JP2008525344A - ヒドロキシピリジノン誘導体−金属錯体と生体分子との複合体及びｎｍｒ診断用剤の製造のためのそれらの使用 - Google Patents

ヒドロキシピリジノン誘導体−金属錯体と生体分子との複合体及びｎｍｒ診断用剤の製造のためのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ヒドロキシピリジノン誘導体−金属錯体と生体分子との複合体並びにそれらの製造方法に関する。該複合体は、ＮＭＲ診断における造影剤として適している。配位子の特殊な構成によって、高い緩和度が達成され、そしてＮＭＲＤ極大が増大する。

Description

本発明は、特許請求の範囲で特徴付けられる対象、すなわちヒドロキシピリジノン誘導体−金属錯体と生体分子との複合体に関する。該複合体は、ＮＭＲ−診断用の造影剤の製造のために適している。
狙いを定めた効果的な療法のための前提条件は、正確な診断である。まさに診断分野において、その可能性は、過去何年かで非常に強く高まった、その際、例えばＮＭＲ診断は、実際にあらゆる解剖学的詳細も選択的かつ高い精度で表すことができる。しかしながら、多くの場合において、相応の構造は造影剤の使用によって初めて目に見えるようになる。更に、造影剤は、それらが選択的に所望の標的構造中に蓄積するように開発される可能性がある。これによって、造影の精度を高めると同時に、必要な造影剤の量を減少させることができる。
ＮＭＲ診断用の造影剤としては、常磁性金属のキレート錯体が適している。ＮＭＲ造影剤としてのガドリニウム（ＩＩＩ）キレートの理論及び使用は、Ｐ．Ｃａｒａｖａｎ他による概要文献で、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９，９９，２２９３−２３５２において詳説されている。
プロトン−ＮＭＲにおける像強度は、実質的に水プロトンによって規定される。像強度は、その核緩和時間に依存する。常磁性遷移金属とランタニドの錯体は、隣接したプロトンの緩和時間を双極子相互作用によって短縮する。常磁性の造影剤は、直接的に検出されずに、造影剤が隣接したプロトン、例えば水プロトンの緩和時間を変更できるという事実に基づいて間接的な検出が行われる。その高い磁気モーメントと緩和効率に基づき、Ｇｄ3+、Ｆｅ3+及びＭｎ2+は、ＮＭＲ診断において好ましい常磁性の金属カチオンである。
プロトンの緩和挙動を説明する重要な物理的な大きさは、縦緩和時間Ｔ1である。短い緩和時間Ｔ1を有する組織は、一般に、より長い緩和時間を有するものより高い強度の像をもたらす。一定の常磁性の化合物について、測定された緩和時間Ｔ1の逆数を濃度ｃに対して取ることで、傾きＲの直線が得られる。この傾きは緩和度とも呼称され、それは、相応の常磁性イオンが隣接したプロトンの緩和時間を短縮する能力についての尺度である。
部分的に比較的高い毒性に基づき、必要なイオンは、一般に、水溶性の塩の形で投与されず、キレート錯体の形で投与される。これらの錯体は、実際に不変のままで身体から排泄されうる。該錯体が溶液中で小さいほど、その慣性モーメントは低くなり、該錯体は溶液中でより高速に回転することとなる（回転運動時間）。錯体がより高速に回転するほど、その緩和度はより低くなる。従って緩和度は、全錯体の分子質量に伴って増大する。高い分子質量は、巨大分子への結合によって達成できる。良好なＮＭＲ造影剤は、とりわけ、緩和度について大きな値を有する点で優れている。
Ｇｄ−ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）とアルブミンとからなる複合体は、例えばＭ．Ｄ．Ｏｇａｎ他によってＩｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．１９８７，２２，６６５−６７１において、かつＳｈｃｍｉｅｄｌ他によってＲａｄｉｏｌｏｇｙ １９８７，１６２，２０５−２１０において記載されている。大環状金属錯体と生体分子とからなる複合体は、ＷＯ９５／３１４４４号に開示されている。造影剤の選択性の改善のために、ＷＯ０１／０８７１２号は、像向上性のグループとしての少なくとも２つの金属キレート単位と、造影剤分子を生体中の所望の標的分子又は標的器官に結合させるための少なくとも２つの"標的結合単位"とを含む造影剤を提案している。
高いモル質量を有する大きな造影剤分子は、ＷＯ９７／０２０５１号によれば、大環状金属錯体をカスケードポリマー中に組み込むことによって得られる。
安定性が高く、生体分子への結合に適した不足した電荷に基づく良好な可溶性のテトラアザシクロドデカン四酢酸誘導体は、ＥＰ−Ａ−０５６５９３０号に記載されている。
前記の大環状金属錯体の生体分子への結合は、緩和度の向上と同様に、造影剤の選択性の向上をも可能にする。しかしながら、固定化によって達成された緩和度は、依然として低いため、該化合物が特に特異的に結合する生体分子のためのマーカーとしては不十分にのみ使用できるに過ぎない。それというのも、標的組織中での濃度が低いため、低すぎるか又は少なくともノイズの激しいシグナルが提供されるからである。しかしながら、診断的に一義的な意味に達するためには、ノイズの少ないシグナルの検出が前提条件である。従って、ＮＭＲ診断は、更に、生体分子との複合化に際して、非常に低い濃度においてもなお大きなシグナルをもたらす金属錯体を必要としている。
上述の、ＮＭＲ造影剤ができる限り高い緩和度を有することが望ましいという問題の他に、これらの造影剤が、臨床的ＮＭＲ診断装置と一緒に使用するためにできる限りよく適している範囲でＮＭＲＤ極大を有することが望まれる。現在使用される臨床的なＮＭＲ診断装置は、通常は６０ＭＨｚで稼働する。公知のＮＭＲ造影剤のＮＭＲＤ極大は、それに対して一般に最大で約２０ＭＨｚである。従って、高い磁場にシフトしたＮＭＲＤ極大を有するＮＭＲ造影剤に要望がある。
ＮＭＲ造影剤の製造のために適した他の配位子種は、Ｓ．Ｍ．Ｃｏｈｅｎ他によってＩｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，３９，５７４７−５７５６において、並びにＵＳ５，６２４，９０１号に記載されている。これはヒドロキシピリジノン誘導体であるが、生体分子への結合のためには適していない。
ヒドロキシピリジノン−及びヒドロキシピリミドン−キレート形成剤並びにそれらのガドリニウム（ＩＩＩ）錯体は、ＷＯ０３／０１６９２３号にも記載されている。これらの化合物の幾つかは、高い緩和度を有するが、該化合物１分子当たりの金属含量は、その高い分子質量に基づき低いに過ぎない。このことは、本発明による化合物と比較して高い絶対用量を注射せねばならないということをもたらす。
ヒドロキシピリジノン及びテレフタルアミドを基礎とするガドリニウム（ＩＩＩ）錯体は、Ｋ．Ｎ．ＲａｙｍｏｎｄによってＡｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ Ｐａｐｅｒｓ，２２７th ＡＣＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ａｎａｈｅｉｍ，ＣＡ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，Ｍａｒｃｈ ２８−Ａｐｒｉｌ １，２００４（２００４）において、かつＫ．Ｎ．Ｒａｙｍｏｎｄ他によってＡｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ Ｐａｐｅｒｓ，２２８th ＡＣＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ ２２−２６，２００４（２００４）において記載されている。同様に、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ Ｐａｐｅｒｓ，２２７th ＡＣＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ａｎａｈｅｉｍ，ＣＡ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，Ｍａｒｃｈ ２８−Ａｐｒｉｌ １，２００４（２００４）において、Ｄ．Ｇ．Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ他は、鉄イオン封鎖のための及びガドリニウムＭＲＩ造影剤としての、カテコールアミド（ＣＡＭ）系の、テレフタルアミド（ＴＡＭ）系の、ヒドロキシピリドン（ＨＯＰＯ）系の、及びヒドロキシピリミドン（ＨＯＰＹ）系の配位子系を記載しており、かつＭ．Ｋ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ他は、ヒドロキシピリドネート（ＨＯＰＯ）系の三脚状配位子を有するランタニド錯体を記載しており、かつＥ．Ｊ．Ｗｅｒｎｅｒ他は、高い安定性を有するヒドロキシピリジノン（ＨＯＰＯ）系のＧｄ（ＩＩＩ）錯体について記載している。
Ｍ．Ｋ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５（４７），１４２７４−５において、ヒドロキシピリジネート（ＨＯＰＯ）テレフタルアミド（ＴＡＭ）配位子デザインに基づく異脚状の（ｈｅｔｅｒｏｐｏｄａｌ）Ｇｄ（ＩＩＩ）キレートを開示している。
五座配位子を有し、２，３−ジヒドロキシテレフタルアミド及び２，３−ヒドロキシピリドネートをキレート化する単位を含む、Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体の熱力学的安定性は、Ｇ．Ｘｕ他によってＩｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，４３（１８），５４９２−４において開示されている。
これらのキレート形成剤は、とりわけ生体分子への結合のために適しており、その際、その結合は、ヒドロキシピリジノン−もしくはヒドロキシピリミドン−キレート化剤の側鎖中の１つの反応性基によって行われる。キレート形成剤の配位性の酸素原子と生体分子への結合が予定される反応性基との間が直近であると、該キレート化剤を、ガドリニウムイオンとの錯体形成前に更に生体分子に結合させることが要求されるが、それは、ガドリニウムイオンと反応性基との間で、例えば特に安定な５員環を形成して錯体形成するのを回避するためである。この反応手順では、キレート化剤とガドリニウムイオンとの間の錯体形成が激しい反応条件を必要とし、これが事前に結合された生体分子の分解にまでの妨害を引き起こしうることが問題であると判明している。特に敏感な生体分子、例えば抗体との複合体は、従って、ＷＯ０３／０１６９２３号から公知のキレート化剤を用いて製造できないか、又は高い費用を伴って製造できるに過ぎない。
従って、本発明の課題は、前記の問題を解決する改善されたＮＭＲ診断用の造影剤を提供することにある。特に、これらのＮＭＲ造影剤は、できる限り高い緩和度を有し、できる限り選択的に生体内の所望の位置に濃縮され、かつ臨床的なＮＭＲ診断装置と一緒に該剤を使用するために特に適したＮＭＲＤ極大を有することが望ましい。更に、該ＮＭＲ造影剤は、良好な水溶性を有することが望ましく、生体分子の特異性は、キレート化剤の結合によって妨害されないことが望ましく、かつ複合体が、複合化されていない生体分子と同様に認容性であることが望ましい。最後に、該複合体の安定性はできる限り高いことが望ましい。
ここで、前記課題は、驚くべきことに、３つのヒドロキシピリジノン基、ヒドロキシピリミドン基及び／又はカテコール基を配位子中のリンカーによって統合し、次いで他方で、該基をこのリンカーを介して生体分子に結合させることによって解決できることが判明した。該配位子の特定の実施態様によって、得られる造影剤の緩和度は高まり、更にＮＭＲＤ極大は、今までに知られる化合物に対してより高い磁場にシフトする。更に、ヒドロキシピリジノン基もしくはヒドロキシピリミドン基の１つを介する代わりにリンカーを介しての配位子の結合は、配位されるべき金属イオンを有する錯体を、配位子が生体分子に結合する前に製造できることを可能にし、それにより、二次反応の危険性がなく、かつそれによって生体分子との反応が予定される反応性基の不所望な配位の危険性がない。引き続き完成した錯体は、適度な反応条件下でも、敏感な生体分子、例えば抗体に結合できる。
従って、本発明は、一般式Ｉ：
（Ｋ）3−Ａ−Ｕ−Ｘ′−Ｂｉｏ （Ｉ）
［式中、
Ｋは、互いに無関係に、基
Figure 2008525344
 を表し、その際、
Ｚは、水素原子又は金属イオン当量分を表し、
Ｒ1は、水素原子又は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ10−アルキル基を表し、前記アルキル基は、場合により、１〜３個の酸素原子、１〜３個の窒素原子及び／又は１〜３個の−ＮＲ3基で中断されており、場合により、１〜４個のヒドロキシ基、１〜２個のカルボキシル基（該基は、場合により保護された形で存在する）、１〜２個の−ＳＯ3Ｈ基（該基は、場合により保護された形で存在する）、１〜２個の−ＰＯ3Ｈ2基及び／又は１〜２個のハロゲン原子で置換されており、かつ／又は場合により１〜２個の炭素原子がカルボニル基として存在し、その際、該アルキル基又はアルキル基の一部は、環状であってよく、
Ｒ2は、水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ10−アルキル基、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＳＯ3Ｈ又は−ＰＯ3Ｈ2を表し、前記アルキル基は、場合により、１〜３個の酸素原子、１〜３個の窒素原子及び／又は１〜３個の−ＮＲ3基で中断されており、場合により、１〜２個のヒドロキシ基、１〜２個のカルボニル基、１〜２個の−ＳＯ3Ｈ基、１〜２個の−ＰＯ3Ｈ2基及び／又は１〜２個のハロゲン原子で置換されており、かつ／又は場合により１〜２個の炭素原子がカルボニル基として存在し、その際、該アルキル基又はアルキル基の一部は、環状であってよく、
Ｒ3及びＲ4は、互いに無関係に、水素原子又は直鎖状の、分枝鎖状のもしくは環状の、飽和もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ10−アルキル基を表し、前記アルキル基は、場合により、１〜４個のヒドロキシ基で置換されているか、又は１〜２個の酸素原子で中断されており、
Ｗ1及びＷ2は、互いに無関係に、基Ｒ1又は−ＣＯＮＲ3Ｒ4を表し、
Ａは、基
Figure 2008525344
 を表し、その式中、位置αはＫに結合されており、かつ位置βはＵに結合されており、
Ｕは、直接的な結合又は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ20−アルキレン基を表し、前記アルキレン基は、場合により、１〜４個の酸素原子、１〜４個の硫黄原子、１〜４個の窒素原子、１〜４個の−ＮＲ3基、１〜４個の−ＮＨＣＯ基、１〜４個の−ＣＯＮＨ基、１〜４個の−Ｏ−Ｐ−（＝Ｏ）（−ＯＨ）−Ｏ基及び／又は１〜２個のアリーレン基で中断されており、場合により、１〜３個の直鎖状の、分枝鎖状のもしくは環状の、飽和もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ10−アルキル基、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個のカルボキシル基、１〜３個のアリール基、１〜３個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基（その際、該アルキル基は、直鎖状、分枝鎖状又は環状であり、飽和又は不飽和である）で置換されており、かつ／又は場合により１〜３個の炭素原子がカルボニル基として存在し、その際、前記アルキレン基又はアルキレン基の一部は、環状であってよく、かつ
Ｘ′は、生体分子と反応されている基Ｘの残基を表し、かつ
Ｂｉｏは、生体分子の基を表す］で示される複合体並びにそれらの塩及びＮＭＲ診断用剤の製造のためのそれらの使用に関する。
特に記載がない限り、本願では、"アルキル基"もしくは"アルキレン基"とは、飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝鎖状又は環状の、示された数の炭素原子を有するアルキル（アルキレン）基を意味する。前記基が、他の基又は原子を有してよいか、又はそれで中断されていてよい場合には、それらは、他の基又は原子が、該基の既に存在する原子の他に存在し、かつ該基の、末端位を含む任意の位置に結合されていてよいことを意味する。
"アリール"とは、有利には、フェニル、ビフェニル、ピリジル、フラニル、ピロリル及びイミダゾリルを表す。特に、フェニル及びピリジルが好ましい。
本発明による式Ｉの複合体は、３個のヒドロキシピリジノン基、ヒドロキシピリミドン基及び／又はカテコール基を含む。これらの基は、配位される金属イオンの配位もしくは電荷補償のために寄与する。従って、Ｚは、水素原子又は金属イオン当量分のいずれかを表す。
一般式Ｉ中のＫを表しうるヒドロキシピリジノン基もしくはヒドロキシピリミドン基は、置換基Ｒ1を有し、該基は、水素原子又は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ10−アルキル基を表し、前記アルキル基は、場合により、１〜３個の酸素原子、１〜３個の窒素原子及び／又は１〜３個の−ＮＲ3基で中断されており、場合により、１〜４個のヒドロキシ基、１〜２個のカルボキシル基（該基は、場合により保護された形で存在する）、１〜２個の−ＳＯ3Ｈ（該基は、場合により保護された形で存在する）、１〜２個の−ＰＯ3Ｈ2基及び／又は１〜２個のハロゲン原子で置換されており、かつ／又は場合により、１〜２個の炭素原子がカルボニル基として存在し、その際、前記アルキル基又はアルキル基の一部は、環状であってよい。
有利には、Ｒ1は、水素原子又は直鎖状もしくは分枝鎖状の、有利には直鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基を表し、前記アルキル基は、１〜２個の酸素原子で中断されており、かつ／又は１〜４個のヒドロキシ基、１個のカルボキシル基及び／又は１個の基−ＳＯ3Ｈで置換されていてよい。Ｒ1のための好ましい例は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ3）−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯＯｔ−Ｂｕｔ、−ＣＨ2−ＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ及び−ＣＨ［ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2］2である。特に、−Ｈ、メトキシエチル、メチル及び−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、特にメトキシエチル及びメチルが好ましい。
Ｗ1及びＷ2は、互いに無関係に、基Ｒ1を表し、その際、Ｒ1は、前記に定義したとおりであり、かつ前記の好ましい基も含む。特に有利には、Ｗ1及びＷ2は、無関係に、水素原子又は直鎖状もしくは分枝鎖状の、有利には直鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基、特に水素原子又はメチル基を表す。例えば、Ｗ1及びＷ2の一方は、水素原子を表し、かつＷ1及びＷ2のもう一方は、メチル基を表すか、又はＷ1及びＷ2は、両者とも水素原子を表すことができる。
式Ｉ中のＫについて選択的に表しうるカテコール基は、置換基Ｒ2を有する。前記置換基は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和のＣ1〜Ｃ10−アルキル基、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＳＯ3Ｈ又は−ＰＯ3Ｈ2を表してよく、前記アルキル基は、場合により、１〜３個の酸素原子、１〜３個の窒素原子及び／又は１〜３個の−ＮＲ3基で中断されており、場合により、１〜２個のヒドロキシ基、１〜２個のカルボキシル基、１〜２個の−ＳＯ3Ｈ基、１〜２個の−ＰＯ3Ｈ2基及び／又は１〜２個のハロゲン原子で置換されており、かつ／又は場合により、１〜２個の炭素原子がカルボニル基として存在し、その際、前記アルキル基又はアルキル基の一部は、環状であってよい。Ｒ2について好ましいアルキル基並びに置換された及びヘテロ原子で中断されたアルキル基は、Ｒ1について前記のものと同じである。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が適している。
前記の基Ｒ3及びＲ4は、互いに無関係に、水素原子又は直鎖状の、分枝鎖状のもしくは環状の、飽和もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ6−アルキル基を表し、該基は、場合により１〜２個のヒドロキシ基で置換されている。Ｒ3及びＲ4についてのＣ1〜Ｃ6−アルキル基としては、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、２−ヒドロキシエチル及び−ＣＨ［ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2］2が適している。
一般式Ｉの複合体の３個のヒドロキシピリジノン基、ヒドロキシピリミドン基及び／又はカテコール基は、金属イオンの配位のために用いられる。形成される錯体ができる限り高い安定性を有するために、これらの本発明による複合体の３個の錯形成性基Ｋは、中心の四結合性基Ａ（リンカー）によって統合されるので、多座配位子が提供される。更に、前記の中心基Ａは、３個の配位性の基Ｋを互いに結合するだけでなく、加えて生体分子と反応する基Ｘ′とも結合する。
一般式Ｉの複合体において、Ａは、基
Figure 2008525344
 ［式中、位置αは、Ｋに結合されており、かつ位置βは、Ｕに結合されている］を表す。
本発明による複合体の基（Ｋ）3−Ａ−は、生体分子と反応しうる基Ｘによって、スペーサーＵを介して、生体分子に結合されている。
スペーサーＵは、その際、直接的な結合又は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ20−アルキレン基を表し、前記アルキレン基は、場合により、１〜４個の酸素原子、１〜４個の硫黄原子、１〜４個の窒素原子、１〜４個の−ＮＲ3基、１〜４個の−ＮＨＣＯ基、１〜４個の−ＣＯＮＨ基、１〜４個の−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−Ｏ基及び／又は１〜２個のアリーレン基で中断されており、場合により、１〜３個の直鎖状の、分枝鎖状の又は環状の、飽和又は不飽和のＣ1〜Ｃ10−アルキル基、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個のカルボキシル基、１〜３個のアリール基、１〜３個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基（その際、該アルキル基は、直鎖状、分枝鎖状又は環状であり、飽和又は不飽和である）で置換されており、かつ／又は場合により、１〜３個の炭素原子がカルボニル基として存在し、その際、前記アルキレン基又はアルキレン基の一部は、環状であってよい。ここでＲ3は、前記の定義のとおりである。好ましいアルキル基及びアリール基は、同様に前記の定義のとおりである。
本発明の一実施形態においては、Ｕは、フェニレン基又はシクロヘキシレン基又は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和のＣ1〜Ｃ10−アルキレン基を表し、前記アルキレン基は、１個の酸素原子、１個の−ＮＲ3基、１もしくは２個のアミド基及び／又は１個のフェニレン基で中断されていてよく、かつ１もしくは２個の炭素原子がカルボニル基として存在してよい。
