、br s); m/z(ES⁺)=254.09[M+H]⁺; RT=2.64分。

実施例9: 3-(4-フルオロナフタレン-1-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

2-ブロモ-1-(4-フルオロナフタレン-1-イル)エタノン(調製例12、0.60g、2.25mmol)および2-イミダゾリジンチオン(0.23g、2.25mmol)を、AcOH(7mL)およびEtOH(14mL)中で16時間加熱還流した。該反応混合物をrtに冷却し、および沈殿した固体をろ過し、およびEt₂Oで洗浄し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 4.06(2H、m)、4.27(2H、m)、7.04(1H、s)、7.52(1H、m)、7.75(3H、m)、8.05(1H、m)、8.19(1H、m)、9.68(1H、br s); m/z(ES⁺)=271[M+H]⁺; RT=1.77分。

実施例10: 3-ナフタレン-2-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩

2-ブロモ-3-ナフタレン-2-イル-3-オキソプロピオン酸エチルエステル(調製例14、5.58g、17.4mmol)および2-イミダゾリジンチオン(1.78g、17.4mmol)を、AcOH(25mL)およびEtOH(50mL)中で16時間加熱還流した。該溶媒を真空で除去し、および該残渣をMeCN(80mL)およびEt₂O(5mL)に溶解した。沈殿した固体をろ過し、およびEt₂O(2×40mL)で洗浄し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 1.03(3H、t)、4.12(2H、q)、4.29(4H、m)、7.66(3H、m)、8.04(2H、d)、8.08(1H、d)、8.24(1H、s)、10.10(1H、br s); m/z(ES⁺)=325[M+H]⁺; RT=2.69分。

実施例11: 2-ブロモ-3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩(実施例1、5g、15.0mmol)を飽和NaHCO₃溶液(70mL)およびDCM(2×75mL)間に分配した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮した。該残渣をDCM(50mL)に溶解し、および0℃に冷却した。臭素(0.77mL、15.0mmol)のDCM(7mL)中溶液を滴加し、該反応物をrtに加温し、および3時間攪拌した。該反応混合物をEt₂O(50mL)で希釈し、および該沈殿物をろ過し、MeCN:Et₂O(2:1、3×50mL)およびその後Et₂O(2×30mL)で洗浄し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 3.90(1H、m)、4.17(3H、m)、7.66(2H、m)、7.72(2H、m)、7.89(1H、m)、8.10(1H、m)、8.20(1H、d)、9.66(1H、br s); m/z(ES⁺)=331[M+H]⁺; RT=2.44分。

実施例12: 2-メチル-3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

2-ブロモ-1-ナフタレン-1-イルプロパノン(調製例16、4.28g、16.3mmol)およびイミダゾリジン-2-チオン(1.64g、16.3mmol)をEtOH(15mL)およびAcOH(7.5mL)に溶解し、および該反応物を4時間加熱還流した。該反応混合物を一晩冷却し、および該沈殿物をろ過して集め、アセトニトリル(20mL)およびEt₂O(2×20mL)で洗浄し、その後乾燥し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 2.05(3H、s)、3.82(1H、m)、4.07(1H、m)、4.28(2H、m)、7.65 - 7.70(4H、m)、7.81(1H、m)、8.05(1H、m)、8.18(1H、m)、9.58(1H、br s); m/z(ES⁺)=266.99[M+H]⁺; RT=2.62分。

実施例13: 3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イルメタノール

3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルバルデヒド(調製例17、281mg、1.0mmol)をアルゴン雰囲気下でMeOH(10mL)に懸濁し、および0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(57mg、1.5mmol)を加え、および該反応物を0℃で2時間、その後rtで16時間攪拌した。水(40mL)を加え、および該沈殿物をろ過し、水(2×20mL)で洗浄し、および真空下40℃で乾燥し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 3.32(2H、s)、3.98(4H、m)、5.19(1H、br s)、7.59(4H、m)、7.85(1H、m)、8.04(2H、m); m/z(ES⁺)=283[M+H]⁺; RT=2.26分。

実施例14: 2-エチニル-3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール

N-ブチルリチウム(0.256mL、0.64mmol)を0℃でTHF中ジイソプロピルアミン(89.4μL、0.64mmol)に加えた。10分後、該溶液を-78℃に冷却し、およびトリメチルシリルジアゾメタン(0.51mL、1.02mmol、2M THF中)を加えた。1時間後、THF(10mL)中 3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルバルデヒド(調製例17、150mg、0.535mmol)を滴加し、および該反応物をrtに加温した。3時間加熱還流した後、該溶液を冷却し、およびDCM(3×25mL)および水(20mL)間に分配した。該有機層を分離し、乾燥し(MgSO₄)、ろ過し、および真空で濃縮した。該残渣を、シリカゲルを用いアセトン:ヘキサン(1:1)で溶出して精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃)7.85(3H、m)、7.42(4H、m)、4.10(2H、m)、3.40(2H、m)、2.90(1H、s); m/z(ES⁺)=277.01 [M-H]+; RT=2.45分。

実施例15: 3-(7-クロロナフタレン-1-イル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

2-ブロモ-1-(7-クロロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(調製例19、1.45g、4.87mmol)のEtOHおよびAcOH(1:1、100mL)混合液中溶液にイミダゾリジン-2-チオン(580mg、5.68mmol)を加え、および生じた懸濁液を12時間加熱還流した。該溶媒を真空で除去し、および該残渣を希NaOH溶液(300mL)およびEtOAc(100mL)間に分配した。両層を分離して、さらに該水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた抽出液をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)および濃縮した。シリカゲルのフラッシュ-クロマトグラフィー(溶離液 DCM:MeOH、10:1)で精製し、標記の化合物の遊離塩基を得た。該遊離塩基をMeOH(150mL)に入れ、および臭化水素酸(30％酢酸中、1.0mL)と反応させた。該溶媒を除去した後、該残渣をEtOAcおよびアセトニトリル(10:1、50mL)の混合液中で、標記の化合物が結晶化するまで攪拌し、ろ過して集めた。δ_H(DMSO): 2.06(3H、s)、3.89(1H、ddd)、4.06-4.27(3H、m)、7.69(1H、dd)、7.72-7.78(2H、m)、7.94(1H、s)、8.16(1H、d)、8.23(1H、dd)、9.55(1H、br s); m/z(ES⁺)=300.96[M+H]⁺; RT=2.56分。

実施例16: 1-(3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)エタノール

3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルバルデヒド(調製例17、200mg、0.71mmol)をアルゴン雰囲気下でTHF(25mL)に溶解し、および0℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(3.0M Et₂O中、0.71mL、2.14mmol)を加え、および該反応物を0℃で1時間、その後rtで16時間攪拌した。該反応物を水(40mL)でクエンチし、およびEtOAc(3×40mL)に抽出した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.24、1.35(3H、2d)、2.52(1H、br s)、3.30(2H、m)、4.03(2H、m)、4.49(1H、m)、7.27 - 7.53(4H、m)、7.73 - 7.90(3H、m); m/z(ES⁺)=297[M+H]⁺; RT=2.26分。

実施例17: 3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボニトリル

3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルバルデヒド(調製例17、300mg、1.07mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(97mg、1.39mmol)をギ酸(10mL)に溶解し、および100℃に16時間加熱した。該反応混合物をEt₂O(50mL)で希釈し、および該固体をろ過し、およびEt₂O(2×30mL)で洗浄した。該固体を、シリカゲルを用いMeOH:DCM(3:97)で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 3.50(1H、m)、3.61(1H、m)、4.28(2H、m)、7.62(4H、m)、7.79(1H、d)、7.97(1H、d)、8.04(1H、d); m/z(ES⁺)=278[M+H]⁺; RT=2.31分。

