JP2008528532A - SPM927 for add-on treatment of schizophrenia - Google Patents
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Abstract
本発明は、少なくとも1つの抗精神病薬へのアドオン治療における、抗精神病薬で治療される病気、特に精神病、とりわけ統合失調症を予防、軽減、及び/又は治療するためのペプチド化合物クラスの使用を対象とする。 The present invention involves the use of a class of peptide compounds to prevent, reduce and / or treat diseases treated with antipsychotics, in particular psychosis, especially schizophrenia, in add-on therapy to at least one antipsychotic. set to target.
Description
本発明は、少なくとも1つの抗精神病薬へのアドオン治療における、抗精神病薬で治療される病気、特に精神病、とりわけ統合失調症を予防、軽減、及び/又は治療するためのペプチド化合物クラスの使用を対象とする。 The present invention involves the use of a class of peptide compounds to prevent, reduce and / or treat diseases treated with antipsychotics, in particular psychosis, especially schizophrenia, in add-on therapy to at least one antipsychotic. set to target.
特に、本発明は、少なくとも1つの抗精神病薬へのアドオン治療における、統合失調症、双極性障害、自閉症、注意欠陥多動性障害、精神病、特に以下と関連する精神病:統合失調症、双極性障害、自閉症、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、薬物乱用及び/又はアルコール依存症、情動障害、ジスキネジー及び関連疾患、認知症、精神遅滞、多渇症/低ナトリウム血症、重度人格障害、急性躁病発症、強迫障害、難治性慢性不眠症、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、パーキンソン病及び/又はドーパミン作動性パーキンソン病治療であって、ここで好ましくは、精神病が統合失調症と関連する、前記病気を予防、軽減、及び/又は治療するためのペプチド化合物クラスの使用を対象とする。 In particular, the present invention relates to schizophrenia, bipolar disorder, autism, attention deficit / hyperactivity disorder, psychosis, particularly psychosis associated with: schizophrenia, in an add-on treatment to at least one antipsychotic drug. Bipolar disorder, autism, Alzheimer's disease, attention deficit / hyperactivity disorder, drug abuse and / or alcoholism, affective disorder, dyskinesia and related diseases, dementia, mental retardation, hypertension / hyponatremia, Treatment of severe personality disorder, acute mania, obsessive compulsive disorder, refractory chronic insomnia, Huntington's disease, Tourette syndrome, Parkinson's disease and / or dopaminergic Parkinson's disease, preferably psychosis is associated with schizophrenia To the use of a peptide compound class for preventing, reducing and / or treating said illness.
ある種のペプチドは、中枢神経系(CNS)活性を示すことが知られており、癲癇及び他のCNS疾患の治療に有用である。米国特許第5378729号に記載されるこれらのペプチドは、下記式(Ia) Certain peptides are known to exhibit central nervous system (CNS) activity and are useful in the treatment of epilepsy and other CNS diseases. These peptides described in US Pat. No. 5,378,729 have the following formula (Ia)
− Rは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、Rは非置換、又は少なくとも1つの電子求引基若しくは電気供与基で置換されており;
− R1は、水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環低級アルキル、複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、それぞれ、非置換であるか、又は電子供与基若しくは電子求引基で置換されており;
− R2及びR3は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はZ−Yであり、ここで、R2及びR3は、非置換であっても、又は少なくとも1つの電子求引基若しくは電子供与基で置換されていてもよく;
− Zは、O、S、S(O)a、NR4、PR4、又は化学結合であり;
− Yは、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環、複素環低級アルキルであって、Yは、非置換であっても、又は電子供与基若しくは電子求引基で置換されていてもよいが、ただしYがハロである場合にはZは化学結合であるという条件であり、あるいは
− ZYは一緒になって、NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5又はPR4SR7、NR4PR5R6又はPR4NR5R7、
-R is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, aryl, aryl lower alkyl, heterocycle, heterocycle lower alkyl, lower alkyl heterocycle, lower cycloalkyl, lower cycloalkyl lower alkyl, and R is non- Substituted or substituted with at least one electron withdrawing group or electricity donating group;
-R 1 is hydrogen or lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, aryl lower alkyl, aryl, heterocyclic lower alkyl, heterocyclic, lower cycloalkyl, lower cycloalkyl lower alkyl, each of which is unsubstituted Or substituted with an electron donating group or an electron withdrawing group;
R 2 and R 3 are independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, aryl lower alkyl, aryl, heterocyclic ring, heterocyclic lower alkyl, lower alkyl heterocyclic ring, lower cycloalkyl, lower cycloalkyl lower Alkyl, or Z—Y, wherein R 2 and R 3 may be unsubstituted or substituted with at least one electron withdrawing group or electron donating group;
-Z is O, S, S (O) a , NR 4 , PR 4 , or a chemical bond;
-Y is hydrogen, lower alkyl, aryl, aryl lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, halo, heterocycle, heterocycle lower alkyl, Y may be unsubstituted or an electron donating group or electron Optionally substituted with an attractive group, provided that when Y is halo, Z is a chemical bond, or -ZY is taken together to form NR 4 NR 5 R 7 , NR 4 OR 5 , ONR 4 R 7 , OPR 4 R 5 , PR 4 OR 5 , SNR 4 R 7 , NR 4 SR 7 , SPR 4 R 5 or PR 4 SR 7 , NR 4 PR 5 R 6 or PR 4 NR 5 R 7 ,
− R4、R5、及びR6は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであって、ここで、R4、R5、及びR6は、非置換であっても、又は電子求引基若しくは電子供与基で置換されていてもよく;かつ
− R7は、R6又はCOOR8又はCOR8であり;
− R8は、水素又は低級アルキル、又はアリール低級アルキルであって、ここで、前記アリール又はアルキル基は、非置換であっても、又は電子求引基若しくは電子供与基で置換されていてもよく;かつ
− nは1〜4であり;かつ
− aは1〜3である]
を有する。
R 4 , R 5 , and R 6 are independently hydrogen, lower alkyl, aryl, aryl lower alkyl, lower alkenyl, or lower alkynyl, wherein R 4 , R 5 , and R 6 are May be unsubstituted, substituted, or substituted with an electron withdrawing or electron donating group; and-R 7 is R 6 or COOR 8 or COR 8 ;
R 8 is hydrogen or lower alkyl, or aryl lower alkyl, wherein the aryl or alkyl group may be unsubstituted or substituted with an electron withdrawing group or electron donating group Well; and -n is 1 to 4; and -a is 1 to 3]
Have
米国特許第5773475号にはまた、CNS疾患の治療に有用なさらなる化合物が開示されている。これらの化合物は、下記式(IIa): US Pat. No. 5,773,475 also discloses additional compounds useful for the treatment of CNS diseases. These compounds have the following formula (IIa):
− Arは、非置換又はハロで置換されているアリールであり;
− R3は低級アルコキシであり;かつ
− R1はメチルである]
を有する、N−ベンジル−2−アミノ−3−メトキシ−プロピオンアミドである。
-Ar is aryl which is unsubstituted or substituted with halo;
- R 3 is lower alkoxy; and - R 1 is methyl
N-benzyl-2-amino-3-methoxy-propionamide having
しかし、米国特許第5378729号及び同第5773475号のいずれも、少なくとも1つの抗精神病薬へのアドオン治療における、精神病を治療するため、特に統合失調症と関連する精神病を治療するためのこれらの化合物の使用を記載していない。 However, both U.S. Pat. Nos. 5,378,729 and 5,773,475 disclose these compounds for treating psychosis, particularly for treating psychosis associated with schizophrenia, in an add-on treatment to at least one antipsychotic drug. The use of is not described.
国際公開第02/074297号は、末梢神経障害性の痛みと関連するアロディニア(allodynia)の治療に有用な医薬組成物を調製するための、式(IIa)[式中、Arは、少なくとも1つのハロで置換されていてもよいフェニルであり、R3は1〜3個の炭素原子を含む低級アルコキシであり、かつR1はメチルである]の化合物の使用に関する。 WO 02/074297 provides a compound of formula (IIa) for preparing a pharmaceutical composition useful for the treatment of allodynia associated with peripheral neuropathic pain, wherein Ar is at least one Is phenyl optionally substituted with halo, R 3 is lower alkoxy containing 1 to 3 carbon atoms, and R 1 is methyl.
国際公開第02/074784号は、異なるタイプ及び症状の急性及び慢性の痛み、特に非神経障害性の炎症性の痛み、例えば、関節リウマチの痛み及び/又は二次炎症性骨関節炎の痛みなどを治療するための、抗侵害受容特性を示す式(Ia)及び/又は式(IIa)を有する化合物の使用に関する。 WO 02/074784 deals with different types and symptoms of acute and chronic pain, in particular non-neuropathic inflammatory pain, such as rheumatoid arthritis pain and / or secondary inflammatory osteoarthritis pain It relates to the use of a compound having formula (Ia) and / or formula (IIa) exhibiting antinociceptive properties for the treatment.
精神病、特に統合失調症は、以下の症状により特徴付けられる精神的欠陥状態である:
・現実の歪められた認識:
精神病を有する人々は、自分の周りにいる他人が見て、共有する現実とは著しく異なる現実の認識を有し得る;
・幻覚及び錯覚:
幻覚は、適切な情報源とは関連せずに生じる認識である。幻覚は、任意の感覚形態−聴覚(音)、視覚(視界)、触覚(接触)、味覚(味)、及び臭覚(臭い)で生じ得る。幻聴、特に他人には聞こえない音が聞こえる体験は、精神病の共通かつ頻繁な際立った特徴である;
・妄想:
妄想は、根拠がないか又は矛盾する根拠である誤った個人的信念であり、個人の通常の文化的概念により説明されないものである;
・思考障害:
精神病は、多くの場合、個人の「理路整然と考える」能力に影響を及ぼす。思考は急速に移り変わり得る;人々は、非常に長い間1つの考えに集中できないことがあり、容易に気が散って、集中できないことがある。思考障害は、発話及び筆記に対するその影響により、広く分類される。
Psychosis, particularly schizophrenia, is a mental defect state characterized by the following symptoms:
Realistic distorted recognition:
People with psychosis may have a perception of reality that is significantly different from the reality that others around them see and share;
-Hallucinations and illusions:
Hallucinations are perceptions that do not relate to appropriate sources. Hallucinations can occur in any sensory form-auditory (sound), visual (sight), tactile (contact), taste (taste), and smell (odor). Hearing, especially the experience of hearing sounds that cannot be heard by others, is a common and frequent distinguishing feature of psychosis;
・ Delusion:
Delusions are false personal beliefs that are unfounded or contradictory, and are not explained by the individual's normal cultural concepts;
・ Thinking disorder:
Psychosis often affects an individual's ability to “think reasonably”. Thoughts can change rapidly; people may not be able to concentrate on one idea for a very long time, and may be easily distracted and unable to concentrate. Thought disorders are broadly classified by their effects on speech and writing.
精神病は、重篤な精神障害の症状であって、それ自体が診断ではないと考えられている。精神病は、いずれかの特定の心理的又は物理的状態と関連するとは限らないが、特に、統合失調症、双極性障害、及び重度の臨床的鬱病と関連する。電解質障害、高齢者の尿路感染症、疼痛症候群、薬物中毒、及び薬物離脱(特に、アルコール、バルビツール酸系催眠薬、及び時にベンゾジアゼピン)、並びに脳の感染症又は脳損傷(これらの精神病は、より一般的には、器質性精神障害と現在称されている)を含む、精神病的状態を誘導し得るいくつかの物理的環境も存在する。 Psychosis is a symptom of a serious mental disorder and is not considered a diagnosis in itself. Psychosis is not necessarily associated with any particular psychological or physical condition, but is particularly associated with schizophrenia, bipolar disorder, and severe clinical depression. Electrolyte disorders, elderly urinary tract infections, pain syndromes, drug addiction, and drug withdrawal (especially alcohol, barbiturate hypnotics, and sometimes benzodiazepines), and brain infections or brain injuries (these psychosis are There are also several physical environments that can induce psychotic conditions, including more commonly referred to as organic mental disorders.
慢性精神的ストレスが、精神病的状態を引き起こすことも知られているが、この正確なメカニズムは不明である。ストレスにより誘発される一時的な精神病は、短期反応精神病として知られている。 Chronic mental stress is also known to cause psychotic conditions, but the exact mechanism is unknown. Temporary psychosis induced by stress is known as short-term reactive psychosis.
特に精神病と関連するいくつかの非精神状態も存在し、これには、脳腫瘍、レヴィー小体認知症、低血糖症、中毒、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、及び/又はサルコイドーシスが含まれ得る。 There are also some non-mental conditions that are particularly associated with psychosis, which may include brain tumors, Lewy body dementia, hypoglycemia, addiction, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, and / or sarcoidosis .
精神病は、典型的には上述の症状により特徴付けられる、統合失調症における共通の状態である。加えて、統合失調症を有する人々は、しばしば、「感情鈍麻」又は「感情平板化」を示す。これは、感情表現の重篤な低下と称される。 Psychosis is a common condition in schizophrenia, typically characterized by the symptoms described above. In addition, people with schizophrenia often exhibit “feeling blunt” or “feeling flattening”. This is referred to as a severe decline in emotional expression.
統合失調症は、慢性で重篤な不能状態の脳の病気であり、世界中で発見される。統合失調症の生涯発病率は、人口のおよそ1%である。症状の重篤度、及び統合失調症の長期にわたる慢性的な傾向は、多くの場合、高度な能力的な障害を引き起こす。統合失調症を有する人々は、一般集団よりも高い自殺の割合を有する。統合失調症を有する人々のおよそ10%(特に、若い成人男性)が自殺する。統合失調症の第一のサインは、多くの場合、混乱した行動の変化、又はさらには衝撃的な行動の変化として現れる。重篤な精神病的症状のこの突然の発症は、統合失調症の「急性」期と称される。 Schizophrenia is a chronic, severely disabled brain disease that is found worldwide. The lifetime incidence of schizophrenia is approximately 1% of the population. The severity of symptoms and the long-term chronic tendency of schizophrenia often cause a high degree of disability. People with schizophrenia have a higher rate of suicide than the general population. Approximately 10% of people with schizophrenia (especially young adult men) commit suicide. The first sign of schizophrenia often manifests as disrupted behavioral changes or even shocking behavioral changes. This sudden onset of severe psychotic symptoms is referred to as the “acute” phase of schizophrenia.
ある人々は、このような精神病エピソードの1つのみを有する;他の人々は、生涯にわたって多くのエピソードを有するが、しばらくの間は比較的正常な生活を営む。しかし、「慢性」統合失調症、又は継続的若しくは再発性の病気の傾向を有する個人は、多くの場合、正常な機能を完全には回復せず、症状を調節するために、一般的な投薬を含む長期治療を典型的には必要とする。 Some people have only one such psychotic episode; others have many episodes over their lifetime, but have a relatively normal life for some time. However, individuals with a tendency for “chronic” schizophrenia or continuous or recurrent illness often do not fully restore normal functioning, and are Typically requires long-term treatment.
統合失調症の単一の原因は全く知られていない。心疾患などの多くの病気は、遺伝的要因、行動要因、及び他の要因の相互作用に起因する;これは、統合失調症の場合も同様であり得る。統合失調症は、家族内発症であることが長い間知られている。科学者は、統合失調症における遺伝的要因を研究している。おそらく、複数の遺伝子が素因の創出に関与し、疾患を発症させるようである。加えて、子宮内の飢餓又はウイルス感染などの出産前の問題、周産期合併症、様々な非特異的ストレス要因などの要因が、統合失調症の発症に影響を及ぼすようである。しかし、どのようにして遺伝的素因が伝達されるかは未だに理解されておらず、与えられた人が疾患を発症するかどうかは未だに正確には予測できない。 There is no known single cause of schizophrenia. Many illnesses, such as heart disease, result from the interaction of genetic factors, behavioral factors, and other factors; this may also be the case for schizophrenia. Schizophrenia has long been known to be a family-onset. Scientists are studying genetic factors in schizophrenia. Perhaps multiple genes are involved in creating a predisposition and appear to develop disease. In addition, factors such as prenatal problems such as intrauterine starvation or viral infection, perinatal complications, and various non-specific stress factors appear to affect the onset of schizophrenia. However, it is not yet understood how the genetic predisposition is transmitted, and it is still not possible to accurately predict whether a given person will develop the disease.
脳内の化学成分及び統合失調症との関連についての基礎知識は、急速に拡大している。未だに確実ではないが、この疾患は、脳の化学系と相互に関連し、おそらく神経伝達物質ドーパミン及びグルタメートと関与する、複合体のいくつかの不均衡と関連するようである。 Basic knowledge about chemical components in the brain and its association with schizophrenia is rapidly expanding. Although still uncertain, the disease appears to be associated with several imbalances in the complex that correlate with the brain chemistry, possibly involving the neurotransmitters dopamine and glutamate.
統合失調症を有する人々の研究の多くは、脳構造(例えば、脳内部における、脳室と称される体液で満たされた空洞の肥大化、及び特定の脳領域のサイズの減少)又は脳機能(例えば、特定の脳領域における代謝活性の減少)の異常を発見している。これらの異常はかなり微妙であり、統合失調症を有する全ての人々の特徴でないだけでなく、この病気を有する個人にのみ生じるものでもないことが強調されるべきである。死後の脳組織の顕微鏡的研究はまた、統合失調症を有する人々における脳細胞の分布又は数の小さな変化を示している。これらの変化の多く(しかし、おそらく全てではない)は、個人が病気になる前に存在し、統合失調症は、一部では、脳の発達の疾患であり得る。 Many studies of people with schizophrenia are related to brain structure (eg, enlargement of cavities filled with body fluids called ventricles inside the brain, and reduction in the size of certain brain regions) or brain function (Eg, decreased metabolic activity in specific brain regions) has been discovered. It should be emphasized that these abnormalities are quite subtle and are not a feature of all people with schizophrenia, nor are they only occurring in individuals with this disease. Microscopic studies of postmortem brain tissue also show small changes in the distribution or number of brain cells in people with schizophrenia. Many (but perhaps not all) of these changes exist before an individual becomes ill, and schizophrenia can be, in part, a disease of brain development.
利用可能な治療は、多くの症状を和らげることができるが、統合失調症を有する大半の人々は、生涯を通じて、いくつかの症状に苦しみ続ける;5分の1以下の個人のみが完全に回復すると見積もられている。統合失調症に対する投薬及び他の治療は、病気の苦痛を伴う症状を低減及び調節するために役立ち得る。しかし、ある人々は、利用可能な治療によっては大きく助けられないか、又は不快な副作用に起因して、治療を時期尚早に中止し得る。統合失調症は単一の状態であり得ず、その原因が未だに知られていないことから、現在の治療方法は、臨床的研究と経験の両方に基づいている。これらのアプローチは、統合失調症の症状を低減でき、症状が再発する機会を減少させるその能力に基づいて選択される。 Available treatments can relieve many symptoms, but most people with schizophrenia continue to suffer from some symptoms throughout their lives; only one-fifth or less individuals will fully recover Estimated. Medications and other treatments for schizophrenia can help to reduce and control the symptoms associated with illness. However, some people may not be able to help greatly with available treatments or may discontinue treatment prematurely due to unpleasant side effects. Because schizophrenia cannot be a single condition and its cause is not yet known, current treatment methods are based on both clinical research and experience. These approaches are selected based on their ability to reduce the symptoms of schizophrenia and reduce the chances of the symptoms recurring.
1950年代中盤から抗精神病薬が利用可能であるが、これらは、統合失調症などの基礎疾患を「治療」しないか、又はこれ以上の精神病エピソードが存在しないことを保証しない。臨床的に有効な抗精神病薬には、トリサイクリックフェノチアジン、チオキサンテン、及びジベンゼピン、並びにブチロフェノン及びコンジナー、他の複素環及び実験的ベンズアミドが含まれる。事実上、これらの薬剤の全てが、前脳において、D2−ドーパミンレセプターを遮断し、ドーパミン神経伝達を減少させる;これらの薬剤のいくつか、特に非定型抗精神病薬はまた、D1−及びD4−ドーパミンレセプター、5−HT2A−及び5−HT2C−セロトニンレセプター、並びにアルファ−アドレナリンレセプターとも相互作用する(Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition, McGraw−Hill, 2001:Summary of chapter 20(p. 485))。ドーパミンを介したシナプス神経伝達の拮抗作用は、抗精神病薬の重要な作用である(同一文献、p. 493、左欄、第二パラグラフ)。 Although antipsychotic drugs have been available since the mid 1950s, they do not “treat” underlying illnesses such as schizophrenia or do not guarantee that there are no more psychotic episodes. Clinically effective antipsychotics include tricyclic phenothiazine, thioxanthene, and dibenzepine, butyrophenone and congeners, other heterocycles, and experimental benzamides. Virtually all of these drugs block D 2 -dopamine receptors and reduce dopamine neurotransmission in the forebrain; some of these drugs, especially atypical antipsychotics, are also D 1 -and D 4 - dopamine receptor, 5-HT 2A - and 5-HT 2C - serotonin receptor, as well as alpha - both adrenergic receptor interacts (Goodman &Gilman's, the Pharmacological Basis of Therapeutics, 10 th edition, McGraw-Hill, 2001: Summary of chapter 20 (p. 485)). Antagonism of synaptic neurotransmission via dopamine is an important action of antipsychotic drugs (identical literature, p. 493, left column, second paragraph).