例えば、Ｕは、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−フェニレン−、−フェニレン−、−シクロヘキシレン−、−ＣＨ2−フェニレン−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−フェニレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−フェニレン−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＯ−フェニレン−、−ＣＯ−フェニレン−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）4−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−（ＣＨ2）4−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−からなる群から選択され、その際、前記基は、読みの方向の左側でＡに結合されており、かつ読みの方向の右でＸ′に結合されている。
スペーサーＵを介して、基Ｘ′は、一般式Ｉの基Ａに結合されている。前記の基Ｘ′は、生体分子と反応されている基Ｘの基である。例えば、Ｘについては、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、活性化カルボキシル、アミノ（−ＮＨ2）、イソシアネート（−ＮＣＯ）、イソチオシアネート（−ＮＣＳ）、ヒドラジン（−ＮＨＮＨ2）、セミカルバジド（−ＮＨＣＯＮＨＮＨ2）、チオセミカルバジド（−ＮＨＣＳＮＨＮＨ2）、クロロアセトアミド（−ＮＨＣＯＣＨ2Ｃｌ）、ブロモアセトアミド（−ＮＨＣＯＣＨ2Ｂｒ）、ヨードアセトアミド（−ＮＨＣＯＣＨ2Ｉ）、アシルアミノ、例えばアセチルアミノ（−ＮＨＣＯＣＨ3）、混合無水物、アジド、ヒドロキシド、スルホニルクロリド、カルボジイミド、ピリジル−ＣＨ＝ＣＨ2又は式
Figure 2008525344
 ［式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］の基が適している。
活性化カルボキシル基とは、生体分子との反応を容易にするように誘導体化された前記の係るカルボキシル基を意味する。どの基を活性化のために使用できるかは公知であり、例えば Ｍ．ｕｎｄ Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，"Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"，Ｓｐｒｉｎｇｅｒｖｅｒｌａｇ １９８４に指摘される。例はカルボン酸とカルボジイミド又は活性化エステル、例えばヒドロキシベンゾトリアゾールエステルとの付加物である。特に有利には、Ｘについての活性化カルボキシル基は
Figure 2008525344
 から選択される。
式Ｉにおいて、Ｚは、水素原子又は金属イオン当量分を表す。どの金属イオンが、本発明による化合物中で錯化されて存在すべきかは、本発明による化合物を用いて製造される生体分子との複合体の意図される使用に依存する。相応の複合体は、例えばＮＭＲ診断のために適している。特に有利には、該複合体は、ＮＭＲ診断において造影剤として使用される。
ＮＭＲ診断のための錯体の製造は、特許文献ＥＰ７１５６４号、ＥＰ１３０９３４号及びＤＥ−ＯＳ３４０１０５２号に開示されているように行ってよい。更に所望の元素の金属酸化物又は金属塩（例えば塩化物、硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩又は硫酸塩）を水、低級アルコール（例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール）及び／又は別の有機溶剤、例えばＴＨＦ、ピリジンなど中に溶解させるか又は懸濁させ、かつ該溶液又は懸濁液と当量の本発明による錯形成剤とを反応させる。具体的な製造例は、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，３９，２６５２−２６６０に開示されている。この例によれば、錯形成剤を、メタノール／ＴＨＦ中に溶解させ、そして金属塩をメタノール／ＴＨＦ中に溶かした溶液を、該錯形成剤溶液中に滴加する。引き続き、ピリジンを添加し、そして還流下で加温する。沈殿した錯体を、遠心分離し、そしてメタノール／ＴＨＦで洗浄する。
本発明による複合体は、ＮＭＲ診断のために、原子番号２１〜２９、４２、４４及び５８〜７０を有する常磁性元素のイオンとのその錯体の形で使用される。好適なイオンは、例えばクロム（ＩＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、コバルト（ＩＩ）イオン、ニッケル（ＩＩ）イオン、銅（ＩＩ）イオン、プラセオジム（ＩＩＩ）イオン、ネオジム（ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ）イオン及びイッテルビウム（ＩＩＩ）イオンである。それらの強力な磁気モーメントのため、ＮＭＲ診断のためには、ガドリニウム（ＩＩＩ）イオン、マンガン（ＩＩ）イオン及び鉄（ＩＩＩ）イオンが特に好ましい。
本発明による生体分子との複合体は核スピン断層撮影法のための造影剤としての適性に関する多くの前提条件を満たす。従ってこれらは卓越して、経口又は非経口の適用の後にノイズ強度の増大によって、核スピン断層撮影法を用いて得られる撮像をその表現力（Ａｕｓｓａｇｅｋｒａｆｔ）において改善するために適当である。更にこれらは、できる限り少量の外来物質で生体を負荷するために必要な高い作用並びに検査の非侵襲性の特性を保持するために必要な良好な認容性を示す。
更に本発明による錯体化合物は有利には増感試薬として、かつインビボＮＭＲ分光法のためのシフト試薬として使用できる。
事実上なおも存在する遊離のカルボキシ基の中和は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム又はカルシウムの無機塩基（例えば水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩）及び／又は有機塩基、例えばとりわけ第一級、第二級及び第三級のアミン、例えばエタノールアミン、モルホリン、ピリジン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン及びＮ，Ｎ−ジメチルグルカミン並びに塩基性アミノ酸、例えばリジン、アルギニン及びオルニチン又は本来は中性又は酸性のアミノ酸のアミドによって行われる。
中性錯体化合物を製造するために、例えば酸性錯塩中に水溶液又は懸濁液で、中和点に達する程度の量の所望の塩基を添加してよい。得られた溶液は引き続き真空中で濃縮乾涸してよい。しばしば、形成された中性塩を水と混和可能な溶液、例えば低級アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、低級ケトン（アセトン等）及び／又は極性エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）の添加によって沈殿させ、かつこうして容易に単離されかつ良好に精製される結晶化物が得られることが好ましい。所望の塩基は既に反応混合物の錯体形成の間に添加され、それによりプロセス工程が省かれることが特に有利であると見なされる。溶剤としてメタノール／ＴＨＦを使用し、かつ塩基としてピリジンを使用した特に好ましい製造法は、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，３９，２６５２−２６６０に記載されている。
本発明による式Ｉの複合体は、当業者に公知の方法に従って製造することができる。例えば、式Ｉの複合体は、式ＩＩ
（Ｋ）3−Ａ−Ｕ−Ｘ （ＩＩ）
［式中、Ｋ、Ａ及びＵは、前記の定義通りであり、かつＸは、生体分子と反応しうる基である］で示される化合物と生体分子とを反応させ、引き続き、所望であれば自体公知のようにして、所望の元素の少なくとも１つの金属酸化物又は金属塩と反応させ、そして場合により引き続き、こうして得られた錯体中になおも存在する酸性の水素原子を完全にもしくは部分的に、無機塩基及び／又は有機塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミドのカチオンによって交換する方法によって得ることができる。
式ＩＩの化合物は、当業者に公知の方法に従って製造することができる。例えば、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ
Ａ′−Ｕ−Ｘ （ＩＩＩ）
［式中、Ｕ及びＸは、前記の定義どおりであり、かつＡ′は、四結合性の基Ａの前駆体を表す］で示される化合物をＮｕ−Ｋ（その際、Ｋは、前記の定義どおりであり、Ｋ及びＸは、場合によりそれらの保護された形で存在し、かつＮｕは、脱離基である）と反応させ、引き続き場合により存在する保護基を除去し、そして所望であれば自体公知のようにして所望の元素の少なくとも１種の金属酸化物又は金属塩と反応させ、そして場合により引き続きこうして得られた錯体中になおも存在する酸性の水素原子を完全に又は部分的に無機塩基及び／又は有機塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミドのカチオンによって置換する方法によって得ることができる。
離脱基としては、例えば基：Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−トリフレート、メシレート及びトシレートが用いられる。
該反応は、例えば水と有機溶剤、例えばイソプロパノール、エタノール、メタノール、ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ホルムアミド又はジクロロメタンとの混合物中で実施される。水とイソプロパノールとジクロロメタンとからなる三元混合物が好ましい。
該反応は、−１０℃〜１００℃の間の温度範囲で、有利には０℃〜３０℃の間の温度範囲において行われる。
前記に挙げた基の保護は、当業者に公知の多くの可能性で行うことができる。以下に記載される実施形態は、これらの保護基技術の説明のために用いられるもので、合成経路を制限するものではない。
酸保護基としては、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基、Ｃ6〜Ｃ10−アリール基及びＣ6〜Ｃ10−Ａｒ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基並びにトリアルキルシリル基が該当する。メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基及びｔ−ブチル基が好ましい。
前記の酸保護基の開裂は、当業者に公知の方法に従って、例えば加水分解、水素化分解、エステルをアルカリを用いて水性−アルコール性溶液中で０〜５０℃の温度で鹸化すること、鉱酸での鹸化又はｔ−ブチルエステルの場合には、トリフルオロ酢酸を用いた鹸化によって行われる。
ＮＨ基は、多くの様式で保護し、かつ再び遊離させることができる。Ｎ−トリフルオロアセチル誘導体は、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムによって水中で（Ｈ．Ｎｅｗｍａｎ著のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０：２８７（１９６５）、Ｍ．Ａ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ他著のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９５ Ｇ１２（１９７３））、又はアンモニア溶液によって簡単に分解される（Ｍ．Ｉｍａｚａｍａ及びＦ．Ｅｃｋｓｔｅｉｎ著のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４：２０３９（１９７９））。同様に、ｔ−ブチルオキシカルボニル誘導体は穏やかに分解することができる：トリフルオロ酢酸との撹拌で十分である（Ｂ．Ｆ．Ｌｕｎｄｔ他著のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３：２２８５（１９７８））。非常に大きいのは、水素化分解的に又は還元的に分解されるＮＨ保護基の群である：Ｎ−ベンジル基は、水素／Ｐｄ−Ｃによって容易に分解することができ（Ｗ．Ｈ．Ｈａｒｔｕｎｇ及びＲ．Ｒｉｍｏｎｏｆｆ著のＯｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ＶＩＩ，２６２（１９５３））、これはトリチル基（Ｌ．Ｚｅｒｖａｓ他著のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７８：１３５９（１９５６））についても、かつベンジルオキシカルボニル基についても当てはまる（Ｍ．Ｂｅｒｇｍａｎｎ及びＬ．Ｚｅｒｖａｓ著のＢｅｒ．６５：１１９２（１９３２））。
前記の化合物の活性化エステルは当業者に公知のように製造される。イソチオシアネート又はα−ハロゲンアセテートの場合については、相応の末端アミン前駆体は文献から公知の方法によりチオホスゲン又は２−ハロ酢酸−ハロゲン化物と反応される。また相応のＮ−ヒドロキシスクシンイミドの誘導体化されたエステル、例えば
Figure 2008525344
 （Ｈａｌ＝ハロゲン）との反応も可能である。
一般に前記の目的のためにカルボン酸のための全ての慣用の活性化法が使用でき、該方法は従来技術において公知である。分子Ｎｕ−Ｋは、まず無関係に合成することが好ましい。該分子がアミド基を有するのであれば、該分子は、例えば活性化カルボン酸とアミンとを反応させることによって製造される。カルボン酸の活性化は慣用の方法により行われる。適当な活性化剤のための例はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、有利にはＤＣＣである。Ｏ−求核性触媒、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの添加も可能である。
基Ｘがカルボン酸官能基であれば、該基を保護された形（例えばベンジルエステルの形で）使用し、保護基の分解を次いで水素化分解的に行ってよい。
このカルボン酸官能基が適当な生体分子の適当な官能基に結合するために、該基を一般にまず活性化させるべきである。有利にはそのために活性化エステルを中間的に作成し、これを次いで生体分子の求核性基によって攻撃する。前記のように、生体分子と本発明による式Ｉの化合物との間に共有結合が生ずる。有利な活性化エステルはＮ−ヒドロキシスクシンイミドのエステル、パラニトロフェノールのエステル又はペンタフルオロフェノールのエステルである。基Ｘをイソチオシアネートの形で生体分子に結合すべき場合には、有利には先ず、必要であれば適当な保護基を備えていてよい第三級アミンを使用する。適当な保護基はペプチド化学から公知である。保護基の分解の後に、第１級末端アミンとチオホスゲンとの反応によってイソチオシアネートを製造してよい。そこに生体分子の求核性基を付加してよい。
一実施形態においては、基Ｘは、例えば選択的に生体分子のチオール官能基と反応しうるマレインイミドを表す。
もう一つの実施形態においては、基Ｘは、生体分子の好適な官能基（活性化エステル、マレインイミドなど）に攻撃する求核基（ＮＨ2、ＳＨ）である。マレインイミドで官能化された多くの生体分子は、市販されている。
該複合体の合成は、一般に、まず誘導体化されかつ官能化されたキレート錯体を製造し、次いで生体分子に結合させるように行われる。しかしながら、合成により製造された生体分子を使用する場合に本発明によるキレート錯体は生体分子の合成の間に生体分子中に組み込んでもよい。これは、例えば合成ロボットでのオリゴペプチドの連続的な合成の間に実施してよい。必要に応じて、このために相応の生体分子の合成において慣用の保護基を本発明による化合物に導入してもよい。これを次いで慣用の合成アルゴリズムの経過において再び分解してよい。
"生体分子"とは本願では、天然に例えば生体で生じるか、又は類似の構造で合成により製造されるあらゆる分子を意味する。更に生体分子とは、生物学的に、例えば生体に生じる分子又はそこに生じる構造において相互作用しうる分子を意味するので、例えば規定の所望の生体部位に該複合体が集積する。"生体"とは本願では植物又は動物の生体をそれぞれ意味し、その際、動物、特にヒトの生体が有利である。
生体分子は、特に生物中に生じる分子であり、該分子は進化的淘汰の産物として秩序的かつ複雑な作用によって生物に特異的な課題を満たし、かつその生命機能（物質代謝及び形態代謝、繁殖、エネルギー収支）の基礎に影響する。生体分子においてまず簡単な構成単位（アミノ酸、核酸塩基、単糖類、脂肪酸等）からより大きな分子（タンパク質、核酸、多糖類、脂質等）が合成される。相応の巨大分子を生体ポリマーとも呼ぶ。
有利には生体分子は、例えば式ＩＩの化合物の反応性基Ｘと反応しうる側鎖を有するアミノ酸からなるポリペプチド骨格を有してよい。かかる側鎖は、例えばアスパラギン酸残基及びグルタミン酸残基のカルボキシル基、リジン残基のアミノ基、チロシン残基及びヒスチジン残基の芳香族基並びにシステイン残基のスルフヒドリル基を含む。
多くの例による生体分子の概要は、ＴＵ−Ｇｒａｚの草案"生体分子の化学"（Ｈ．Ｂｅｒｔｈｏｌｄ他著のＩｎｓｔｉｔｕｔ ｆｕｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ，ＴＵ−Ｇｒａｚ，２００１）に見られ、これはまたインターネットを介してｗｗｗ．ｏｒｇｃ．ｔｕ−ｇｒａｚ．ａｃ．ａｔで閲覧できる。この文献の内容は引用することにより本願の詳細な説明に記載されたものとする。
本発明による化合物との複合体の形成のために、以下の生体分子が特に適当である：生体ポリマー、タンパク質、例えば生物学的機能を有するタンパク質、ＨＳＡ、ＢＳＡ等、生物の規定の部位（例えばレセプター、細胞膜、チャンネル等に）に集積するタンパク質及びペプチド、プロテアーゼによって分解されるペプチド、合成による目的開裂部位を有するペプチド（例えば反応性エステル、アミドなど）、メタロプロテアーゼによって分解されるペプチド、光分解性リンカーを有するペプチド、酸化剤（オキシダーゼ）によって分解可能な基を有するペプチド、天然及び非天然のアミノ酸を有するペプチド、糖タンパク質（糖ペプチド）、シグナルタンパク質、抗ウイルス性タンパク質及びアポトーシス、合成により変性された生体ポリマー、例えばリンカーで誘導体化された生体ポリマー、変性されたメタロプロテアーゼ及び誘導体化されたオキシダーゼ等、炭水化物（単糖類ないし多糖類）、例えば誘導体化された糖類、生物中で分解可能な糖類、シクロデキストリン及びその誘導体、アミノ糖類、キトサン、ポリスルフェート及びアセチルニューラミン酸誘導体、抗体、例えばモノクローナル抗体、抗体フラグメント、ポリクローナル抗体、ミニ抗体、単鎖（多くのフラグメントにリンカーで結合されている単鎖）、赤血球及び別の血球成分、癌マーカー（例えばＣＡＡ）及び細胞接着物質（例えばルイスＸ及び抗ルイスＸ誘導体）、ＤＮＡ及びＲＮＡ断片、例えば誘導体化されたＤＮＡ及びＲＮＡ（例えばＳＥＬＥＸ法によって見いだされたもの）、合成ＲＮＡ及びＤＮＡ（非天然塩基を有するものも）、ＰＮＡ（ヘキスト）及びアンチセンス、β−アミノ酸（Ｓｅｅｂａｃｈ）、細胞に通過させるためのベクトルアミン、生体原アミン、医薬品、癌原調製物、生物学的標的（例えばレセプター）に向けられる合成ポリマー、ステロイド（天然及び変性）、プロスタグランジン、タキソール及びその誘導体、エンドセリン、アルカロイド、葉酸及びその誘導体、生体活性脂質、脂肪、脂肪酸エステル、合成的に変性されたモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド、表面上で誘導体化されているリポソーム、天然の脂肪酸又はペルフルオロアルキル化合物からなるミセル、ポリフィリン、テキサフリン、拡張ポルフィリン、シトクロム、インヒビター、ノイラミダーゼ、ニューロペプチド、免疫調節剤、例えばＦＫ５０６、ＣＡＰＥ及びグリオトキシン、エンドグリコシダーゼ、酵素によって活性化される基質、例えばカルモジュリンキナーゼ、カゼインキナーゼＩＩ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、ヘパリナーゼ、基質−メタロプロテアーゼ、β−インスリン−レセプター−キナーゼ、ＵＤＰ−ガラクトース−４−エピメラーゼ、フコシダーゼ、Ｇ−タンパク質、ガラクトシダーゼ、グリコシダーゼ、グリコシルトランスフェラーゼ及びキシロシダーゼ、抗生物質、ビタミン及びビタミン類似体、ホルモン、ＤＮＡ−インターカレーター、ヌクレオシド、ヌクレオチド、レクチン、ビタミンＢ１２、ルイスＸ及び類似物、ソラーレン、ジエントリエン抗生物質、カルバシクリン、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）、ソマトスタチン及びその誘導体、ビオチン誘導体、抗ホルモン、腫瘍特異的タンパク質及び合成薬、生体の酸性又は塩基性の領域に集積するポリマー（ｐＨ調整された分布）、ミオグロビン、アポミオグロビン等、神経伝達ペプチド、腫瘍壊死因子、炎症組織に集積するペプチド、血液プール試薬、アニオン及びカチオン−輸送タンパク質、ポリエステル（例えば乳酸の）、ポリアミド及びポリホスフェート。前記の生体分子の殆どは、例えばＭｅｒｃｋ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ、Ｃａｌｉｂｏｃｈｅｍ又はＢａｃｈｅｍで市販されている。
更に、生体分子として、ＷＯ９６／２３５２６号及びＷＯ０１／０８７１２号に開示される全ての"血漿タンパク質結合基"もしくは"目標結合基"を使用できる。前記の両者の公開公報の内容は引用することにより本願の詳細な説明に記載されたものとする。
１生体分子あたりの式ＩＩの化合物の数は、原則的に任意であるが、有利には分子比０．１：１〜１０：１、特に０．５：１〜２：１である。
更に、式ＩＩの化合物は、先行技術で蛍光色素物質と反応される全ての同じ分子への結合のために、例えば細胞内の落射蛍光顕微鏡によるその局在を観察するために適当である。また該化合物は原則的に任意の医薬品と複合化でき、次いで該医薬品の投与の後に生物内の輸送をＮＭＲ技術によって追跡できる。更に、本発明による複合体は、生体分子に複合化されている他の付加的な分子を有してもよい。本発明の範囲内での"生体分子"の概念では、従って生物学的系に存在する全ての分子、及び生体認容性な全ての分子を含む。
有利には、本発明による複合体は、ＮＭＲ診断において造影剤として使用される。従って、該複合体は、水溶性であることが望ましい。本発明による複合体をＮＭＲ用造影剤として使用することが望ましい場合には、該化合物は、有利には体重１ｋｇあたり０．０００１〜５ｍＭｏｌの量で、特に有利には体重１ｋｇあたり０．００５〜０．５ｍＭｏｌの量で投与される。使用の詳細は、例えばＨ．−Ｊ．Ｗｅｉｎｍａｎｎ著のＡｍ．Ｊ．ｏｆ Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌｏｇｙ １４２，６１９（１９８４）に記載されている。本発明による複合体の緩和度が驚くべきほど高いのと同時に標的特異性によって、これらは、例えば腫瘍の検出のために特に少量で投与することができる。
本発明による化合物は、これらが今までに金属錯体−複合体について固定化された状態で説明されてきた非常に高い緩和度を有する点で優れている。このことが特に重要であるのは、その複合体が部分的に非常に特殊な生体分子のためのＮＭＲ造影剤として使用され、その標的組織中での定常濃度が極めて低いからである。更に、本発明による複合体は、６０ＭＨｚの範囲の高い磁場で高められた緩和度を示すので、該複合体は、病院で使用される装置と一緒に使用するために特に適している。