実施例18: 2-メチルスルファニル-3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール

2-ブロモ-3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩(実施例11、0.5g、1.21mmol)をアルゴン雰囲気下でTHF(20mL)に懸濁し、および0℃に冷却した。塩化エチルマグネシウム(2.0M Et₂O中、1.8mL、3.64mmol)を5分間かけて滴加し、および該反応物を0℃で2時間攪拌した。ジメチルジスルフィド(0.22mL、2.43mmol)を加え、および該反応混合物をrtで16時間攪拌した。該反応物を飽和NH₄Cl溶液(40mL)でクエンチし、その後EtOAc(3×30mL)に抽出した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いMeOH:DCM(1:19)で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 2.18(3H、s)、3.41(2H、m)、4.10(2H、m)、7.45(1H、d)、7.55(3H、m)、7.83(1H、m)、7.95(2H、m); m/z(ES⁺)=299[M+H]⁺; RT=2.45分。

実施例19:(3-ナフタレン-2-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)メタノール

3-ナフタレン-2-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルバルデヒド(調製例20、0.5g、1.78mmol)をアルゴン雰囲気下でMeOH(20mL)に懸濁し、および0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.10g、2.68mmol)を加え、および該反応物を0℃で0.5時間攪拌し、その後rtに2時間加温した。水(40mL)を加え、および該沈殿物をろ過し、および水(2×20mL)およびEt₂O(2×20mL)で洗浄し、および乾燥し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 3.70(2H、m)、4.01(2H、m)、4.28(2H、d)、5.34(1H、m)、7.58(3H、m)、7.98(3H、m)、8.03(1H、m); m/z(ES⁺)=283[M+H]⁺; RT=2.27分。

実施例20: 1-(3-ナフタレン-2-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)エタノール

3-ナフタレン-2-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルバルデヒド(調製例20、200mg、0.71mmol)をアルゴン雰囲気下でTHF(25mL)に溶解し、および0℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(3.0M Et₂O中、0.71mL、2.14mmol)を滴加し、および該反応物を0℃で1時間維持し、その後rtで16時間攪拌した。水(40mL)を加え、および該反応混合物をEtOAc(3×30mL)に抽出した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.46(3H、d)、3.40(1H、br s)、3.66(2H、m)、4.14(2H、m)、4.86(1H、m)、7.47(1H、d)、7.56(2H、m)、7.90(4H、m); m/z(ES⁺)=297[M+H]⁺; RT=2.40分。

実施例21: 2-(3-ナフタレン-2-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)プロパン-2-オール

3-ナフタレン-2-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩(実施例10、1g、2.5mmol)を飽和NaHCO₃溶液(40mL)およびDCM(3×30mL)間に分配した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮した。該残渣をアルゴン雰囲気下でTHF(20mL)に溶解し、および0℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(3.0M Et₂O中、2.5mL、7.4mmol)を滴加し、および該反応物を0℃で1時間、その後rtで16時間攪拌した。水(40mL)を加え、および該反応混合物をEtOAc(3×30mL)に抽出した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮し、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.37(6H、s)、3.43(2H、m)、4.06(2H、m)、7.44(1H、dd)、7.56(2H、m)、7.89(4H、m); m/z(ES⁺)=311[M+H]⁺; RT=2.45分。

実施例22: 3-(4-フルオロナフタレン-1-イル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

2-ブロモ-1-(4-フルオロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(調製例22、4.59g、16.3mmol)および2-イミダゾリジンチオン(1.67g、16.3mmol)をAcOH(20mL)およびEtOH(40mL)中で24時間加熱還流した。該溶媒を真空で除去し、および該残渣をMeCN(10mL)に溶解し、Et₂O(80mL)を加えた。沈殿した固体をろ過し、およびEt₂O(2×30mL)で洗浄し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 2.05(3H、s)、3.85(1H、m)、4.09(1H、m)、4.20(2H、m)、7.54(1H、m)、7.71(1H、m)、7.75(2H、m)、7.88(1H、m)、8.20(1H、m)、9.56(1H、br s); m/z(ES⁺)=285[M+H]⁺; RT=2.56分。

実施例23: 2-エチル-3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

2-ブロモ-1-ナフタレン-1-イルブタン-1-オン(調製例24、0.82g、3.0mmol)および2-イミダゾリジンチオン(0.30g、3.0mmol)をAcOH(10mL)およびEtOH(20mL)に溶解し、および8時間加熱還流し、その後、rtで72時間攪拌した。該溶媒を真空で除去し、および該残渣を飽和NaHCO₃溶液(40mL)およびEtOAc(2×40mL)間に分配した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いMeOH:DCM(2:23)で溶出するクロマトグラフィーにより精製した。該残渣をEtOAc(20mL)に溶解し、およびAcOH中30％HBr(1mL)を加えた。該溶媒を真空で除去し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 1.04(3H、t)、2.33 - 2.47(2H、m)、3.83(1H、m)、4.06(1H、m)、4.21(2H、m)、7.67(4H、m)、7.83(1H、m)、8.09(1H、m)、8.17(1H、m)、9.68(1H、br s); m/z(ES⁺)=281[M+H]⁺; RT=2.52分。

実施例24: 2-イソプロピル-3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

2-ブロモ-3-メチル-1-ナフタレン-1-イルブタン-1-オン(調製例26、0.39g、1.3mmol)および2-イミダゾリジンチオン(0.14g、1.3mmol)をAcOH(5mL)およびEtOH(10mL)に溶解し、および16時間加熱還流した。該溶媒を真空で除去し、および該残渣を飽和NaHCO₃溶液(40mL)およびEtOAc(3×30mL)間に分配した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いMeOH:DCM(2:23)で溶出するクロマトグラフィーにより精製した。該残渣をMeCN(20mL)に溶解し、AcOH中30％HBr(0.5mL)を加えた。該溶媒を真空で除去し、および該残渣をMeCN(5mL)に溶解し、およびEt₂O(25mL)に加えた。該固体をろ過し、および乾燥し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 1.10(3H、d)、1.15(3H、d)、2.69(1H、m)、3.80(1H、m)、4.01(1H、m)、4.20(2H、m)、7.68(4H、m)、7.84(1H、m)、8.09(1H、m)、8.17(1H、m)、9.74(1H、br s); m/z(ES⁺)=295[M+H]⁺; RT=2.62分。

実施例25: [3-(7-クロロナフタレン-1-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-メタノール

3-(7-クロロナフタレン-1-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルバルデヒド(調製例177、1.14g、3.62mmol)のエタノール／水 : 5／1(60mL)中溶液に水素化ホウ素ナトリウム(300mg、7.92mmol)を加えた。12時間攪拌した後、該溶液を希HCl溶液で酸性化し、およびさらに水(100mL)で希釈した。真空で濃縮した後、該残渣をメタノール(〜50mL)で2回共蒸留し、その後EtOAc(200mL)およびsat.NaHCO₃溶液(200mL)間に分配した。該有機層を分離し、および該水層をさらにEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた抽出液を洗浄し(ブライン)、乾燥し(MgSO₄)および濃縮した。該残渣をフラッシュ-クロマトグラフィー(溶離液 : DCM／メタノール : 8/2)で精製し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 3.35(1H、m)、3.47(1H、m)、3.95-4.05(3H、m)、5.40(1H、br s)、7.64-7.69(3H、m)、7.86(1H、d)、8.11-8.15(2H、m); m/z(ES⁺)=317.05[M+H]⁺; RT=2.50分。

実施例26: 3-(6-フルオロナフタレン-2-イル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

攪拌する2-ブロモ-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)プロパン-1-オン(調製例32、0.86g、4.1mmol)およびイミダゾリジン-2-チオン(0.42g、4.1mmol)のEtOH(20mL)中溶液を加熱還流し、およびAcOH(10mL)を加えた。該反応物を24時間還流攪拌し、およびその後rtに冷却した。アセトニトリル(20mL)を加え、および固体が沈殿した。該沈殿物をろ過して集め、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 2.31(3H、s)、4.24(2H、m)、4.35(2H、m)、7.56(1H、td)、7.69(1H、d)、7.85(1H、dd)、8.10(1H、d)8.15(1H、m)、8.19(1H、s)、9.50(1H、br s); m/z(ES⁺)=285[M+H]⁺; RT=2.56分。