多数の新規抗精神病薬(いわゆる「非定型抗精神病薬」)が、1990年から導入されている。これらの第一のものはクロザピンであり、これは、他の抗精神病薬よりも有効であることを示すが、重篤な副作用、特に無顆粒球症と呼ばれる状態(感染と戦う白血球の損失)の可能性により、1又は2週間ごとに血液検査により患者をモニタリングする必要がある。リスペリドン及びオランザピンなどのさらに新しい抗精神病薬は、古い薬剤又はクロザピンよりも安全であり、かつさらに耐性もあり得る。しかし、これらは、クロザピンと同様に、病気を治療し得るかどうかわからない。 A number of new antipsychotics (so-called “atypical antipsychotics”) have been introduced since 1990. The first of these is clozapine, which shows that it is more effective than other antipsychotics, but has serious side effects, especially a condition called agranulocytosis (loss of white blood cells that fights infection) Because of this possibility, patients need to be monitored by blood tests every 1 or 2 weeks. Newer antipsychotics such as risperidone and olanzapine are safer than older drugs or clozapine and may be more resistant. However, like clozapine, they are not sure if they can treat the disease.
抗精神病薬は、多くの場合、統合失調症の特定の症状、特に幻覚及び妄想を治療するために非常に有効である;不運なことに、この薬剤は、他の症状、例えばやる気の減少及び感情表出などに有益なものでなり得ない。 Antipsychotic drugs are often very effective in treating certain symptoms of schizophrenia, particularly hallucinations and delusions; unfortunately, the drugs are useful for other symptoms such as reduced motivation and It cannot be useful for expressing emotions.
精神病、特に統合失調症と関連する精神病の抗精神病薬治療の現在の制限には、限定的有効性、副作用、及び遅発性作用が含まれる。バルプロエートは、オランザピン又はリスペリドンの作用の発現を高めることが示された(Casey et al., Neuropsychopharmacology 28:182 ff, 2003)。さらに、他の二重盲検プラセボ対照臨床試験は、ラモトリジンがクロザピンに添加された場合に、治療の効かない統合失調症の治療に有益であることを実証した(Tihohen et al., Biol Psychiatr. 54:1241 ff, 2003)。現在、入院している統合失調症患者の最大で50%が、特に作用の発現を高めるため、幻覚などの陽性症状を調節するため、鬱病などの感情症状を調節するため、並びに注意欠陥などの認知的症状を調節するために、抗癲癇薬での補助療法を受けている(Citrome L., Psychopharmacology Bull 37(S2):p74ff, 2003)。 Current limitations of antipsychotic treatment of psychosis, particularly psychosis associated with schizophrenia, include limited efficacy, side effects, and delayed action. Valproate has been shown to enhance the onset of action of olanzapine or risperidone (Casey et al., Neuropsychopharmacology 28: 182 ff, 2003). In addition, other double-blind, placebo-controlled clinical trials have demonstrated that lamotrigine is beneficial for the treatment of refractory schizophrenia when added to clozapine (Tihohen et al., Biol Psychiatr. 54: 1241 ff, 2003). Up to 50% of schizophrenic patients currently hospitalized, especially to increase the effects, adjust positive symptoms such as hallucinations, adjust emotional symptoms such as depression, and attention deficits In order to regulate cognitive symptoms, he is receiving adjuvant therapy with antidepressants (Citrome L., Psychopharmacology Bull 37 (S2): p74ff, 2003).
しかし、Citrome L., Psychopharmacology Bull 37(S2):p74ff, 2003に記載のとおり、抗精神病薬へのアドオン治療のための抗痙攣薬の使用についてのデータは一貫性がない。バルプロエート及びラモトリジンは、統合失調症の陽性症状を優先的に減少させることが示された(同一文献、p. 86、最後のパラグラフ)。バルプロエート作用の可能性のある場所は、電位依存性ナトリウムチャネルに対する直接的な効果であると考えられている(同一文献、p. 78、第二パラグラフ)。しかし、抗精神病薬ハロペリドールへのアドオンとしての抗痙攣薬カルバマゼピンの使用は、抗精神病薬単剤療法と比較して、悪い臨床転帰と関連した(同一文献、p. 80、第一パラグラフ)。カルバマゼピンの使用についての他の研究では、全体のBPRS(簡易精神症状評価尺度)についての顕著な改善を検出できなかった。クロザピンに加えたラモトリジンの補助使用は、統合失調症の陰性症状ではなく陽性症状の改善をもたらした(同一文献、p. 85、第一パラグラフ)。統合失調症における他の抗痙攣薬の使用についての報告は、ガバペンチンを用いた場合の一般的な悪化、又はトピラメートを用いた場合の、統合失調症の陽性及び陰性症状の両方における悪化を報告している(同一文献、p. 85、第二パラグラフ)。 However, as described in Citrome L., Psychopharmacology Bull 37 (S2): p74ff, 2003, data on the use of anticonvulsants for add-on therapy to antipsychotics are inconsistent. Valproate and lamotrigine have been shown to preferentially reduce positive symptoms of schizophrenia (identical literature, p. 86, last paragraph). The likely location for valproate action is thought to be a direct effect on voltage-gated sodium channels (identical literature, p. 78, second paragraph). However, the use of the anticonvulsant carbamazepine as an add-on to the antipsychotic haloperidol was associated with poor clinical outcome compared to antipsychotic monotherapy (identical literature, p. 80, first paragraph). Other studies on carbamazepine use failed to detect significant improvements in overall BPRS (Simple Psychiatric Rating Scale). Adjunct use of lamotrigine in addition to clozapine resulted in an improvement in positive symptoms rather than negative symptoms in schizophrenia (identical literature, p. 85, first paragraph). Reports on the use of other anticonvulsants in schizophrenia reported general worsening with gabapentin or worsening in both positive and negative symptoms of schizophrenia with topiramate. (Same literature, p. 85, second paragraph).
抗精神病薬へのアドオン治療としての抗痙攣薬の有効性における報告された差は、それらの異なる作用機序に起因するのかもしれない。ドーパミンレセプターへの共通の拮抗作用を共有する抗精神病薬とは対照的に、現在の抗痙攣薬は、多様な作用メカニズムを介して働くと考えられている。これらの作用メカニズムは、例えば、電位依存性ナトリウム−、カルシウム−、若しくはカリウムチャネルとの相互作用を介したニューロンのインパルス伝播の変更であるか、又は抑制性GABAシステムの増強によるか、若しくは興奮性グルタメートシステムの阻害によるかのいずれかによる神経伝達への影響である。 The reported differences in the effectiveness of anticonvulsants as add-on treatments to antipsychotics may be attributed to their different mechanisms of action. In contrast to antipsychotics that share a common antagonism to dopamine receptors, current anticonvulsants are thought to work through a variety of mechanisms of action. These mechanisms of action are, for example, alterations in neuronal impulse propagation through interactions with voltage-gated sodium-, calcium-, or potassium channels, or by enhancement of inhibitory GABA systems, or excitability It is an effect on neurotransmission either by inhibition of the glutamate system.
現在の抗痙攣薬とは対照的に、ラコスアミド(lacosamide)は、潜在的に、独特だが未知の分子作用メカニズムを有している。ラコスアミドは、様々な既知のGABAレセプターサブタイプと直接相互作用せず、様々な既知のグルタメートレセプターサブタイプとも直接相互作用しない。特に、ラコスアミドは、電位依存性ナトリウム又はカルシウムチャネルを阻害せず、カリウム電流を増強しない。
統合失調症の認知的症状を対象とするJann MW, Pharmacotherapy 2004;24(12):1759−1783による文献において、複数の他の活性剤への抗精神病薬のアドオン治療が記載されているが、抗痙攣薬への抗精神病薬のアドオン治療への言及は全くされていない。 The literature by Jann MW, Pharmacotherapy 2004; 24 (12): 1759-1783, which targets cognitive symptoms of schizophrenia, describes add-on treatment of antipsychotics to several other active agents, There is no mention of antipsychotic add-on treatments to anticonvulsants.
少なくとも1つの抗精神病薬へのアドオン治療における、精神病、特に統合失調症及び/又は統合失調症と関連する精神病を治療するための、式(Ib)及び/又は式(IIb)の化合物の使用は報告されていない。従って、本発明は、少なくとも1つの抗精神病薬へのアドオン治療において、抗精神病薬で治療される病気、特に精神病、とりわけ統合失調症の過程を予防、軽減、及び/又は治療するための医薬組成物を調製するための、式(Ib)及び/又は式(IIb)の前記化合物(1つ以上)の使用に関する。 Use of a compound of formula (Ib) and / or formula (IIb) to treat psychosis, in particular schizophrenia and / or psychosis associated with schizophrenia, in an add-on treatment to at least one antipsychotic drug Not reported. Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing, reducing and / or treating a disease treated with an antipsychotic agent, particularly a psychosis, particularly schizophrenia, in an add-on treatment to at least one antipsychotic agent. It relates to the use of said compound (s) of formula (Ib) and / or formula (IIb) for the preparation of a product.
ラコスアミド(国際的な非商標名、正式にはハルコセリド(harkoseride)又はSPM 927とも称される)単独の適用は、精神病のための、特に認知的症状のための予測的妥当性モデルであるマウスにおいて、プレパルス抑制に対する顕著な効果を全く有しない。驚くべきことに、化合物(Ib)及び/又は(IIb)、特に(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオンアミド(ラコスアミド)は、抗精神病薬クロザピンと一緒に投与した場合に、クロザピンのプレパルス抑制の増加を高めた。 The application of lacosamide (an international non-trade name, formally also called harkoseride or SPM 927) alone is a predictive validity model for psychosis, especially for cognitive symptoms, in mice It has no significant effect on prepulse suppression. Surprisingly, compounds (Ib) and / or (IIb), in particular (R) -2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide (lacosamide), when administered together with the antipsychotic clozapine Increased the increase in prepulse inhibition of clozapine.
マウスにおけるプレパルス抑制は、例えば、統合失調症、双極性障害、自閉症、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、薬物乱用及び/又はアルコール依存症、情動障害、ジスキネジー及び関連疾患、認知症、精神遅滞、多渇症/低ナトリウム血症、重度人格障害、急性躁病発症、強迫障害、難治性慢性不眠症、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、パーキンソン病、並びに/あるいはドーパミン作動性パーキンソン病治療と関連する精神病のための予測値モデルである。 Prepulse inhibition in mice includes, for example, schizophrenia, bipolar disorder, autism, Alzheimer's disease, attention deficit / hyperactivity disorder, drug abuse and / or alcoholism, affective disorder, dyskinesia and related diseases, dementia, Associated with treatment for mental retardation, polytrophic / hyponatremia, severe personality disorder, onset of acute mania, obsessive compulsive disorder, refractory chronic insomnia, Huntington's disease, Tourette syndrome, Parkinson's disease, and / or dopaminergic Parkinson's disease It is a predictive value model for psychosis.
上記概略のとおりの従来技術、特に、抗痙攣薬の多数の作用機序、抗痙攣薬と抗精神病薬のアドオン治療における矛盾した結果、ラコスアミドと比較して、抗精神病薬とのアドオン治療において立証された有効性を有する唯一の抗痙攣薬であるバルプロエートの作用機序の差、及び統合失調症の認知的症状のアドオン治療についての文献(Jann MW、上記を参照されたい)において、抗痙攣薬の言及が欠如していることを考慮すると、たとえ当業者であっても、少なくとも1つの抗精神病薬へのアドオン治療において、精神病の治療におけるラコスアミドの有効性を予測することはできない。 Prior art as outlined above, in particular, numerous mechanisms of action of anticonvulsants, contradictory results in add-on treatments of anticonvulsants and antipsychotics, demonstrated in add-on treatments with antipsychotics compared to lacosamide Anticonvulsants in the literature (Jann MW, see above) for differences in the mechanism of action of valproate, the only anticonvulsant with limited efficacy, and add-on treatment of cognitive symptoms of schizophrenia Given the lack of drug reference, even those skilled in the art cannot predict the effectiveness of lacosamide in the treatment of psychosis in add-on therapy to at least one antipsychotic drug.
広義において、「抗精神病薬(antipsychotic agent又はanti−psychotic)」という用語は、精神病を予防、軽減、又は治療するための当分野で既知の任意の化合物を意味し、これに限定することなく以下を含む:(−)−イソフロキシセピン、(+−)−イダゾキサンモノヒドロクロリド、(+)−イソフロキシセピン、1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミド、モノナトリウム塩、1H−イソインドール−a、3(2H)−ジオン、2−[4−[4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]ブリル]−ヘキサヒドロ−、モノヒドロクロリド、(3aR,7aS)−レル−、2(1H)−キノリノン、1−[3−[4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル]プロピル]−3,4−ジヒドロ−5−メトキシ−(OPC 14523)、2−プロペン−1−オン、1−(2−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−O−[2−(ジメチルアミノ)−エチル]オキシム、(1Z,2E)−、(2E)−2−ブテンジオエート(2:1)、9H−キサンテン−9−プロパン酸、a−アミノ−a−[(1S,2S)−2−カルボキシシクロプロピル]−m(aS)(LY 341495)、アバペリドン、アセトフェナジン、アミノスルトプリド、アミスルプリド、アムパレックス、アプリドアフマレート、アリピプラゾール、アセナピンマレエート、ベンペリドール、ベンズキナミド、ベタ−ウリジン、ブロモペリドール、ブラメート、ブタペラジン、カルバジピミジン、カルバマゼピン、カルフェナジン、カルピプラミン、カルピプラミンジヒドロクロリド、セントブチンドール、クロルペンチキソール、クロルプロマジン、クロルプロマジンヒドロクロリド、クロルプロチキセン、cis−クロペンチキソール、cis−トラマドール、cis−トラマドールヒドロクロリド、シタロプラムヒドロブロミド、クロカプラミン、クロカプラミンジヒドロクロリド、クロマクラン、クロペンチキソール、クロスピラジン、クロチアピン、クロザピン、シアメマジン、デバゼピド、ジバルプロックスナトリウム、ジキシラジン、ドロペリドール、デュロキセチンヒドロクロリド、エチルイオフラゼパート、フラムパトール、フルアニゾン、フルブペロン、フルオキセチンヒドロクロリド、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルフェナジンデカノエート、エナント酸フルフェノジン、フルフェノジンヒドロクロリド、フルスピリレン、フルトプラゼパム、フルボキサミン、フルボキサミンマレエート、ハロペリドール、ハロペリドール及びハルペリドールデカノエート、イロペリドン、イソフロキシセピン、ラモトリジン、コハク酸ロキサピン、ルラシドンヒドロクロリド、メルペロン、メルペロンヒドロクロリド、メパジン、メソリダジン、メソリダジンベシレート、メトキシプロマジン、メトフェナゼート、ミフェプリストン、ミナプリン、ミナプリンヒドロクロリド、モクロベミド、モリンドン、モリンドンヒドロクロリド、モペロン、モサプラミン、モサプラミンジヒドロクロリド、ネボグラミン、ネモナプリド、オカペリドン、オクトクロセピン、オランザピン、オピプラモール、パロキセチン、ペンフルリドール、ペラジン、ペリシアジン、ペリメタジン、ペロスピロン、ペルフェナジン、フェノチアジン、ピモジド、ピペラセタジン、ピポチアジン、ピポチアジンパルミテート、ピポチアジン、プラミペキソール、プロクロルペラジン、プロマジン、プロチペンジル、クエチアピン、クエチアピンフマレート、ラセミイダゾキサン、レモキシプリド、リスペリドン、サブコメリン、セクレチン、セルトラリンヒドロクロリド、スピペロン、スルホリダジン、スルピリド、スルトプリド、タルネトラント、テトラベナジン、チアプリド、チオプロパゼート、チオプロペラジン、チオリダジン、チオリダジンヒドロクロリド、チオチキセン、チオチキセンヒドロクロリド、チオキサンテン、チメペロン、トピラメート、トリフルオペラジン、トリフルオペラジンヒドロクロリド、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、ザプラシドン、ジプラシドンヒドロクロリド、ゾニサミド、ゾテピン、ズクロペンチキソールアセテート、ズクロペンチキソールデカノアート、これらのエナンチオマー、ラセメート、医薬として許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、及び代謝産物。 In a broad sense, the term “antipsychotic agent” or “anti-psychotic” means any compound known in the art for preventing, reducing or treating psychosis, including but not limited to Contains: (−)-Isofuroxepin, (+-)-Idoxoxane monohydrochloride, (+)-Isofuroxepin, 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide, monosodium Salt, 1H-isoindole-a, 3 (2H) -dione, 2- [4- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] bryl] -hexahydro-, monohydro Chloride, (3aR, 7aS) -rel-, 2 (1H) -quinolinone, 1- [3- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] propyl] -3,4-dihydro-5-methoxy- ( OPC 14523), 2-propen-1-one, 1- (2 -Fluorophenyl) -3- (4-hydroxyphenyl) -O- [2- (dimethylamino) -ethyl] oxime, (1Z, 2E)-, (2E) -2-butenedioate (2: 1), 9H-xanthene-9-propanoic acid, a-amino-a-[(1S, 2S) -2-carboxycyclopropyl] -m (aS) (LY 341495), avaperidone, acetophenazine, aminosulprid, amisulpride, am Parex, Aprido Fumarate, Aripiprazole, Asenapine Maleate, Benperidol, Benzquinamide, Beta-Uridine, Bromoperidol, Bramate, Butaperazine, Carbazipymidine, Carbamazepine, Carphenazine, Carpipramine, Carpipramine Dihydrochloride, Saint Butindole, Chlor Pentixol, chlorpromazine, chlorpromazine hydrochloride Lolide, chlorprothixene, cis-clopentixol, cis-tramadol, cis-tramadol hydrochloride, citalopram hydrobromide, clocapramine, clocapramine dihydrochloride, chromamacran, clopentixol, crospyrazine, clothiapine, clozapine, Cyamemazine, devazepide, divalprox sodium, dixylazine, droperidol, duloxetine hydrochloride, ethyl iofurazepart, frampatol, fluanizone, flubuperone, fluoxetine hydrochloride, flupentixol, fluphenazine, fluphenazine decanoate, fluphenazine enanthate , Fluphenazine hydrochloride, flupirylene, fltoprazepam, fluvoxamine, fluvoxamine maleate, halo Ridol, haloperidol and haloperidol decanoate, iloperidone, isofluxicepin, lamotrigine, loxapine succinate, lurasidone hydrochloride, melperone, melperone hydrochloride, mepazine, mesoridazine, mesoridazine besylate, methoxypromazine, methofenazete , Mifepristone, minaprine, minaprine hydrochloride, moclobemide, morindon, morindon hydrochloride, moperon, mosapramine, mosapramine dihydrochloride, nevogramin, nemonapride, ocaperidone, octoclocepine, olanzapine, opipramol, paroxetine, penfluridol , Perazine, pericazine, permethazine, perospirone, perphenazine, phenothiazine, pimozide, piperacetazi , Pipothiazine, pipothiazine palmitate, pipothiazine, pramipexole, prochlorperazine, promazine, protipendil, quetiapine, quetiapine fumarate, racemic idoxane, remoxiprid, risperidone, subcomerin, secretin, sertraline hydrochloride, spiperone, sulpholide , Sultopride, talnetrant, tetrabenazine, thiopride, thiopropazate, thioproperazine, thioridazine, thioridazine hydrochloride, thiothixene, thiothixene hydrochloride, thioxanthene, thimeperone, topiramate, trifluoperazine, trifluoroperazine hydrochloride, trifluperidol, Triflupromazine, zapracidone, ziprasidone hydrochloride, zonisa Mido, zotepine, zuclopentixol acetate, zuclopentixol decanoate, their enantiomers, racemates, pharmaceutically acceptable salts, esters, amides, prodrugs, and metabolites.