更に、本発明による複合体は、良好な水溶性を示し、かつ生体分子の特異性は、該複合体によって妨害されない。該金属錯体−複合体は、一般に複合化されていない生体分子と同様に認容性である。
本発明による複合体の安定性は非常に高いので、溶液又は凍結乾燥された生成物は、活性の損失なく長時間貯蔵することができる。最後に、該複合体は、インビボで毒性の金属を遊離しないことを保証する高い錯体安定性を有する。従ってこのことが特に重要なのは、係る化合物の組織中での滞留期間が、２４時間より長いことがあるからである。
以下の実施例によって、本発明をより詳細に説明するが、本発明はそれらに制限されるものではない。
実施例
実施例１
ａ）［４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］酢酸ベンジルエステル
６０．２ｇ（０．２モル）のＮ−（Ｚ）−チロシノール（Ｋａｓｈｉｍａ他著のＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８８，５３５）及び３０．４ｇ（０．２２モル）の炭酸カリウムを、５００ｍＬのテトラヒドロフラン及び５０ｍＬの水中に溶解させ、そして０℃で５０．４ｇ（０．２２モル）のブロモ酢酸ベンジルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を１００ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶かした溶液を３０分以内に滴加し、そして１８時間室温で撹拌する。該反応混合物を、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール １０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：６３．９ｇ（理論値の７１％）。
元素分析：
Ｃ６９．４７（６９．６４） Ｈ６．０５（６．０１） Ｎ３．１２（３．０９）
ｂ）（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［ビス−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）酢酸ベンジルエステル
２２．４８ｇ（５０ミリモル）の４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］酢酸ベンジルエステルを、２００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして−７８℃で、１５．５ｇ（５５ミリモル）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び６．９７ｇ（６５ミリモル）の２，６−ジメチルピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を１００ｍＬの塩化メチレン中に溶かした溶液を３０分以内で滴加し、そして０℃で３時間撹拌する。該反応混合物を、それぞれ１００ｍｌの氷水で２回抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させる。粗生成物を、−２０℃で、１８．５７ｇ（５０ミリモル）のＮ，Ｎ′′−ジ−Ｚ−ジエチレントリアミン（Ｆｌｕｋａ）及び１２．９ｇ（１００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンを２００ｍＬの塩化メチレン中に溶かした溶液に滴加し、そして−２０℃で６時間撹拌する。引き続き、更に２４時間室温で撹拌する。該反応混合物を、それぞれ１５０ｍｌの水で２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１６．９ｇ（理論値の４２％）。
元素分析：
Ｃ６８．８１（６９．２１） Ｈ６．２８（６．１５） Ｎ６．９８（６．９０）
ｃ）（４−｛２−アミノ−３−［ビス−（２−アミノエチル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）酢酸
１６．０６ｇ（２０ミリモル）の（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［ビス−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）酢酸ベンジルエステルを、３００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、３０ｍＬの水と混合し、そして３ｇのパラジウム触媒（１０％のＰｄ／Ｃ）を添加する。５０℃で８時間水素化を行う。触媒を濾別し、そして濾液を真空中で蒸発乾涸させる。収量：６．２ｇ（定量的）の無色の粉末。
元素分析：
Ｃ５８．０４（５８．２１） Ｈ８．４４（８．４０） Ｎ１８．０５（１８．０１）
ｄ）｛４−（３−［ビス−（２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−フェノキシ）酢酸
４．６５ｇ（１５ミリモル）の（４−｛２−アミノ−３−［ビス−（２−アミノエチル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）酢酸及び２５．５ｇ（６３ミリモル）の３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−（２−チオキソチアゾリジン−３−カルボニル）−１［Ｈ］−ピリジン−２−オン（Ｒａｙｍｏｎｄ他著のＩｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００），（３９），２６５２）を、２００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、１００ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ２０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１４．５ｇ（理論値の８３％）。
元素分析：
Ｃ６４．８８（６５．０９） Ｈ６．１４（６．０８） Ｎ８．４１（８．３４）
ｅ）｛４−（３−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−フェノキシ）酢酸
１４．０ｇ（１２ミリモル）の｛４−（３−［ビス−（２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−フェノキシ）酢酸を、１００ｍＬの酢酸及び１００ｍＬの濃塩化水素酸中に溶解させ、そして窒素下に暗中で３日間撹拌する。引き続き、真空中で濃縮させ、それぞれ２００ｍＬのメタノールと３回混合し、その都度再び濃縮する。残留物を２５ｍＬのメタノール中に取り、撹拌下にゆっくりと１０００ｍＬのジエチルエーテル中に入れる。沈殿した白色固体を、吸引分離し、ジエチルエーテルで引き続き洗浄し、そして真空中で乾燥させる。
収量：９．９ｇ（理論値の９２％）。
元素分析：
Ｃ５６．３１（５６．６７） Ｈ５．９６（６．０１） Ｎ１０．９４（１０．６３）
ｆ）｛４−（３−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−フェノキシ）酢酸のガドリニウム錯体
８．９６ｇ（１０ミリモル）の｛４−（３−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−フェノキシ）酢酸を、２００ｍＬのテトラヒドロフラン及び４０ｍＬのメタノール中に還流下で溶解させ、そして２．３ｇ（１０ミリモル）の三塩化ガドリニウム六水和物を、２０ｍＬのテトラヒドロフラン／メタノール（５：１）中に溶解させて、ゆっくりと加熱しつつ添加し、その際、白色の沈殿物が沈殿する。引き続き、５ｍＬのピリジンを添加し、そして還流下に１８時間加熱する。錯化が完了した後に、真空中で蒸発させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：７．４ｇ（理論値の６７％）の無色の粉末。
含水率（カール・フィッシャー法）：４．１％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ４８．０４（４８．１１） Ｈ４．８０（４．８６） Ｇｄ１４．９７（１４．６６） Ｎ９．３４（９．３９）
実施例２
ａ）１，５−ビス−［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド］−３−アザペンタン
５．１６ｇ（５０ミリモル）のジエチレントリアミン（Ｆｌｕｋａ）及び４０．５ｇ（１００ミリモル）の３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−（２−チオキソチアゾリジン−３−カルボニル）−１［Ｈ］−ピリジン−２−オン（Ｒａｙｍｏｎｄ他著のＩｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００），（３９），２６５２）を、２００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、１００ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ２０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１８．４ｇ（理論値の８４％）。
元素分析：
Ｃ６４．１８（６４．２９） Ｈ６．４３（６．３８） Ｎ１０．３９（１０．３５）
ｂ）２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシフェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル
３０．９ｇ（１００ミリモル）の２−アミノ−３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシフェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル（Ｐｌａｔｚｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ，Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．（１９９６），３３ｐｐ．ＣＯＤＥＮ：ＧＷＸＸＢＸ ＤＥ ４４２５７８１ Ａ１ １９９６０１１８）及び４２．５ｇ（１０５ミリモル）の３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−（２−チオキソチアゾリジン−３−カルボニル）−１［Ｈ］−ピリジン−２−オン（Ｒａｙｍｏｎｄ他著のＩｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００），（３９），２６５２）を、４００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、それぞれ２００ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液で２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：５）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：５０．１ｇ（理論値の７９％）。
元素分析：
Ｃ６４．６３（６４．７７） Ｈ６．４４（６．３８） Ｎ４．７１（４．６７）
ｃ）２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシフェノキシ）−プロピオン酸
５０．０ｇ（８４．１ミリモル）の２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシフェノキシ）−プロピオン酸メチルエステルを、４００ｍＬのメタノール及び１００ｍＬの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に溶解させ、そして室温で２時間撹拌する。２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化（ｐＨ＝３．５）させ、そして主要量のメタノールを真空中で留去する。該反応混合物を、３００ｍｌの水と混合し、それぞれ２５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：３）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：４３ｇ（理論値の８８％）。
元素分析：
Ｃ６４．１３（６４．２９） Ｈ６．２５（６．１９） Ｎ４．８２（４．８０）
ｄ）｛４−（３−［ビス−（２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバモイル］−２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ）酢酸−ｔ−ブチルエステル
１７．４２ｇ（３０ミリモル）の２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシフェノキシ）−プロピオン酸及び２０．２ｇ（３０ミリモル）の１，５−ビス−［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド］−３−アザペンタンを、３００ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、そして０℃で、１８．９ｇ（３６ミリモル）のＥＥＤＱ［２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］（Ｆｌｕｋａ）を添加し、そして引き続き室温で２０時間撹拌する。該反応混合物を、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ２０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：２４．０ｇ（理論値の６５％）。
元素分析：
Ｃ６５．０９（６５．３３） Ｈ６．２８（６．１４） Ｎ７．９３（７．８８）
ｅ）｛４−（３−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバモイル］−２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ）酢酸
１４．８ｇ（１２ミリモル）の｛４−（３−［ビス−（２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバモイル］−２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ）酢酸−ｔ−ブチルエステルを、１００ｍＬの酢酸及び１００ｍＬの濃塩化水素酸中に溶解させ、そして窒素下に暗中で３日間撹拌する。引き続き、真空中で濃縮させ、それぞれ２００ｍＬのメタノールと３回混合し、その都度再び濃縮する。残留物を２５ｍＬのメタノール中に取り、撹拌下にゆっくりと１０００ｍＬのジエチルエーテル中に入れる。沈殿した白色固体を、吸引分離し、ジエチルエーテルで引き続き洗浄し、そして真空中で乾燥させる。
収量：９．８ｇ（理論値の９０％）。
元素分析：
Ｃ５５．４４（５５．６６） Ｈ５．６５（５．６０） Ｎ１０．７８（１０．７５）
ｆ）｛４−（３−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバモイル］−２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ）酢酸のガドリニウム錯体
９．１ｇ（１０ミリモル）の｛４−（３−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバモイル］−２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ）酢酸を、２００ｍＬのテトラヒドロフラン及び４０ｍＬのメタノール中に還流下で溶解させ、そして２．３ｇ（１０ミリモル）の三塩化ガドリニウム六水和物を、２０ｍＬのテトラヒドロフラン／メタノール（５：１）中に溶解させて、ゆっくりと加熱しつつ添加し、その際、白色の沈殿物が沈殿する。引き続き、５ｍＬのピリジンを添加し、そして還流下に１８時間加熱する。錯化が完了した後に、真空中で蒸発させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：６．７ｇ（理論値の６１％）の無色の粉末。
含水率（カール・フィッシャー法）：３．８％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ４７．４１（４７．５６） Ｈ４．５５（４．５７） Ｇｄ１４．７８（１４．６９） Ｎ９．２１（９．２０）
実施例３
ａ）｛４−（３−［ビス−（２−｛［３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−２−｛［３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−フェノキシ）酢酸
４．６５ｇ（１５ミリモル）の（４−｛２−アミノ−３−［ビス−（２−アミノエチル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）酢酸及び２２．７ｇ（６３ミリモル）の３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−（２−チオキソチアゾリジン−３−カルボニル）−１［Ｈ］−ピリジン−２−オン（Ｒａｙｍｏｎｄ他）を、２００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、１００ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ２０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１３．４ｇ（理論値の８６％）。
元素分析：
Ｃ６６．２０（６６．３１） Ｈ５．７５（５．７２） Ｎ９．４８（９．４４）
ｂ）｛４−（３−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−２−｛［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−フェノキシ）酢酸
１２．４ｇ（１２ミリモル）の｛４−（３−［ビス−（２−｛［３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−２−｛［３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−フェノキシ）酢酸を、１００ｍＬの酢酸及び１００ｍＬの濃塩化水素酸中に溶解させ、そして窒素下に暗中で３日間撹拌する。引き続き、真空中で濃縮させ、それぞれ２００ｍＬのメタノールと３回混合し、その都度再び濃縮する。残留物を２５ｍＬのメタノール中に取り、撹拌下にゆっくりと１０００ｍＬのジエチルエーテル中に入れる。沈殿した白色固体を、吸引分離し、ジエチルエーテルで引き続き洗浄し、そして真空中で乾燥させる。
収量：８．２ｇ（理論値の９０％）。
元素分析：
Ｃ５６．６１（５６．８５） Ｈ５．４１（５．３３） Ｎ１２．８４（１２．７９）
ｃ）｛４−（３−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−２−｛［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−フェノキシ）酢酸のガドリニウム錯体
７．６４ｇ（１０ミリモル）の｛４−（３−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−２−｛［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−フェノキシ）酢酸を、２００ｍＬのテトラヒドロフラン及び４０ｍＬのメタノール中に還流下で溶解させ、そして２．３ｇ（１０ミリモル）の三塩化ガドリニウム六水和物を、２０ｍＬのテトラヒドロフラン／メタノール（５：１）中に溶解させて、ゆっくりと加熱しつつ添加し、その際、白色の沈殿物が沈殿する。引き続き、５ｍＬのピリジンを添加し、そして還流下に１８時間加熱する。錯化が完了した後に、真空中で蒸発させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：５．６ｇ（理論値の５９％）の無色の粉末。
含水率（カール・フィッシャー法）：３．７％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ４７．１０（４７．４３） Ｈ４．１７（４．２２） Ｇｄ１７．１３（１６．８８） Ｎ１０．６８（１０．６７）
実施例４
ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［ビス−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）−アミノ］ペンタンカルボン酸ベンジルエステル
１７．８７ｇ（５０ミリモル）のＺ−Ｇｌｕ−（ＯＢｎ）−ＯＨ（Ｂａｃｈｅｍ）を、２００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして−７８℃で、１５．５ｇ（５５ミリモル）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び６．９７ｇ（６５ミリモル）の２，６−ジメチルピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を１００ｍＬの塩化メチレン中に溶かした溶液を３０分以内で滴加し、そして０℃で３時間撹拌する。該反応混合物を、それぞれ１００ｍｌの氷水で２回抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させる。粗生成物を、−２０℃で、１８．５７ｇ（５０ミリモル）のＮ，Ｎ′′−ジ−Ｚ−ジエチレントリアミン（Ｆｌｕｋａ）及び１２．９ｇ（１００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンを２００ｍＬの塩化メチレン中に溶かした溶液に滴加し、そして−２０℃で６時間撹拌する。引き続き、更に２４時間室温で撹拌する。該反応混合物を、それぞれ１５０ｍｌの水で２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１４．５ｇ（理論値の４１％）。
元素分析：
Ｃ６７．２１（６７．４４） Ｈ６．５２（６．４９） Ｎ７．８８（７．８８）
ｂ）４−アミノ−５−［ビス−（２−アミノエチル）アミノ］ペンタンカルボン酸
１４．２ｇ（２０ミリモル）の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［ビス−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）−アミノ］ペンタンカルボン酸ベンジルエステルを、３００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、３０ｍＬの水と混合し、そして３ｇのパラジウム触媒（１０％のＰｄ／Ｃ）を添加する。５０℃で８時間水素化を行う。触媒を濾別し、そして濾液を真空中で蒸発乾涸させる。
収量：４．３５ｇ（定量的）の無色の粉末。
元素分析：
Ｃ４９．５２（４９．６７） Ｈ１０．１６（１０．１８） Ｎ２５．６７（２５．５７）
ｃ）５−［ビス−（２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸
３．２７ｇ（１５ミリモル）の４−アミノ−５−［ビス−（２−アミノエチル）−アミノ］ペンタンカルボン酸及び２５．５ｇ（６３ミリモル）の３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−（２−チオキソチアゾリジン−３−カルボニル）−１［Ｈ］−ピリジン−２−オン（Ｒａｙｍｏｎｄ他著のＩｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００），（３９），２６５２）を、２００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、１００ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ２０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１３．７ｇ（理論値の８５％）。
元素分析：
Ｃ６３．７３（６３．８８） Ｈ６．２９（６．３０） Ｎ９．１３（９．０７）
ｄ）５−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸
１２．９ｇ（１２ミリモル）の５−［ビス−（２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸を、１００ｍＬの酢酸及び１００ｍＬの濃塩化水素酸中に溶解させ、そして窒素下に暗中で３日間撹拌する。引き続き、真空中で濃縮させ、それぞれ２００ｍＬのメタノールと３回混合し、その都度再び濃縮する。残留物を２５ｍＬのメタノール中に取り、撹拌下にゆっくりと１０００ｍＬのジエチルエーテル中に入れる。沈殿した白色固体を、吸引分離し、ジエチルエーテルで引き続き洗浄し、そして真空中で乾燥させる。
収量：９．１ｇ（理論値の９４％）。
元素分析：
Ｃ５３．７９（５３．９１） Ｈ６．１４（６．１０） Ｎ１２．２０（１２．１５）
ｅ）５−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸のガドリニウム錯体
８．０４ｇ（１０ミリモル）の５−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸を、２００ｍＬのテトラヒドロフラン及び４０ｍＬのメタノール中に還流下で溶解させ、そして２．３ｇ（１０ミリモル）の三塩化ガドリニウム六水和物を、２０ｍＬのテトラヒドロフラン／メタノール（５：１）中に溶解させて、ゆっくりと加熱しつつ添加し、その際、白色の沈殿物が沈殿する。引き続き、５ｍＬのピリジンを添加し、そして還流下に１８時間加熱する。錯化が完了した後に、真空中で蒸発させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：６．２ｇ（理論値の６１％）の無色の粉末。
含水率（カール・フィッシャー法）：４．８％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ４５．１３（４５．２５） Ｈ４．８４（４．８７） Ｇｄ１６．４１（１５．２１） Ｎ１０．２３（１０．２３）
実施例５
ａ）２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタン−ジカルボン酸−５−ｔ−ブチルエステル−１−メチルエステル
２１．７ｇ（１００ミリモル）の２−アミノペンタンジカルボン酸−５−ｔ−ブチルエステル−１−メチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）及び４２．５ｇ（１０５ミリモル）の３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−（２−チオキソチアゾリジン−３−カルボニル）−１［Ｈ］−ピリジン−２−オン（Ｒａｙｍｏｎｄ他著のＩｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００），（３９），２６５２）を、４００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、それぞれ２００ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液で２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：５）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：４１．８ｇ（理論値の８３％）。
元素分析：
Ｃ６２．１４（６２．２８） Ｈ６．８２（６．７７） Ｎ５．５７（５．５４）
ｂ）２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタン−ジカルボン酸−５−ｔ−ブチルエステル
４１．０ｇ（８１．６ミリモル）の２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタンジカルボン酸−５−ｔ−ブチルエステル−１−メチルエステルを、４００ｍＬのメタノール及び１００ｍＬの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に溶解させ、そして室温で２時間撹拌する。２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化（ｐＨ＝３．５）させ、そして主要量のメタノールを真空中で留去する。該反応混合物を、３００ｍｌの水と混合し、それぞれ２５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：３）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：３５．７ｇ（理論値の９０％）。
元素分析：
Ｃ６１．４６（６１．６２） Ｈ６．６０（６．５４） Ｎ５．７３（５．７０）
ｃ）４−（２−［ビス−（２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバモイル］−２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝酪酸−ｔ−ブチルエステル
１４．６６ｇ（３０ミリモル）の２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタンジカルボン酸−５−ｔ−ブチルエステル及び２０．２ｇ（３０ミリモル）の１，５−ビス−［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド］−３−アザペンタンを、３００ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、そして０℃で、１８．９ｇ（３６ミリモル）のＥＥＤＱ［２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］（Ｆｌｕｋａ）を添加し、そして引き続き室温で２０時間撹拌する。該反応混合物を、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ２０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：２０．３ｇ（理論値の５９％）。
元素分析：
Ｃ６４．０３（６４．２１） Ｈ６．４３（６．４４） Ｎ８．５７（８．５０）
ｄ）４−（２−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバモイル］−２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝酪酸
１３．７ｇ（１２ミリモル）の４−（２−［ビス−（２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバモイル］−２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝酪酸−ｔ−ブチルエステルを、１００ｍＬの酢酸及び１００ｍＬの濃塩化水素酸中に溶解させ、そして窒素下に暗中で３日間撹拌する。引き続き、真空中で濃縮させ、それぞれ２００ｍＬのメタノールと３回混合し、その都度再び濃縮する。残留物を２５ｍＬのメタノール中に取り、撹拌下にゆっくりと１０００ｍＬのジエチルエーテル中に入れる。沈殿した白色固体を、吸引分離し、ジエチルエーテルで引き続き洗浄し、そして真空中で乾燥させる。
収量：８．９ｇ（理論値の９１％）。
元素分析：
Ｃ５２．８７（５２．８０） Ｈ５．７９（５．７７） Ｎ１１．９９（１２．００）
ｅ）４−（２−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバモイル］−２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝酪酸のガドリニウム錯体
８．２ｇ（１０ミリモル）の４−（２−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバモイル］−２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝酪酸を、２００ｍＬのテトラヒドロフラン及び４０ｍＬのメタノール中に還流下で溶解させ、そして２．３ｇ（１０ミリモル）の三塩化ガドリニウム六水和物を、２０ｍＬのテトラヒドロフラン／メタノール（５：１）中に溶解させて、ゆっくりと加熱しつつ添加し、その際、白色の沈殿物が沈殿する。引き続き、５ｍＬのピリジンを添加し、そして還流下に１８時間加熱する。錯化が完了した後に、真空中で蒸発させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：５．８ｇ（理論値の５７％）の無色の粉末。
含水率（カール・フィッシャー法）：４．１％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ４４．４８（４４．７６） Ｈ４．５６（４．６１） Ｇｄ１６．１８（１５．８９） Ｎ１０．０９（１０．０７）
実施例６
ａ）５−［ビス−（２−｛［３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸
３．２７ｇ（１５ミリモル）の４−アミノ−５−［ビス−（２−アミノエチル）−アミノ］ペンタンカルボン酸及び２２．７ｇ（６３ミリモル）の３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−（２−チオキソチアゾリジン−３−カルボニル）−１［Ｈ］−ピリジン−２−オン（Ｒａｙｍｏｎｄ他著のＩｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００），（３９），２６５２）を、２００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、１００ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ２０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１２．３ｇ（理論値の８７％）。
元素分析：
Ｃ６５．０３（６５．１４） Ｈ５．８８（５．８５） Ｎ１０．４１（１０．３８）
ｂ）５−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸
１１．３ｇ（１２ミリモル）の５−［ビス−（２−｛［３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸を、１００ｍＬの酢酸及び１００ｍＬの濃塩化水素酸中に溶解させ、そして窒素下に暗中で３日間撹拌する。引き続き、真空中で濃縮させ、それぞれ２００ｍＬのメタノールと３回混合し、その都度再び濃縮する。残留物を２５ｍＬのメタノール中に取り、撹拌下にゆっくりと１０００ｍＬのジエチルエーテル中に入れる。沈殿した白色固体を、吸引分離し、ジエチルエーテルで引き続き洗浄し、そして真空中で乾燥させる。
収量：７．４ｇ（理論値の９２％）。
元素分析：
Ｃ５３．６５（５３．８８） Ｈ５．５５（５．５２） Ｎ１４．６０（１４．４９）
ｃ）５−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸のガドリニウム錯体
６．７２ｇ（１０ミリモル）の５−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸を、２００ｍＬのテトラヒドロフラン及び４０ｍＬのメタノール中に還流下で溶解させ、そして２．３ｇ（１０ミリモル）の三塩化ガドリニウム六水和物を、２０ｍＬのテトラヒドロフラン／メタノール（５：１）中に溶解させて、ゆっくりと加熱しつつ添加し、その際、白色の沈殿物が沈殿する。引き続き、５ｍＬのピリジンを添加し、そして還流下に１８時間加熱する。錯化が完了した後に、真空中で蒸発させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：５．２ｇ（理論値の６０％）の無色の粉末。
含水率（カール・フィッシャー法）：３．８％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ４３．６３（４３．８９） Ｈ４．１５（４．１７） Ｇｄ１９．０４（１８．８８） Ｎ１１．８７（１１．８９）
実施例７
ａ）｛５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−［ビス−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）−アミノ］ヘキシル｝カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル
１８．３２ｇ（５０ミリモル）のＺ−Ｌｙｓ−（ε−ｂｏｃ）−オール（Ｒｉｐｋａ他著のＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１，２３０９−２３１２）を、２００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして−７８℃で、１５．５ｇ（５５ミリモル）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び６．９７ｇ（６５ミリモル）の２，６−ジメチルピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を１００ｍＬの塩化メチレン中に溶かした溶液を３０分以内で滴加し、そして０℃で３時間撹拌する。該反応混合物を、それぞれ１００ｍｌの氷水で２回抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させる。粗生成物を、−２０℃で、１８．５７ｇ（５０ミリモル）のＮ，Ｎ′′−ジ−Ｚ−ジエチレントリアミン（Ｆｌｕｋａ）及び１２．９ｇ（１００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンを２００ｍＬの塩化メチレン中に溶かした溶液に滴加し、そして−２０℃で６時間撹拌する。引き続き、更に２４時間室温で撹拌する。該反応混合物を、それぞれ１５０ｍｌの水で２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１５．９ｇ（理論値の４４％）。
元素分析：
Ｃ６５．０７（６５．２３） Ｈ７．４２（７．３７） Ｎ９．７３（９．６７）
ｂ）｛５−アミノ−６−［ビス−（２−アミノエチル）−アミノ］ヘキシル｝カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル
１４．４ｇ（２０ミリモル）の｛５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−［ビス−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）−アミノ］ヘキシル｝カルバミン酸−ｔ−ブチルエステルを、３００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、３０ｍＬの水と混合し、そして３ｇのパラジウム触媒（１０％のＰｄ／Ｃ）を添加する。５０℃で８時間水素化を行う。触媒を濾別し、そして濾液を真空中で蒸発乾涸させる。
収量：６．３ｇ（定量的）の無色の粉末。
元素分析：
Ｃ５６．７５（５６．８９） Ｈ１１．１１（１１．０９） Ｎ２２．０６（２２．０１）
ｃ）６−［ビス−（２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−５−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ヘキシルカルバミン酸−ｔ−ブチルエステル
４．７６ｇ（１５ミリモル）の｛５−アミノ−６−［ビス−（２−アミノエチル）−アミノ］ヘキシル｝カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル及び２５．５ｇ（６３ミリモル）の３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−（２−チオキソチアゾリジン−３−カルボニル）−１［Ｈ］−ピリジン−２−オン（Ｒａｙｍｏｎｄ他著のＩｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００），（３９），２６５２）を、２００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、１００ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ２０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１４．６ｇ（理論値の８３％）。
元素分析：
Ｃ６４．４９（６４．５８） Ｈ６．８７（６．８４） Ｎ９．５５（９．４９）
ｄ）６−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−５−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］ヘキシルアミン
１４．１ｇ（１２ミリモル）の６−［ビス−（２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−５−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ヘキシルカルバミン酸−ｔ−ブチルエステルを、１００ｍＬの酢酸及び１００ｍＬの濃塩化水素酸中に溶解させ、そして窒素下に暗中で３日間撹拌する。引き続き、真空中で濃縮させ、それぞれ２００ｍＬのメタノールと３回混合し、その都度再び濃縮する。残留物を２５ｍＬのメタノール中に取り、撹拌下にゆっくりと１０００ｍＬのジエチルエーテル中に入れる。沈殿した白色固体を、吸引分離し、ジエチルエーテルで引き続き洗浄し、そして真空中で乾燥させる。
収量：８．９ｇ（理論値の９２％）。
元素分析：
Ｃ５５．３５（５５．５４） Ｈ６．７８（６．７３） Ｎ１３．９６（１３．８８）
ｅ）６−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−５−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］ヘキシルアミンのガドリニウム錯体
８．０３ｇ（１０ミリモル）の６−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−５−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］ヘキシルアミンを、２００ｍＬのテトラヒドロフラン及び４０ｍＬのメタノール中に還流下で溶解させ、そして２．３ｇ（１０ミリモル）の三塩化ガドリニウム六水和物を、２０ｍＬのテトラヒドロフラン／メタノール（５：１）中に溶解させて、ゆっくりと加熱しつつ添加し、その際、白色の沈殿物が沈殿する。引き続き、５ｍＬのピリジンを添加し、そして還流下に１８時間加熱する。錯化が完了した後に、真空中で蒸発させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：５．９ｇ（理論値の５９％）の無色の粉末。
含水率（カール・フィッシャー法）：４．１％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ４６．４３（４６．６２） Ｈ５．３７（５．３９） Ｇｄ１６．４３（１６．２６） Ｎ１１．７１（１１．６８）
ｆ）｛６−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−５−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］ヘキシル｝−２−（マレインイミド）プロピオンアミドのガドリニウム錯体
２．８７ｇ（３ミリモル）の実施例７ｅに記載されるＧｄ錯体アミドを、１５ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解させ、氷冷下に８７９ｍｇ（３．３ミリモル）のＮ−マレインイミドプロピオン酸−（−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）エステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び０．７ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと一緒に１０ｍｌのジメチルホルムアミド中で添加し、そして室温で一晩撹拌する。該反応混合物を、氷浴中で冷却し、濾過し、そして濾液を真空中で蒸発乾涸させる。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：１／１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：２．０ｇ（理論値の５８％）の無色の粉末。
含水率（カール・フィッシャー法）：５．７％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ４７．６９（４７．８８） Ｈ５．０９（５．１１） Ｇｄ１４．１９（１３．９２） Ｎ１１．３８（１１．３３）
実施例８
ａ）２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸メチルエステル
２６ｇ（１００ミリモル）の２−アミノ−６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸メチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）及び４２．５ｇ（１０５ミリモル）の３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−（２−チオキソチアゾリジン−３−カルボニル）−１［Ｈ］−ピリジン−２−オン（Ｒａｙｍｏｎｄ他著のＩｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００），（３９），２６５２）を、４００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、それぞれ２００ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液で２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：５）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：４４．３ｇ（理論値の８１％）。
元素分析：