実施例27: 3-(6-クロロナフタレン-2-イル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

攪拌する2-ブロモ-1-(6-クロロナフタレン-2-イル)プロパン-1-オン(調製例36、1.27g、4.3mmol)およびイミダゾリジン-2-チオン(0.43g、4.3mmol)のEtOH(20mL)中溶液を加熱還流し、およびAcOH(10mL)を加えた。該反応物を24時間還流攪拌した。該反応物をrtに冷却し、および生じた沈殿物をろ過して集め、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 2.31(3H、s)、4.25(2H、m)、4.35(2H、m)、7.65(1H、dd)、7.77(1H、dd)、8.11(2H、m)、8.18(2H、s)、9.52(1H、br s); m/z(ES⁺)=301[M+H]⁺; RT=2.74分。

実施例28: 2-エチル-3-ナフタレン-2-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

攪拌する2-ブロモ-1-ナフタレン-2-イルブタン-1-オン(調製例38、0.87g、3.5mmol)およびイミダゾリジン-2-チオン(0.36g、3.5mmol)のEtOH(10mL)中溶液を加熱還流し、およびAcOH(5mL)を加えた。該反応物を48時間還流攪拌し、およびその後rtに冷却した。該溶媒を真空で除去し、EtOAcおよびアセトニトリルを加え、および固体が沈殿した。該溶媒を真空で除去し、得られた固体をEt₂Oで粉末とし、およびその後ろ過して集め、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 1.17(3H、t)、2.69(2H、q)、4.24(2H、m)、4.31(2H、m)、7.64(3H、m)、8.04(2H、m)、8.11(2H、m)、9.70(1H、br s); m/z(ES⁺)=281[M+H]⁺; RT=2.64分。

実施例29: 3-(2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール臭化水素酸塩

攪拌する1-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-2-ブロモプロパン-1-オン(調製例43、0.4g、1.8mmol)およびイミダゾリジン-2-チオン(0.18g、1.8mmol)のEtOH(10mL)中溶液を加熱還流し、およびAcOH(5mL)を加えた。該反応物を48時間加熱還流し、rtに冷却し、および該溶媒を真空で除去した。EtOAcを該残渣に加え、および沈殿が生じた。該固体をろ過して集め、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 2.28(3H、s)、4.24(4H、m)、7.64(1H、t)、7.74(1H、t)、8.12(1H、d)、8.39(1H、d)、9.57(1H、br s); m/z(ES⁺)=274[M+H]⁺; RT=2.12分。

実施例30: 3-(5-クロロナフタレン-1-イル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

2-ブロモ-1-(5-クロロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(調製例71、118mg、0.4mmol)および2-イミダゾリジンチオン(41mg、0.4mmol)をEtOH(10mL)およびAcOH(5mL)中で24時間加熱還流した。該反応混合物をrtに冷却し、および真空で濃縮した。EtOAc(20mL)を該残渣に加え、および生じた沈殿物をろ過し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 2.05(3H、s)、3.84(1H、m)、4.07(1H、m)、4.19(2H、t)、7.62(1H、t)、7.85(4H、m)、8.43(1H、d)、9.52(1H、br s); RT=2.56分; m/z(ES⁺)=301[M+H]⁺.

実施例31: 3-ナフタレン-1-イル-2-プロピル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

2-ブロモ-1-ナフタレン-1-イルペンタン-1-オン(調製例71、1.57g、5.4mmol)および2-イミダゾリジンチオン(0.55g、5.4mmol)をEtOH(20mL)およびAcOH(10mL)中で16時間加熱還流した。該反応混合物をrtに冷却し、および真空で濃縮した。EtOAc(20mL)を加え、および生じた沈殿物をEt₂Oで粉末とし、およびろ過し、Et₂O(2×20mL)で洗浄し、および真空下で乾燥し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 0.73(3H、t)、1.44(2H、m)、2.31(1H、m)、2.43(1H、m)、3.82(1H、m)、4.05(1H、m)、4.21(2H、t)、7.67(4H、m)、7.84(1H、m)、8.08(1H、m)、8.16(1H、m)、9.71(1H、br s); m/z(ES⁺)=295[M+H]⁺; RT=2.69分。

実施例32: 2-メトキシメチル-3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール

3-ベンジルオキシ-2-ブロモ-1-ナフタレン-1-イルプロパン-1-オン(調製例65、1.44g、3.9mmol)および2-イミダゾリジンチオン(0.40g、3.9mmol)をAcOH(10mL)およびMeOH(20mL)中で48時間加熱還流した。該溶媒を真空で除去し、および該残渣を飽和NaHCO₃溶液(100mL)およびEtOAc(3×100mL)間に分配した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いMeOH:DCM 1:49 から3:97で溶出してクロマトグラフを行い、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 3.45(2H、m)、4.09(2H、s)、4.18(2H、m)、5.34(3H、s)、7.47(1H、m)、7.57(3H、m)、7.95(3H、m); m/z(ES⁺)=297[M+H]⁺; RT=2.47分。

実施例33: 3-(4-クロロナフタレン-1-イル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

2-ブロモ-1-(4-クロロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(調製例72、6.05g、20.3mmol)および2-イミダゾリジンチオン(2.08g、20.3mmol)を、EtOH(100mL)およびAcOH(50mL)中で24時間加熱還流した。該反応混合物をrtに冷却し、および真空で濃縮した。Et₂O(100mL)を該残渣に加え、およびこれをrtで30分間攪拌した。該固体をろ過し、およびEt₂O(2×40mL)で洗浄し、および真空下で乾燥し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 2.06(3H、s)、3.86(1H、m)、4.09(1H、m)、4.20(2H、t)、7.69(1H、d)、7.76(1H、m)、7.83(1H、m)、7.91(2H、d)、8.34(1H、d)、9.53(1H、br s); m/z(ES⁺)=301[M+H]⁺; RT=2.61分。

実施例34: 2-シクロプロピル-3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

2-ブロモ-2-シクロプロピル-1-ナフタレン-1-イルエタノン(調製例73、282mg、0.98mmol)および2-イミダゾリジンチオン(100mg、0.98mmol)をEtOH(10mL)およびAcOH(5mL)中で16時間加熱還流した。該反応混合物をrtに冷却し、および真空で濃縮した。該残渣を飽和NaHCO₃溶液(30mL)およびEtOAc(3×30mL)間に分配した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いMeOH:DCM 7:93で溶出してクロマトグラフを行った。該生成物をHBr(30％ AcOH中)で酸性化し、および該残渣をMeCNおよびアセトンから結晶化し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 0.51(2H、m)、0.75(2H、m)、1.69(1H、m)、3.83(1H、m)、4.09(1H、m)、4.19(2H、t)、7.65(2H、m)、7.71(2H、m)、7.89(1H、m)、8.09(1H、m)、8.17(1H、d)、9.69(1H、br s); m/z(ES⁺)=293[M+H]⁺; RT=2.45分。

実施例35: 3-(5-クロロナフタレン-1-イル)-2-エチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

2-ブロモ-1-(5-クロロナフタレン-1-イル)ブタン-1-オン(調製例74、0.43g、1.38mmol)および2-イミダゾリジンチオン(0.14g、1.38mmol)をEtOH(10mL)およびAcOH(5mL)中で16時間加熱還流した。該反応物をrtに冷却し、および真空で濃縮した。該残渣をアセトン(20mL)およびEtOAc(30mL)で粉末とし、および該ろ過した固体をEtOAc(20mL)、Et₂O(2×20mL)で洗浄し、および真空下で乾燥し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 1.03(3H、t)、2.39(2H、m)、3.82(1H、m)、4.05(1H、m)、4.20(2H、t)、7.63(1H、m)、7.84(4H、m)、8.43(1H、d)、9.66(1H、br s); m/z(ES⁺)=315[M+H]⁺; RT=2.79分。