とりわけ、本明細書で用いる場合、「抗精神病薬」という用語は、古典的若しくはいわゆる定型抗精神病薬、又は古典的若しくは定型神経弛緩薬と称されるもの、及び非定型抗精神病薬又は非定型神経弛緩薬と称されるものを含むことが意図される。古典的抗精神病薬の例は、アセトフェナジン、ベンペリドール、ベンズキナミド、ビリペロン、ブロモペリドール、ブタペラジン、ブチロフェノン、カルフェナジン、セントブチンドール、クロルプロマジン、クロルプロマジンヒドロクロリド、クロルプロチキセン、クロマクラン、クロペンチキソール、クロチアピン、シアメマジン、ジベンゾキサゼピン、ジヒドロインドロン、ジキシラジン、ドロペリドール、フルアニゾン、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルフェナジンデカノエート、エナント酸フルフェナジン、フルフェノジンヒドロクロリド、ハロペリドール、ハロペリドールデカノエート、イソフロキシセピン、レボメプロマジン、コハク酸ロキサピン、メルペロン、メルペロンヒドロクロリド、メパジン、メソリダジン、メソリダジンベシレート、メトトリメプラジン、メトキシプロマジン、メトフェナゼート、モリンドン、モリンドンヒドロクロリド、モペロン、ネボグラミン、ネモナプリド、オクトクロセピン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ペリメタジン、ペルフェナジン、フェノチアジン、ピモジド、ピパムペロン、ピポチアジン、ピポチアジンパルミテート、プロクロルペラジン、プロマジン、プロチペンジル、スピペロン、スルホリダジン、スルトプリド、タルネタント、チアプリド、チオプロパゼート、チオプロペラジン、チオリダジン、チオリダジンヒドロクロリド、チオチキセン、チオチキセンヒドロクロリド、チオキサンテン、トリフルオペラジン、トリフルオペラジンヒドロクロリド、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、ズクロペンチキソールアセテート、ズクロペンチキソールデカノエート、並びにこれらのエナンチオマー、ラセメート、医薬として許容可能な塩、及び誘導体、特にエステル、アミド、プロドラッグ、及び代謝産物。非定型抗精神病薬の例は、アバペリドン、アミノスルトプリド、アミスルプリド、アムパレックス、アリピプラゾール、アセナピンマレエート、クロザピン、フルスピリレン、イロペリドン、モサプラミン、モサプラミンジヒドロクロリド、オカペリドン、オランザピン、オキシペルチン、ペラジン、ペロスピロン、ピペラセタジン、クエチアピン、クエチアピンフマレート、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、ジプラシドン、ジプラシドンヒドロクロリド、ゾテピン、並びにこれらのエナンチオマー、ラセメート、医薬として許容可能な塩、及び誘導体、特にエステル、アミド、プロドラッグ、及び代謝産物。「抗精神病薬」という用語には、ドーパミンアンタゴニスト、好ましくはD2アンタゴニストがさらに含まれる。 In particular, as used herein, the term “antipsychotic” refers to what are referred to as classical or so-called typical antipsychotics, or classical or typical neuroleptics, and atypical antipsychotics or atypicals. It is intended to include what are termed neuroleptics. Examples of classic antipsychotics are acetophenazine, benperidol, benzquinamide, biliperone, bromoperidol, butaperazine, butyrophenone, carphenazine, centbutindole, chlorpromazine, chlorpromazine hydrochloride, chlorprothixene, clomaclan, clopentixol , Clothiapine, ciamemazine, dibenzoxazepine, dihydroindolone, dixylazine, droperidol, fluanizone, flupentixol, fluphenazine, fluphenazine decanoate, fluphenazine enanthate, fluphenazine hydrochloride, haloperidol, haloperidol decano Ate, isofuroxepin, levomepromazine, loxapine succinate, melperone, melperone hydrochloride, mepazine, mesoridazi , Mesoridazine besylate, methotremeprazine, methoxypromazine, metofenazeate, molindone, molindone hydrochloride, moperone, nevogramin, nemonapride, octoclocepine, penfluridol, pericazine, permethazine, perphenazine, phenothiazine, pimozide, Pipamperone, pipetiazine, pipetiazine palmitate, prochlorperazine, promazine, protipendyl, spiperone, sulforidazine, sultopride, talnetant, thiopride, thiopropazate, thioproperazine, thioridazine, thioridazine hydrochloride, thiothixene hydrochloride, thiothixene hydrochloride Xanthene, trifluoperazine, trifluoperazine hydrochloride, trifluperidol, triflupromazine Zuclopenthixol acetate, zuclopenthixol decanoate as well as their enantiomers, racemates, pharmaceutically acceptable salts, and derivatives, in particular esters, amides, prodrugs, and metabolites. Examples of atypical antipsychotics are avaperidone, aminosulprid, amisulpride, amparex, aripiprazole, asenapine maleate, clozapine, fluspirylene, iloperidone, mosapramine, mosapramine dihydrochloride, ocaperidone, olanzapine, oxypertin, perospirone , Piperacetazine, quetiapine, quetiapine fumarate, remoxiprid, risperidone, sertindole, sulpiride, ziprasidone, ziprasidone hydrochloride, zotepine, and their enantiomers, racemates, pharmaceutically acceptable salts, and derivatives, especially esters, amides, pros Drugs and metabolites. The term “antipsychotic” further includes dopamine antagonists, preferably D 2 antagonists.
本明細書で用いる場合、「抗精神病薬」という用語は、精神病の治療にも用いられる得るが、先に定義したとおりの抗精神病薬でない薬剤を好ましくは含まず、この薬剤の例は、例えば、抗痙攣薬(例えば、カルバマゼピン、バルプロエート、ラモトリジン)、抗欝薬、例えばトリ及びテトラサイクリック抗欝薬(例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、デシプラミン、マプロチリン、トラゾドン)、選択的セロトニン再取り込みインヒビター(例えば、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン)、選択的ノルアドレナリン再取り込みインヒビター(例えばレボキセチン)、セロトニン−ノルアドレナリン−再取り込みインヒビター(例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン)、セロトニン−ノルアドレナリン−特異的抗欝薬(例えば、ミアンセリン、ミルタザピン)又はモノアミンオキシダーゼインヒビター(例えば、トラニルシプロミン、モクロベミド)、リチウム塩又はベンゾジアゼピン(例えば、アルプラゾラム、ロラゼパム、ジアゼパム)である。 As used herein, the term “antipsychotic” may also be used for the treatment of psychosis, but preferably does not include a non-antipsychotic agent as defined above, examples of such agents include: , Anticonvulsants (eg, carbamazepine, valproate, lamotrigine), antiepileptics, eg, tri and tetracyclic antidepressants (eg, amitriptyline, clomipramine, doxepin, imipramine, trimipramine, nortriptyline, desipramine, maprotiline, trazodone), Selective serotonin reuptake inhibitors (eg citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline), selective noradrenaline reuptake inhibitors (eg reboxetine), serotonin-noradrenaline-reuptake inhibitors -(Eg, venlafaxine, duloxetine), serotonin-noradrenaline-specific antidepressants (eg, mianserin, mirtazapine) or monoamine oxidase inhibitors (eg, tranylcypromine, moclobemide), lithium salts or benzodiazepines (eg, alprazolam, Lorazepam, diazepam).
本発明で用いられ得る典型的なドーパミンアンタゴニストの用量は以下のとおりである。 Exemplary dopamine antagonist doses that may be used in the present invention are as follows.
特に好ましい実施態様において、本発明は、ラコスアミドと、先に示したとおりの少なくとも1つの抗精神病薬、とりわけ少なくとも1つのD2アンタゴニストであってよい少なくとも1つのドーパミンアンタゴニスト、さらにとりわけ先に定義したとおりの少なくとも1つの非定型抗精神病薬などの少なくとも1つの非定型抗精神病薬、最も特にはクロザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、ジプラシドン、スルピリド、アミスルプリド、及び/又はゾテピンとの特定の組み合わせに関する。 In a particularly preferred embodiment, the present invention relates to lacosamide and at least one antipsychotic agent as indicated above, in particular at least one dopamine antagonist, which may be at least one D2 antagonist, more particularly as defined above. It relates to specific combinations with at least one atypical antipsychotic such as at least one atypical antipsychotic, most particularly clozapine, risperidone, aripiprazole, quetiapine, olanzapine, ziprasidone, sulpiride, amisulpride, and / or zotepine.
抗精神病薬で治療される病気、特に精神病、とりわけ統合失調症及び/又は統合失調症と関連する精神病を予防、軽減、及び/又は治療するための本発明のアドオン治療は、式(Ib)及び/又は(IIb)の化合物の少なくとも1つと、例えば、抗精神病薬投与の有効性を高めるため、その副作用を減少させるため、及び/又はその作用の発現を増強させるためなどの、精神病、特に統合失調症を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬との共投与である。 The add-on treatment of the present invention for the prevention, reduction and / or treatment of diseases treated with antipsychotics, in particular psychosis, in particular schizophrenia and / or psychosis associated with schizophrenia, comprises formula (Ib) and Integration with at least one of the compounds of (IIb) and psychosis, in particular integration, for example to increase the effectiveness of antipsychotic administration, to reduce its side effects and / or to enhance its action Co-administration with at least one antipsychotic agent useful for preventing, reducing and / or treating ataxia.
「共投与」という用語は、対象に一緒に又は別々に投与される場合に、対象に治療的有用性をもたらす共活性である複数の薬剤を意味する。このような共投与は、「組み合わせ治療」、「共治療」、「補助治療」、又は「アドオン治療」とも称される。例えば、1つの薬剤が別のものの治療効果を高めるか若しくは増強し得るか、又は別のものの副作用を低減できるか、あるいは1種以上の薬剤が、単独で使用された場合よりも低用量で効果的に投与され得るか、又は単独で使用された場合よりも優れた治療的有用性を提供できるか、又は病気若しくは状態の異なる側面、症状、若しくは病因的因子を相補的に対処できる。 The term “co-administration” refers to a plurality of agents that are co-active, when administered together or separately to a subject, that provides a therapeutic benefit to the subject. Such co-administration is also referred to as “combination therapy”, “co-therapy”, “adjuvant therapy”, or “add-on therapy”. For example, one drug can increase or enhance the therapeutic effect of another, or it can reduce the side effects of another, or it can be effective at a lower dose than when one or more drugs are used alone Or can provide superior therapeutic utility when used alone, or can complement different aspects, symptoms, or etiological factors of a disease or condition in a complementary manner.
共投与には、それを必要とする対象において、治療的に有効な濃度、例えば血漿濃度を達成及び/又は維持するために十分な量で薬剤を投与することが含まれる。共投与には、同時及び/又は連続投与が含まれる。同時投与は、治療期間内に、単独のものとして、又は異なる組成物(以下を参照されたい)として、「同時に」薬剤を投与することを含む。連続投与は、治療期間内に、「間隔を置いて」薬剤を投与することを含む。 Co-administration includes administering the agent in an amount sufficient to achieve and / or maintain a therapeutically effective concentration, eg, plasma concentration, in a subject in need thereof. Co-administration includes simultaneous and / or sequential administration. Co-administration includes administering the agents “simultaneously” within the treatment period, either alone or as different compositions (see below). Continuous administration includes administration of the agent “at intervals” within the treatment period.
「同時」投与には、精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬と、式(Ib)及び/又は(IIb)の化合物(1つ以上)とを文字通り「同時に」投与することが含まれるが、直ちに次々と投与することも含まれる。「間隔を置いた」投与には、精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬と、式(Ib)及び/又は(IIb)の化合物(1つ以上)とを、最大で1時間、好ましくは最大で6時間、より好ましくは最大で12時間、さらにより好ましくは最大で1日、最も好ましくは最大で1ヶ月の間隔を置いて投与することが含まれる。 “Simultaneous” administration literally includes at least one antipsychotic agent useful for preventing, reducing and / or treating psychosis and the compound (s) of formula (Ib) and / or (IIb) Administration "simultaneously" is included, but also includes administration one after the other. “Interval” administration includes at least one antipsychotic agent useful for preventing, reducing and / or treating psychosis and a compound (one or more) of formula (Ib) and / or (IIb) At an interval of up to 1 hour, preferably up to 6 hours, more preferably up to 12 hours, even more preferably up to 1 day, most preferably up to 1 month. .
精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬と、式(Ib)及び/又は(IIb)の少なくとも1つの化合物とは、同時投与のために1つの医薬調製物(単一用量形態)で製剤化されてよく、又は同時投与若しくは間隔を置いた投与のために2つの別個の調製物(分離用量形態)で製剤化されてよく、例えばこれは以下の好ましい実施態様において記載するとおりである。分離用量形態における2つの別個の調製物は、同一経路又は異なる経路により投与されてよい。 At least one antipsychotic drug useful for preventing, reducing and / or treating psychosis and at least one compound of formula (Ib) and / or (IIb), one pharmaceutical preparation for simultaneous administration Product (single dose form) or may be formulated in two separate preparations (separated dose form) for simultaneous or spaced administration, for example As described in the embodiments. Two separate preparations in separate dosage forms may be administered by the same route or by different routes.
分離用量形態は、任意選択で、例えば単一の外装内での単一容器又は複数容器中、共パッケージングされ得、又は別々のパッケージング中、共提示され得る(「共提示(common presentation)」)。共パッケージング又は共提示の例として、別々の容器中、少なくとも1つの抗精神病薬と、式(Ib)及び/又は(IIb)の少なくとも1つの化合物とを含むキットが意図される。別の例において、少なくとも1つの抗精神病薬と、式(Ib)及び/又は(IIb)の少なくとも1つの化合物とが、別々にパッケージングされ、互いに独立に市販可能であるが、本発明の使用のために、共マーケティング又は共販売促進される。分離用量形態はまた、本発明の使用のために、別々かつ独立して対象に提示されてよい。 Separate dosage forms can optionally be co-packaged, for example, in a single container or multiple containers within a single sheath, or can be co-presented in separate packaging ("common presentation" "). As an example of co-packaging or co-presentation, a kit comprising at least one antipsychotic drug and at least one compound of formula (Ib) and / or (IIb) in separate containers is contemplated. In another example, the at least one antipsychotic and the at least one compound of formula (Ib) and / or (IIb) are packaged separately and are commercially available independently of each other, For co-marketing or co-promotion. Separate dosage forms may also be presented to the subject separately and independently for use in the present invention.
同一又は異なっていてよい用量形態、例えば、急速放出用量形態、放出制御用量形態、及び/又はデポー形態などに応じて、精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬と、式(Ib)及び/又は(IIb)の化合物(1つ以上)とを、日単位、週単位、又は月単位の同一又は異なるスケジュールで投与してよい。従って、精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬と、式(Ib)及び/又は(IIb)の化合物(1つ以上)との投与間隔は、投与スケジュール及び/又は用量形態によって決まってよい。 Depending on the dosage form, which may be the same or different, for example, a rapid release dosage form, a controlled release dosage form, and / or a depot form, at least one anticancer drug useful for preventing, reducing and / or treating psychosis The psychotic drug and the compound (s) of formula (Ib) and / or (IIb) may be administered on the same or different schedules on a daily, weekly, or monthly basis. Thus, the administration interval between at least one antipsychotic drug useful for preventing, reducing and / or treating psychosis and the compound (one or more) of formula (Ib) and / or (IIb) is the administration schedule. And / or may depend on the dosage form.
好ましい実施態様において、式(Ib)及び/又は(IIb)の化合物は、
(a)精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬、並びに
(b)式(Ib)及び/又は(IIb)の少なくとも1つの化合物、
を含む医薬組成物の調製に用いられる。
In a preferred embodiment, the compound of formula (Ib) and / or (IIb) is
(A) at least one antipsychotic agent useful for preventing, reducing and / or treating psychosis, and (b) at least one compound of formula (Ib) and / or (IIb),
For the preparation of a pharmaceutical composition comprising
本発明の使用において、精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬は、ドーパミンアンタゴニスト、好ましくはD2アンタゴニスト、より好ましくは非定型抗精神病薬、さらにより好ましくは先に定義したとおりの非定型抗精神病薬であってよく、最も好ましい薬剤は、クロザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、ジプラシドン、スルピリド、アミスルプリド、及び/又はゾテピンである。 In use of the present invention, preventing psychosis, mitigation, and / or treatment of at least one antipsychotic agent useful for the dopamine antagonist, preferably D 2 antagonist, more preferably an atypical antipsychotic, even more preferably May be an atypical antipsychotic as defined above, and the most preferred agents are clozapine, risperidone, aripiprazole, quetiapine, olanzapine, ziprasidone, sulpiride, amisulpride, and / or zotepine.
さらに好ましい実施態様において、式(Ib)及び/又は(IIb)の化合物は、式(Ib)及び/又は(IIb)の少なくとも1つの化合物と、精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬とを、1つの組成物の形態で含む単一用量形態を含む医薬組成物の調製のために用いられる。 In a further preferred embodiment, the compound of formula (Ib) and / or (IIb) is combined with at least one compound of formula (Ib) and / or (IIb) to prevent, reduce and / or treat psychosis It is used for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a single dose form comprising at least one antipsychotic useful in the form of one composition.
別の好ましい実施態様において、式(Ib)及び/又は(IIb)の化合物は、
(i)精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬を含む第一組成物、並びに
(ii)式(Ib)及び/又は(IIb)の少なくとも1つの化合物を含む第二組成物、
を含む分離用量形態である医薬組成物を調製するために用いられる。
In another preferred embodiment, the compound of formula (Ib) and / or (IIb) is
(I) a first composition comprising at least one antipsychotic agent useful for preventing, reducing and / or treating psychosis, and (ii) at least one compound of formula (Ib) and / or (IIb) A second composition comprising,
Is used to prepare a pharmaceutical composition that is in a separate dosage form.
本発明のさらに別の好ましい実施態様において、精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な抗精神病薬の市販の組成物を、それを必要とする対象に投与してよい。従って、この好ましい実施態様において、式(Ib)及び/又は(IIb)の化合物は、式(Ib)及び/又は式(IIb)の少なくとも1つの化合物を含むが、精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な抗精神病薬を含まない医薬組成物を調製するために用いられる。 In yet another preferred embodiment of the invention, a commercially available antipsychotic composition useful for preventing, reducing and / or treating psychosis may be administered to a subject in need thereof. Thus, in this preferred embodiment, the compound of formula (Ib) and / or (IIb) comprises at least one compound of formula (Ib) and / or formula (IIb), but prevents, reduces, and / or Alternatively, it is used to prepare a pharmaceutical composition free of antipsychotics useful for treatment.
本発明の使用には、先に定義したとおり、式(Ib)及び/又は(IIb)の少なくとも1つの化合物と、精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬とを、同時又は間隔を置いて投与するための医薬組成物の調製が含まれてよい。 The use of the present invention includes, as defined above, at least one compound of formula (Ib) and / or (IIb) and at least one antipsychotic useful for preventing, reducing and / or treating psychosis Preparation of a pharmaceutical composition for administration of the drug simultaneously or at intervals may be included.