Ｃ６１．６４（６１．７９） Ｈ７．２０（７．１４） Ｎ７．７０（７．７２）
ｂ）２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸
４３．０ｇ（７８．８ミリモル）の２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸メチルエステルを、４００ｍＬのメタノール及び１００ｍＬの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に溶解させ、そして室温で２時間撹拌する。２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化（ｐＨ＝３．５）させ、そして主要量のメタノールを真空中で留去する。該反応混合物を、３００ｍｌの水と混合し、それぞれ２５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：３）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：３７．３ｇ（理論値の８９％）。
元素分析：
Ｃ６１．００（６１．３５） Ｈ７．０２（６．８９） Ｎ７．９０（７．８２）
ｃ）｛５−［ビス−（２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバモイル］−５−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンチル｝カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル
１５．９５ｇ（３０ミリモル）の２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸及び２０．２ｇ（３０ミリモル）の１，５−ビス−［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド］−３−アザペンタンを、３００ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、そして０℃で、１８．９ｇ（３６ミリモル）のＥＥＤＱ［２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］（Ｆｌｕｋａ）を添加し、そして引き続き室温で２０時間撹拌する。該反応混合物を、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ２０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：２２．５ｇ（理論値の６３％）。
元素分析：
Ｃ６３．７３（６３．８９） Ｈ６．６２（６．５９） Ｎ９．４４（９．３８）
ｄ）５−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバモイル］−５−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンチルアミン
１４．２５ｇ（１２ミリモル）の｛５−［ビス−（２−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバモイル］−５−｛［３−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンチル｝カルバミン酸−ｔ−ブチルエステルを、１００ｍＬの酢酸及び１００ｍＬの濃塩化水素酸中に溶解させ、そして窒素下に暗中で３日間撹拌する。引き続き、真空中で濃縮させ、それぞれ２００ｍＬのメタノールと３回混合し、その都度再び濃縮する。残留物を２５ｍＬのメタノール中に取り、撹拌下にゆっくりと１０００ｍＬのジエチルエーテル中に入れる。沈殿した白色固体を、吸引分離し、ジエチルエーテルで引き続き洗浄し、そして真空中で乾燥させる。
収量：８．８ｇ（理論値の９０％）。
元素分析：
Ｃ５４．４０（５４．６７） Ｈ６．４２（６．３９） Ｎ１３．７２（１３．６５）
ｅ）５−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバモイル］−５−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンチルアミンのガドリニウム錯体
８．１７ｇ（１０ミリモル）の５−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバモイル］−５−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］アミノ｝ペンチルアミンを、２００ｍＬのテトラヒドロフラン及び４０ｍＬのメタノール中に還流下で溶解させ、そして２．３ｇ（１０ミリモル）の三塩化ガドリニウム六水和物を、２０ｍＬのテトラヒドロフラン／メタノール（５：１）中に溶解させて、ゆっくりと加熱しつつ添加し、その際、白色の沈殿物が沈殿する。引き続き、５ｍＬのピリジンを添加し、そして還流下に１８時間加熱する。錯化が完了した後に、真空中で蒸発させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：６．２ｇ（理論値の６１％）の無色の粉末。
含水率（カール・フィッシャー法）：３．７％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ４５．７６（４５．９９） Ｈ５．０９（５．１３） Ｇｄ１６．１９（１５．８８） Ｎ１１．５４（１１．４９）
ｆ）｛６−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−５−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］ヘキシルカルバモイル｝メトキシ酢酸のガドリニウム錯体
２．９１ｇ（３ミリモル）の実施例８ｅに記載されるＧｄ錯体アミドを、１５ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解させ、氷冷下に６９７ｍｇ（６ミリモル）のジグリコール酸無水物（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１．２ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと一緒に１０ｍｌのジメチルホルムアミド中で添加し、そして室温で一晩撹拌する。該反応混合物を、氷浴中で冷却し、濾過し、そして濾液を真空中で蒸発乾涸させる。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：１／１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１．４５ｇ（理論値の４１％）の無色の粉末。
含水率（カール・フィッシャー法）：６．４％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ４５．３０（４５．５２） Ｈ４．９１（４．９５） Ｇｄ１４．４６（１４．２２） Ｎ１０．３１（１０．３０）
実施例９
ａ）６−［ビス−（２−｛［３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−５−｛［３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ヘキシルカルバミン酸−ｔ−ブチルエステル
４．７６ｇ（１５ミリモル）の｛５−アミノ−６−［ビス−（２−アミノエチル）−アミノ］ヘキシル｝カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル及び２２．７ｇ（６３ミリモル）の３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−（２−チオキソチアゾリジン−３−カルボニル）−１［Ｈ］−ピリジン−２−オン（Ｒａｙｍｏｎｄ他著のＩｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００），（３９），２６５２）を、２００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、１００ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ２０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１３．２ｇ（理論値の８４％）。
元素分析：
Ｃ６５．７５（６５．９１） Ｈ６．５８（５．６２） Ｎ１０．７６（１０．６８）
ｂ）６−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−５−｛［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ヘキシルアミン
１２．５ｇ（１２ミリモル）の６−［ビス−（２−｛［３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−５−｛［３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ヘキシルカルバミン酸−ｔ−ブチルエステルを、１００ｍＬの酢酸及び１００ｍＬの濃塩化水素酸中に溶解させ、そして窒素下に暗中で３日間撹拌する。引き続き、真空中で濃縮させ、それぞれ２００ｍＬのメタノールと３回混合し、その都度再び濃縮する。残留物を２５ｍＬのメタノール中に取り、撹拌下にゆっくりと１０００ｍＬのジエチルエーテル中に入れる。沈殿した白色固体を、吸引分離し、ジエチルエーテルで引き続き洗浄し、そして真空中で乾燥させる。
収量：７．６ｇ（理論値の９３％）。
元素分析：
Ｃ５５．５１（５５．６０） Ｈ６．３１（６．３１） Ｎ１６．７１（１６．６４）
ｃ）６−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−５−｛［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ヘキシルアミンのガドリニウム錯体
６．７１ｇ（１０ミリモル）の６−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−５−｛［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ヘキシルアミンを、２００ｍＬのテトラヒドロフラン及び４０ｍＬのメタノール中に還流下で溶解させ、そして２．３ｇ（１０ミリモル）の三塩化ガドリニウム六水和物を、２０ｍＬのテトラヒドロフラン／メタノール（５：１）中に溶解させて、ゆっくりと加熱しつつ添加し、その際、白色の沈殿物が沈殿する。引き続き、５ｍＬのピリジンを添加し、そして還流下に１８時間加熱する。錯化が完了した後に、真空中で蒸発させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：５．１ｇ（理論値の５７％）の無色の粉末。
含水率（カール・フィッシャー法）：４．４％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ４５．１４（４５．４７） Ｈ４．７６（４．８０） Ｇｄ１９．０６（１８．７７） Ｎ１３．５８（１３．４５）
ｄ）６−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−５−｛［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−６−（イソチオシアナト）−ヘキシルアミンのガドリニウム錯体
２．４７ｇ（３ミリモル）の実施例９ｃに記載されるＧｄ錯体アミンを、５０ｍＬの水と５０ｍＬの塩化メチレンとからなる二相混合物中に溶解させ、そして０℃で、１．７３ｇ（１５ミリモル）のチオホスゲンと混合する。室温に加温し、そして更に前記温度で２時間撹拌する。引き続き、水相を、それぞれ５０ｍＬの塩化メチレンで抽出し、そして凍結乾燥させる。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：１／１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、真空中で濃縮させる。
収量：７２１ｍｇ（理論値の２７％）の無色の粉末。
含水率（カール・フィッシャー法）：６．１％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ４４．３３（４４．７１） Ｈ４．３０（４．３４） Ｇｄ１８．１４（１７．８８） Ｎ１２．９２（１２．８４）
実施例１０
｛４−（３−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−２−｛［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−フェノキシ）−Ｎ−［２−（アミノエチルエチル）−マレインイミド］アセトアミドのガドリニウム錯体
３．１５ｇ（３ミリモル）の実施例１ｆに記載されるＧｄ錯体酸を、１５ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解させ、そして氷冷下に３８０ｍｇ（３．３ミリモル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド及び６８１ｍｇ（３．３ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドと混合し、そして氷中で１時間にわたり前活性化させる。引き続き、８３９ｍｇ（３．３ミリモル）のＮ−（２−アミノエチル）マレインイミドトリフルオロ酢酸塩（Ａｒａｎｏ他著のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，３４５８）及び０．７ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを１０ｍｌのジメチルホルムアミド中に入れた混合物を添加し、そして室温で一晩撹拌する。該反応混合物を、再び氷浴中で冷却し、濾過し、そして濾液を真空中で蒸発乾涸させる。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：１／１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１．４ｇ（理論値の３７％）の無色の粉末。
含水率（カール・フィッシャー法）：６．１％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ４９．１８（４９．４４） Ｈ４．８１（４．８４） Ｇｄ１３．４１（１３．２１） Ｎ１０．７５（１０．６９）
実施例１１
ａ）５−［ビス−（２−｛［３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸
３．２７ｇ（１５ミリモル）の４−アミノ−５−［ビス−（２−アミノエチル）−アミノ］ペンタンカルボン酸及び２２．７ｇ（６３ミリモル）の３−ベンジルオキシ−６−メチル−４−（２−チオキソチアゾリジン−３−カルボニル）−１［Ｈ］−ピリジン−２−オン（Ｄｏｂｌｅ他著のＩｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，４２，４９３５）を、２００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、１００ｍＬの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ２０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１１．６ｇ（理論値の８２％）。
元素分析：
Ｃ６５．０３（６４．９４） Ｈ５．８８（５．７７） Ｎ１０．４１（１０．５１）
ｂ）５−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［３−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸
１１．３ｇ（１２ミリモル）の５−［ビス−（２−｛［３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸を、１００ｍＬの酢酸及び１００ｍＬの濃塩化水素酸中に溶解させ、そして窒素下に暗中で３日間撹拌する。引き続き、真空中で濃縮させ、それぞれ２００ｍＬのメタノールと３回混合し、その都度再び濃縮する。残留物を２５ｍＬのメタノール中に取り、撹拌下にゆっくりと１０００ｍＬのジエチルエーテル中に入れる。沈殿した白色固体を、吸引分離し、ジエチルエーテルで引き続き洗浄し、そして真空中で乾燥させる。
収量：６．９ｇ（理論値の８５％）。
元素分析：
Ｃ５３．６５（５３．５２） Ｈ５．５５（５．６７） Ｎ１４．６０（１４．８１）
ｃ）５−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［３−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸のガドリニウム錯体
６．７２ｇ（１０ミリモル）の５−［ビス−（２−｛［３−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［３−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸を、２００ｍＬのテトラヒドロフラン及び４０ｍＬのメタノール中に還流下で溶解させ、そして２．３ｇ（１０ミリモル）の三塩化ガドリニウム六水和物を、２０ｍＬのテトラヒドロフラン／メタノール（５：１）中に溶解させて、ゆっくりと加熱しつつ添加し、その際、白色の沈殿物が沈殿する。引き続き、５ｍＬのピリジンを添加し、そして還流下に１８時間加熱する。錯化が完了した後に、真空中で蒸発させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：５．９ｇ（理論値の７１％）の淡色の灰帯黄色に着色した粉末。
含水率（カール・フィッシャー法）：３．８％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ４３．６３（４３．５５） Ｈ４．１５（４．２３） Ｇｄ１９．０４（１８．７４） Ｎ１１．８７（１１．９１）
実施例１２
ａ）５−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−６−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）−１［Ｈ］−ピリミジン−４−オン
２１．９４ｇ（８０ミリモル）の５−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−６−カルボキシ−１［Ｈ］−ピリミジン−４−オン（Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ他著のＩｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，４０，６７４６）及び１２．２４ｇ（８８ミリモル）の４−ニトロフェノールを、６００ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、そして０℃で、１８．１６ｇ（８８ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｆｌｕｋａ）を添加し、そして引き続き室温で２０時間撹拌する。該反応混合物を濾別し、濾液を蒸発乾涸させ、そして粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶させる。
収量：２５．５ｇ（理論値の８１％）。
元素分析：
Ｃ６０．７６（６０．９１） Ｈ４．３３（４．２７） Ｎ１０．６３（１０．４２）
ｂ）５−［ビス−（２−｛［５−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−６−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［５−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−６−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸
３．２７ｇ（１５ミリモル）の４−アミノ−５−［ビス−（２−アミノエチル）アミノ］ペンタンカルボン酸及び２４．９１ｇ（６３ミリモル）の５−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−６−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル−１［Ｈ］−ピリミジン−４−オン）を、２００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、１００ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ２０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：９．６ｇ（理論値の６５％）。
元素分析：
Ｃ６２．０６（６１．９３） Ｈ５．９２（５．８５） Ｎ１４．１９（１４．２８）
ｃ）５−［ビス−（２−｛［５−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−６−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［５−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−６−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸
１１．８ｇ（１２ミリモル）の５−［ビス−（２−｛［５−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−６−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［５−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−６−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸を、１００ｍＬの酢酸及び１００ｍＬの濃塩化水素酸中に溶解させ、そして窒素下に暗中で３日間撹拌する。引き続き、真空中で濃縮させ、それぞれ２００ｍＬのメタノールと３回混合し、その都度再び濃縮する。残留物を２５ｍＬのメタノール中に取り、撹拌下にゆっくりと１０００ｍＬのジエチルエーテル中に入れる。沈殿した白色固体を、吸引分離し、ジエチルエーテルで引き続き洗浄し、そして真空中で乾燥させる。
収量：７．５ｇ（理論値の８７％）。
元素分析：
Ｃ５０．２８（５０．０２） Ｈ５．６３（５．６８） Ｎ１９．５４（１９．２０）
ｄ）５−［ビス−（２−｛［５−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−６−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［５−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−６−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸のガドリニウム錯体