実施例36: 2-イソプロピル-3-ナフタレン-2-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール

2-ブロモ-3-メチル-1-ナフタレン-2-イルブタン-1-オン(調製例75、0.70g、2.4mmol)および2-イミダゾリジンチオン(0.24g、2.4mmol)をEtOH(10mL)およびAcOH(5mL)中で16時間加熱還流した。該反応混合物をrtに冷却し、および真空で濃縮した。該残渣を飽和NaHCO₃溶液(50mL)およびEtOAc(3×20mL)間に分配した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いMeOH:DCM 7:93で溶出してクロマトグラフを行い、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.20(6H、d)、3.04(1H、m)、3.65(2H、t)、4.15(2H、t)、7.42(1H、m)、7.56(2H、m)、7.79(1H、s)、7.90(3H、m); m/z(ES⁺)=295[M+H]⁺; RT=2.62分。

実施例37: 3-(4-フルオロナフタレン-1-イル)-2-イソプロピル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール

2-ブロモ-1-(4-フルオロナフタレン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オン(調製例76、0.59g、1.9mmol)および2-イミダゾリジンチオン(0.22g、2.1mmol)をEtOH(10mL)およびAcOH(5mL)中で24時間加熱還流した。該反応混合物をrtに冷却し、および真空で濃縮した。該残渣を飽和NaHCO₃溶液(50mL)およびEtOAc(3×20mL)間に分配した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、およびシリカゲルを用いMeOH:DCM 1:9で溶出してクロマトグラフを行い、標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 1.07(3H、d)、1.18(3H、d)、2.69(1H、m)、3.47(2H、m)、4.16(2H、m)、7.22(1H、m)、7.38(1H、m)、7.65(2H、m)、7.81(1H、m)、8.21(1H、m); m/z(ES⁺)=313[M+H]⁺; RT=2.87分。

実施例38: 3-(5-クロロナフタレン-1-イル)-2-シクロプロピル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

2-ブロモ-1-(5-クロロナフタレン-1-イル)-2-シクロプロピルエタノン(調製例77、140mg、0.43mmol)および2-イミダゾリジンチオン(44mg、0.43mmol)をEtOH(6mL)およびAcOH(3mL)中で24時間加熱還流した。該反応混合物をrtに冷却し、および真空で濃縮した。該残渣をEt₂O(20mL)で粉末とし、ろ過し、およびEt₂O(2×10mL)で洗浄し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 0.51(2H、m)、0.75(2H、m)、1.68(1H、m)、3.83(1H、m)、4.08(1H、m)、4.17(2H、m)、7.64(1H、t)、7.88(4H、m)、8.43(1H、d)、9.65(1H、br s); m/z(ES⁺)=327[M+H]⁺; RT=2.74分。

実施例39: 3-(8-クロロナフタレン-2-イル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

2-ブロモ-1-(8-クロロナフタレン-2-イル)プロパン-1-オン(調製例78、222mg、0.75mmol)および2-イミダゾリジンチオン(76mg、0.75mmol)を、EtOH(10mL)およびAcOH(5mL)中で16時間加熱還流した。該反応混合物をrtに冷却し、および真空で濃縮した。EtOAc(20mL)を該残渣に加え、およびこれをろ過し、冷却したEtOAc(2×10mL)、Et₂O(2×10mL)で洗浄し、および真空下で乾燥し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 2.32(3H、s)、4.25(2H、m)、4.33(2H、m)、7.65(1H、t)、7.77(1H、m)、7.83(1H、d)、8.07(1H、d)、8.24(1H、d)、8.29(1H、s)、9.55(1H、br s); m/z(ES⁺)=301[M+H]⁺; RT=2.77分。

実施例40: 3-(4,5-ジフルオロナフタレン-1-イル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

2-ブロモ-1-(4,5-ジフルオロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(調製例93、1.17g、3.91mmol)および2-イミダゾリジンチオン(0.399g、3.91mmol)をエタノール(10mL)/ 酢酸(5mL)混合液に溶解し、および該反応物を16時間加熱還流した。該反応混合物をrtに冷却し、および該溶媒を真空で蒸発させた。アセトニトリルで粉末として、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 2.02(3H、s)、3.80(1H、q)、4.10(1H、q)、4.2(2H、m)、7.60-7.80(5H、m); m/z(ES⁺)=303.07[M+H]⁺; RT=2.45分。

実施例41: 3-(4,5-ジフルオロナフタレン-1-イル)-2-エチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

標記の化合物を、実施例12の記載と同様の条件で、2-ブロモ-1-(4,5-ジフルオロナフタレン-1-イル)ブタン-1-オン(調製例95、1.1g、3.41mmol)から調製した。δ_H(DMSO): 1.00(3H、t)、2.40(2H、m)、3.80(1H、q)、4.10(1H、q)、4.20(2H、m)、7.50-7.80(5H、m)、9.60(1H、br); m/z(ES⁺)=317.17[M+H]⁺; RT=2.7分。

実施例42: 3-(5,7-ジクロロナフタレン-1-イル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

標記の化合物を、実施例12の記載と同様の条件で、2-ブロモ-1-(5,7-ジクロロナフタレン-1-イル)-プロパン-1-オン(調製例99、0.945g、2.84mmol)および2-イミダゾリジンチオンから調製した。δ_H(DMSO): 2.05(3H、s)、3.85(1H、q)、4.10(1H、q)、4.20(2H、t)、7.90(3H、m)、8.00(1H、d)、8.40(1H、d)、9.50(1H、br); m/z(ES⁺)=336.97[M+H]⁺; RT=2.92分。

実施例43 - 50:
実施例1に記載の方法を用いて、実施例 43 - 50の化合物を調製した。

実施例51: 3-(5-メトキシナフタレン-1-イル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

標記の化合物を、実施例1の記載と同様の条件で、2-ブロモ-1-(5-メトキシナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(調製例121)から調製した。δ_H(DMSO): 2.1(3H、s)、3.80(1H、m)、4.05(1H、m)、4.20(2H、m)、7.08(1H、d)、7.36(1H、d)、7.57(1H、m)、7.64(2H、m)、8.40(1H、m)、9.50(1H、s); m/z(ES⁺)=297.08[M+H]⁺; RT=2.70分。

実施例52: 2-メチル-3-(5-トリフルオロメチルナフタレン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール塩酸塩

2-ブロモ-1-(5-トリフルオロメチルナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(調製例130、2.625g、7.93mmol)および2-イミダゾリジンチオン(0.810g、7.93mmol)をエタノール(40mL)/ 酢酸(20mL)の混合液に溶解し、および該反応物を16時間加熱還流した。該反応混合物をrtに冷却し、および該溶媒を真空で蒸発させた。該有機物をsat.NaHCO₃で塩基性化し、DCM(3×50mL)で抽出し、乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュ-クロマトグラフィー(溶離液: DCM/MeOH、4/1)で精製し、得られた該遊離塩基を冷却したエーテルの2M HCl(過剰)で酸性化し、真空で蒸発して、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 2.10(3H、s)、3.90(1H、q)、4.10(1H、q)、4.22(2H、m)、7.80(1H、t)、7.90(1H、d)、7.95(1H、t)、8.15(1H、d)、8.20(1H、d)、8.30(1H、d)、11.00(1H、br); m/z(ES⁺)=335.97[M+H]⁺; RT=2.82分。

実施例53: 3-(7-フルオロナフタレン-1-イル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

標記の化合物を、実施例1の記載と同様の条件で、2-ブロモ-1-(7-フルオロナフタレン-1-イル)-プロパン-1-オン(調製例133)および2-イミダゾリジンチオンから調製した。δ_H(DMSO): 2.05(3H、s)、3.90(1H、q)、4.10(1H、q)、4.20(2H、t)、7.55-7.75(4H、m)、8.05(2H、m)、9.50(1H、br); m/z(ES⁺)=285.05[M+H]⁺; RT=2.55分