本発明の化合物は、下記一般式(Ib): The compound of the present invention has the following general formula (Ib):
− Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、アルキル複素環、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであって、Rは、非置換であるか、あるいは少なくとも1つの電子求引基及び/又は少なくとも1つの電子供与基で置換されており;
− R1は、水素又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリール、複素環アルキル、アルキル複素環、複素環、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルであって、それぞれ、非置換あるいは少なくとも1つの電子供与基及び/又は少なくとも1つの電子求引基で置換されており;かつ
− R2及びR3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリール、ハロ、複素環、複素環アルキル、アルキル複素環、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はZ−Yであり、ここで、R2及びR3は、非置換であっても、あるいは少なくとも1つの電子求引基及び/又は少なくとも1つの電子供与基で置換されていてもよく;
− Zは、O、S、S(O)a、NR4、NR'6、PR4、又は化学結合であり;
− Yは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、複素環、複素環アルキル、アルキル複素環であって、Yは、非置換であっても、あるいは少なくとも1つの電子供与基及び/又は少なくとも1つの電子求引基で置換されていてもよいが、ただし、Yがハロである場合にはZは化学結合であるという条件であり、あるいは
− ZYは一緒になって、NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7、又はN+R5R6R7、
-R is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, heterocycle, heterocyclealkyl, alkylheterocycle, cycloalkyl, or cycloalkylalkyl, R is unsubstituted or at least Substituted with one electron withdrawing group and / or at least one electron donating group;
R 1 is hydrogen or alkyl, alkenyl, alkynyl, arylalkyl, aryl, heterocyclic alkyl, alkylheterocyclic, heterocyclic, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, each unsubstituted or at least one electron donating group And / or is substituted with at least one electron withdrawing group; and -R 2 and R 3 are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, arylalkyl, aryl, halo, heterocycle, heterocyclealkyl , Alkyl heterocycle, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, or ZY, wherein R 2 and R 3 may be unsubstituted or at least one electron withdrawing group and / or at least one Optionally substituted with an electron donating group;
- Z is, O, S, S (O ) a, NR 4, NR '6, PR 4, or a chemical bond;
-Y is hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl, halo, heterocycle, heterocyclealkyl, alkylheterocycle, wherein Y is unsubstituted or at least one electron donating group And / or may be substituted with at least one electron withdrawing group, provided that if Y is halo, then Z is a chemical bond, or 4 NR 5 R 7 , NR 4 OR 5 , ONR 4 R 7 , OPR 4 R 5 , PR 4 OR 5 , SNR 4 R 7 , NR 4 SR 7 , SPR 4 R 5 , PR 4 SR 7 , NR 4 PR 5 R 6 , PR 4 NR 5 R 7 , or N + R 5 R 6 R 7 ,
− R'6は、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであって、非置換であっても、あるいは少なくとも1つの電子求引基及び/又は少なくとも1つの電子供与基で置換されていてもよく;
− R4、R5、及びR6は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、又はアルキニルであって、ここで、R4、R5、及びR6は、独立して、非置換であっても、あるいは少なくとも1つの電子求引基及び/又は少なくとも1つの電子供与基で置換されていてもよく;
− R7は、R6又はCOOR8又はCOR8であって、ここで、R7は、非置換であっても、あるいは少なくとも1つの電子求引基及び/又は少なくとも1つの電子供与基で置換されていてもよく;
− R8は、水素又はアルキル、又はアリールアルキルであって、ここで、前記アリール又はアルキル基は、非置換であっても、あるいは少なくとも1つの電子求引基及び/又は少なくとも1つの電子供与基で置換されていてもよく;かつ
− nは1〜4であり;かつ
− aは1〜3である]
を有する。
- R '6 is hydrogen, alkyl, alkenyl, or a alkynyl may be unsubstituted or may be substituted with at least one electron withdrawing group and / or at least one electron donating group;
R 4 , R 5 , and R 6 are independently hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, or alkynyl, wherein R 4 , R 5 , and R 6 are independently May be unsubstituted, substituted with at least one electron withdrawing group and / or at least one electron donating group;
R 7 is R 6 or COOR 8 or COR 8 , wherein R 7 is unsubstituted or substituted with at least one electron withdrawing group and / or at least one electron donating group May be;
R 8 is hydrogen or alkyl, or arylalkyl, wherein the aryl or alkyl group may be unsubstituted or at least one electron withdrawing group and / or at least one electron donating group And -n is 1 to 4; and -a is 1 to 3]
Have
好ましくは、本発明の化合物は、下記一般式(IIb): Preferably, the compound of the present invention has the following general formula (IIb):
− Arは、アリール、特にフェニルであって、非置換、又は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、カルボキシアミド、アリール、第四級アンモニウム、ハロアルキル、アリールアルカノイル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルメルカプト、及びジスルフィドからなる群から独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されており;
− R3は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、N−アルコキシ−N−アルキルアミノ、及びN−アルコキシアミノからなる群から選択され;かつ
− R1は、アルキルである]
を有する。
Ar is aryl, especially phenyl, unsubstituted or hydrogen, halo, alkyl, alkenyl, alkynyl, nitro, carboxy, formyl, carboxyamide, aryl, quaternary ammonium, haloalkyl, arylalkanoyl, hydroxy, alkoxy Substituted with at least one substituent independently selected from the group consisting of:, amino, alkylamino, dialkylamino, aryloxy, mercapto, alkylthio, alkylmercapto, and disulfide;
- R 3 is hydrogen, alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, aryl, N- alkoxy -N- alkylamino, and from the group consisting of N- alkoxy amino; and - R 1 is an alkyl
Have
特に、Arはアリール、特にフェニルであって、非置換又は少なくとも1つのハロで置換されており;R3は、−CH2−Qであって、式中、Qは低級アルコキシであり;かつR1は低級アルキル、特にメチルである。 In particular, Ar is aryl, in particular phenyl, unsubstituted or substituted with at least one halo; R 3 is —CH 2 —Q, wherein Q is lower alkoxy; and R 1 is lower alkyl, especially methyl.
本発明はまた、少なくとも1つの抗精神病薬へのアドオン治療において、抗精神病薬で治療され得る病気、特に精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な、式(Ib)及び/又は式(IIb)の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物も対象とする。 The present invention also provides formula (Ib) and / or useful in the add-on treatment to at least one antipsychotic agent, which is useful for preventing, reducing and / or treating diseases that can be treated with antipsychotic agents, particularly psychosis. Also contemplated are pharmaceutical compositions comprising at least one compound of formula (IIb).
好ましい実施態様において、医薬組成物は、
(a)精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬、並びに
(b)式(Ib)及び/又は(IIb)の少なくとも1つの化合物、
を含む。
In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition comprises
(A) at least one antipsychotic agent useful for preventing, reducing and / or treating psychosis, and (b) at least one compound of formula (Ib) and / or (IIb),
including.
本発明の医薬組成物において、精神病を予防、軽減、又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬は、ドーパミンアンタゴニスト、好ましくはD2アンタゴニスト、より好ましくは非定型抗精神病薬、さらにより好ましくは先に定義したとおりの非定型抗精神病薬であってよく、最も好ましい薬剤は、クロザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、ジプラシドン、スルピリド、アミスルプリド、及び/又はゾテピンである。 In the pharmaceutical compositions of the present invention, preventing psychosis, reducing, or treating at least one antipsychotic agent useful for the dopamine antagonist, preferably D 2 antagonist, more preferably an atypical antipsychotic, even more preferably May be an atypical antipsychotic as defined above, and the most preferred agents are clozapine, risperidone, aripiprazole, quetiapine, olanzapine, ziprasidone, sulpiride, amisulpride, and / or zotepine.
さらに好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は、式(Ib)及び/又は(IIb)の少なくとも1つの化合物と、精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬とを、1つの組成物の形態で含む単一用量形態を含む。 In a further preferred embodiment, the pharmaceutical composition according to the invention comprises at least one compound of formula (Ib) and / or (IIb) and at least one anti-cancer useful for preventing, reducing and / or treating psychosis. It includes a single dose form comprising a psychotic drug in the form of one composition.
別の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は、
(i)精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬を含む第一組成物、並びに
(ii)式(Ib)及び/又は(IIb)の少なくとも1つの化合物を含む第二組成物、
を含む分離用量形態を含む。
In another preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention comprises
(I) a first composition comprising at least one antipsychotic agent useful for preventing, reducing and / or treating psychosis, and (ii) at least one compound of formula (Ib) and / or (IIb) A second composition comprising,
A separate dosage form comprising
本発明のさらに別の好ましい実施態様において、精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な抗精神病薬の市販の組成物を、それを必要とする対象に投与してよい。従って、この好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は、式(Ib)及び/又は式(IIb)の少なくとも1つの化合物を含むが、精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な抗精神病薬を含まない。 In yet another preferred embodiment of the invention, a commercially available antipsychotic composition useful for preventing, reducing and / or treating psychosis may be administered to a subject in need thereof. Thus, in this preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the invention comprises at least one compound of formula (Ib) and / or formula (IIb), but is useful for preventing, reducing and / or treating psychosis Contains no antipsychotics.
本発明の医薬組成物は、先に定義したとおり、式(Ib)及び/又は(IIb)の少なくとも1つの化合物と、精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬とを、同時又は間隔を置いて投与するために調製されてよい。 The pharmaceutical composition of the invention comprises, as defined above, at least one compound of formula (Ib) and / or (IIb) and at least one anti-cancer useful for preventing, reducing and / or treating psychosis. Psychiatric drugs may be prepared for administration at the same time or at intervals.
「アルキル」という用語(単独又は別の用語との組み合わせ)は、好ましくは1〜約20個の炭素原子、より好ましくは1〜約8個の炭素原子、さらにより好ましくは1〜約6個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素(hydrocarbyl)置換基を意味する。最も好ましくは、アルキルは、以下に定義するとおりの低級アルキルである。 The term “alkyl” (alone or in combination with another term (s)) preferably has from 1 to about 20 carbon atoms, more preferably from 1 to about 8 carbon atoms, even more preferably from 1 to about 6 carbon atoms. By straight chain or branched chain saturated hydrocarbon substituent containing carbon atoms. Most preferably, alkyl is lower alkyl as defined below.
単独で、又は他の基と組み合わせて用いられる場合、「低級アルキル」基とは、1〜6個の炭素原子、特に1〜3個の炭素原子を含む低級アルキルであり、直鎖又は分枝鎖であってよい。これらの基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル及びペンチルのアイソマー、並びにヘキシル及びヘキシルのアイソマーなどが含まれる。 A “lower alkyl” group, when used alone or in combination with other groups, is a lower alkyl containing 1 to 6 carbon atoms, especially 1 to 3 carbon atoms, straight or branched It can be a chain. These groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl and pentyl isomers, hexyl and hexyl isomers, and the like.
「アルコキシ」という用語(単独又は別の用語との組み合わせ)は、アルキルエーテル置換基、すなわち−O−アルキルを意味する。 The term “alkoxy” (alone or in combination with another term (s)) means an alkyl ether substituent, ie —O-alkyl.
「低級アルコキシ」基とは、1〜6個の炭素原子、特に1〜3個の炭素原子を含む低級アルコキシであり、直鎖又は分枝鎖であってよい。これらの基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。 A “lower alkoxy” group is a lower alkoxy containing 1 to 6 carbon atoms, especially 1 to 3 carbon atoms, and may be straight or branched. These groups include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexoxy and the like.
「アリールアルキル」又は「アリール低級アルキル」基には、例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロピル、フェニルブチル、ジフェニルメチル、1,1−ジフェニルエチル、1,2−ジフェニルエチルなどが含まれる。 “Arylalkyl” or “aryl lower alkyl” groups include, for example, benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylisopropyl, phenylbutyl, diphenylmethyl, 1,1-diphenylethyl, 1,2-diphenylethyl, and the like. .
単独で、又は組み合わせて用いられる場合、「アリール」という用語は、6〜最大で18個までの環炭素原子及び最大で合計25個までの炭素原子を含み、多核芳香族を含む、芳香族基を意味する。これらのアリール基は、単環、二環、三環、又は多環であってよく、縮合環である。本明細書で用いる場合、多核芳香族化合物とは、10〜18個の環炭素原子及び最大で合計25個の炭素原子を含む、二環式及び三環式縮合芳香族環系を包含することが意図される。アリール基には、フェニル、及び多核芳香族、例えば、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、アズレニルなどが含まれる。アリール基にはまた、フェロセニルなどの基も含まれる。アリール基は、非置換であっても、あるいは以下に記載するとおりの電子求引基及び/又は電子供与基で一置換又は多置換されていてもよい。 When used alone or in combination, the term “aryl” refers to an aromatic group containing from 6 to up to 18 ring carbon atoms and up to a total of up to 25 carbon atoms, including polynuclear aromatics. Means. These aryl groups may be monocyclic, bicyclic, tricyclic or polycyclic and are fused rings. As used herein, polynuclear aromatics include bicyclic and tricyclic fused aromatic ring systems containing 10-18 ring carbon atoms and up to a total of 25 carbon atoms. Is intended. Aryl groups include phenyl and polynuclear aromatics such as naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, azulenyl and the like. Aryl groups also include groups such as ferrocenyl. The aryl group may be unsubstituted or mono- or polysubstituted with an electron withdrawing group and / or electron donating group as described below.
「アルケニル」という用語(単独又は別の用語との組み合わせ)は、1つ以上の二重結合を含み、好ましくは2〜約20個の炭素原子、より好ましくは2〜約8個の炭素原子、さらにより好ましくは2〜約6個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の炭化水素(hydrocarbyl)置換基を意味する。アルケニル基は、非対称である場合には、cis又はtrans配置を有し得る。最も好ましくは、アルケニルは、以下に定義するとおりの低級アルケニルである。 The term “alkenyl” (alone or in combination with another term (s)) contains one or more double bonds, preferably 2 to about 20 carbon atoms, more preferably 2 to about 8 carbon atoms, Even more preferably, it refers to a straight or branched chain hydrocarbon substituent containing from 2 to about 6 carbon atoms. An alkenyl group can have a cis or trans configuration if it is asymmetric. Most preferably, alkenyl is lower alkenyl as defined below.
「低級アルケニル」とは、2〜6個の炭素原子及び少なくとも1つの二重結合を含むアルケニル基である。これらの基は、直鎖又は分枝鎖であってよく、Z又はE型であってよい。このような基には、ビニル、プロペニル、1−ブテニル、イソブテニル、2−ブテニル、1−ペンテニル、(Z)−2−ペンテニル、(E)−2−ペンテニル、(Z)−4−メチル−2−ペンテニル、(E)−4−メチル−2−ペンテニル、ペンタジエニル、例えば、1,3−又は2,4−ペンタジエニルなどが含まれる。 A “lower alkenyl” is an alkenyl group containing 2 to 6 carbon atoms and at least one double bond. These groups may be linear or branched and may be Z or E type. Such groups include vinyl, propenyl, 1-butenyl, isobutenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl, (Z) -2-pentenyl, (E) -2-pentenyl, (Z) -4-methyl-2 -Pentenyl, (E) -4-methyl-2-pentenyl, pentadienyl, such as 1,3- or 2,4-pentadienyl and the like.
「アルキニル」という用語(単独又は別の用語との組み合わせ)は、1つ以上の三重結合を含み、好ましくは2〜約20個の炭素原子、より好ましくは2〜約8個の炭素原子、さらにより好ましくは2〜約6個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の炭化水素置換基を意味する。最も好ましくは、アルキニルは、以下に定義するとおりの低級アルキニルである。 The term “alkynyl” (alone or in combination with another term (s)) contains one or more triple bonds, preferably 2 to about 20 carbon atoms, more preferably 2 to about 8 carbon atoms, More preferably, it means a straight or branched chain hydrocarbon substituent containing 2 to about 6 carbon atoms. Most preferably, alkynyl is lower alkynyl as defined below.
「低級アルキニル」という用語は、2〜6個の炭素原子を含むアルキニル基であって、直鎖及び分枝鎖であってよい。このような基には、エチニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1−ペンチニル、3−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニルなどが含まれる。 The term “lower alkynyl” is an alkynyl group containing 2 to 6 carbon atoms, which may be straight and branched. Such groups include ethynyl, propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-methyl-1-pentynyl, 3-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl Etc. are included.
単独で、又は組み合わせて用いられる場合、「低級シクロアルキル」又は「シクロアルキル」という用語は、3〜18個の環炭素原子及び最大で合計25個の炭素原子を含むシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、単環、二環、三環、又は多環であってよく、環は縮合されている。シクロアルキルは、完全に飽和されていても、又は部分飽和されていてもよい。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクテニル、シクロヘプテニル、デカリニル(decalinyl)、ヒドロインダニル(hydroindanyl)、インダニル、フェンキル、ピネニル(pinenyl)、アダマンチルなどが含まれる。シクロアルキルは、シス又はトランス型を含む。シクロアルキル基は、非置換であっても、あるいは以下に記載するとおりの電子求引基及び/又は電子供与基で一置換又は多置換されていてもよい。さらに、置換基は、架橋二環式系におけるエンド又はエキソ位のいずれかであってよい。 The term “lower cycloalkyl” or “cycloalkyl” when used alone or in combination is a cycloalkyl group containing from 3 to 18 ring carbon atoms and up to a total of 25 carbon atoms. Cycloalkyl groups can be monocyclic, bicyclic, tricyclic, or polycyclic, and the rings are fused. Cycloalkyls can be fully saturated or partially saturated. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, cyclohexenyl, cyclopentenyl, cyclooctenyl, cycloheptenyl, decalinyl, hydroindanyl, indanyl, fenkyl, pinenyl , Adamantyl and the like. Cycloalkyl includes the cis or trans forms. Cycloalkyl groups can be unsubstituted or mono- or polysubstituted with electron withdrawing groups and / or electron donating groups as described below. Further, the substituent may be either endo or exo in the bridged bicyclic system.
「電子求引」及び「電子供与」という用語は、水素原子が分子中の同じ位置を占める場合に、水素のものに対して、それぞれ、電子を求引又は供与する置換基の能力を意味する。これらの用語は当業者によく理解されており、本明細書に参照として援用されるAdvanced Organic Chemistry, by J. March, John Wiley and Sons, New York, NY, pp. 16-18 (1985) に記載されている。電子求引基には、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨードなどを含むハロ;ニトロ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ホルミル、カルボキシアミド、アリール、第四級アンモニウム、トリフルオロメチルなどのハロアルキル、アリールアルカノイル、カルバルコキシなどが含まれる。電子供与基には、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシなどを含むアルコキシ;アルキル、例えば、メチル及びエチルなど;アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、フェノキシなどのアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルメルカプト、ジスルフィド(アルキルジチオ)などの基が含まれる。当業者ならば、上述の置換基のいくつかが、異なる化学的条件下、電子供与又は電子求引すると考えられてよいことを理解するだろう。さらに、本発明は、先に同定した基から選択される置換基の任意の組み合わせをも意図する。 The terms “electron withdrawing” and “electron donating” refer to the ability of a substituent to withdraw or donate electrons relative to that of hydrogen, respectively, when the hydrogen atom occupies the same position in the molecule. . These terms are well understood by those skilled in the art and are described in Advanced Organic Chemistry, by J. March, John Wiley and Sons, New York, NY, pp. 16-18 (1985), incorporated herein by reference. Are listed. Electron withdrawing groups include halo, including bromo, fluoro, chloro, iodo and the like; haloalkyls such as nitro, carboxy, alkenyl, alkynyl, formyl, carboxyamide, aryl, quaternary ammonium, trifluoromethyl, arylalkanoyl, carbalkoxy Etc. are included. Electron donating groups include alkoxy, including hydroxy, methoxy and ethoxy; alkyl, such as methyl and ethyl; aryloxy such as amino, alkylamino, di (alkyl) amino, phenoxy, mercapto, alkylthio, alkylmercapto, disulfide Groups such as (alkyldithio) are included. One skilled in the art will appreciate that some of the above substituents may be considered electron donating or electron withdrawing under different chemical conditions. Furthermore, the present invention contemplates any combination of substituents selected from the groups identified above.
「カルバルコキシ」とは、−CO−O−アルキル(アルキルは、先に定義したとおりの低級アルキルであってよい)を意味する。 “Carbaloxy” means —CO—O-alkyl where alkyl may be lower alkyl as defined above.
「ハロ」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。 The term “halo” includes fluoro, chloro, bromo, and iodo.
単独で、又は別の用語と組み合わせて用いられる場合、「アルカノイル」とは、好ましくは1〜約20個の炭素原子、より好ましくは1〜約8個の炭素原子、さらにより好ましくは1〜約6個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖のアルカノイル置換基を意味する。 When used alone or in combination with another term, “alkanoyl” preferably refers to 1 to about 20 carbon atoms, more preferably 1 to about 8 carbon atoms, even more preferably 1 to about Means a straight-chain or branched alkanoyl substituent containing 6 carbon atoms.
「アシル」という用語には、1〜6個の炭素原子を含む低級アルカノイルが含まれ、直鎖又は分子鎖であってよい。これらの基には、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、第三級ブチリル、ペンタノイル及びペンタノイルのアイソマー、並びにヘキサノイル及びヘキサノイルのアイソマーが含まれる。 The term “acyl” includes lower alkanoyl containing 1 to 6 carbon atoms and may be straight or molecular chain. These groups include, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, tertiary butyryl, pentanoyl and pentanoyl isomers, and hexanoyl and hexanoyl isomers.