７．１７ｇ（１０ミリモル）の５−［ビス−（２−｛［５−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−６−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［５−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−６−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸を、２００ｍＬのテトラヒドロフラン及び４０ｍＬのメタノール中に還流下で溶解させ、そして２．３ｇ（１０ミリモル）の三塩化ガドリニウム六水和物を、２０ｍＬのテトラヒドロフラン／メタノール（５：１）中に溶解させて、ゆっくりと加熱しつつ添加し、その際、白色の沈殿物が沈殿する。引き続き、５ｍＬのピリジンを添加し、そして還流下に１８時間加熱する。錯化が完了した後に、真空中で蒸発させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：６．９ｇ（理論値の７３％）の灰帯黄色の粉末。
含水率（カール・フィッシャー法）：７．８％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ４１．３７（４１．０５） Ｈ４．２８（４．２２） Ｇｄ１８．０６（１７．８１） Ｎ１６．０８（１５．８４）
実施例１３
ａ）｛４−（３−［ビス−（２−｛［５−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−６−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−２−｛［５−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−６−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−フェノキシ）酢酸
４．６５ｇ（１５ミリモル）の（４−｛２−アミノ−３−［ビス−（２−アミノエチル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）酢酸及び２３．６５ｇ（６３ミリモル）の３−ベンジルオキシ−１，６−ジメチル−４−（２−チオキソチアゾリジン−３−カルボニル）−１［Ｈ］−ピリミジン−２−オン（Ｒａｙｍｏｎｄ他著のＩｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００），（３９），２６５２）を、２００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、１００ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ２０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１２．５ｇ（理論値の７７％）。
元素分析：
Ｃ６３．４４（６３．３１） Ｈ５．７９（５．６２） Ｎ１２．９８（１３．２１）
ｂ）｛４−（３−［ビス−（２−｛［５−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−６−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−２−｛［５−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−６−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−フェノキシ）酢酸
１２．９５ｇ（１２ミリモル）の｛４−（３−［ビス−（２−｛［５−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−６−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−２−｛［５−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−６−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−フェノキシ）酢酸を、１００ｍＬの酢酸及び１００ｍＬの濃塩化水素酸中に溶解させ、そして窒素下に暗中で３日間撹拌する。引き続き、真空中で濃縮させ、それぞれ２００ｍＬのメタノールと３回混合し、その都度再び濃縮する。残留物を２５ｍＬのメタノール中に取り、撹拌下にゆっくりと１０００ｍＬのジエチルエーテル中に入れる。沈殿した白色固体を、吸引分離し、ジエチルエーテルで引き続き洗浄し、そして真空中で乾燥させる。
収量：７．９ｇ（理論値の８１％）。
元素分析：
Ｃ５３．４６（５３．１３） Ｈ５．４８（５．３９） Ｎ１７．３２（１７．２７）
ｃ）｛４−（３−［ビス−（２−｛［５−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−６−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−２−｛［５−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−６−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−フェノキシ）酢酸のガドリニウム錯体
７．６４ｇ（１０ミリモル）の｛４−（３−［ビス−（２−｛［５−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−６−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−２−｛［５−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−６−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−フェノキシ）酢酸を、２００ｍＬのテトラヒドロフラン及び４０ｍＬのメタノール中に還流下で溶解させ、そして２．３ｇ（１０ミリモル）の三塩化ガドリニウム六水和物を、２０ｍＬのテトラヒドロフラン／メタノール（５：１）中に溶解させて、ゆっくりと加熱しつつ添加し、その際、白色の沈殿物が沈殿する。引き続き、５ｍＬのピリジンを添加し、そして還流下に１８時間加熱する。錯化が完了した後に、真空中で蒸発させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：７．４３ｇ（理論値の７２％）の淡帯黄色の粉末。
含水率（カール・フィッシャー法）：６．７％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ４４．９０（４５．０５） Ｈ４．２９（４．２２） Ｇｄ１６．３３（１５．８９） Ｎ１４．５４（１４．３２）
実施例１４
ａ）４−（アミノ）−５−（ビス−｛２−［（３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）−アミノ］エチル｝アミノ）ペンタンカルボン酸
３．２７ｇ（１５ミリモル）の４−アミノ−５−［ビス−（２−アミノエチル）−アミノ］ペンタンカルボン酸及び１０．８ｇ（３０ミリモル）の３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−（２−チオキソチアゾリジン−３−カルボニル）−１［Ｈ］−ピリジン−２−オン（Ｒａｙｍｏｎｄ他著のＩｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００），（３９），２６５２）を、２００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、１００ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール １０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：４．４ｇ（理論値の４２％）。
元素分析：
Ｃ６３．４２（６３．５２） Ｈ６．３３（６．２９） Ｎ１１．９９（１１．９４）
ｂ）４−［２，３−ビスベンジルオキシ−（４−カルボキシ）ベンゾイルアミノ］−５−（ビス−｛２−［（３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）ペンタンカルボン酸
４．２ｇ（６ミリモル）の４−（アミノ）−５−（ビス−｛２−［（３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）−アミノ］エチル｝アミノ）ペンタンカルボン酸及び５．８ｇ（１０ミリモル）の（２，３−ビスベンジルオキシ）−１，４−（ビス−２−チオキソチアゾリジン−３−カルボニル）ベンゼン（Ｒａｙｍｏｎｄ他著のＩｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３），（４２），４９３０）を、１００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、１００ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール １０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：５．７ｇ（理論値の８９％）。
元素分析：
Ｃ６６．７８（６６．８９） Ｈ５．７０（５．６６） Ｎ７．９２（７．９５）
ｃ）４−［２，３−ジヒドロキシ−（４−カルボキシ）ベンゾイルアミノ］−５−（ビス−｛２−［（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）ペンタンカルボン酸
５．３ｇ（５ミリモル）の４−［２，３−ビスベンジルオキシ−（４−カルボキシ）ベンゾイルアミノ］−５−（ビス−｛２−［（３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）ペンタンカルボン酸を、５０ｍＬの酢酸及び５０ｍＬの濃塩化水素酸中に溶解させ、そして窒素下に暗中で３日間撹拌する。引き続き、真空中で濃縮させ、それぞれ１００ｍＬのメタノールと３回混合し、その都度再び濃縮する。残留物を２０ｍＬのメタノール中に取り、撹拌下にゆっくりと１０００ｍＬのジエチルエーテル中に入れる。沈殿した白色固体を、吸引分離し、ジエチルエーテルで引き続き洗浄し、そして真空中で乾燥させる。
収量：３．１５ｇ（理論値の９０％）。
元素分析：
Ｃ５３．１４（５３．２７） Ｈ５．１８（５．１６） Ｎ１１．９９（１１．９５）
ｄ）４−［２，３−ジヒドロキシ−（４−カルボキシ）ベンゾイルアミノ］−５−（ビス−｛２−［（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）ペンタンカルボン酸のガドリニウム錯体
２．８ｇ（４ミリモル）の４−［２，３−ジヒドロキシ−（４−カルボキシ）ベンゾイルアミノ］−５−（ビス−｛２−［（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）ペンタンカルボン酸を、１００ｍＬのテトラヒドロフラン及び２０ｍＬのメタノール中に還流下で溶解させ、そして０．９２ｇ（４ミリモル）の三塩化ガドリニウム六水和物を、１０ｍＬのテトラヒドロフラン／メタノール（５：１）中に溶解させて、ゆっくりと加熱しつつ添加し、その際、白色の沈殿物が沈殿する。引き続き、２ｍＬのピリジンを添加し、そして還流下に１８時間加熱する。錯化が完了した後に、真空中で蒸発させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：２．０ｇ（理論値の５６％）の無色の粉末。
含水率（カール・フィッシャー法）：４．１％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ４３．５５（４３．６９） Ｈ３．８９（３．９２） Ｇｄ１８．３９（１８．１７） Ｎ９．８３（９．８１）
実施例１５
ａ）４−（アミノ）−５−（ビス−｛２−［（３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）−アミノ］エチル｝アミノ）ペンタンカルボン酸
３．２７ｇ（１５ミリモル）の４−アミノ−５−［ビス−（２−アミノエチル）−アミノ］ペンタンカルボン酸及び１０．８ｇ（３０ミリモル）の３−ベンジルオキシ−６−メチル−４−（２−チオキソチアゾリジン−３−カルボニル）−１［Ｈ］−ピリジン−２−オン（Ｒａｙｍｏｎｄ他著のＩｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００），（３９），２６５２）を、２００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、１００ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール １０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：４．９ｇ（理論値の４７％）。
元素分析：
Ｃ６３．４２（６３．４９） Ｈ６．３３（６．３０） Ｎ１１．９９（１１．９１）
ｂ）４−［２，３−ビスベンジルオキシ−（４−カルボキシ）ベンゾイルアミノ］−５−（ビス−｛２−［（３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）ペンタンカルボン酸
４．２ｇ（６ミリモル）の４−（アミノ）−５−（ビス−｛２−［（３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）−アミノ］エチル｝アミノ）ペンタンカルボン酸及び５．８ｇ（１０ミリモル）の（２，３−ビスベンジルオキシ）−１，４−（ビス−２−チオキソチアゾリジン−３−カルボニル）ベンゼン（Ｒａｙｍｏｎｄ他著のＩｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３），（４２），４９３０）を、１００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、１００ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール １０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：５．８ｇ（理論値の９１％）。
元素分析：
Ｃ６６．７８（６６．９２） Ｈ５．７０（５．６５） Ｎ７．９２（７．８８）
ｃ）４−［２，３−ジヒドロキシ−（４−カルボキシ）ベンゾイルアミノ］−５−（ビス−｛２−［（３−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）ペンタンカルボン酸
５．３ｇ（５ミリモル）の４−［２，３−ビスベンジルオキシ−（４−カルボキシ）ベンゾイルアミノ］−５−（ビス−｛２−［（３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）ペンタンカルボン酸を、５０ｍＬの酢酸及び５０ｍＬの濃塩化水素酸中に溶解させ、そして窒素下に暗中で３日間撹拌する。引き続き、真空中で濃縮させ、それぞれ１００ｍＬのメタノールと３回混合し、その都度再び濃縮する。残留物を２０ｍＬのメタノール中に取り、撹拌下にゆっくりと１０００ｍＬのジエチルエーテル中に入れる。沈殿した白色固体を、吸引分離し、ジエチルエーテルで引き続き洗浄し、そして真空中で乾燥させる。
収量：３．０ｇ（理論値の８６％）。
元素分析：
Ｃ５３．１４（５３．３２） Ｈ５．１８（５．２４） Ｎ１１．９９（１１．８７）
ｄ）４−［２，３−ジヒドロキシ−（４−カルボキシ）ベンゾイルアミノ］−５−（ビス−｛２−［（３−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）ペンタンカルボン酸のガドリニウム錯体
２．８ｇ（４ミリモル）の４−［２，３−ジヒドロキシ−（４−カルボキシ）ベンゾイルアミノ］−５−（ビス−｛２−［（３−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）ペンタンカルボン酸を、１００ｍＬのテトラヒドロフラン及び２０ｍＬのメタノール中に還流下で溶解させ、そして０．９２ｇ（４ミリモル）の三塩化ガドリニウム六水和物を、１０ｍＬのテトラヒドロフラン／メタノール（５：１）中に溶解させて、ゆっくりと加熱しつつ添加し、その際、白色の沈殿物が沈殿する。引き続き、２ｍＬのピリジンを添加し、そして還流下に１８時間加熱する。錯化が完了した後に、真空中で蒸発させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：２．２ｇ（理論値の６１％）の無色の粉末。
含水率（カール・フィッシャー法）：４．３％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ４３．５５（４３．５９） Ｈ３．８９（３．８７） Ｇｄ１８．３９（１８．２２） Ｎ９．８３（９．８６）
実施例１６
ａ）１−（ナトリウム スルホナトブチル）−４−カルボキシ−３−ベンジルオキシ−６−メチル−１［Ｈ］−ピリジン−２−オン
４．３１ｇ（１５ミリモル）の４−エトキシカルボニル−３−ベンジルオキシ−６−メチル−１［Ｈ］−ピリジン−２−オン（国際特許出願ＷＯ０３／０１６９２３号、実施例２）を１５ｍＬのＤＭＦ中で、０．４１ｇ（１７ミリモル）の水酸化リチウムと混合し、そして２．０４ｇ（１５ミリモル）の１，４−ブタンスルトンを添加した後に、室温で一晩撹拌する。引き続き溶剤を留去し、残留物を５０ｍＬの２Ｎの苛性ソーダ液と混合し、そして室温で６時間撹拌する。該溶液を、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ−１２０（Ｈ+）イオン交換体の添加によってｐＨ３に調整し、そして凍結乾燥させる。凍結乾燥物を、ＲＰ−１８−Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐカラム（溶出剤：水）上でクロマトグラフィーを行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発乾涸させる。
収量：２．４４ｇ（理論値の３９％）。
元素分析：
Ｃ５１．７９（５１．５３） Ｈ４．８３（４．９７） Ｎ３．３６（３．１２） Ｎａ５．５１（５．１１） Ｓ７．６８（７．２９）
ｂ）１−（ナトリウム スルホナトブチル）−４−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）−３−ベンジルオキシ−６−メチル−１［Ｈ］−ピリジン−２−オン
２．０９ｇ（５ミリモル）の実施例１６ａからの表題化合物及び７６５ｍｇ（５．５ミリモル）のニトロフェノールを、３０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、１ｍＬのエチルジイソプロピルアミン及び１．７７ｇ（５．５ミリモル）のＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートと混合し、そして室温で一晩撹拌する。該反応混合物を、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（イソプロパノール）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：２．０２ｇ（理論値の７５％）。
元素分析：
Ｃ５３．５３（５３．４２） Ｈ４．３１（４．５５） Ｎ５．２０（５．０３） Ｎａ４．２７（４．０２） Ｓ５．９５（６．２０）
ｃ）５−［ビス−（２−｛［１−（ナトリウム スルホナトブチル）−３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［１−（ナトリウム スルホナトブチル）−３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸
２．１５ｇ（４ミリモル）の実施例１６ｂからの表題化合物及び２６２ｍｇ（１．２ミリモル）の４−アミノ−５−［ビス−（２−アミノエチル）アミノ］ペンタンカルボン酸（実施例４ｂ）を、５０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、８７０μＬ（５ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンと混合し、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、蒸発乾涸させ、そしてＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８上でクロマトグラフィー（水／アセトニトリルのグラジエント）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１．５１ｇ（理論値の８９％）。
元素分析：
Ｃ５３．４２（５３．２１） Ｈ５．４１（５．６７） Ｎ６．９２（６．７７） Ｎａ４．８７（５．０１） Ｓ６．７９（６．３８）
ｄ）５−［ビス−（２−｛［１−（ナトリウム スルホナトブチル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［１−（ナトリウム スルホナトブチル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸
１．４２ｇ（１ミリモル）の実施例１６ｃからの表題化合物を１００ｍＬのエタノール中に溶かした溶液に、１．０ｇのパラジウム触媒（１０％のＰｄ／Ｃ）を添加し、そして室温で４８時間水素化する。触媒を濾別し、そして濾液を真空中で蒸発乾涸させる。残留物を、更なる特性決定なくして錯化させる。
収量：１．１５ｇ（定量的）。
ｅ）５−［ビス−（２−｛［１−（ナトリウム スルホナトブチル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［１−（ナトリウム スルホナトブチル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸のガドリニウム錯体
１．１５ｇ（１ミリモル）の実施例１６ｄからの表題化合物を５０ｍＬの水中に入れたものに、ｐＨ８．５（ｐＨスタット）で、３７１ｍｇ（１ミリモル）の塩化ガドリニウム六水和物を添加し、そして室温で一晩撹拌する。該反応混合物を、蒸発乾涸させ、そしてＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８上でクロマトグラフィー（水／アセトニトリルのグラジエント）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１．０４ｇ（理論値の７２％）。
含水率（カール・フィッシャー法）：８．１％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ３８．１５（３７．８８） Ｈ４．１２（４．２３） Ｇｄ１１．８９（１１．６２） Ｎ７．４１（７．３９） Ｎａ６．９５（７．１１） Ｓ７．２７（７．０９）
実施例１７
ａ）２，３−ビスベンジルオキシテレフタル酸モノ−Ｎ−メチルアミド
２０．０ｇ（３４．９ミリモル）のジスクシンイミド ２，３−ビス（ベンジルオキシ）テレフタレート（Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １９９１，１１３，２９６５）を、２．７３ｇ（３４．９ミリモル）の４０％のＮ−メチルアミン水溶液と混合し、そして室温で一晩撹拌する。引き続き、真空中で蒸発させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノールのグラジエント）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：９．７ｇ（理論値の７１％）。
元素分析：
Ｃ７０．５８（７０．４１） Ｈ５．４１（５．２９） Ｎ３．５８（３．６２）