実施例54: 3-(5-フルオロナフタレン-1-イル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

2-ブロモ-1-(5-フルオロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(調製例150、1.1g、3.96mmol)およびイミダゾリジン-2-チオン(404mg、3.96mmol)をEtOH(15mL)およびAcOH(7.5mL)に溶解し、および該反応物を16時間加熱還流した。該反応混合物を一晩冷却し、および該沈殿物をろ過して集め、アセトニトリル(20mL)で洗浄し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 2.10(3H、s)、3.85(1H、m)、4.10(1H、m)、4.20(2H、m)、7.50(1H、m)、7.70(2H、m)、7.80(2H、m)、8.25(1H、m)、9.58(1H、br s); m/z(ES⁺)=284.95[M+H]⁺; RT=2.59分。

実施例 55 - 63:
実施例1に記載の方法を用いて実施例 55 - 63の化合物を調製した。

実施例64: 3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

2-ブロモ-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-1-オン(調製例44、1.50g、5.10mmol)のEtOH(10.0mL)および酢酸(5.0mL)中溶液に、イミダゾリジン-2-チオン(530mg、5.10mmol)を加えた。該混合物を不活性雰囲気下、110℃で16時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、および生じた固体をEt₂O(2×10mL)、その後アセトニトリル(1×5mL)で粉末とし、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 9.50(1H、br s)、7.90(2H、m)、7.55(1H、d)、4.30-4.20(4H、m)、2.25(3H、s); m/z(ES⁺)=284.92 [M-H]+; RT=2.36分。

実施例65: 3-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

実施例64の方法に従い、2-ブロモ-1-(4-クロロ-3-メチルフェニル)プロパン-1-オンおよびイミダゾリジン-2-チオンから調製した。δ_H(DMSO): 9.50(1H、br s)、7.60(1H、d)、7.55(1H、s)、7.40(1H、t)、4.30-4.20(4H、m)、2.40(3H、s)、2.20(3H、s); m/z(ES⁺)=265.01 [M-H]+; RT=2.65分。

実施例66: 3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

イミダゾリジン-2-チオン(0.2788g、2.73mmol)を2-ブロモ-1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)エタノン(調製例47、790mg、2.73mmol)のEtOH(10mL)／酢酸(3mL)中溶液に加えた。該混合物を110℃、不活性雰囲気下で16時間攪拌した。該溶媒を真空で除去し、および該得られた固体をEtOHおよびEt₂Oで洗浄し、標記の化合物を得た。δ_H(MeOH): 7.68(1H、d)、7.60(1H、s)、7.40(1H、d)、6.98(1H、s)、4.60-4.40(4H、m)、2.42(3H、s); m/z(ES⁺)=296.01 [M-H]+; RT=2.31分。

実施例 67から70:
以下の化合物を、上述の方法と類似の方法を用いて調製した:

実施例67: シクロプロピル[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]メタノール

実施例68: [3-(4-ブロモフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]メタノール

実施例69: 3-(4-ブロモフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

実施例70: 3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

実施例71: 3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2-イソプロピル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

標記の化合物を、実施例1の記載と同様の条件で、2-ブロモ-1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-3-メチルブタン-1-オン(調製例146、3.6g、10.48mmol)および2-イミダゾリジンチオンから調製した。δ_H(DMSO): 1.20(6H、m)、3.00(1H、m)、4.20(4H、br s)、7.90(1H、d)、8.00(1H、d)、8.05(1H、s)、9.70(1H、br s); m/z(ES⁺)=346.98[M+H]⁺; RT=2.74分。

実施例72: 1-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]エタノール

標記の化合物を、実施例64の記載と同様の条件で、3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルバルデヒド(調製例144、0.50g、1.503mmol)から調製した。δ_H(DMSO): 1.25(3H、m)、3.50(1H、m)、3.65(1H、m)、4.00(2H、m)、4.55(1H、m)、5.40(1H、m)、7.80(1H、d)、7.85(1H、d)、7.95(1H、s); m/z(ES⁺)=348.93[M+H]⁺; RT=2.40分。

実施例73: 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-プロパン-2-オ−ル

3-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸メチルエステル(調製例140、1.50g、3.67mmol)のTHF(30.0mL)中溶液を0℃、不活性雰囲気下で冷却し、および臭化メチルマグネシウムの2.0Mジエチルエーテル中溶液(7.30mL、14.67mmol)を5分間かけて加えた。該混合物を1時間攪拌し、その後、氷浴をはずし、およびさらに16時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム(50mL)をゆっくり加え、15分間激しく攪拌し、その後、得られた懸濁液をろ過した。生じた固体を水(2×5.0mL)で洗浄し、および真空で乾燥し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 1.25(6H、s)、4.00(2H、m)、4.15(2H、m)、6.25(1H、s)、7.55(1H、d)、7.90(2H、m); m/z(ES⁺)=328.94[M+H]⁺; RT=2.34分。

実施例74: 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]エタノール

3-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルバルデヒド(調製例138、0.50g、1.67mmol)のTHF(20.0mL)の溶液を、0℃、不活性雰囲気下で冷却し、および臭化メチルマグネシウムの3.0 Mジエチルエーテル中溶液(1.67mL、5.01mmol)を5分間かけて加えた。該混合物を1時間攪拌し、その後氷浴をはずし、およびさらに16時間攪拌した。水(40mL)をその後加え、15分間激しく攪拌し、その後該水層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、該有機層を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮した。得られた黄色固体をDCM(2×2.0mL)で粉末とし、および残った溶媒を真空で除去し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 1.25(3H、d)、3.70-3.50(2H、m)、4.00(2H、m)、4.55(1H、m)、5.40(1H、m)、7.50(1H、d)、7.80(2H、m); m/z(ES⁺)=314.91[M+H]⁺; RT=2.39分。

実施例75: [3-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]メタノール

3-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルバルデヒド(調製例138、0.50g、1.672mmol)のメタノール(10.0mL)中懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(95.0mg、2.51mmol)を、0℃で少しずつ加えた。上記混合物を0℃、不活性雰囲気下で2時間攪拌し、その後冷却槽をはずし、およびその後16時間攪拌した。水(40mL)をその後加え、1時間激しく攪拌し、その後、得られた懸濁液をろ過した。生じた固体をEt₂O(2×10mL)で洗浄し、および真空で乾燥し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 3.65(2H、m)、4.00(2H、m)、4.20(2H、m)、5.40(1H、m)、7.50(1H、d)、7.80(2H、m); m/z(ES⁺)=300.94[M+H]⁺; RT=2.29分。

実施例76: 3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-イソプロピル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

標記の化合物を、実施例12の記載と同様の条件で、2-ブロモ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチルブタン-1-オン(調製例91、1.6g、5.16mmol)および2-イミダゾリジンチオンから調製した。δ_H(d₄MeOH): 1.25(6H、d)、3.10(1H、m)、4.30(4H、m)、7.40(1H、d)、7.80(2H、m); m/z(ES⁺)=314.97[M+H]⁺; RT=2.72分。

実施例77: 3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

標記の化合物を、実施例12の記載と同様の条件で、2-ブロモ-1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)プロパン-1-オン(調製例89、2g、0.65mmol)および2-イミダゾリジンチオンから調製した。δ_H(d₄MeOH): 2.25(3H、s)、2.50(3H、s)、4.30(4H、m)、7.20(1H、d)、7.40(1H、s)、7.80(1H、d); m/z(ES⁺)=310.9[M+H]⁺; RT=2.42分。