本明細書で用いる場合、複素環基は、少なくとも1つの硫黄環原子、窒素環原子、又は酸素環原子を含むが、環中にいくつかの前記原子を含んでいてもよい。本発明により意図される複素環基には、複素環式芳香族化合物、並びに飽和及び部分飽和複素環式化合物が含まれる。これらの複素環は、単環、二環、三環、又は多環であってよく、例えば縮合環である。これらは、好ましくは、最大で18個の環原子、最大で合計17個の環炭素原子、及び最大で合計25個の炭素原子を含んでよい。複素環はまた、いわゆるベンゾヘテロサイクリックを含むことが意図される。代表的な複素環には、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、メチルピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルホリニル、ベンゾキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾリンジニル、イミダゾリニル、イミダゾリンジニル、ピロリジニル、フラザニル、N−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、エポキシ、アジリジノ、オキセタニル、アゼチジニル、窒素含有複素環のN−オキシド、例えば、ピリジル、ピラジニル、及びピリミジニルのN−オキシドなどが含まれる。 As used herein, a heterocyclic group contains at least one sulfur ring atom, nitrogen ring atom, or oxygen ring atom, but may contain several such atoms in the ring. Heterocyclic groups contemplated by the present invention include heterocyclic aromatic compounds and saturated and partially saturated heterocyclic compounds. These heterocycles may be monocyclic, bicyclic, tricyclic or polycyclic, for example fused rings. These may preferably contain up to 18 ring atoms, up to a total of 17 ring carbon atoms, and up to a total of 25 carbon atoms. Heterocycles are also intended to include so-called benzoheterocyclic. Representative heterocycles include furyl, thienyl, pyrazolyl, pyrrolyl, methylpyrrolyl, imidazolyl, indolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, piperidyl, pyrrolinyl, piperazinyl, quinolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoquinolyl, benzofuryl, benzothienyl, morpholinyl , Benzoxazolyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, indazolyl, purinyl, indolinyl, pyrazolinedinyl, imidazolinyl, imidazolindinyl, pyrrolidinyl, furazanyl, N-methylindolyl, methylfuryl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridyl, epoxy, aziridinyl, oxettanyl, oxettanyl Nitrogen-containing heterocyclic N-oxides such as pyridyl, pyrazinyl, and pyrimi N- oxides of sulfonyl and the like.
複素環基は、非置換であっても、あるいは電子求引及び/又は電子供与基で一置換又は多置換されていてもよい。 Heterocyclic groups may be unsubstituted or mono- or polysubstituted with electron withdrawing and / or electron donating groups.
好ましい複素環は、チエニル、フリル、ピロリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、メチルピロリル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、又はピリダジニルである。好ましい複素環は、5又は6員の複素環式化合物である。特に好ましい複素環は、フリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、又はピリダジニルである。最も好ましい複素環は、フリル及びピリジルである。 Preferred heterocycles are thienyl, furyl, pyrrolyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, methylpyrrolyl, morpholinyl, pyridyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, or pyridazinyl. Preferred heterocycles are 5 or 6 membered heterocyclic compounds. Particularly preferred heterocycles are furyl, pyridyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, or pyridazinyl. The most preferred heterocycles are furyl and pyridyl.
好ましい化合物は、nが1のものであるが、ジ(n=2)、トリ(n=3)、及びテトラペプチド(n=4)もまた、本発明の範囲内であることが意図される。 Preferred compounds are those where n is 1, but di (n = 2), tri (n = 3), and tetrapeptides (n = 4) are also intended to be within the scope of the present invention. .
Rの好ましい値は、アリール低級アルキル、特にベンジル、特に、フェニル環自体が、非置換であるか、あるいは電子供与基及び/又は電子求引基、例えばハロ(例えば、F)などで置換されているものである。 Preferred values for R are aryl lower alkyl, especially benzyl, especially the phenyl ring itself, which is unsubstituted or substituted with an electron donating group and / or an electron withdrawing group such as halo (eg F). It is what.
好ましいR1は、H又は低級アルキルである。最も好ましいR1基はメチルである。 Preferred R 1 is H or lower alkyl. The most preferred R 1 group is methyl.
好ましい電子供与置換基及び/又は電子求引置換基は、ハロ、ニトロ、アルカノイル、ホルミル、アリールアルカノイル、アリーロイル(aryloyl)、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、複素環、グアニジン、第四級アンモニウム、アルケニル、アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アミノアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオ、及びアルキルジチオである。「スルフィド」という用語には、メルカプト、メルカプトアルキル、及びアルキルチオが包含され、他方、ジスルフィドという用語には、アルキルジチオが包含される。特に好ましい電子供与基及び/又は電子求引基は、ハロ又はアルコキシ、例えば低級アルコキシなどであり、フルオロ又はメトキシが最も好ましい。これらの好ましい置換基は、式(Ib)及び/又は(IIb)中の任意の基の1つ上に存在してよく、例えば、本明細書で定義したとおりの、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R'6、R7、R8、及び/又はR50など上に存在してよい。 Preferred electron donating and / or electron withdrawing substituents are halo, nitro, alkanoyl, formyl, arylalkanoyl, aryloyl, carboxyl, carbalkoxy, carboxamide, cyano, sulfonyl, sulfoxide, heterocycle, guanidine, quaternary. Secondary ammonium, alkenyl, alkynyl, sulfonium salt, hydroxy, alkoxy, alkyl, amino, alkylamino, di (alkyl) amino, aminoalkyl, mercapto, mercaptoalkyl, alkylthio, and alkyldithio. The term “sulfide” includes mercapto, mercaptoalkyl, and alkylthio, while the term disulfide includes alkyldithio. Particularly preferred electron donating groups and / or electron withdrawing groups are halo or alkoxy, such as lower alkoxy, with fluoro or methoxy being most preferred. These preferred substituents may be present on one of any groups in formulas (Ib) and / or (IIb), for example R, R 1 , R 2 as defined herein. , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R ′ 6 , R 7 , R 8 , and / or R 50, etc.
R2及びR3を代表するZY基には、ヒドロキシ、アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、アリールオキシ、例えばフェノキシなど;チオアルコキシ、例えば、チオメトキシ、チオエトキシなど;チオアリールオキシ、例えばチオフェノキシなど;アミノ;アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ、エチルアミノなど;アリールアミノ、例えばアニリノなど;低級ジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノなど;トリアルキルアンモニウム塩、ヒドラジノ;アルキルヒドラジノ及びアリールヒドラジノ、例えば、N−メチルヒドラジノ、N−フェニルヒドラジノ、カルバルコキシヒドラジノ、アルアルコキシ(aralkoxy)カルボニルヒドラジノ、アリールオキシカルボニルヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、例えばN−ヒドロキシルアミノ(−NH−OH)など、アルコキシアミノ[(NHOR18)、式中、R18はアルキルである]、N−アルキルヒドロキシルアミノ[(NR18)OH、式中、R18はアルキルである]、N−アルキル−O−アルキルヒドロキシアミノ、すなわち、[N(R18)OR19、式中、R18及びR19は、独立して、アルキルである]、及びO−ヒドロキシルアミノ(−O−NH2);アルキルアミド、例えばアセトアミドなど;トリフルオロアセトアミド;アルコキシアミノ(例えば、NH(OCH3));並びに、複素環アミノ、例えばピラゾイルアミノなどが含まれる。 ZY groups representing R 2 and R 3 include hydroxy, alkoxy such as methoxy, ethoxy, aryloxy such as phenoxy; thioalkoxy such as thiomethoxy, thioethoxy and the like; thioaryloxy such as thiophenoxy and the like; Alkylamino, such as methylamino, ethylamino, etc .; arylamino, such as anilino; lower dialkylamino, such as dimethylamino; trialkylammonium salts, hydrazino; alkylhydrazino and arylhydrazino, such as N-methylhydra Dino, N-phenylhydrazino, carbalkoxyhydrazino, aralkoxycarbonylhydrazino, aryloxycarbonylhydrazino, hydroxylamino, eg N-hydroxylamino (—NH—OH) Etc., alkoxy amino [(NHOR 18), wherein, R 18 is alkyl], N-alkyl hydroxylamino [(NR 18) OH, wherein, R 18 is alkyl], N-alkyl--O- Alkylhydroxyamino, ie [N (R 18 ) OR 19 , wherein R 18 and R 19 are independently alkyl], and O-hydroxylamino (—O—NH 2 ); alkylamide, Examples include acetamide and the like; trifluoroacetamide; alkoxyamino (eg NH (OCH 3 )); and heterocyclic amino such as pyrazoylamino and the like.
R2及びR3を代表する好ましい複素環基は、下記式: Preferred heterocyclic groups representing R 2 and R 3 have the following formula:
− nは、0又は1であり;かつ
− R50は、H又は電子求引基若しくは電子供与基であり;
− A、E、L、J、及びGは、独立して、CH、又はN、O、及びSからなる群から選択されるヘテロ原子であるが;
− nが0の場合には、Gは、CH、又はNH、O、及びSからなる群から選択されるヘテロ原子であり、ただし、A、E、L、J、及びGのうち多くて2つはヘテロ原子である。
-N is 0 or 1; and-R 50 is H or an electron withdrawing group or electron donating group;
-A, E, L, J and G are independently a heteroatom selected from the group consisting of CH or N, O and S;
-When n is 0, G is CH or a heteroatom selected from the group consisting of NH, O and S, provided that at most 2 of A, E, L, J and G One is a heteroatom.
nが0の場合には、上記の複素芳香族部分は5員環である一方、nが1の場合には、前記複素環部分は、6員の単環式複素環部分である。好ましい複素環部分は、単環である上述の複素環である。 When n is 0, the above heteroaromatic moiety is a 5-membered ring, while when n is 1, the heterocyclic moiety is a 6-membered monocyclic heterocyclic moiety. Preferred heterocycle moieties are those described above that are monocyclic.
上記で表した環が窒素環原子を含む場合には、N−オキシド型もまた本発明の範囲内であることが意図される。 Where the ring represented above contains a nitrogen ring atom, the N-oxide form is also intended to be within the scope of the invention.
R2又はR3が上記式の複素環である場合には、環炭素原子により主鎖に結合されていてもよい。nが0である場合には、R2又はR3は、窒素環原子により主鎖にさらに結合されていてもよい。 When R 2 or R 3 is a heterocyclic ring of the above formula, it may be bonded to the main chain by a ring carbon atom. When n is 0, R 2 or R 3 may be further bonded to the main chain by a nitrogen ring atom.
R2及びR3の他の好ましい部分は、水素、アリール、例えばフェニルなど、アリールアルキル、例えばベンジルなど、及びアルキルである。 Other preferred moieties for R 2 and R 3 are hydrogen, aryl, such as phenyl, arylalkyl, such as benzyl, and alkyl.
R2及びR3の好ましい基は、非置換であっても、あるいは電子供与及び/又は電子求引基で一置換又は多置換されていてもよいことが理解されるべきである。好ましくは、R2及びR3は、独立して、水素、アルキルであって、非置換であるか、あるいは電子求引基及び/又は電子供与基で置換されているかのいずれかであり、例えば、アルコキシ(例えば、メトキシ及びエトキシなど)、N−ヒドロキシルアミノ、N−アルキルヒドロシキアミノ、N−アルキル−O−アルキル、及びアルキルヒドロキシアミノなどである。 It should be understood that preferred groups for R 2 and R 3 can be unsubstituted or mono- or polysubstituted with electron donating and / or electron withdrawing groups. Preferably, R 2 and R 3 are independently hydrogen, alkyl and are either unsubstituted or substituted with an electron withdrawing group and / or an electron donating group, for example , Alkoxy (such as methoxy and ethoxy), N-hydroxylamino, N-alkylhydroxyamino, N-alkyl-O-alkyl, alkylhydroxyamino and the like.
R2及びR3の1つは、水素であることが好ましい。 One of R 2 and R 3 is preferably hydrogen.
nは1であることが好ましい。 n is preferably 1.
より好ましくは、n=1であり、かつR2及びR3の1つは水素である。特に好ましくは、この実施態様において、R2は水素であり、かつR3は低級アルキル又はZYであり;
Zは、O、NR4、又はPR4であり;Yは、水素又はアルキル、例えば低級アルキルであり;ZYは、NR4NR5R7、NR4OR5、
More preferably, n = 1 and one of R 2 and R 3 is hydrogen. Particularly preferably, in this embodiment, R 2 is hydrogen and R 3 is lower alkyl or ZY;
Z is O, NR 4 , or PR 4 ; Y is hydrogen or alkyl, such as lower alkyl; ZY is NR 4 NR 5 R 7 , NR 4 OR 5 ,
別の特に好ましい実施態様において、n=1であり、R2は水素であり、かつR3は、非置換であっても又は電子供与基若しくは電子求引基で置換されていてもよいアルキル、例えば低級アルキル、NR4OR5、又はONR4R7である。 In another particularly preferred embodiment, n = 1, R 2 is hydrogen, and R 3 is alkyl, which may be unsubstituted or substituted with an electron donating or electron withdrawing group, For example, lower alkyl, NR 4 OR 5 , or ONR 4 R 7 .
さらに別の特に好ましい実施態様において、n=1であり、R2は水素であり、かつR3は、非置換又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシで置換されているアルキル、例えば低級アルキル、NR4OR5、又はONR4R7であって、式中、R4、R5、及びR7は、独立して、水素又はアルキルであり、Rはアリールアルキルであり、ここで、アリール基は、非置換であっても、又は電子求引基で置換されていてもよく、かつR1はアルキル、例えば低級アルキルである。この実施態様において、アリールは、非置換又はハロで置換されているフェニルであることが最も好ましい。 In yet another particularly preferred embodiment, n = 1, R 2 is hydrogen, and R 3 is alkyl, unsubstituted or substituted with hydroxy or lower alkoxy, such as lower alkyl, NR 4 OR 5 , Or ONR 4 R 7 , wherein R 4 , R 5 , and R 7 are independently hydrogen or alkyl, R is arylalkyl, wherein the aryl group is unsubstituted Or may be substituted with an electron withdrawing group and R 1 is alkyl, eg, lower alkyl. In this embodiment, it is most preferred that aryl is phenyl which is unsubstituted or substituted with halo.
R2が水素であり、かつR3が、水素、非置換又は少なくとも1つの電子供与基若しくは電子求引基で置換されているアルキル基、又はZYであることが好ましい。この好ましい実施態様において、より好ましくは、R3は、水素、非置換又は電子供与基で置換されているメチルなどのアルキル基、又はNR4OR5、又はONR4R7であって、式中、R4、R5、及びR7は、独立して、水素又は低級アルキルである。電子供与基が、アルコキシ、例えば低級アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシであることが好ましい。 Preferably R 2 is hydrogen and R 3 is hydrogen, an unsubstituted or alkyl group substituted with at least one electron donating or electron withdrawing group, or ZY. In this preferred embodiment, more preferably R 3 is hydrogen, an alkyl group such as methyl, unsubstituted or substituted with an electron donating group, or NR 4 OR 5 , or ONR 4 R 7 , wherein , R 4 , R 5 , and R 7 are independently hydrogen or lower alkyl. It is preferred that the electron donating group is alkoxy, such as lower alkoxy, especially methoxy or ethoxy.
好ましくは、
− R2及びR3は、独立して、水素、アルキル、例えば低級アルキル、又はZYであり;
− Zは、O、NR4、又はPR4であり;
− Yは、水素又はアルキル、例えば低級アルキルであり;又は
− ZYは、
Preferably,
-R 2 and R 3 are independently hydrogen, alkyl, such as lower alkyl, or ZY;
-Z is O, NR 4 or PR 4 ;
-Y is hydrogen or alkyl, such as lower alkyl; or -ZY is
Rがアリールアルキル、例えばアリール低級アルキルであることもまた好ましい。Rについての最も好ましいアリールはフェニルである。最も好ましいR基はベンジルである。好ましい実施態様において、アリール基は、非置換であっても、又は電子供与基若しくは電子求引基で置換されていてもよい。R中のアリール環が置換されている場合には、特にアリール環上で、電子求引基で置換されていることが最も好ましい。Rについての最も好ましい電子求引基は、ハロ、特にフルオロである。 It is also preferred that R is arylalkyl, such as aryl lower alkyl. The most preferred aryl for R is phenyl. The most preferred R group is benzyl. In preferred embodiments, the aryl group can be unsubstituted or substituted with an electron donating or electron withdrawing group. When the aryl ring in R is substituted, it is most preferred that it is substituted with an electron withdrawing group, particularly on the aryl ring. The most preferred electron withdrawing group for R is halo, especially fluoro.
好ましいR1は、低級アルキル、特にメチルである。 Preferred R 1 is lower alkyl, especially methyl.
Rがアリール低級アルキルであり、かつR1が低級アルキルであることがより好ましい。 More preferably, R is aryl lower alkyl and R 1 is lower alkyl.
さらに好ましい化合物は、式(Ib)の化合物であって、式中、nは1であり;R2は水素であり;R3は、水素、アルキル基、例えば低級アルキル基、特に電子供与基若しくは電子求引基で置換されているメチル、又はZYであり;Rは、アリールアルキル、例えばアリール低級アルキル、例えばベンジルであって、ここで、前記アリール基は、非置換又は電子供与基若しくは電子求引基で置換されており;かつ、R1はアルキル、例えば低級アルキルである。この実施態様において、R3は、水素;アルコキシ、例えば低級アルコキシ(例えば、メトキシ及びエトキシなど)などの電子供与基で置換されていてもよいアルキル基、例えば低級アルキル基、特にメチル;NR4OR5;又はONR4R7(式中、これらの基は先に定義されている)であることがより好ましい。 Further preferred compounds are those of the formula (Ib) in which n is 1; R 2 is hydrogen; R 3 is hydrogen, an alkyl group such as a lower alkyl group, in particular an electron donating group or Methyl substituted with an electron withdrawing group, or ZY; R is arylalkyl, for example aryl lower alkyl, for example benzyl, wherein the aryl group is unsubstituted or electron donating or electron withdrawing. Substituted with a pulling group; and R 1 is alkyl, eg, lower alkyl. In this embodiment, R 3 is hydrogen; an alkyl group optionally substituted with an electron-donating group such as alkoxy; for example, lower alkoxy (eg, methoxy and ethoxy), such as a lower alkyl group, particularly methyl; NR 4 OR 5 ; or ONR 4 R 7 , where these groups are defined above.
用いられる最も好ましい化合物は、下記式(IIb): The most preferred compound used is the following formula (IIb):
− Arは、アリール、特にフェニルであって、非置換又は少なくとも1つの電子供与基若しくは電子求引基、特にハロで置換されており;
− R1は、アルキル、特に1〜3個の炭素原子を含むものであり;かつ
− R3は、先に定義したとおりであるが、特に、水素、非置換又は少なくとも1つの電子供与基若しくは電子求引基で置換されているアルキル、例えば低級アルキル、あるいはZYである]
のものである。さらにより好ましくは、この実施態様において、R3は、水素、非置換若しくは電子供与基で置換されているアルキル基、NR4OR5、又はONR4R7である。最も好ましくは、R3は、CH2−Q(式中、Qは、アルコキシ、例えば低級アルコキシ、特に1〜3個の炭素原子を含むものである);NR4OR5、又はONR4R7であって、式中、R4は、水素又は1〜3個の炭素原子を含むアルキルであり、R5は、水素、又は1〜3個の炭素原子を含むアルキルであり、かつR7は、水素、又は1〜3個の炭素原子を含むアルキルである。
Ar is aryl, especially phenyl, unsubstituted or substituted with at least one electron donating or electron withdrawing group, especially halo;
-R 1 is alkyl, in particular containing 1 to 3 carbon atoms; and-R 3 is as defined above, but in particular hydrogen, unsubstituted or at least one electron donating group or Alkyl substituted with electron withdrawing groups, such as lower alkyl, or ZY]
belongs to. Even more preferably, in this embodiment, R 3 is hydrogen, an alkyl group unsubstituted or substituted with an electron donating group, NR 4 OR 5 , or ONR 4 R 7 . Most preferably, R 3 is CH 2 -Q where Q is alkoxy, such as lower alkoxy, especially one containing 1-3 carbon atoms; NR 4 OR 5 , or ONR 4 R 7 Wherein R 4 is hydrogen or alkyl containing 1 to 3 carbon atoms, R 5 is hydrogen or alkyl containing 1 to 3 carbon atoms, and R 7 is hydrogen. Or alkyl containing 1 to 3 carbon atoms.