ｂ）２，３−ビスベンジルオキシテレフタル酸モノ−Ｎ−メチルアミド−モノ−（ｐ−ニトロフェニルエステル）
７．８３ｇ（２０ミリモル）の実施例１７ａからの表題化合物及び３．０６ｇ（２２ミリモル）のニトロフェノールを、１００ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、５ｍＬのエチルジイソプロピルアミン及び７．１ｇ（２２ミリモル）のＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートと混合し、そして室温で一晩撹拌する。該反応混合物を、蒸発乾涸させ、そしてイソプロパノールから再結晶化させる。
収量：８．４０ｇ（理論値の８２％）。
元素分析：
Ｃ６７．９６（６７．７９） Ｈ４．７２（４．６６） Ｎ５．４７（５．５３）
ｃ）４−アミノ−５−［ビス−（２−｛１−（ナトリウム スルホナトブチル）−３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル｝−アミノエチル）アミノ］−ペンタンカルボン酸
２．１５ｇ（４ミリモル）の実施例１６ｂからの表題化合物及び４３７ｍｇ（２ミリモル）の４−アミノ−５−［ビス−（２−アミノエチル）アミノ］ペンタンカルボン酸（実施例４ｂ）を、５０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、８７０μＬ（５ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンと一緒に、室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、蒸発乾涸させ、そしてＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８上でクロマトグラフィー（水／アセトニトリルのグラジエント）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１．１４ｇ（理論値の５６％）。
元素分析：
Ｃ５３．１４（５２．９４） Ｈ５．７５（５．６７） Ｎ８．２６（８．３２） Ｎａ４．５２（４．７６） Ｓ６．３０（６．０３）
ｄ）４−［（２，３−ビス（ベンジルオキシ）−４−メチルアミノカルボニル）−ベンゾイルアミノ］−５−［ビス−｛［１−（ナトリウム スルホナトブチル）−３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝エチル）−アミノ］−ペンタンカルボン酸
１．０２ｇ（１ミリモル）の実施例１７ｃからの表題化合物及び０．６７ｇ（１．３ミリモル）の実施例１７ｂに記載される活性エステルを、５０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、１ｍＬのＮ−エチルジイソプロピルアミンと混合し、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、蒸発乾涸させ、そしてＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８上でクロマトグラフィー（水／アセトニトリルのグラジエント）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１．１７ｇ（理論値の８４％）。
元素分析：
Ｃ５８．７４（５８．４７） Ｈ５．５８（５．６７） Ｎ７．０５（７．１３） Ｎａ３．３１（３．１２） Ｓ４．６１（４．２２）
ｅ）４−［（２，３−ジヒドロキシ−４−メチルアミノカルボニル）−ベンゾイルアミノ］−５−［ビス−（２−｛［１−（ナトリウム スルホナトブチル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝エチル）−アミノ］−ペンタンカルボン酸
９７３ｍｇ（０．７ミリモル）の実施例１７ｄからの表題化合物を５０ｍＬのエタノール中に溶かした溶液に、０．５ｇのパラジウム触媒（１０％のＰｄ／Ｃ）を添加し、そして室温で４８時間水素化する。触媒を濾別し、そして濾液を真空中で蒸発乾涸させる。残留物を、更なる特性決定なくして錯化させる。
収量：７２０ｍｇ（定量的）。
ｆ）４−［（２，３−ジヒドロキシ−４−メチルアミノカルボニル）−ベンゾイルアミノ］−５−［ビス−（２−｛［１−（ナトリウム スルホナトブチル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝エチル）−アミノ］−ペンタンカルボン酸のガドリニウム錯体、ナトリウム塩
７２０ｍｇ（０．７ミリモル）の実施例１７ｅからの表題化合物を５０ｍＬの水中に入れたものに、ｐＨ８．５（ｐＨスタット）で、２６０ｍｇ（０．７ミリモル）の塩化ガドリニウム六水和物を添加し、そして室温で一晩撹拌する。該反応混合物を、蒸発乾涸させ、そしてＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８上でクロマトグラフィー（水／アセトニトリルのグラジエント）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：７５５ｍｇ（理論値の７９％）。
含水率（カール・フィッシャー法）：１０．０％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ３９．１２（３９．３４） Ｈ３．９４（４．０７） Ｇｄ１２．８０（１２．８２） Ｎ７．９８（８．２１） Ｎａ７．４９（７．８６） Ｓ５．２２（５．０３）
実施例１８
ａ）１−（ナトリウム スルホナトプロピル）−４−カルボキシ−３−ベンジルオキシ−６−メチル−１［Ｈ］−ピリジン−２−オン
４．３１ｇ（１５ミリモル）の４−エトキシカルボニル−３−ベンジルオキシ−６−メチル−１［Ｈ］−ピリジン−２−オン（国際特許出願ＷＯ０３／０１６９２３号、実施例２）を１５ｍＬのＤＭＦ中で、０．４１ｇ（１７ミリモル）の水酸化リチウムと混合し、そして１．８３ｇ（１５ミリモル）の１，３−プロパンスルトンを添加した後に、室温で一晩撹拌する。引き続き溶剤を留去し、残留物を５０ｍＬの２Ｎの苛性ソーダ液と混合し、そして室温で６時間撹拌する。該溶液を、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ−１２０（Ｈ+）イオン交換体の添加によってｐＨ３に調整し、そして凍結乾燥させる。凍結乾燥物を、ＲＰ−１８−Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐカラム（溶出剤：水）上でクロマトグラフィーを行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発乾涸させる。
収量：５．４９ｇ（理論値の３７％）。
元素分析：
Ｃ５０．６２（５０．４１） Ｈ４．５０（４．７７） Ｎ３．４７（３．３０） Ｎａ５．７０（５．９２） Ｓ７．９５（７．５１）
ｂ）１−（ナトリウム スルホナトプロピル）−４−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）−３−ベンジルオキシ−６−メチル−１［Ｈ］−ピリジン−２−オン
２．０２ｇ（５ミリモル）の実施例１８ａからの表題化合物及び７６５ｍｇ（５．５ミリモル）のニトロフェノールを、３０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、１ｍＬのエチルジイソプロピルアミン及び１．７７ｇ（５．５ミリモル）のＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートと混合し、そして室温で一晩撹拌する。該反応混合物を、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（イソプロパノール）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：２．０２ｇ（理論値の７７％）。
元素分析：
Ｃ５２．６７（５２．５５） Ｈ４．０４（３．８９） Ｎ５．３４（５．６７） Ｎａ４．３８（４．０５） Ｓ６．１１（６．４９）
ｃ）５−［ビス−（２−｛［１−（ナトリウム スルホナトプロピル）−３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［１−（ナトリウム スルホナトプロピル）−３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸
２．１０ｇ（４ミリモル）の実施例１８ｂからの表題化合物及び２６２ｍｇ（１．２ミリモル）の４−アミノ−５−［ビス−（２−アミノエチル）アミノ］ペンタンカルボン酸（実施例４ｂ）を、５０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、８７０μＬ（５ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンと一緒に、室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、蒸発乾涸させ、そしてＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８上でクロマトグラフィー（水／アセトニトリルのグラジエント）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１．３５ｇ（理論値の８２％）。
元素分析：
Ｃ５２．４３（５２．２１） Ｈ５．１３（５．４３） Ｎ７．１３（６．９６） Ｎａ５．０２（５．００） Ｓ７．００（６．６９）
ｄ）５−［ビス−（２−｛［１−（ナトリウム スルホナトプロピル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［１−（ナトリウム スルホナトプロピル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸
１．３７ｇ（１ミリモル）の実施例１８ｃからの表題化合物を１００ｍＬのエタノール中に溶かした溶液に、１．０ｇのパラジウム触媒（１０％のＰｄ／Ｃ）を添加し、そして室温で４８時間水素化する。触媒を濾別し、そして濾液を真空中で蒸発乾涸させる。残留物を、更なる特性決定なくして錯化させる。
収量：１．１０ｇ（定量的）。
ｅ）５−［ビス−（２−｛［１−（ナトリウム スルホナトプロピル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−アミノ］−４−｛［１−（ナトリウム スルホナトプロピル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝ペンタンカルボン酸のガドリニウム錯体
１．１０ｇ（１ミリモル）の実施例１８ｄからの表題化合物を５０ｍＬの水中に入れたものに、ｐＨ８．５（ｐＨスタット）で、３７１ｍｇ（１ミリモル）の塩化ガドリニウム六水和物を添加し、そして室温で一晩撹拌する。該反応混合物を、蒸発乾涸させ、そしてＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８上でクロマトグラフィー（水／アセトニトリルのグラジエント）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１．０３ｇ（理論値の７５％）。
含水率（カール・フィッシャー法）：７．０％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ３６．５９（３６．３３） Ｈ３．７８（３．８７） Ｇｄ１２．２８（１２．０４） Ｎ７．６６（７．５０） Ｎａ７．１８（６．８２） Ｓ７．５１（７．６２）
実施例１９
ａ）４−アミノ−５−［ビス−（２−｛１−（ナトリウム スルホナトプロピル）−３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル｝−アミノエチル）アミノ］−ペンタンカルボン酸
２．１０ｇ（４ミリモル）の実施例１８ｂからの表題化合物及び４３７ｍｇ（２ミリモル）の４−アミノ−５−［ビス−（２−アミノエチル）アミノ］ペンタンカルボン酸（実施例４ｂ）を、５０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、８７０μＬ（５ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンと一緒に、室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、蒸発乾涸させ、そしてＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８上でクロマトグラフィー（水／アセトニトリルのグラジエント）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１．０３ｇ（理論値の５２％）。
元素分析：
Ｃ５２．２２（５２．１３） Ｈ５．５０（５．６７） Ｎ８．５０（８．３８） Ｎａ４．６５（４．８６） Ｓ６．４８（６．１７）
ｂ）４−［（２，３−ビス（ベンジルオキシ）−４−メチルアミノカルボニル）−ベンゾイルアミノ］−５−［ビス−（２−｛［１−（ナトリウム スルホナトプロピル）−３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝エチル）−アミノ］−ペンタンカルボン酸
９８９ｍｇ（１ミリモル）の実施例１９ａからの表題化合物及び０．６７ｇ（１．３ミリモル）の実施例１７ｂに記載される活性エステルを、５０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、１ｍＬのＮ−エチルジイソプロピルアミンと混合し、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、蒸発乾涸させ、そしてＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８上でクロマトグラフィー（水／アセトニトリルのグラジエント）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１．０８ｇ（理論値の７９％）。
元素分析：
Ｃ５８．１８（５８．３５） Ｈ５．４０（５．６１） Ｎ７．２０（７．０６） Ｎａ３．３７（３．２０） Ｓ４．７１（４．４４）
ｃ）４−［（２，３−ジヒドロキシ−４−メチルアミノカルボニル）−ベンゾイルアミノ］−５−［ビス−（２−｛［１−（ナトリウム スルホナトプロピル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝エチル）−アミノ］−ペンタンカルボン酸
９５４ｍｇ（０．７ミリモル）の実施例１９ｂからの表題化合物を５０ｍＬのエタノール中に溶かした溶液に、０．５ｇのパラジウム触媒（１０％のＰｄ／Ｃ）を添加し、そして室温で４８時間水素化する。触媒を濾別し、そして濾液を真空中で蒸発乾涸させる。残留物を、更なる特性決定なくして錯化させる。
収量：７０１ｍｇ（定量的）。
元素分析：
Ｃ４５．５５（４５．３２） Ｈ４．９３（５．１２） Ｎ９．７９（９．６０） Ｎａ４．５９（４．７６） Ｓ６．４０（６．１７）
ｄ）４−［（２，３−ジヒドロキシ−４−メチルアミノカルボニル）−ベンゾイルアミノ］−５−［ビス−（２−｛［１−（ナトリウム スルホナトプロピル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝エチル）−アミノ］−ペンタンカルボン酸のガドリニウム錯体
７０１ｍｇ（０．７ミリモル）の実施例１９ｃからの表題化合物を５０ｍＬの水中に入れたものに、ｐＨ８．５（ｐＨスタット）で、２６０ｍｇ（０．７ミリモル）の塩化ガドリニウム六水和物を添加し、そして室温で一晩撹拌する。該反応混合物を、蒸発乾涸させ、そしてＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８上でクロマトグラフィー（水／アセトニトリルのグラジエント）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：７００ｍｇ（理論値の７５％）。
含水率（カール・フィッシャー法）：１０％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ３８．０３（３７．８８） Ｈ３．７０（３．６７） Ｇｄ１３．１０（１２．９６） Ｎ８．１７（８．３１） Ｎａ７．６６（７．３９） Ｓ５．３４（５．６１）
実施例２０
ａ）トリフルオロメタンスルホン酸−［１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチルエトキシ）プロピ−２−イル］−エステル
３０．０２ｇ（５０ミリモル）の１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−プロパン−２−オール（Ｃａｓｓｅｌ他著のＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，５，８７５−８９６）及び６．４３ｇ（６０ミリモル）の２，６−ジメチルピリジンを、３００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、−２０℃でゆっくりと、１５．５２ｇ（５５ミリモル）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物と混合し、前記温度で２時間撹拌する。該反応混合物を、０℃に加温し、そしてそれぞれ１００ｍｌの氷水で２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、真空中で蒸発させる。
収量：３０．２ｇ（理論値の８２％）、無色の油状物。
元素分析：
Ｃ６２．２８（６２．６６） Ｈ５．９１（６．１２） Ｎ７．７８（７．４４）
ｂ）３−ベンジルオキシ−１−［１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
１１．５ｇ（４０ミリモル）の３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（Ｄｏｂｅｌ他著のＩｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，４２，４９３５）を、０℃で、１５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、そしてゆっくりと４１．５ｍｌ（４４ミリモル）のＬｉＨＭＤＳ（１．０６Ｍ、ＴＨＦ中）と混合する。引き続き、−２０℃で、２９．３１ｇ（４０ミリモル）の実施例２０ａからの表題化合物を、１００ｍｌのＴＨＦ中に溶解させて滴加し、そして前記温度で２時間、そして０℃で４時間撹拌する。該反応混合物を、真空中で蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ２０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、真空中で蒸発させる。
収量：２３．４ｇ（理論値の６７％）、無色の油状物。
元素分析：
Ｃ７３．１７（７３．４４） Ｈ６．８４（６．８７） Ｎ１．６１（１．５９）
ｃ）３−ベンジルオキシ−１−［１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸
２２．５ｇ（２５．８６ミリモル）の実施例２０ｂからの表題化合物を、２００ｍｌのメタノール及び５０ｍｌの２Ｎの水酸化カリウム溶液中に溶解させ、そして還流下に６時間加熱する。それを蒸発乾涸させ、残留物を２５０ｍｌの水中に取り、６Ｎの塩酸で酸性化する（ｐＨ＝１）。沈殿した沈殿物を、吸引分離し、水で複数回、引き続き洗浄し、そして真空中で乾燥させる。
収量：２１．４ｇ（理論値の９８％）、無色の固体。
元素分析：
Ｃ７２．７５（７２．８８） Ｈ６．５８（６．６２） Ｈ１．６６（１．５８）
ｄ）３−ベンジルオキシ−１−［１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−６−メチル−４−ニトロフェニルオキシカルボニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン
２０．８ｇ（２４．７ミリモル）の実施例２０ｃからの表題化合物及び３．７８ｇ（２７．１７ミリモル）の４−ニトロフェノールを、２００ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、そして０℃で、５．６１ｇ（２７．１７ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｆｌｕｋａ）を添加し、そして引き続き室温で２０時間撹拌する。該反応混合物を濾別し、濾液を蒸発乾涸させ、そして粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶させる。
収量：２０．５ｇ（理論値の８７％）、無色の固体。
元素分析：
Ｃ７１．０９（７１．２５） Ｈ６．０７（６．１１） Ｎ２．９１（２．８７）
ｅ）［１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチルエトキシ）プロピ−２−イル］−アミン
１４．６６ｇ（２０ミリモル）の実施例２０ａからの表題化合物を、２００ｍＬのジメチルアセトアミド中に溶解させ、１．４４ｇ（２２ミリモル）のナトリウムアジドを２０ｍｌの水中で混合し、そして引き続き６０℃で１２時間撹拌する。冷却した後に、反応混合物を８００ｍｌの水で希釈し、そしてそれぞれ３００ｍｌのジエチルエーテルで２回抽出する。濃縮した有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして蒸発乾涸させる。粗生成物を、５００ｍｌのジエチルエーテル中に溶解させ、慎重に１．９ｇ（５０ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムと混合し、そして室温で４時間撹拌する。過剰の水素化物を、３０ｍｌのエタノールと５００ｍｌの水とを慎重に添加することによって分解し、そして該混合物を引き続きそれぞれ３００ｍｌのジエチルエーテルで２回抽出する。濃縮した有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発乾涸させ、そして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ２０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、真空中で蒸発させる。
収量：８．６ｇ（理論値の７１％）、無色の油状物。
元素分析：
Ｃ７４．１０（７４．３５） Ｈ７．５６（７．５９） Ｎ２．３４（２．２７）
ｆ）２，３−ビスベンジルオキシ−Ｎ−［１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）プロピ−２−イル］−テレフタル酸モノアミドメチルエステル
５．８９ｇ（１５ミリモル）の２，３−ビスベンジルオキシテレフタル酸モノメチルエステル（Ｄｏｂｅｌ他著のＩｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，４２，４９３５）を５０ｍｌのトルエン中に溶かした溶液に、２．２ｍｌ（２５ミリモル）の塩化オキサリルと一滴のＤＭＦを添加し、そして６０℃に４時間加熱する。真空中で蒸発させた後に、残留物を３０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、そして９．６ｇ（１６ミリモル）の実施例２０ｅからの表題化合物及び２．０５ｇ（２０ミリモル）のトリエチルアミンの０℃に冷却された溶液に滴加し、そして室温で１６時間撹拌する。引き続き、真空中で蒸発乾涸させ、そして残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ２０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、真空中で蒸発させる。