実施例78: 3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

標記の化合物を、実施例12の記載と同様の条件で、2-ブロモ-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-オン(調製例87、3.1g、100mmol)および2-イミダゾリジンチオンから調製した。δ_H(CDCl₃): 2.21(3H、s)、4.30-4.65(4H、m)、7.50(3H、m); m/z(ES⁺)=314.88[M+H]⁺; RT=2.36分。

実施例79: 2-メチル-3-(7,8-ジフルオロナフタレン-1-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール塩酸塩

標記の化合物を、実施例64の記載と同様の条件で、2-ブロモ-1-(7,8-ジフルオロナフタレン-1-イル)-プロパン-1-オン(調製例84)から調製した。δ_H(CDCl₃): 1.81(3H、s)、3.35(2H、m)、4.15(2H、m)、7.39(2H、m)、7.43(1H、t)、7.61(1H、m)、7.85(1H、d); m/z+(ES⁺)=302.94[M+H]⁺; RT=2.54分。

実施例80: 3-(4,5-ジクロロナフタレン-1-イル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

標記の化合物を、実施例12の記載と同様の条件で、2-ブロモ-1-(4,5-ジクロロナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(調製例97、0.73g、2.2mmol)から調製した。δ_H(DMSO): 2.00(3H、s)、3.80(1H、q)、4.10(1H、q)、4.25(2H、m)、7.60(1H、t)、7.70(1H、d)、7.90(3H、m)、9.60(1H、br);(ES⁺)=336.93[M+H]⁺; RT=2.77分。

実施例81: 3-(4-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール

3-(4-メトキシナフタレン-1-イル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩(実施例49、0.207g、0.549mmol)のDCM(10mL)中溶液に、BBr₃(1.0M、1.64mL)を0℃で2分間かけて加えた。rtで16時間攪拌した後、該反応物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)およびEtOAc間に分配した。合わせた抽出液を乾燥し(MgSO₄)、および濃縮し、得られた油状物をメタノールに溶解し、および酢酸中HBrと反応させた。該溶媒を蒸発させ、およびEtOAcを加えて標記の化合物を沈殿させ、ろ過して集めて標記の化合物を得た。δ_H(CDCl₃): 2.13(3H、s)、3.31(1H、br s)、3.91-3.97(1H、m)、4.09-4.15(1H、m)、4.27-4.31(2H、m)、6.96(1H、d)、7.44(1H、d)、7.51-7.63(3H、m)、8.34(1H、d); m/z(ES⁺)=283.09[M+H]⁺; RT=2.49分。

実施例82: 3-(7-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール

標記の化合物を、実施例81の方法に従って、3-(7-メトキシナフタレン-1-イル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩(実施例48)から調製した。δ_H(DMSO): 1.88(3H、s)、3.38-3.43(2H、m)、3.90-4.03(2H、m)、7.13-7.16(2H、m)、7.34-7.38(1H、m)、7.43-7.45(1H、d)、7.87-7.92(2H、m)、9.94(1H、br s); m/z(ES⁺)=283.03[M+H]⁺; RT=2.43分。

実施例83: 3-(5-クロロナフタレン-1-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

標記の化合物を、実施例1の記載と同様の条件で、2-ブロモ-1-(5-クロロ-ナフタレン-1-イル)エタノン(調製例124)から調製した。δ_H(DMSO): 4.04(2H、m)、4.30(2H、m)、7.64(1H、m)、7.84(3H、m)、8.03(1H、d)、8.40(1H、d)、9.61(1H、s); m/z(ES⁺)=287.14[M+H]⁺; RT=2.67分。

実施例84: 2-メチルスルファニル-3-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール塩酸塩

標記の化合物を、実施例18の記載と同様の条件で、2-ブロモ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩(調製例127)およびジメチルジスルフィドから調製した。δ_H(DMSO): 1.79(4H、m)、2.40(3H、s)、2.81(4H、m)、4.18-4.33(4H、m)、7.27(3H、m)、10.20(1H、br); m/z(ES⁺)=303.04[M+H]⁺; RT=2.79分。

実施例85: 2-エチル-3-(7-フルオロナフタレン-1-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

標記の化合物を、実施例1の記載と同様の条件で、2-ブロモ-1-(7-フルオロナフタレン-1-イル)ブタン-1-オンおよび2-イミダゾリジンチオン(調製例135)から調製した。δ_H(DMSO): 1.05(3H、t)、2.30-2.50(2H、m)、3.85(1H、q)、4.05(1H、q)、4.22(2H、t)、7.55-7.75(4H、m)、8.20-8.25(2H、m)、9.60(1H、br); m/z(ES⁺)=300.1[M+H]⁺; RT=2.62分。

実施例86: シクロプロピル[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-メタノール

3-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルバルデヒド(調製例138、0.80g、2.67mmol)のTHF(30.0mL)中溶液を、0℃、不活性雰囲気下で冷却し、およびシクロプロピルマグネシウムブロミドの0.5 M THF中溶液(16.0mL、8.01mmol)を10分間かけて加えた。該混合物を1時間攪拌し、その後氷浴をはずし、およびさらに16時間攪拌した。水(40mL)をその後加え、15分間激しく攪拌し、その後該水層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、該有機層を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮した。得られた黄色固体をDCM(2×2.0mL)で粉末とし、および残った溶媒を真空で除去し、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 0.10(1H、m)、0.45-0.30(3H、m)、1.00(1H、m)、3.50(1H、q)、3.75(1H、q)、4.00(3H、m)、5.40(1H、m)、7.50(1H、d)、7.75(1H、d)、7.80(1H、s); m/z(ES⁺)=340.90[M+H]⁺; RT=2.56分。

実施例87: 3-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩

標記の化合物を、実施例1の記載と同様の条件で、2-ブロモ-1-(4-クロロ-3-メチルフェニル)プロパン-1-オン(調製例149、5.15g、19.71mmol)および2-イミダゾリジンチオンから調製した。δ_H(DMSO): 2.21(3H、s)、2.41(1H、s)、4.20-4.35(4H、m)、7.40(1H、d)、7.55(1H、s)、7.65(1H、d)、9.45(1H、br s); m/z(ES⁺)=264.99[M+H]⁺; RT=2.39分。

実施例88: 2-アリル-3-(7-クロロナフタレン-1-イル)-5、6-ジヒドロイミダゾ[2、1-b]チアゾール臭化水素酸塩

2-ブロモ-3-(7-クロロナフタレン-1-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩(調製例151、3.42g)のTHF(150mL)中溶液に、0℃、不活性雰囲気下で臭化エチルマグネシウム溶液(40％エーテル中、7.65mL)を加え、および20分間攪拌した。臭化アリル(6.6mL)を滴加し、0℃で20分間攪拌し、およびrtに加温し、および16時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム(40mL)を加え、および該反応混合物をEtOAc(3×300mL)に抽出した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO₄)、および真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH、96:4)により得られた所望の生成物を、MeOH溶液中、酢酸中30％HBrと反応させて、該臭化水素酸塩に変換させ、およびその後ろ過して、標記の化合物を得た。δ_H(DMSO): 3.18(2H、m)、3.85(1H、m)、4.10(1H、m)、4.22(2H、m)、5.80(1H、m)、7.70(3H、m)、8.01(1H、s)、8.18(1H、d)、8.25(1H、d)、9.68(1H、s); m/z(ES⁺)=327.05[M+H]⁺; RT=2.97分。

本発明の化合物の生物活性を、以下のアッセイ系で試験した:

1. ヒト組み換え膜標本におけるノルアドレナリン輸送体部位への [³H]ニソキセチンの結合:
ヒトノルアドレナリン輸送体部位を発現する安定な組み換え細胞系のMDCKからの膜を使用して、本発明の化合物の[³H]ニソキセチンの結合への影響を調べた。
結合アッセイ:
置換試験において、膜を1.0nMの単一濃度の[³H]ニソキセチンおよびバッファー(全結合)もしくは試験化合物(10^-6Mまたは濃度の範囲)、またはデシプラミン(1μM; 非特異的結合)とともに、4℃で90分間インキュベートした。
別法として、膜を1.0nMの単一濃度の[³H]ニソキセチンおよびバッファー(全結合)または試験化合物(11濃度)、またはニソキセチン(2μM、非特異的結合)とともに、4℃で4時間インキュベートした。