最も好ましいR1はCH3である。最も好ましいR3はCH2−Qであり、式中、Qはメトキシである。 Most preferred R 1 is CH 3 . Most preferred R 3 is CH 2 -Q, where Q is methoxy.
最も好ましいアリールはフェニルである。最も好ましいハロはフルオロである。 The most preferred aryl is phenyl. The most preferred halo is fluoro.
最も好ましい化合物には以下が含まれる:
・(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシ−プロピオンアミド;
・(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−エトキシ−プロピオンアミド;
・O−メチル−N−アセチル−D−セリン−m−フルオロベンジル−アミド;
・O−メチル−N−アセチル−D−セリン−p−フルオロベンジル−アミド;
・N−アセチル−D−フェニルグリシンベンジルアミド;
・D−1,2−(N,O−ジメチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド;
・D−1,2−(O−メチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド。
The most preferred compounds include:
(R) -2-acetamido-N-benzyl-3-methoxy-propionamide;
(R) -2-acetamido-N-benzyl-3-ethoxy-propionamide;
O-methyl-N-acetyl-D-serine-m-fluorobenzyl-amide;
O-methyl-N-acetyl-D-serine-p-fluorobenzyl-amide;
N-acetyl-D-phenylglycine benzylamide;
D-1,2- (N, O-dimethylhydroxylamino) -2-acetamidoacetic acid benzylamide;
D-1,2- (O-methylhydroxylamino) -2-acetamidoacetic acid benzylamide.
本明細書に記載のR1、R2、R3、R、及びnのマーカッシュ群の様々な組み合わせ及び置換(permutation)は、本発明の範囲内であると意図されることが理解されるべきである。さらに、本発明はまた、R1、R2、R3、n、及びRの各マーカッシュ群(grouping)、並びにそれらの各種組み合わせの1つ以上の要素を含む、化合物及び組成物を包含する。従って、例えば、R1が、nの各値に関して、R2、R3、及びRの任意及び全ての置換基と組み合わされた、先に列挙した1つ以上の置換基であってよいことを本発明は意図する。 It should be understood that various combinations and permutations of the R 1 , R 2 , R 3 , R, and n Markush groups described herein are intended to be within the scope of the present invention. It is. Furthermore, the present invention also encompasses compounds and compositions comprising one or more elements of each R 1 , R 2 , R 3 , n, and R Markush groupings, and various combinations thereof. Thus, for example, R 1 may be one or more of the substituents listed above in combination with any and all substituents of R 2 , R 3 , and R for each value of n. The present invention is intended.
本発明で用いられる化合物は、1つ以上の不斉炭素を含んでいてよく、ラセミ体及び光学活性の形態で存在してよい。それぞれの不斉炭素の周りの配置は、D型又はL型のいずれかであり得る。キラル炭素原子の周りの配置を、Cahn−Prelog−Ingold命名規則において、R又はSとしても記載できることは当業者に公知である。様々なエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにラセミ混合物及びエナンチオマー、ジアステレオマー、又はその両方の混合物を含む、各不斉炭素の周りの様々な配置の全ては、本発明により意図される。 The compounds used in the present invention may contain one or more asymmetric carbons and may exist in racemic and optically active forms. The configuration around each asymmetric carbon can be either D-type or L-type. It is known to those skilled in the art that the configuration around a chiral carbon atom can also be described as R or S in the Cahn-Prelog-Ingold naming convention. All of the various configurations around each asymmetric carbon are contemplated by the present invention, including various enantiomers and diastereomers, and racemic mixtures and enantiomers, diastereomers, or a mixture of both.
主鎖において、R2及びR3基が結合された炭素原子で不斉(asymmetry)が存在する。nが1の場合には、本発明の化合物は、下記式: In the main chain, asymmetry exists at the carbon atom to which the R 2 and R 3 groups are bonded. When n is 1, the compound of the present invention has the following formula:
のものである。
belongs to.
本明細書で用いる場合、配置という用語は、たとえ他のキラル中心が分子中に存在し得るとしても、R2及びR3が結合された炭素原子の周りの配置を意味するものとする。従って、D又はLなどの特定の配置に関する場合には、R2及びR3が結合された炭素原子でのD又はL立体異性体を意味することが理解されるべきである。しかし、もし化合物中に存在するならば、他のキラル中心での全ての可能なエナンチオマー及びジアステレオマーも含まれる。 As used herein, the term configuration shall mean the configuration around the carbon atom to which R 2 and R 3 are attached, even though other chiral centers may be present in the molecule. Thus, when referring to a particular configuration such as D or L, it should be understood to mean the D or L stereoisomer at the carbon atom to which R 2 and R 3 are attached. However, all possible enantiomers and diastereomers at other chiral centers, if present in the compound, are also included.
本発明の化合物は、全ての光学異性体を対象とし、すなわち、本発明の化合物は、L−立体異性体又はD−立体異性体(R2及びR3が結合された炭素原子において)のいずれかである。これらの立体異性体は、L及びD立体異性体の混合物、例えばラセミ混合物中で発見され得る。D立体異性体が好ましい。ラコスアミドにおいて、D立体異性体は、R,S専門用語に従うRエナンチオマーに相当する。 The compounds of the present invention are directed to all optical isomers, ie the compounds of the present invention are either L-stereoisomers or D-stereoisomers (at the carbon atom to which R 2 and R 3 are attached). It is. These stereoisomers can be found in mixtures of L and D stereoisomers, such as racemic mixtures. The D stereoisomer is preferred. In lacosamide, the D stereoisomer corresponds to the R enantiomer according to the R, S terminology.
式(Ib)及び/又は(IIb)の化合物、特にラコスアミドは、実質的にエナンチオピュア(enantiopure)であってよい。本明細書で用いる場合、「実質的にエナンチオピュア」という用語は、好ましくは少なくとも88%、より好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95、96、97、98、又は99%のエナンチオマー純度を意味する。 The compounds of formula (Ib) and / or (IIb), in particular lacosamide, may be substantially enantiopure. As used herein, the term “substantially enantiopure” preferably has an enantiomeric purity of at least 88%, more preferably at least 90%, and most preferably at least 95, 96, 97, 98, or 99%. means.
置換基に応じて、本発明の化合物は、さらに付加塩を形成してよい。これらの形態の全ては、立体異性体型の混合物を含む本発明の範囲内であると意図される。 Depending on the substituents, the compounds of the invention may further form addition salts. All of these forms are intended to be within the scope of the present invention, including mixtures of stereoisomeric forms.
用いられる化合物の製造方法は、米国特許第5378729号及び同第5773475号に記載されており、この両方の内容は参照として本明細書に援用される。 The methods for preparing the compounds used are described in US Pat. Nos. 5,378,729 and 5,773,475, the contents of both of which are incorporated herein by reference.
本発明で用いられる化合物は、式(Ib)及び/又は(IIb)で表されるものとして、又は遊離アミノ基の存在によるその塩基特性を考慮した塩の形態で用いられ得るものとして有用である。従って、式(Ib)及び/又は(IIb)の化合物は、医薬として許容可能な酸を含む、多種多様な酸、無機酸及び有機酸とともに塩を形成する。治療的に許容可能な酸との塩は、もちろん、高められた水溶性が最も有利である製剤の調製において有用である。 The compounds used in the present invention are useful as those represented by the formula (Ib) and / or (IIb), or those that can be used in the form of a salt in consideration of their basic properties due to the presence of a free amino group. . Accordingly, compounds of formula (Ib) and / or (IIb) form salts with a wide variety of acids, inorganic acids and organic acids, including pharmaceutically acceptable acids. The salts with therapeutically acceptable acids are of course useful in the preparation of formulations where enhanced water solubility is most advantageous.
これらの医薬として許容可能な塩はまた、治療効果も有する。これらの塩には、無機酸、例えば、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸などの塩、並びに有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、過塩素酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、アリールスルホン酸(例えば、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸)、リン酸、及びマロン酸などの塩が含まれる。 These pharmaceutically acceptable salts also have a therapeutic effect. These salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydroiodic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid, and sulfuric acid, and organic acids such as tartaric acid, acetic acid, citric acid, Examples include salts such as malic acid, benzoic acid, perchloric acid, glycolic acid, gluconic acid, succinic acid, arylsulfonic acid (eg, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid), phosphoric acid, and malonic acid.
本発明はさらに、式(Ib)及び/又は(IIb)の少なくとも1つの化合物をそれを必要とする対象に投与することによる、少なくとも1つの抗精神病薬へのアドオン治療における、抗精神病薬で治療される病気、特に精神病、とりわけ統合失調症の予防、軽減、及び/又は治療方法も対象とする。 The invention further provides treatment with an antipsychotic in an add-on treatment to at least one antipsychotic by administering at least one compound of formula (Ib) and / or (IIb) to a subject in need thereof Also contemplated are methods for the prevention, reduction and / or treatment of certain illnesses, particularly psychosis, particularly schizophrenia.
好ましい実施態様において、本発明の方法は、それを必要とする対象に、
(a)精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬を投与する工程、並びに
(b)前記(a)の少なくとも1つの薬剤に加えたアドオン治療において、式(Ib)及び/又は(IIb)の少なくとも1つの化合物を投与する工程、
を含む。
In a preferred embodiment, the method of the present invention applies to a subject in need thereof:
(A) administering at least one antipsychotic agent useful for preventing, reducing and / or treating psychosis, and (b) an add-on treatment in addition to at least one agent of (a) above. Administering at least one compound of (Ib) and / or (IIb);
including.
本発明の方法において、精神病を予防、軽減、又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬は、ドーパミンアンタゴニスト、好ましくはD2アンタゴニスト、より好ましくは非定型抗精神病薬、さらにより好ましくは先に定義したとおりの非定型抗精神病薬であってよく、最も好ましい薬剤は、クロザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、ジプラシドン、スルピリド、アミスルプリド、及び/又はゾテピンである。 In the method of the present invention, preventing psychosis, reduction or treatment of at least one antipsychotic agent useful for the dopamine antagonist, preferably D 2 antagonist, more preferably an atypical antipsychotic, even more preferably above An atypical antipsychotic as defined in, and the most preferred agents are clozapine, risperidone, aripiprazole, quetiapine, olanzapine, ziprasidone, sulpiride, amisulpride, and / or zotepine.
式(Ib)及び/又は(IIb)の少なくとも1つの化合物と、精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬とが、1つの組成物の形態(単一用量形態)で投与されることがさらに好ましい。 At least one compound of formula (Ib) and / or (IIb) and at least one antipsychotic drug useful for preventing, reducing and / or treating psychosis are in the form of a single composition (single More preferably, it is administered in a dosage form.
別の好ましい実施態様において、本発明の方法は、
(i)精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬を含む第一組成物、並びに
(ii)式(Ib)及び/又は(IIb)の少なくとも1つの化合物を含む第二組成物、
を含む分離用量形態を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。
In another preferred embodiment, the method of the invention comprises:
(I) a first composition comprising at least one antipsychotic agent useful for preventing, reducing and / or treating psychosis, and (ii) at least one compound of formula (Ib) and / or (IIb) A second composition comprising,
Administering an isolated dosage form comprising: to a subject in need thereof.
本発明のさらに別の好ましい実施態様において、精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な抗精神病薬の市販の組成物を、それを必要とする対象に投与してよい。従って、この好ましい実施態様において、抗精神病薬で治療される病気、特に精神病を予防、軽減、及び/又は治療するための本発明の方法は、式(Ib)及び/又は式(IIb)の少なくとも1つの化合物を含むが、精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な抗精神病薬を含まない医薬組成物を、精神病を予防、軽減、及び/又は治療するための抗精神病薬を含む市販の組成物を与えられている対象に投与する工程を含む。 In yet another preferred embodiment of the invention, a commercially available antipsychotic composition useful for preventing, reducing and / or treating psychosis may be administered to a subject in need thereof. Thus, in this preferred embodiment, the method of the present invention for preventing, reducing and / or treating a disease, particularly psychosis, treated with an antipsychotic agent comprises at least one of formula (Ib) and / or formula (IIb): A pharmaceutical composition comprising one compound but not containing an antipsychotic useful for preventing, reducing and / or treating psychosis, and an antipsychotic for preventing, reducing and / or treating psychosis Administering to a subject being given a commercially available composition comprising.
式(Ib)及び/又は(IIb)の化合物はまた、抗精神病薬により治療される、統合失調症以外の疾患及び/又は病気のためのアドオン治療において有用であり得る。従って、本発明のさらに別の対象は、本発明の医薬組成物を投与することによる、双極性障害、自閉症、統合失調症以外の病気における精神病、例えば、アルツハイマー病における精神病、及び/又は注意欠陥多動性障害を予防、軽減、及び/又は治療するためのアドオン治療である。式(Ib)及び/又は(IIb)の化合物はまた、抗精神病薬により治療され得る、統合失調症以外の疾患及び/又は病気、例えば、双極性障害、自閉症、統合失調症以外の病気における精神病、例えば、アルツハイマー病における精神病、及び/又は注意欠陥多動性障害のためのアドオン治療において、予防、軽減、及び/又は治療するために有用な医薬組成物を調製するために用いられてよい。統合失調症を治療するための本明細書に記載の本発明の医薬組成物はまた、抗精神病薬により治療され得る、統合失調症以外の疾患及び/又は病気、例えば、双極性障害、自閉症、統合失調症以外の病気における精神病、例えば、アルツハイマー病における精神病、及び/又は注意欠陥多動性障害のためのアドオン治療において、予防、軽減、及び/又は治療するために用いられてよい。 Compounds of formula (Ib) and / or (IIb) may also be useful in add-on treatments for diseases and / or conditions other than schizophrenia that are treated with antipsychotic drugs. Accordingly, still another subject of the present invention is a psychosis in diseases other than bipolar disorder, autism, schizophrenia, such as psychosis in Alzheimer's disease, and / or by administration of the pharmaceutical composition of the present invention. An add-on treatment to prevent, reduce and / or treat attention deficit hyperactivity disorder. Compounds of formula (Ib) and / or (IIb) can also be treated with antipsychotics, diseases and / or illnesses other than schizophrenia, eg diseases other than bipolar disorder, autism, schizophrenia Used in the preparation of pharmaceutical compositions useful for the prevention, reduction and / or treatment in add-on therapy for psychosis, such as psychosis in Alzheimer's disease and / or attention deficit hyperactivity disorder Good. The pharmaceutical compositions of the invention described herein for treating schizophrenia can also be treated with antipsychotic drugs and / or diseases other than schizophrenia, such as bipolar disorder, autism May be used to prevent, alleviate, and / or treat in add-on treatments for psychosis in diseases other than schizophrenia, such as psychosis in Alzheimer's disease, and / or attention deficit hyperactivity disorder.
式(Ib)及び/又は(IIb)の化合物はまた、統合失調症における精神病以外の精神病を治療するための少なくとも1つの抗精神病薬へのアドオン治療において有用であってよい。従って、本発明のさらに別の対象は、本発明の医薬組成物を投与することによる、例えば、双極性障害、自閉症、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、薬物乱用及び/又はアルコール依存症、情動障害、ジスキネジー及び関連疾患、認知症、精神遅滞、多渇症/低ナトリウム血症、重度人格障害、急性躁病発症、強迫障害、難治性慢性不眠症、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、パーキンソン病、並びに/あるいはドーパミン作動性パーキンソン病治療と関連する精神病を予防、軽減、及び/又は治療するための少なくとも1つの抗精神病薬へのアドオン治療である。式(Ib)及び/又は(IIb)の化合物はまた、例えば、双極性障害、自閉症、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、薬物乱用及び/又はアルコール依存症、情動障害、ジスキネジー及び関連疾患、認知症、精神遅滞、多渇症/低ナトリウム血症、重度人格障害、急性躁病発症、強迫障害、難治性慢性不眠症、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、パーキンソン病、並びに/あるいはドーパミン作動性パーキンソン病治療と関連する精神病を治療するための少なくとも1つの抗精神病薬へのアドオン治療において、予防、軽減、及び/又は治療するために有用な医薬組成物を調製するために用いられてよい。本明細書に記載の本発明の医薬組成物はまた、例えば、双極性障害、自閉症、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、薬物乱用及び/又はアルコール依存症、情動障害、ジスキネジー及び関連疾患、認知症、精神遅滞、多渇症/低ナトリウム血症、重度人格障害、急性躁病発症、強迫障害、難治性慢性不眠症、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、パーキンソン病、並びに/あるいはドーパミン作動性パーキンソン病治療と関連する精神病を治療するためのアドオン治療において、予防、軽減、及び/又は治療するために用いられてよい。 The compounds of formula (Ib) and / or (IIb) may also be useful in add-on therapy to at least one antipsychotic to treat psychoses other than psychosis in schizophrenia. Accordingly, still another subject of the present invention is, for example, bipolar disorder, autism, Alzheimer's disease, attention deficit hyperactivity disorder, drug abuse and / or alcohol dependence by administering the pharmaceutical composition of the present invention. Disorder, affective disorder, dyskinesia and related diseases, dementia, mental retardation, polyptysia / hyponatremia, severe personality disorder, acute mania, obsessive-compulsive disorder, refractory chronic insomnia, Huntington's disease, Tourette syndrome, Parkinson's disease And / or an add-on treatment to at least one antipsychotic to prevent, reduce and / or treat psychosis associated with treatment of dopaminergic Parkinson's disease. Compounds of formula (Ib) and / or (IIb) may also be used, for example, for bipolar disorder, autism, Alzheimer's disease, attention deficit hyperactivity disorder, drug abuse and / or alcoholism, affective disorder, dyskinesia and related Disease, Dementia, Mental Retardation, Pulmonary / Hypernatremia, Severe Personality Disorder, Acute Manic Development, Obsessive Compulsive Disorder, Intractable Chronic Insomnia, Huntington's Disease, Tourette Syndrome, Parkinson's Disease, and / or Dopaminergic Parkinson In add-on therapy to at least one antipsychotic agent for treating psychosis associated with disease treatment, it may be used to prepare a pharmaceutical composition useful for prevention, alleviation, and / or treatment. The pharmaceutical compositions of the invention described herein are also, for example, bipolar disorder, autism, Alzheimer's disease, attention deficit hyperactivity disorder, drug abuse and / or alcoholism, affective disorder, dyskinesia and related Disease, Dementia, Mental Retardation, Pulmonary / Hypernatremia, Severe Personality Disorder, Acute Manic Development, Obsessive Compulsive Disorder, Intractable Chronic Insomnia, Huntington's Disease, Tourette Syndrome, Parkinson's Disease, and / or Dopaminergic Parkinson It may be used to prevent, reduce, and / or treat in add-on treatments for treating psychosis associated with disease treatment.
本発明で用いられる化合物は、治療的に有効な量で使用されることが好ましい。 The compound used in the present invention is preferably used in a therapeutically effective amount.
医師は、最も適するであろう本発明の治療剤の用量を決定し、これは、投与形態及び選択される特定の化合物によって変化し、さらには、治療中の患者、患者の年齢、治療されるべき疾病の種類によって変化するだろう。一般的には、化合物の最適用量よりも実質的に少ない低用量で治療を開始して、その条件下で最適な効果が得られるまで用量を少しずつ増加させることが望まれるだろう。組成物が経口投与される場合には、非経口で投与される、より少量のものと同一の効果を得るために、より多量の活性剤が必要とされるだろう。化合物は、比較可能な治療剤と同じように有用であり、用量レベルは、これらの他の治療剤で一般的に実施されるレベルと同一規模(order of magnitude)である。 The physician will determine the dose of the therapeutic agent of the invention that will be most suitable, which will vary depending on the mode of administration and the particular compound selected, as well as the patient being treated, the age of the patient and being treated It will vary depending on the type of illness. In general, it may be desirable to begin treatment at a lower dose that is substantially less than the optimum dose of the compound, and increase the dose in small increments until the optimum effect under the conditions is achieved. If the composition is administered orally, a larger amount of active agent will be required to achieve the same effect as a smaller amount administered parenterally. The compounds are useful in the same way as comparable therapeutic agents, and the dosage levels are on the order of magnitude as commonly practiced with these other therapeutic agents.