膜結合放射能をろ過して回収した。フィルターを直ちに氷冷したバッファーで洗浄し、および放射能を液体シンチレーション計数で測定した。

2.ラット視床下部シナプトソームへの[³H]ノルアドレナリンの取り込み
シナプトソームの調製
[³H]-ノルアドレナリン取り込みアッセイ:
標準的な方法に従い調製したラット視床下部シナプトソームを、試験化合物(濃度の範囲)またはプロトリプチリンとともに、37℃で20分間インキュベートした。
シナプトソームの取り込みをろ過して回収した。フィルターを直ちに氷冷したバッファーで洗浄し、および放射能を液体シンチレーション計数で測定した。

3.ヒト組み換え膜標本における5-HT輸送体部位への[³H]イミプラミンの結合
膜:
ヒトセロトニン輸送体部位を発現する安定な組み換え細胞系のHEK-293からの膜を使用して、本発明の化合物の[³H]イミプラミンの結合への影響を調べた。
結合アッセイ:
置換試験において、膜を、2.0nMの単一濃度の[³H]イミプラミンおよびバッファー(全結合)もしくは試験化合物(10^-6Mまたは濃度の範囲)、またはイミプラミン(10μM; 非特異的結合)とともに22℃で30分間インキュベートした。
別法として、結合は、[³H]パロキセチンを用いることを特徴とする。これらの置換試験において、膜を[³H]パロキセチン0.5nMの単一濃度のおよびバッファー(全結合)もしくは試験化合物(11濃度)、またはパロキセチン(2μM、非特異的結合)とともに、4℃で4時間インキュベートした。
膜結合放射能ろ過して回収した。フィルターを直ちに氷冷したバッファーで洗浄し、および放射能を液体シンチレーション計数で測定した。

4.ラット脳シナプトソームへの[³H]セロトニンの取り込み
シナプトソームの調製
[³H]-セロトニン取り込みアッセイ:
ラット脳シナプトソームを、試験化合物(濃度の範囲)またはイミプラミンとともに、37℃で15分間インキュベートした。
シナプトソームの取り込みをろ過して回収した。フィルターを直ちに氷冷したバッファーで洗浄し、および放射能を液体シンチレーション計数で測定した。

5. ヒト組み換え膜標本における5HT_1A結合アッセイおよび[³⁵S]GTPγS結合アッセイ
膜:
ヒトセロトニン1A受容体を発現する安定な組み換え細胞系のHEK-293または安定な組み換え細胞系のCHO-K1からの膜を使用して、本発明の化合物の[³H]8-OH-DPATの結合および[³⁵S]GTPγSの結合への影響を調べた。
結合アッセイ:
置換試験において、膜を、0.5nMの単一濃度の[³H]8-OH-DPATおよびバッファー(全結合)もしくは試験化合物(10^-6Mまたは濃度の範囲)、または8-OH-DPAT(10μM; 非特異的結合)とともに、22℃で60分間インキュベートした。
別法として、膜を、1nMの単一濃度の[³H]8-OH-DPATおよびバッファー(全結合)もしくは試験化合物(11濃度)、または5-HT(2μM; 非特異的結合)とともに、30℃で60分間インキュベートした。
膜結合放射能をろ過して回収した。フィルターを直ちに氷冷したバッファーで洗浄し、および放射能を液体シンチレーション計数で測定した。
機能的[³⁵S]-GTPγS結合アッセイ:
[³⁵S]GTPγS結合アッセイにおいて、膜を、試験化合物(濃度の範囲)とともにrtで16分間インキュベートした。この前培養の後、150pMの[³⁵S]GTPγSを該膜に加え、およびさらに30℃で45分間インキュベートした。5-HTおよびブスピロン濃度の効果曲線は、試験化合物に沿っていた。
膜結合放射能ろ過して回収した。フィルターを直ちに氷冷したバッファーで洗浄し、および放射能を液体シンチレーション計数で測定した。
本発明の代表的な化合物は、濃度1マイクロモルで測定したとき、置換＞50％を示す。
実施例1-88はすべて、これらのアッセイ系で、5-HT_1A受容体活性化作用およびノルアドレナリン再取り込み阻害、5-HT_1A受容体活性化作用、ノルアドレナリン再取り込み阻害および5-HT再取り込み阻害を示す。

本発明の化合物の生物活性はまた、当該技術分野の当業者に既知のインビボモデルで試験をすることが出来る。従って、例えば、痩せた雄スプラーグドーリーラットまたは雌ウィスターラットへの、本発明の代表的な化合物の急性経口投与により、24時間後までの食物摂取量はコントロールと比較して有意に減少し、その減少程度はシブトラミンより大であった。代表的な化合物の亜慢性経口投与は、21日間かけて食事性肥満マウスモデルの体重増加を有意に減らし、さらに高脂肪餌で飼育された雄スプラーグドーリーラットに対し１日１回の21日間の亜慢性経口投与により、体重増加は減少し、それらの程度はシブトラミンと比較して大であった。

代表的な化合物はまた、ラットの亜慢性経口投与後、賦形剤-処理コントロールと比較して、脂肪体量の減少および/またはレプチン、グルコース、インスリンまたはトリグリセリドの血漿レベルの減少を含む効果を示した。また、遠隔測定した意識のある正常血圧ラットにおいて、効果を示すよりも著しく高用量で投与した場合、本発明の代表的な化合物は、シブトラミンとは対照的に、心拍数または平均動脈圧に増加はなかった。

Claims

式(I):

（式中、R¹は水素、ハロ、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_1-6アルキル、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_3-6シクロアルキル、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_1-2アルキルC_3-6シクロアルキル、C_1-6アルコキシカルボニル、シアノ、-C=N-OR⁷、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換され、ヒドロキシは二重結合の炭素のいずれにも直接結合しないC_2-6アルケニル、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換され、ヒドロキシは三重結合の炭素のいずれにも直接結合しないC_2-6アルキニル、(CH₂)mNR⁵R⁶、C_1-3アルコキシ、C_1-3アルキルチオ、C_1-3アルコキシC_1-3アルキルまたはC_1-3アルキルチオC_1-3アルキルであり;
R²は、任意にNおよびSから選ばれる3つ以下のヘテロ原子を含む8-から10-員二環式芳香族基、またはフェニルであり、ただしR²はベンゾ[b]チオフェンでなく;
R²は、任意に1以上の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR⁵R⁶、CONR⁵R⁶、もしくはCOOR⁷、またはC_1-3アルキル、C_2-3アルケニル、C_1-3アルキニル、C_3-6シクロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_2-3アルコキシアルキルもしくはC_1-3アルキルS(O)_n(それらは任意に1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）から選ばれる基で置換されていてもよく;または、R²がフェニルのとき、フェニル上の2つの置換基は縮合C_5-6炭素環を形成していてもよく;
R³およびR⁴は、独立して水素またはC_1-3アルキルであり;
R⁵およびR⁶は、独立して水素もしくはC_1-3アルキル、またはそれらが結合する窒素とともに、5-または6-員ヘテロ環基を形成し;
R⁷は、水素またはC_1-3アルキルであり;
mは、1、2または3であり;および
nは、0、1または2である）、
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、
ただし、該化合物は以下のものは含まない:
a)3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩、
b)3-ナフタレン-2-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩、
c)3-(3-クロロ-4-プロポキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
d)3-(4-クロロフェニル)-2-エチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
e)3-(4-クロロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
f)3-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
g)3-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
h)3-(4-アミノフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
i)3-(2-クロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
j)3-(3-クロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
k)3-(4-クロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
l)3-(2,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
m)3-(2,5-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
n)3-(4-ブロモフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
o)3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
p)3-(2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
q)3-(3-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
r)3-(4-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
s)3-(2,4-ジメチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
t)3-(3,4-ジメチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
u)3-(4-シアノフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
v)3-(4-カルボキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
w)3-(2-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
x)3-(3-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
y)3-(4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
z)3-(2-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
aa)3-(3-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ab)3-(4-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ac)3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ad)3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ae)3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
af)3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ag)3-(4-ヒドロキシ-3-クロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ah)3-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、または
ai)3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-フェニル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール。
式(Ia):

（式中、R¹は、水素、ハロ、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_1-6アルキル、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_3-6シクロアルキル、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_1-2アルキルC_3-6シクロアルキル、C_1-6アルコキシカルボニル、シアノ、-C=N-OR⁷、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換され、ヒドロキシは二重結合の炭素のいずれにも直接結合しないC_2-6アルケニル、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換され、ヒドロキシは三重結合の炭素のいずれにも直接結合しないC_2-6アルキニル、(CH₂)mNR⁵R⁶、C_1-3アルコキシ、C_1-3アルキルチオ、C_1-3アルコキシC_1-3アルキルまたはC_1-3アルキルチオC_1-3アルキル;
R²は、任意にNおよびSから選ばれる3つ以下のヘテロ原子を含む8-から10-員二環式芳香族基であり、ただしR²は、ベンゾ[b]チオフェンでなく;
R²は、任意にハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR⁵R⁶、CONR⁵R⁶、もしくはCOOR⁷、またはC_1-3アルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_2-3アルコキシアルキルもしくはC_1-3アルキルS(O)_n(それらは任意に1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）から選ばれる1以上の基で置換されていてもよく;
R³およびR⁴は、独立して水素またはC_1-3アルキルであり;
R⁵およびR⁶は、独立して水素もしくはC_1-3アルキル、またはそれらが結合する窒素とともに、5-または6-員ヘテロ環基を形成し;
R⁷は、水素またはC_1-3アルキルであり;
mは、1、2または3であり;および
nは、0、1または2である）、
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、
ただし、該化合物は以下のものは含まない:
a)3-ナフタレン-1-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩、または
b)3-ナフタレン-2-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール臭化水素酸塩。
式(Ib):

（式中、R¹は、水素、ハロ、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_1-6アルキル、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_3-6シクロアルキル、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_1-2アルキルC_3-6シクロアルキル、C_1-6アルコキシカルボニル、シアノ、-C=N-OR⁷、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換され、ヒドロキシルは二重結合の炭素のいずれにも直接結合しないC_2-6アルケニル、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換され、ヒドロキシルは三重結合のいずれの炭素にも直接結合しないC_2-6アルキニル、(CH₂)mNR⁵R⁶、C_1-3アルコキシ、C_1-3アルキルチオ、C_1-3アルコキシC_1-3アルキルまたはC_1-3アルキルチオC_1-3アルキルであり;
R²は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR⁵R⁶、CONR⁵R⁶、もしくはCOOR⁷、またはC_1-3アルキル、C_2-3アルケニル、C_2-3アルキニル、C_3-6シクロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3ヒドロキシアルキル、C_2-3アルコキシアルキルもしくはC_1-3アルキルS(O)_n(それらは任意に1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）から選ばれる1以上の基で置換されるフェニルであり;
R³およびR⁴は、独立して水素またはC_1-3アルキルであり;
R⁵およびR⁶は、独立して水素もしくはC_1-3アルキル、またはそれらが結合する窒素とともに、5-または6-員ヘテロ環基を形成し;
R⁷は、水素またはC_1-3アルキルであり;
mは、1、2または3であり;および
nは、0、1または2である）、
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、
ただし、該化合物は以下のものは含まない:
c)3-(3-クロロ-4-プロポキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
d)3-(4-クロロフェニル)-2-エチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
e)3-(4-クロロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
f)3-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
g)3-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
h)3-(4-アミノフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
i)3-(2-クロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
j)3-(3-クロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
k)3-(4-クロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
l)3-(2,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
m)3-(2,5-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
n)3-(4-ブロモフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
o)3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
p)3-(2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
q)3-(3-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
r)3-(4-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
s)3-(2,4-ジメチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
t)3-(3,4-ジメチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
u)3-(4-シアノフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
v)3-(4-カルボキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
w)3-(2-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
x)3-(3-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
y)3-(4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
z)3-(2-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
aa)3-(3-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ab)3-(4-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ac)3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ad)3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ae)3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
af)3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ag)3-(4-ヒドロキシ-3-クロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ah)3-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール、または、
ai)3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-フェニル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール。
R¹が、水素、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_1-6アルキル、任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_3-6シクロアルキル、または任意に1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されたC_1-2アルキルC_3-6シクロアルキルである、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
R¹がC_1-6アルキルである、請求項4に記載の化合物。
R²が、ナフタレニル、チエノチオフェニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンゾイソチアゾールイル、またはその医薬的に許容しうる塩である、請求項1、2、4または5に記載の化合物。
R²が、ナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、チエノ[2,3-b]チオフェン-2-イル、キノリン-2-イル、イソキノリニルまたはベンゾイソチアゾール-3-イルである、請求項6に記載の化合物。
R²が、ナフタレン-1-イルである請求項7に記載の化合物。
R²が、ハロおよびC_1-3アルキルから選ばれる1または2の置換基により置換された、請求項1、2または4から8のいずれかに記載の化合物。
R²が、ハロおよび任意に1以上のハロゲン原子で置換されたC_1-3アルキルから選ばれる1または2の置換基により、3-、4-および/または5-位で置換されたフェニルである、請求項1または3から5のいずれかに記載の化合物。
R³およびR⁴が、ともに水素である、先行の請求項のいずれかに記載の化合物。
遊離塩基またはその医薬的に許容しうる塩として、実施例3から88のいずれかに定義される式(I)の化合物。
請求項1から12のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
ただし書中のa)、b)およびf)からai)の化合物を含む請求項1から12のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩の有効量をその必要がある対象に投与する工程を含む、ノルアドレナリンおよび任意にさらにセロトニンの再取り込みが関与する疾患または症状の治療方法。
ただし書中のa)、b)およびf)からai)の化合物を含む請求項1から12のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩の有効量をその必要がある対象に投与する工程を含む、ノルアドレナリンおよび任意にさらにセロトニンの再取り込みが関与し、かつ5-HT_1A受容体作動性であることが望ましい疾患または症状の治療方法。
ただし書中のa)、b)およびf)からai)の化合物を含む請求項1から12のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩の有効量をその必要がある対象に投与する工程を含む、食糧摂取量および/または満腹を調節する方法。
ただし書中のa)、b)およびf)からai)の化合物を含む請求項1から12のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩の有効量をその必要がある対象に投与する工程を含む、肥満治療方法。
ただし書中のa)、b)およびf)からai)の化合物を含む請求項1から12のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩の有効量をその必要がある対象に投与する工程を含む、II型糖尿病、メタボリックシンドローム(シンドロームX)、耐糖能障害、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL値および高血圧から選ばれる代謝疾患の治療方法。
ただし書中のa)、b)およびf)からai)の化合物を含む請求項1から3のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩の有効量をその必要がある対象に投与する工程を含む、請求項13から18のいずれかに記載の疾患または症状の治療における心血管の副作用の可能性を減らす方法。
式(III):

の化合物と、
式(IV)の化合物:

（式中R¹からR⁴は請求項1に定義と同じ、Gは水素または離脱基である）
を反応させる工程を含む、式(I)の化合物の製造方法。
式(II):

（式中R¹、R²、R³およびR⁴は、請求項1に定義と同じ）の化合物。
式(X):

（式中R²、R³およびR⁴は、請求項1に定義と同じ）の化合物。