本発明の少なくとも1つの抗精神病薬へのアドオン治療において、それを必要とする対象に投与される抗精神病薬の通常用量は、先に示すとおりのドーパミンアンタゴニスト用量又は以下の用量である:オランザピン5〜20 mg/日、クロザピン100〜900 mg/日、クエチアピン100〜800 mg/日、リスペリドン1〜16 mg/日、アリピプラゾール3〜30 mg/日、ジプラシドン40〜160 mg/日、スルピリド300〜1600 mg/日、アミスルプリド50〜1200 mg/日、ゾテピン75〜450 mg/日。このような用量はまた、本発明の医薬組成物に含まれるか、及び/又は本発明の医薬組成物を調製するために用いられてよい。 In add-on therapy to at least one antipsychotic of the present invention, the usual dose of antipsychotic administered to a subject in need thereof is a dopamine antagonist dose as indicated above or the following dose: Olanzapine 5 -20 mg / day, clozapine 100-900 mg / day, quetiapine 100-800 mg / day, risperidone 1-16 mg / day, aripiprazole 3-30 mg / day, ziprasidone 40-160 mg / day, sulpiride 300-1600 mg / day, amisulpride 50-1200 mg / day, zotepine 75-450 mg / day. Such doses can also be included in the pharmaceutical composition of the present invention and / or used to prepare the pharmaceutical composition of the present invention.
医師は、式(Ib)及び/又は(IIb)の本発明の少なくとも1つの化合物の投与経路と同一又は異なっていてよい、精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの薬剤の投与経路を決定できる。精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬の通常の投与経路は、経口、静脈内、筋内、髄腔内、又は皮下経路である。経口及び/又は静脈内投与が好ましい。 The physician is at least one useful for preventing, reducing and / or treating psychosis, which may be the same or different from the route of administration of at least one compound of the invention of formula (Ib) and / or (IIb) The route of administration of the drug can be determined. The usual routes of administration of at least one antipsychotic useful for preventing, reducing and / or treating psychosis are oral, intravenous, intramuscular, intrathecal, or subcutaneous routes. Oral and / or intravenous administration is preferred.
好ましい実施態様において、本発明の式(Ib)及び/又は(IIb)の化合物は、1日当たり、体重1 kg当たり、約1 mg〜約10 mgの範囲の量で投与される。この用法は、最適な治療反応を提供するために、医師により調整されてよい。それを必要とする患者は、少なくとも50 mg/日、好ましくは少なくとも100 mg/日、より好ましくは少なくとも200 mg/日、さらにより好ましくは少なくとも300 mg/日、最も好ましくは少なくとも400 mg/日の本発明の化合物用量で治療されてよい。一般的に、それを必要とする患者は、最大で6 g/日、より好ましくは最大で1 g/日、最も好ましくは最大で600 mg/日の用量で治療されてよい。しかし、ある場合においては、より高用量又は低用量が必要とされてよい。 In a preferred embodiment, the compounds of formula (Ib) and / or (IIb) of the invention are administered in an amount ranging from about 1 mg to about 10 mg per kg body weight per day. This usage may be adjusted by the physician to provide the optimal therapeutic response. Patients in need thereof are at least 50 mg / day, preferably at least 100 mg / day, more preferably at least 200 mg / day, even more preferably at least 300 mg / day, most preferably at least 400 mg / day It may be treated with a compound dose of the invention. In general, patients in need thereof may be treated at doses up to 6 g / day, more preferably up to 1 g / day, most preferably up to 600 mg / day. However, in some cases higher or lower doses may be required.
別の好ましい実施態様において、日用量は、さらなる治療の間に維持される、所定の日用量に達するまで増やされる。 In another preferred embodiment, the daily dose is increased until a predetermined daily dose is reached that is maintained during further treatment.
さらに別の好ましい実施態様において、いくつかの分割用量を毎日投与してよい。例えば、1日当たり3回用量、好ましくは1日当たり2回用量を投与してよい。1日当たり1回用量を投与することがより好ましい。 In yet another preferred embodiment, several divided doses may be administered daily. For example, 3 doses per day may be administered, preferably 2 doses per day. More preferably, a single dose is administered per day.
さらに別の好ましい実施態様において、本発明の化合物の量は、複数の治療対象にわたる平均として計算される、0.1〜15μg/mL(トラフ)及び5〜18.5μg/mL(ピーク)の血漿濃度をもたらすように投与されてよい。 In yet another preferred embodiment, the amount of the compound of the invention results in plasma concentrations of 0.1-15 μg / mL (trough) and 5-18.5 μg / mL (peak), calculated as an average across multiple subjects. May be administered.
式(Ib)及び/又は(IIb)の化合物は、都合のよい方法で、例えば、経口、静脈内(この場合、水溶性である)、筋内、髄腔内、又は皮下経路などにより投与されてよい。経口及び/又はi.v.投与が好ましい。 The compounds of formula (Ib) and / or (IIb) are administered in a convenient manner, for example by oral, intravenous (in this case water-soluble), intramuscular, intrathecal, or subcutaneous route. It's okay. Oral and / or i.v. administration is preferred.
本発明の医薬組成物は、上述のとおりの本発明の実施態様で特定されたとおりの投与期間及び/又は投与経路で、上述のとおりの血漿濃度をもたらすために、上述のとおりの治療計画、特に上述のとおりの用量での治療のために調製されてよい。 The pharmaceutical composition of the present invention provides a treatment regime as described above to produce a plasma concentration as described above, with a period of administration and / or route of administration as specified in embodiments of the present invention as described above, In particular, it may be prepared for treatment at a dose as described above.
精神病、特に統合失調症を予防、軽減、及び/又は治療するための少なくとも1つの抗精神病薬を含む本発明の医薬組成物は、当業者に既知の一般的なキャリア、希釈剤、及び/又は補助剤とともに製剤化される。分離用量形態の場合には、精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬を含む第一組成物と、式(Ib)及び/又は(IIb)の少なくとも1つの化合物を含む第二組成物とには、精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬を含む第一組成物と、式(Ib)及び/又は(IIb)の少なくとも1つの化合物を含む第二組成物において互いに独立に同一又は異なっている、キャリア、希釈剤、及び/又は補助剤が含まれてよい。 The pharmaceutical composition of the present invention comprising at least one antipsychotic agent for preventing, reducing and / or treating psychosis, particularly schizophrenia, is a common carrier, diluent and / or known to those skilled in the art. Formulated with adjuvants. In the case of an isolated dosage form, a first composition comprising at least one antipsychotic agent useful for preventing, reducing and / or treating psychosis, and at least one of formulas (Ib) and / or (IIb) The second composition comprising one compound includes the first composition comprising at least one antipsychotic agent useful for preventing, reducing and / or treating psychosis, and the formula (Ib) and / or (IIb) In the second composition comprising at least one compound of), carriers, diluents and / or adjuvants which are the same or different independently of one another may be included.
式(Ib)及び/又は(IIb)の化合物は、例えば、不活性希釈剤又は吸収可能な食用キャリアなどともに経口投与されてもよく、又はハード若しくはソフトシェルゼラチンカプセルに封入されてもよく、又は錠剤に圧縮されてもよく、又は食物若しくは食餌に直接組み込まれてもよい。治療目的での経口投与のために、式(Ib)及び/又は(IIb)の活性化合物は、賦形剤とともに組み込まれてもよく、かつ摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエファー(wafer)などの形態で用いられてよい。このような組成物及び調製物(preparation)には、少なくとも1%の式(Ib)及び/又は(IIb)の活性化合物が含まれるべきである。組成物及び調製物のパーセンテージは、もちろん、変更されてよく、都合よくは、ユニットの約5重量%〜約80重量%であってよい。このような治療的に有用な組成物における式(Ib)及び/又は(IIb)の活性化合物の量は、適した用量が得られる量である。本発明の好ましい組成物又は調製物には、約10 mg〜6 gの式(Ib)及び/又は(IIb)の活性化合物が含まれる。 The compound of formula (Ib) and / or (IIb) may be administered orally together with, for example, an inert diluent or an absorbable edible carrier, or may be enclosed in a hard or soft shell gelatin capsule, or It may be compressed into tablets or incorporated directly into food or diet. For oral administration for therapeutic purposes, the active compounds of formula (Ib) and / or (IIb) may be incorporated with excipients and ingestible tablets, buccal tablets, troches, capsules, elixirs , Suspensions, syrups, wafers and the like. Such compositions and preparations should contain at least 1% of active compound of formula (Ib) and / or (IIb). The percentages of the compositions and preparations can of course vary and can conveniently be from about 5% to about 80% by weight of the unit. The amount of active compound of formula (Ib) and / or (IIb) in such therapeutically useful compositions is such that a suitable dosage is obtained. Preferred compositions or preparations according to the invention contain from about 10 mg to 6 g of active compound of formula (Ib) and / or (IIb).
錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどにはまた、以下が含まれてもよい:結合剤、例えば、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチ、又はゼラチンなど;賦形剤、例えば、第二リン酸カルシウムなど;崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など;滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど;及び甘味剤、例えば、スクロース、ラクトース、又はサッカリンが添加されてもよく、又は着香剤(flavoring agent)、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油、又はチェリー香料が添加されてもよい。投与ユニット形態がカプセルである場合には、上記タイプの物質に加えて、液体キャリアが含まれてもよい。 Tablets, troches, pills, capsules and the like may also include the following: binders such as gum tragacanth, acacia, corn starch, or gelatin; excipients such as dicalcium phosphate; disintegrants such as Corn starch, potato starch, alginic acid, etc .; lubricants such as magnesium stearate; and sweeteners such as sucrose, lactose or saccharin may be added or flavoring agents such as peppermint, Wintergreen oil or cherry flavor may be added. Where the dosage unit form is a capsule, a liquid carrier may be included in addition to the types of materials described above.
様々な他の物質が、コーティングとして存在してよく、又は別法として、投与ユニットの物理的形態を変更してよい。例えば、錠剤、ピル、又はカプセルは、セラック、糖、又はその両方でコーティングされてよい。シロップ又はエリキシル剤には、活性化合物、甘味剤としてスクロース、保存料としてメチル及びプロピルパラベン、着色料、及びチェリー又はオレンジフレーバーなどの香味料が含まれてよい。もちろん、任意の投与ユニット形態を調製する場合に用いられるいずれの物質も、医薬として純粋であり、用いられる量で実質的に非毒性でなければならない。さらに、活性化合物を、徐放性調製物及び製剤に組み込んでもよい。例えば、徐放性投与形態は、樹脂の放出特性を変更するための拡散バリアコーティング(diffusion barrier coating)を用いて任意選択でコーティングされ得る、イオン交換樹脂に活性成分を結合することが意図される。 Various other materials may be present as coatings, or alternatively, the physical form of the dosing unit may be altered. For instance, tablets, pills, or capsules may be coated with shellac, sugar, or both. A syrup or elixir may contain the active compound, sucrose as a sweetening agent, methyl and propylparabens as preservatives, a dye and flavoring such as cherry or orange flavor. Of course, any material used in preparing any dosage unit form should be pharmaceutically pure and substantially non-toxic in the amounts employed. In addition, the active compound may be incorporated into sustained-release preparations and formulations. For example, sustained release dosage forms are intended to bind the active ingredient to an ion exchange resin, which can optionally be coated with a diffusion barrier coating to alter the release characteristics of the resin. .
活性化合物はまた、非経口投与又は腹腔内投与されてもよい。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物中で、並びにオイル中で調製され得る。貯蔵及び使用の通常の条件下、これらの調製物には、微生物の増殖を防ぐための保存料が含まれてよい。 The active compound may also be administered parenterally or intraperitoneally. Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof, and in oils. Under ordinary conditions of storage and use, these preparations may contain a preservative to prevent the growth of microorganisms.
注入可能な使用に適した医薬形態には、滅菌水溶液(この場合、水溶性である)又は分散液、及び滅菌した注入可能な溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、簡単にシリンジによって注入できる程度に流動的でなければならない。形態は、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、かつバクテリア及び菌類などの微生物の汚染作用に対抗して貯蔵されなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど)、適したこれらの混合物、及び植物油などを含む溶媒又は分散媒であり得る。適した流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散液の場合には所要の粒径を保持することにより、及び界面活性剤を使用することにより保持され得る。微生物作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによりもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖又は塩化ナトリウムなどを含有させることが好ましい。注入可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの組成物での使用によりもたらされ得る。 Pharmaceutical forms suitable for injectable use include sterile aqueous solutions (in this case water soluble) or dispersions and sterile powders for the extemporaneous preparation of sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the form must be sterile and must be fluid to the extent that easy syringability exists. The form must be stable under the conditions of manufacture and storage and must be stored against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (for example, glycerol, propylene glycol, and liquid polyethylene glycol, and the like), suitable mixtures thereof, vegetable oils, and the like. The proper fluidity can be maintained, for example, by the use of a coating such as lecithin, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersion and by the use of surfactants. Prevention of microbial action can be brought about by various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal, and the like. In many cases, it will be preferable to include isotonic agents, for example, sugars or sodium chloride. Prolonged absorption of injectable compositions can be brought about by use in compositions that delay absorption, for example, aluminum monostearate and gelatin.
滅菌した注入可能な溶液は、必要に応じて、上記で列挙した他の様々な成分を有する適切な溶媒中に所要量の活性化合物を組み込み、それに続いてろ過滅菌にすることにより調製される。一般的に、分散液は、基本的な(basic)分散媒と、上記で列挙したものからの所要の他の成分とを含む滅菌ビヒクル中に、様々な滅菌した活性成分を組み込むことにより調製される。滅菌した注入可能な溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、あらかじめろ過滅菌したその溶液からの、任意のさらなる所望の成分を加えた、真空乾燥、凍結乾燥技術である。 Sterile injectable solutions are prepared by incorporating the required amount of the active compound in a suitable solvent having the various other ingredients listed above, followed by filter sterilization, if necessary. In general, dispersions are prepared by incorporating various sterilized active ingredients in a sterile vehicle that contains a basic dispersion medium and the other required ingredients from those listed above. The In the case of sterile powders for preparing sterile injectable solutions, the preferred method of preparation is a vacuum drying, lyophilization technique with any additional desired components from the solution pre-sterilized by filtration.
本明細書で用いる場合、「医薬として許容可能なキャリア」には、医薬的に活性な物質のための、当分野で公知の、任意及び全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、並びに吸収遅延剤が含まれる。任意の通常の媒体又は薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が意図される。追加の活性成分もまた組成物中に組み込むことができる。 As used herein, “pharmaceutically acceptable carrier” refers to any and all solvents, dispersion media, coatings, antibacterials and antimicrobials known in the art for pharmaceutically active substances. Fungal agents, isotonic agents, and absorption delaying agents are included. Except insofar as any conventional vehicle or drug is incompatible with the active ingredient, its use in a therapeutic composition is contemplated. Additional active ingredients can also be incorporated into the compositions.
投与の簡便性及び用量の均一性のために、投与ユニット形態の非経口組成物を処方することが特に有利である。本明細書で用いる投与ユニット形態とは、治療されるべき哺乳動物対象のために、単一用量として適した物理的に別個のユニットを意味する;各ユニットには、所要の医薬的キャリアと組み合わせて、所望の治療効果をもたらすために計算された所定量の活性物質が含まれる。本発明の新規投与ユニット形態についての特異性は、(a)活性物質の独特の特性及び達成されるべき特定の治療効果、並びに(b)詳細には本明細書で開示するとおりの、身体上の健康が損なわれている病的状態を有する生体の病気を治療するために活性物質などを調合する分野における、固有の制限に影響され(dictated)、かつ直接的に依存する。 It is especially advantageous to formulate parenteral compositions in dosage unit form for ease of administration and uniformity of dosage. As used herein, dosage unit form means a physically separate unit suitable as a single dose for the mammalian subject to be treated; each unit is combined with the required pharmaceutical carrier. A predetermined amount of active substance calculated to produce the desired therapeutic effect. Specificity for the novel dosage unit form of the present invention is: (a) the unique properties of the active substance and the specific therapeutic effect to be achieved; and (b) details on the body as disclosed in detail herein. It is dictated and directly dependent on the inherent limitations in the field of formulating active substances and the like to treat biological diseases with pathological conditions that are compromised in their health.
主要な活性成分は、上述のとおり、投与ユニット形態で、適した医薬的に許容可能なキャリアとともに、有効量で、都合よくかつ効果的な投与のために調合される。例えば、ユニット投与形態には、約10 mg〜約6 gの範囲の量で主要な活性化合物が含まれ得る。比率で表すと、活性化合物は、通常、キャリアの約1〜約750 mg/mLでキャリア中に存在する。追加の活性成分を含む組成物の場合には、用量は、通常用量及び前記成分の投与方法を参照することにより決定される。 The major active ingredients are formulated for convenient and effective administration in an effective amount in a dosage unit form, as described above, with a suitable pharmaceutically acceptable carrier. For example, a unit dosage form can contain the principal active compound in amounts ranging from about 10 mg to about 6 g. Expressed in proportions, the active compound is usually present in the carrier at about 1 to about 750 mg / mL of the carrier. In the case of compositions containing additional active ingredients, the dosage is determined by reference to the usual dosage and manner of administration of the ingredients.
本明細書で用いる場合、「患者」又は「対象」という用語は、温血動物、好ましくは哺乳動物、例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、マウス、ラット及びヒトを含む霊長類などを意味する。好ましい患者はヒトである。 As used herein, the term “patient” or “subject” refers to warm-blooded animals, preferably mammals, such as primates, including cats, dogs, horses, cows, pigs, mice, rats, and humans. means. A preferred patient is a human.
「治療」という用語は、患者の病気又は状態を予防、治癒(curing)、又は軽減することを意味する。 The term “treatment” means to prevent, cure or alleviate a patient's illness or condition.
本発明の化合物は、上述のタイプの疾患を患っている患者に有効量で投与される。これらの量は、上述のとおりの治療的有効量に相当する。 The compounds of the present invention are administered in effective amounts to patients suffering from the types of diseases described above. These amounts correspond to therapeutically effective amounts as described above.
以下の実施例には、抗精神病薬クロザピンと一緒に投与した場合に、マウスにおいてクロザピンのプレパルス抑制を増強する、ラコスアミド、正式にはハルコセライド又はSPM 927と称されるものの特性を示す。 The following examples demonstrate the properties of lacosamide, formally referred to as harcoceride or SPM 927, that enhances prepulse inhibition of clozapine in mice when administered with the antipsychotic drug clozapine.
使用した物質は、ラコスアミドであった。標準的な化学命名法では、(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオンアミドである。 The material used was lacosamide. The standard chemical nomenclature is (R) -2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide.
[実施例]
(統合失調症についての動物モデルにおける、ラコスアミド単独の効果、及びクロザピンとの組み合わせの効果)
統合失調症のための抗精神病薬へのアドオン治療として、いくつかの抗痙攣薬が、前臨床的及び/又は臨床的有効性を実証している。統合失調症などの精神病のための予測的妥当性(predictive validity)を有する単純動物モデルにおいてラコスアミドを試験した(すなわち聴覚性驚愕反射のプレパルス抑制(PPI))。ラコスアミドを単独で試験し、かつ非定型抗精神病薬クロザピンと組み合わせても試験した。
[Example]
(Effects of lacosamide alone and in combination with clozapine in animal models for schizophrenia)
As an add-on treatment to antipsychotics for schizophrenia, several anticonvulsants have demonstrated preclinical and / or clinical efficacy. Lacosamide was tested in a simple animal model with predictive validity for psychosis such as schizophrenia (ie, prepulse inhibition (PPI) of the auditory startle reflex). Lacosamide was tested alone and in combination with the atypical antipsychotic drug clozapine.
プレパルス抑制は、精神病の一般的モデルであり、従って、他の病気又は状態と関連する精神病、例えば、統合失調症、双極性障害、自閉症、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、薬物乱用及び/又はアルコール依存症、情動障害、ジスキネジー及び関連疾患、認知症、精神遅滞、多渇症/低ナトリウム血症、重度人格障害、急性躁病発症、強迫障害、難治性慢性不眠症、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、パーキンソン病、並びに/あるいはドーパミン作動性パーキンソン病治療と関連する精神病などの指標となることに注目すべきである。 Prepulse inhibition is a common model of psychosis and is therefore a psychosis associated with other illnesses or conditions, such as schizophrenia, bipolar disorder, autism, Alzheimer's disease, attention deficit hyperactivity disorder, drug abuse And / or alcoholism, affective disorder, dyskinesia and related diseases, dementia, mental retardation, polydeficiency / hyponatremia, severe personality disorder, acute mania, obsessive compulsive disorder, refractory chronic insomnia, Huntington's disease, It should be noted that it is an indicator of Tourette syndrome, Parkinson's disease, and / or psychosis associated with dopaminergic Parkinson's treatment.
聴覚性驚愕は、外部の聴覚刺激に反応する無条件反射である。PPIは、驚愕刺激前に低強度の聴覚刺激を提示することによりもたらされる、驚愕反応の減少を意味する。PPIパラダイムは、ヒトとげっ歯類との研究結果の類似性に起因して、統合失調症及び抗精神病作用を研究するための選択肢である。クロザピンなどの抗精神病薬は、マウスにおいて、PPIの用量依存的増加をもたらす。従って、正常マウスにおけるPPIの増加は、抗精神病薬の有効性の指標となり得る。 Auditory startle is an unconditional reflex that responds to external auditory stimuli. PPI refers to the reduction in startle response that results from presenting low intensity auditory stimuli prior to startle stimuli. The PPI paradigm is an option to study schizophrenia and antipsychotic effects due to the similarities between human and rodent study results. Antipsychotics such as clozapine result in a dose-dependent increase in PPI in mice. Thus, an increase in PPI in normal mice can be an indicator of antipsychotic efficacy.
Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maineから得られるC57BL/6Jマウスを、6週齢で受け取り、一意的な識別番号を割り当てた(尾に印付けした)。フィルタートップを備えたポリカーボネートケージ中に、ケージ当たり4匹の動物を飼育し、7日間順応させた。研究開始前に、全ての動物を検査し、処理し、かつ体重を量って、適切な健康状態及び適合性を確保し、操作と関連する非特異的ストレスを最小化した。 C57BL / 6J mice obtained from Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine were received at 6 weeks of age and assigned a unique identification number (marked on the tail). Four animals per cage were housed in a polycarbonate cage with a filter top and allowed to acclimate for 7 days. Prior to the start of the study, all animals were examined, processed and weighed to ensure proper health and fitness and to minimize non-specific stress associated with manipulation.
研究期間中、12/12の明/暗サイクル及び20〜23℃の室温を、約50%に維持した相対湿度で維持した。研究期間中、食餌及び水を適宜(ad libitum)提供した。各マウスを処理群にわたってランダムに割り当て、ケージ番号によりバランス化した。動物の明サイクルフェーズの間に試験を実施した。各処理群において12匹の動物を用いた。 During the study period, a 12/12 light / dark cycle and a room temperature of 20-23 ° C. were maintained at a relative humidity maintained at about 50%. During the study period, food and water were provided ad libitum as appropriate. Each mouse was randomly assigned across treatment groups and balanced by cage number. Testing was performed during the animal light cycle phase. Twelve animals were used in each treatment group.
ラコスアミドを生理食塩水(滅菌H2O中の0.9%NaCl)に溶解した。滅菌H2O中1%Tween 80に、最終pH=6.0でクロザピンを溶解した。全ての化合物を腹腔内投与(ip)(注入体積:10 mL/kg)した。ラコスアミドは、1、10、及び30 mg/kgの用量で投与し、クロザピンは、3 mg/kgの用量で投与した。用量は、塩のmgとして表す。コントロールマウスには、pH=6.0で、生理食塩水(ビヒクル1、VEH 1)又は1%Tween 80(ビヒクル2、VEH 2)を投与した。薬剤処理は、日にわたってバランス化し、動物には1度だけ用いた。全ての試験は盲検で実施した。試験30分前に、全ての化合物を投与した。 Lacosamide was dissolved in saline (0.9% NaCl in sterile H 2 O). Clozapine was dissolved in 1% Tween 80 in sterile H 2 O at a final pH = 6.0. All compounds were administered intraperitoneally (ip) (injection volume: 10 mL / kg). Lacosamide was administered at doses of 1, 10, and 30 mg / kg, and clozapine was administered at a dose of 3 mg / kg. The dose is expressed as mg of salt. Control mice were administered saline (vehicle 1, VEH 1) or 1% Tween 80 (vehicle 2, VEH 2) at pH = 6.0. Drug treatment was balanced over the day and used only once for animals. All trials were performed blind. All compounds were administered 30 minutes before the test.
白色雑音(70 dB)馴化の5分間のセッションの間、動物をPPIチャンバー(Med Associates)に置いた。馴化期間後、試験セッションを自動的に開始した。セッションは、驚愕刺激単独の6つの提示の馴化ブロックで開始し、それに続いて6つの異なるタイプの試験の10のPPIブロックを行った。試験タイプは以下のとおりである:ゼロ(刺激なし)、驚愕(120 dB)、驚愕とプレパルス(バックグラウンドノイズよりも4、8、及び12 dB超、すなわち74、78、又は82 db)、及びプレパルス単独(82 dB)。各ブロック内でランダムに試験タイプを呈示した。各試験は、50 msゼロ期間(null period)で開始し、その間、ベースラインの移動を記録した。それに続いて20 ms期間、プレパルス刺激を呈示し、プレパルスへの反応を測定した。さらに100 ms後、40 ms間、驚愕刺激を呈示し、驚愕開始から100 ms間反応を記録した。 Animals were placed in a PPI chamber (Med Associates) during a 5 minute session of white noise (70 dB) acclimatization. After the acclimation period, the test session was automatically started. The session began with six presentation habituation blocks of startle stimuli alone, followed by 10 PPI blocks of 6 different types of trials. The test types are: zero (no stimulation), startle (120 dB), startle and prepulse (4, 8, and 12 dB above background noise, ie 74, 78, or 82 db), and Prepulse alone (82 dB). The test type was presented randomly within each block. Each test started with a 50 ms null period, during which time baseline shifts were recorded. Subsequently, prepulse stimulation was presented for a period of 20 ms, and the response to the prepulse was measured. After another 100 ms, a startle stimulus was presented for 40 ms, and a reaction was recorded for 100 ms from the start of startle.
msごとに反応をサンプル化した。試験の間の間隔は、平均15 s(10〜20 sの範囲)で可変であった。驚愕単独試験では、基本的な聴覚性驚愕を測定し、プレパルスと驚愕試験では、正常驚愕の抑制量を測定し、第一の馴化ブロックの驚愕反応を除いて、基本的な驚愕反応(驚愕単独試験から)のパーセンテージとして表す。一度に8匹の動物を試験した。 The reaction was sampled every ms. The interval between tests was variable with an average of 15 s (range 10-20 s). The startle alone test measures basic auditory startle, the prepulse and startle test measures the amount of normal startle suppression, and excluding the startle response of the first habituation block, the basic startle response (startle alone) Expressed as a percentage). Eight animals were tested at a time.
各群において、12匹の動物を試験した。以下のデザインを用いて合計108匹のマウスを試験した:
・VEH 1/VEH 2
・ラコスアミド[3 mg/kg]/VEH 2
・ラコスアミド[10 mg/kg]/VEH 2
・ラコスアミド[30 mg/kg]/VEH 2
・VEH 1/クロザピン[3 mg/kg]
・ラコスアミド[3 mg/kg]/クロザピン[3 mg/kg]
・ラコスアミド[10 mg/kg]/クロザピン[3 mg/kg]
・ラコスアミド[30 mg/kg]/クロザピン[3 mg/kg]
In each group, 12 animals were tested. A total of 108 mice were tested using the following design:
・ VEH 1 / VEH 2
・ Lacosamide [3 mg / kg] / VEH 2
・ Lacosamide [10 mg / kg] / VEH 2
・ Lacosamide [30 mg / kg] / VEH 2
・ VEH 1 / clozapine [3 mg / kg]
・ Lacosamide [3 mg / kg] / Clozapine [3 mg / kg]
・ Lacosamide [10 mg / kg] / clozapine [3 mg / kg]
・ Lacosamide [30 mg / kg] / Clozapine [3 mg / kg]
独立因子としての処理と従属因子としてのプレパルス強度(すなわち反復測定)とを用いたtwo−way ANOVA(分散分析)を行った。これに続いて、ここで示される、post−hoc Newman Keuls検定を行った。p<0.05を有意とみなした。Newman Keuls検定は、2つの独立サンプルの比較を可能にする。 Two-way ANOVA (Analysis of Variance) using treatment as an independent factor and prepulse intensity as a dependent factor (ie, repeated measurements) was performed. This was followed by the post-hoc Newman Keuls test shown here. p <0.05 was considered significant. Newman Keuls test allows comparison of two independent samples.
クロザピン(3 mg/kg)を注入した動物は、ビヒクルを受けた動物と比較して、プレパルス抑制の有意な改善を示した(p<0.05、表1)。ラコスアミドを単独で投与した場合には、いずれの試験用量においても、ビヒクルと比較して、ラコスアミドは、プレパルス抑制についての有意な効果を全く有さなかった。しかし、クロザピンと組み合わせたラコスアミド(3又は10 mg/kgではなく30 mg/kgにおいて)の投与は、プレパルス抑制についてのクロザピン単独の効果を非常に増強し、すなわち、プレパルス抑制は、クロザピン単独の効果よりも有意に高かった(p<0.05)。 Animals injected with clozapine (3 mg / kg) showed a significant improvement in prepulse inhibition compared to animals that received vehicle (p <0.05, Table 1). When lacosamide was administered alone, at any test dose, lacosamide had no significant effect on prepulse inhibition compared to vehicle. However, administration of lacosamide in combination with clozapine (at 30 mg / kg rather than 3 or 10 mg / kg) greatly enhances the effect of clozapine alone on prepulse inhibition, ie prepulse inhibition is the effect of clozapine alone Significantly higher (p <0.05).
得られたデータは、精神病、特に統合失調症、あるいは統合失調症及び/又は他の病気若しくは状態と関連する精神病を治療するためのアドオン治療として、ラコスアミドを用いたヒトにおける臨床試験の基礎を提供する。 The resulting data provides the basis for clinical trials in humans using lacosamide as an add-on treatment to treat psychosis, particularly schizophrenia, or psychosis associated with schizophrenia and / or other illnesses or conditions To do.
(表1)
聴覚性驚愕反応のプレパルス抑制(PPI)についての、ラコスアミド単独の効果、及びクロザピンとの組み合わせの効果
(table 1)
Effect of lacosamide alone and in combination with clozapine on prepulse inhibition (PPI) of auditory startle response
Claims (36)
− Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、アルキル複素環、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、かつRは、非置換であるか、あるいは少なくとも1つの電子求引基及び/又は少なくとも1つの電子供与基で置換されており;
− R1は、水素又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリール、複素環アルキル、アルキル複素環、複素環、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルであって、それぞれ、非置換あるいは少なくとも1つの電子供与基及び/又は少なくとも1つの電子求引基で置換されており;
− R2及びR3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリール、ハロ、複素環、複素環アルキル、アルキル複素環、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はZ−Yであって、ここで、R2及びR3は、非置換であっても、あるいは少なくとも1つの電子求引基及び/又は少なくとも1つの電子供与基で置換されていてもよく;かつ、R2及びR3における複素環は、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、メチルピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルホリニル、ベンゾキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾリンジニル、イミダゾリニル、イミダゾリンジニル、ピロリジニル、フラザニル、N−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、エポキシ、アジリジノ、オキセタニル、アゼチジニル、又はNが前記複素環中に存在する場合にはそのN−オキシドであり;
− Zは、O、S、S(O)a、NR4、NR'6、若しくはPR4、又は化学結合であり;
− Yは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、複素環、複素環アルキル、アルキル複素環であって、Yは、非置換であっても、あるいは少なくとも1つの電子供与基及び/又は少なくとも1つの電子求引基で置換されていてもよく、ここで、複素環は、R2及びR3と同一の意味を有するが、ただしYがハロである場合にはZは化学結合であるという条件であり、あるいは
− ZYは一緒になって、NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7、又はN+R5R6R7、
− R'6は、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであって、非置換であっても、あるいは少なくとも1つの電子求引基及び/又は少なくとも1つの電子供与基で置換されていてもよく;
− R4、R5、及びR6は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、又はアルキニルであって、ここで、R4、R5、及びR6は、独立して、非置換であっても、あるいは少なくとも1つの電子求引基及び/又は少なくとも1つの電子供与基で置換されていてもよく;及び
− R7は、R6又はCOOR8又はCOR8であって、ここで、R7は、非置換であっても、あるいは少なくとも1つの電子求引基及び/又は少なくとも1つの電子供与基で置換されていてもよく;
− R8は、水素又はアルキル、又はアリールアルキルであって、ここで、前記アリール又はアルキル基は、非置換であっても、あるいは少なくとも1つの電子求引基及び/又は少なくとも1つの電子供与基で置換されていてもよく;並びに
− nは1〜4であり;及び
− aは1〜3である]
を有する少なくとも1つの化合物、又は医薬として許容可能なその塩の使用。 The following general formula (Ib) for preparing a pharmaceutical composition for preventing, reducing and / or treating a disease treated with an antipsychotic in an add-on treatment to at least one antipsychotic:
-R is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, heterocycle, heterocyclealkyl, alkylheterocycle, cycloalkyl, or cycloalkylalkyl, and R is unsubstituted or at least Substituted with one electron withdrawing group and / or at least one electron donating group;
R 1 is hydrogen or alkyl, alkenyl, alkynyl, arylalkyl, aryl, heterocyclic alkyl, alkylheterocyclic, heterocyclic, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, each unsubstituted or at least one electron donating group And / or is substituted with at least one electron withdrawing group;
R 2 and R 3 are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, arylalkyl, aryl, halo, heterocycle, heterocyclealkyl, alkylheterocycle, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, or ZY Wherein R 2 and R 3 may be unsubstituted or substituted with at least one electron withdrawing group and / or at least one electron donating group; and R 2 and The heterocycle in R 3 is furyl, thienyl, pyrazolyl, pyrrolyl, methylpyrrolyl, imidazolyl, indolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, piperidyl, pyrrolinyl, piperazinyl, quinolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoquinolyl, benzofuryl, benzothienyl, morpholinyl, Benzoxazolyl, tetrahydroph , Pyranyl, indazolyl, purinyl, indolinyl, pyrazolinedinyl, imidazolinyl, imidazolindinyl, pyrrolidinyl, furazanyl, N-methylindolyl, methylfuryl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridyl, epoxy, aziridino, oxetanyl, azetidinyl, or N The N-oxide if present in the heterocycle;
- Z is, O, S, S (O ) a, NR 4, NR '6, or PR 4, or a chemical bond;
-Y is hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl, halo, heterocycle, heterocyclealkyl, alkylheterocycle, wherein Y is unsubstituted or at least one electron donating group And / or optionally substituted with at least one electron withdrawing group, wherein heterocycle has the same meaning as R 2 and R 3 except that Z is a chemical when Y is halo. Or ZY together is NR 4 NR 5 R 7 , NR 4 OR 5 , ONR 4 R 7 , OPR 4 R 5 , PR 4 OR 5 , SNR 4 R 7 , NR 4 SR 7 , SPR 4 R 5 , PR 4 SR 7 , NR 4 PR 5 R 6 , PR 4 NR 5 R 7 , or N + R 5 R 6 R 7 ,
- R '6 is hydrogen, alkyl, alkenyl, or a alkynyl may be unsubstituted or may be substituted with at least one electron withdrawing group and / or at least one electron donating group;
R 4 , R 5 , and R 6 are independently hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, or alkynyl, wherein R 4 , R 5 , and R 6 are independently May be unsubstituted, substituted or substituted with at least one electron withdrawing group and / or at least one electron donating group; and-R 7 is R 6 or COOR 8 or COR 8 Where R 7 may be unsubstituted or substituted with at least one electron withdrawing group and / or at least one electron donating group;
R 8 is hydrogen or alkyl, or arylalkyl, wherein the aryl or alkyl group may be unsubstituted or at least one electron withdrawing group and / or at least one electron donating group And -n is 1-4; and -a is 1-3]
Use of at least one compound having the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
− Zが、O、NR4、又はPR4であり;
− Yが、水素又は低級アルキルであり;あるいは
− ZYが、
-Z is O, NR 4 or PR 4 ;
-Y is hydrogen or lower alkyl; or-ZY is
− Zが、O、NR4、又はPR4であり;
− Yが、水素又は低級アルキルであり;あるいは
− ZYが、
-Z is O, NR 4 or PR 4 ;
-Y is hydrogen or lower alkyl; or-ZY is
・(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシ−プロピオンアミド;
・(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−エトキシ−プロピオンアミド;
・O−メチル−N−アセチル−D−セリン−m−フルオロベンジルアミド;
・O−メチル−N−アセチル−D−セリン−p−フルオロベンジルアミド;
・N−アセチル−D−フェニルグリシンベンジルアミド;
・D−1,2−(N,O−ジメチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド;又は
・D−1,2−(O−メチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド、
である、請求項1乃至11のいずれか一項記載の使用。 The compound is
(R) -2-acetamido-N-benzyl-3-methoxy-propionamide;
(R) -2-acetamido-N-benzyl-3-ethoxy-propionamide;
O-methyl-N-acetyl-D-serine-m-fluorobenzylamide;
O-methyl-N-acetyl-D-serine-p-fluorobenzylamide;
N-acetyl-D-phenylglycine benzylamide;
D-1,2- (N, O-dimethylhydroxylamino) -2-acetamidoacetic acid benzylamide; or D-1,2- (O-methylhydroxylamino) -2-acetamidoacetic acid benzylamide,
12. Use according to any one of claims 1 to 11, wherein
− Arは、非置換又は例えば少なくとも1つのハロ基で置換されているフェニルであり;
− R3はCH2−Qであって、式中、Qは、1〜3個の炭素原子を含む低級アルコキシであり;かつ
− R1は1〜3個の炭素原子を含む低級アルキルである]
を有するか、又は医薬として許容可能なその塩である、請求項1乃至11のいずれか一項記載の使用。 The compound is represented by the following formula (IIb):
Ar is phenyl which is unsubstituted or substituted, for example with at least one halo group;
- R 3 is a CH 2 -Q, wherein, Q is a lower alkoxy containing 1 to 3 carbon atoms; and - R 1 is a lower alkyl containing 1 to 3 carbon atoms ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
− Rは、非置換又は少なくとも1つのハロ基で置換されているベンジルであり;
− R3はCH2−Qであって、式中、Qは、1〜3個の炭素原子を含む低級アルコキシであり;かつ
− R1はメチルである]
を有するか、又は医薬として許容可能なその塩である、請求項1乃至11、又は13乃至16のいずれか一項記載の使用。 The compound is in the R configuration and has the following formula:
-R is benzyl which is unsubstituted or substituted with at least one halo group;
- R 3 is a CH 2 -Q, wherein, Q is a lower alkoxy containing 1 to 3 carbon atoms; and - R 1 is methyl
The use according to any one of claims 1 to 11 or 13 to 16, which has a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(a)精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬、並びに
(b)請求項1乃至23のいずれか一項中で定義したとおりの少なくとも1つの化合物、
を含む、請求項1乃至29のいずれか一項記載の使用。 Said pharmaceutical composition for preventing, reducing and / or treating diseases treated with antipsychotics, in particular psychoses,
(A) at least one antipsychotic agent useful for preventing, reducing and / or treating psychosis, and (b) at least one compound as defined in any one of claims 1 to 23,
30. Use according to any one of claims 1 to 29, comprising:
(a)精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬を含む第一組成物、並びに
(b)請求項1乃至23のいずれか一項中で定義したとおりの少なくとも1つの化合物を含む第二組成物、
を含む、請求項1乃至30のいずれか一項記載の使用。 The pharmaceutical composition comprises a single dosage form or comprises a separate dosage form, wherein the separated dosage form comprises
(A) a first composition comprising at least one antipsychotic agent useful for preventing, reducing and / or treating psychosis, and (b) as defined in any one of claims 1 to 23. A second composition comprising at least one compound of
31. Use according to any one of claims 1 to 30, comprising:
(b)請求項1乃至22のいずれか一項中で定義したとおりの少なくとも1つの化合物、
を含む、医薬組成物。 (A) at least one antipsychotic agent useful for preventing, reducing and / or treating psychosis, and (b) at least one compound as defined in any one of claims 1 to 22,
A pharmaceutical composition comprising:
(a)精神病を予防、軽減、及び/又は治療するために有用な少なくとも1つの抗精神病薬を含む第一組成物、並びに
(b)請求項1乃至22のいずれか一項中で定義したとおりの少なくとも1つの化合物を含む第二組成物、
を含む、請求項34記載の医薬組成物。 Comprising a single dosage form or comprising a separate dosage form, wherein the separate dosage form comprises:
(A) a first composition comprising at least one antipsychotic agent useful for preventing, reducing and / or treating psychosis, and (b) as defined in any one of claims 1 to 22. A second composition comprising at least one compound of
35. A pharmaceutical composition according to claim 34, comprising:
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