収量：１２．９ｇ（理論値の８９％）、無色の油状物。
元素分析：
Ｃ７３．９８（７４．２１） Ｈ６．５２（６．４８） Ｎ１．４４（１．３７）
ｇ）２，３−ビスベンジルオキシ−Ｎ−［１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）プロピ−２−イル］−テレフタル酸モノアミド
１２．５ｇ（１２．８３ミリモル）の実施例２０ｆからの表題化合物を、１００ｍｌのメタノール及び２５ｍｌの２Ｎの水酸化カリウム溶液中に溶解させ、そして還流下に６時間加熱する。それを蒸発乾涸させ、残留物を２５０ｍｌの水中に取り、６Ｎの塩酸で酸性化する（ｐＨ＝１）。沈殿した沈殿物を、吸引分離し、水で複数回、引き続き洗浄し、そして真空中で乾燥させる。
収量：１１．８ｇ（理論値の９６％）、無色の固体。
元素分析：
Ｃ７３．８１（７３．９６） Ｈ６．４０（６．４２） Ｎ１．４６（１．４４）
ｈ）２，３−ビスベンジルオキシ−Ｎ−［１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）プロピ−２−イル］−テレフタル酸モノアミド−（４−ニトロフェニル）−エステル
１１．５ｇ（１１．９８ミリモル）の実施例２０ｇからの表題化合物及び１．８３ｇ（１３．１８ミリモル）の４−ニトロフェノールを、２００ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、そして０℃で、２．７２ｇ（２７．１７ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｆｌｕｋａ）を添加し、そして引き続き室温で２０時間撹拌する。該反応混合物を濾別し、濾液を蒸発乾涸させ、そして粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶させる。
収量：１０．７ｇ（理論値の８２％）、無色の固体。
元素分析：
Ｃ７２．２１（７２．３９） Ｈ５．９７（６．００） Ｎ２．５９（２．５６）
ｉ）４−（アミノ）−５−［ビス−（２−｛３−ベンジルオキシ−１−［１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）−アミノエチル）アミノ］−ペンタンカルボン酸
１．０９ｇ（５ミリモル）の４−アミノ−５−［ビス−（２−アミノエチル）−アミノ］−ペンタンカルボン酸及び９．６３ｇ（１０ミリモル）の実施例２０ｄからの表題化合物を、１００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、５０ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール １０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：４．３７ｇ（理論値の４７％）。
元素分析：
Ｃ７１．４４（７１．６２） Ｈ６．９１（６．９７） Ｎ４．５０（４．４１）
ｊ）４−（｛２，３−ビスベンジルオキシ−Ｎ−［１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−エチルカルバモイル｝−ベンゾイルアミノ）−５−［ビス−（２−｛３−ベンジルオキシ−１−［１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル｝−アミノエチル］−アミノ）−ペンタンカルボン酸
４．０ｇ（２．１４ミリモル）の実施例２０ｉからの表題化合物及び２．８９ｇ（２．６７ミリモル）の実施例２０ｈからの表題化合物を、５００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、５０ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール １０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：５．６６ｇ（理論値の９４％）。
元素分析：
Ｃ７２．７１（７２．９３） Ｈ６．７１（６．７７） Ｎ３．４９（３．４４）
ｋ）４−（｛２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−エチルカルバモイル｝−ベンゾイルアミノ）−５−［ビス−（２−｛３−ヒドロキシ−１−［１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル｝−アミノエチル］−アミノ）−ペンタンカルボン酸
５．０ｇ（１．７８ミリモル）の実施例２０ｊからの表題化合物を１００ｍＬのエタノール中に溶かした溶液に、１．０ｇのパラジウム触媒（１０％のＰｄ／Ｃ）を添加し、そして室温で４８時間水素化する。触媒を濾別し、そして濾液を真空中で蒸発乾涸させる。
収量：２．４５ｇ（定量的）の無色の固体。
元素分析：
Ｃ５０．９８（５１．２６） Ｈ６．７１（６．７８） Ｎ７．１８（７．０４）
ｌ）４−（｛２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−エチルカルバモイル｝−ベンゾイルアミノ）−５−［ビス−（２−｛３−ヒドロキシ−１−［１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル｝−アミノエチル］−アミノ）−ペンタンカルボン酸のガドリニウム錯体
２．１ｇ（１．５４ミリモル）の実施例２０ｋからの表題化合物を、４０ｍＬのテトラヒドロフラン及び１０ｍＬのメタノール中に還流下で溶解させ、そして０．３６ｇ（１．５５ミリモル）の三塩化ガドリニウム六水和物を、５０ｍＬのテトラヒドロフラン／メタノール（５：１）中に溶解させて、ゆっくりと加熱しつつ添加し、その際、白色の沈殿物が沈殿する。引き続き、５ｍＬのピリジンを添加し、そして還流下に１８時間加熱する。錯化が完了した後に、真空中で蒸発させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１．６７ｇ（理論値の６７％）の淡色の灰帯黄色に着色した粉末。
含水率（カール・フィッシャー法）：４．７％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ４５．１６（４５．４７） Ｈ５．６８（５．８１） Ｇｄ１０．１９（１０．００） Ｎ６．３６（６．２２）
実施例２１
ａ）３−ベンジルオキシ−６−ホルミル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
５．７５ｇ（２０ミリモル）の３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（Ｄｏｂｅｌ他著のＩｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，４２，４９３５）を、５０ｍｌのジオキサン中に溶解させ、そして８．８８ｇ（８０ミリモル）の酸化セレンと混合する。引き続き、マイクロ波中で６０分間１００℃に加熱する。該反応混合物を、濾別し、濾液を、真空中で蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ２０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、真空中で蒸発させる。
収量：５．０５ｇ（理論値の８４％）、黄色の固体。
元素分析：
Ｃ６３．７８（６４．０２） Ｈ５．０２（５．１７） Ｎ４．６５（４．３３）
ｂ）３−ベンジルオキシ−６−カルボキシラト−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
４．５ｇ（１４．９４ミリモル）の実施例２１ａからの表題化合物を、５０ｍｌのＤＭＦ中に溶解させ、そして９．２２ｇ（１５ミリモル）のオキソンと混合する。引き続き、室温で２４時間撹拌する。該反応混合物を、２００ｍｌの０．５Ｍの塩酸と混合し、そしてそれぞれ１００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。濃縮した有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、真空中で蒸発乾涸させ、そして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール １０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、真空中で蒸発させる。
収量：３．０４ｇ（理論値の６４％）、無色の固体。
元素分析：
Ｃ６０．５７（６０．７２） Ｈ４．７７（４．８１） Ｎ４．４１（４．２７）
ｃ）３−ベンジルオキシ−６−｛［１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−カルバモイル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
４．７６ｇ（１５ミリモル）の実施例２１ｂからの表題化合物を５０ｍｌのトルエン中に溶かした溶液に、２．２ｍｌ（２５ミリモル）の塩化オキサリル及び一滴のＤＭＦを添加し、そして６０℃に４時間加熱する。真空中で蒸発させた後に、残留物を３０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、そして９．６ｇ（１６ミリモル）の実施例２０ｅからの表題化合物及び２．０５ｇ（２０ミリモル）のトリエチルアミンの０℃に冷却された溶液に滴加し、そして室温で１６時間撹拌する。引き続き、真空中で蒸発乾涸させ、そして残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ２０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、真空中で蒸発させる。
収量：１３．５ｇ（理論値の７５％）、無色の油状物。
元素分析：
Ｃ７０．８１（７０．９９） Ｈ６．５０（６．５３） Ｎ３．１２（３．１７）
ｄ）３−ベンジルオキシ−６−｛［１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−カルバモイル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸
１３．０ｇ（１４．４６ミリモル）の実施例２１ｃからの表題化合物を、１００ｍｌのメタノール及び３０ｍｌの２Ｎの水酸化カリウム溶液中に溶解させ、そして還流下に６時間加熱する。それを蒸発乾涸させ、残留物を２５０ｍｌの水中に取り、６Ｎの塩酸で酸性化する（ｐＨ＝１）。沈殿した沈殿物を、吸引分離し、水で複数回、引き続き洗浄し、そして真空中で乾燥させる。
収量：１２．２５ｇ（理論値の９７％）、無色の固体。
元素分析：
Ｃ７０．３３（７０．４７） Ｈ６．２５（６．３１） Ｎ３．２２（３．１８）
ｅ）３−ベンジルオキシ−６−｛［１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−カルバモイル｝−４−ニトロフェニルカルボニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸
１１．８ｇ（１３．５５ミリモル）の実施例２１ｄからの表題化合物及び２．０７ｇ（１４．９１ミリモル）の４−ニトロフェノールを、１５０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、そして０℃で、３．０８ｇ（１４．９１ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｆｌｕｋａ）を添加し、そして引き続き室温で２０時間撹拌する。該反応混合物を濾別し、濾液を蒸発乾涸させ、そして粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶させる。
収量：１１．９ｇ（理論値の８９％）、無色の固体。
元素分析：
Ｃ６９．０１（６９．３８） Ｈ５．７９（５．８７） Ｎ４．２４（４．０３）
ｆ）５−（ビス−｛２−［（３−ベンジルオキシ−６−｛［１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−カルバモイル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）−アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（３−ベンジルオキシ−６−｛［１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−カルバモイル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタンカルボン酸
６８５ｍｇ（３．１４ミリモル）の４−アミノ−５−［ビス−（２−アミノエチル）−アミノ］−ペンタンカルボン酸及び１１．２ｇ（１１．２９ミリモル）の実施例２１ｅからの表題化合物を、５０ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、３０ｍＬの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び３０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ２０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：７．７８ｇ（理論値の８９％）、無色の固体。
元素分析：
Ｃ７０．０６（７０．３４） Ｈ６．４６（６．５２） Ｎ５．０４（４．９９）
ｇ）５−（ビス−｛２−［（３−ヒドロキシ−６−｛［１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−カルバモイル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）−アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（３−ヒドロキシ−６−｛［１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−カルバモイル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタンカルボン酸
７．０ｇ（２．５２ミリモル）の実施例２１ｆからの表題化合物を１００ｍＬのエタノール中に溶かした溶液に、１．５ｇのパラジウム触媒（１０％のＰｄ／Ｃ）を添加し、そして室温で４８時間水素化する。触媒を濾別し、そして濾液を真空中で蒸発乾涸させる。
収量：３．６１ｇ（定量的）の無色の固体。
元素分析：
Ｃ４８．０３（４８．４２） Ｈ６．２２（６．３１） Ｎ９．８３（９．７１）
ｈ）５−（ビス−｛２−［（３−ヒドロキシ−６−｛［１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−カルバモイル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）−アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（３−ヒドロキシ−６−｛［１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−カルバモイル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタンカルボン酸のガドリニウム錯体
３．０ｇ（２．１０ミリモル）の実施例２１ｇからの表題化合物を、５０ｍＬのテトラヒドロフラン及び１０ｍＬのメタノール中に還流下で溶解させ、そして４８３ｍｇ（２．１０ミリモル）の三塩化ガドリニウム六水和物を、５ｍＬのテトラヒドロフラン／メタノール（５：１）中に溶解させて、ゆっくりと加熱しつつ添加し、その際、白色の沈殿物が沈殿する。引き続き、１．５ｍＬのピリジンを添加し、そして還流下に１８時間加熱する。錯化が完了した後に、真空中で蒸発させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：２．３３ｇ（理論値の６７％）の淡色の灰帯黄色に着色した粉末。
含水率（カール・フィッシャー法）：４．５％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ４３．３４（４３．４３） Ｈ５．４２（５．４４） Ｇｄ９．９５（９．７７） Ｎ８．８７（８．９１）
実施例２２
ａ）５−（ビス−｛２−［（３−ベンジルオキシ−１−｛［１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−カルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）−アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（３−ベンジルオキシ−１−｛［１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−カルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタンカルボン酸
６０７ｍｇ（２．７８ミリモル）の４−アミノ−５−［ビス−（２−アミノエチル）−アミノ］−ペンタンカルボン酸及び９．６３ｇ（１０ミリモル）の実施例２０ｄからの表題化合物を、５０ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３日間撹拌する。該反応混合物を、３０ｍＬの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び３０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾涸させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ２０：１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：６．２５ｇ（理論値の８３％）、無色の固体。
元素分析：
Ｃ７２．４０（７２．６６） Ｈ６．８２（６．８７） Ｎ３．６３（３．５９）
ｂ）５−（ビス−｛２−［（３−ヒドロキシ−１−｛［１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−カルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）−アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（３−ヒドロキシ−１−｛［１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−カルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタンカルボン酸
６．０ｇ（２．５２ミリモル）の実施例２２ａからの表題化合物を１００ｍＬのエタノール中に溶かした溶液に、１．５ｇのパラジウム触媒（１０％のＰｄ／Ｃ）を添加し、そして室温で４８時間水素化する。触媒を濾別し、そして濾液を真空中で蒸発乾涸させる。
収量：２．２３ｇ（定量的）の無色の固体。
元素分析：
Ｃ５１．５１（５１．７９） Ｈ６．９３（６．９９） Ｎ７．２５（７．１７）
ｃ）５−（ビス−｛２−［（３−ヒドロキシ−１−｛［１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−カルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）−アミノ］エチル｝アミノ）−４−［（３−ヒドロキシ−１−｛［１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−プロピ−２−イル］−カルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタンカルボン酸のガドリニウム錯体
２．０ｇ（１．４８ミリモル）の実施例２２ｂからの表題化合物を、５０ｍＬのテトラヒドロフラン及び１０ｍＬのメタノール中に還流下で溶解させ、そして３４０ｍｇ（１．４８ミリモル）の三塩化ガドリニウム六水和物を、５ｍＬのテトラヒドロフラン／メタノール（５：１）中に溶解させて、ゆっくりと加熱しつつ添加し、その際、白色の沈殿物が沈殿する。引き続き、１．５ｍＬのピリジンを添加し、そして還流下に１８時間加熱する。錯化が完了した後に、真空中で蒸発させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）を行う。生成物を含有するフラクションを合して、蒸発させる。
収量：１．７２ｇ（理論値の７３％）の淡色の灰帯黄色に着色した粉末。
含水率（カール・フィッシャー法）：５．１％。
元素分析（無水物質に対して）：
Ｃ４６．２４（４６．５１） Ｈ６．０２（６．０９） Ｇｄ１０．４４（１０．３１） Ｎ６．５１（６．４７）
生体分子とのガドリニウム錯体−複合体（実施例２３〜５２）
新規の本発明によるＧｄ錯体の極めて良好な緩和度特性を証明するために、生体分子との錯体−複合体を製造した。従って、巨大分子との固定化によって、生体分子マーカーとしてのＧｄ錯体の適性を試験することができる。
実施例２３〜５２は、前記のガドリニウム錯体と生体分子との金属錯体−複合体を記載している。該複合体を、以下の作業手順Ｉ〜Ｖに従って製造した。結果を第１表にまとめる。ここでは、"ＡＡＶ"は、一般的な作業手順を表し、"ＡＣＴＨ"は、副腎皮質刺激ホルモンを表し、"ＢＳＡ"は、ウシ血清アルブミンを表し、"ＨＳＡ"は、ヒト血清アルブミンを表し、そして"ＲＰ−１８"は、"逆相"クロマトグラフィー固定相を呼称する。１生体分子あたりの錯体の数はＩＣＰ（誘導結合プラズマ原子放出分光法）によって測定した。
一般的な作業手順（ＡＡＶ）Ｉ：アルブミン−アミド−複合体
３ミリモルのＧｄ錯体酸を１５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、氷冷下に３８０ｍｇ（３．３ミリモル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド及び６８１ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミドと混合し、かつ１時間氷冷下で前活性化させる。活性化エステル混合物を１５０ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の１６．７５ｇ（０．２５ミリモル）のアルブミン（ＢＳＡもしくはＨＳＡ）の溶液に３０分以内で滴加し、かつ室温で２時間撹拌する。配合溶液を濾過し、該濾液をＡＭＩＣＯＮ（登録商標）ＹＭ３０（カットオフ３００００Ｄａ）上で限外濾過し、濃縮物をセファデックス（登録商標）Ｇ５０カラム上でクロマトグラフィーし、かつ生成物フラクションを凍結乾燥させる。
一般的な作業手順（ＡＡＶ）ＩＩ：アルブミン−マレイミド−複合体
１ｍＬのＤＭＦ中の０．０４３８ミリモルのＧｄ錯体マレイミドを、１５ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中に溶解された０．８４ｇ（０．０１２５ミリモル）のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）に添加し、かつ室温で１時間撹拌する。配合溶液を濾過し、該濾液をＡＭＩＣＯＮ（登録商標）ＹＭ３０（カットオフ３００００Ｄａ）上で限外濾過し、濃縮物をセファデックス（登録商標）Ｇ５０カラム上でクロマトグラフィーし、かつ生成物フラクションを凍結乾燥させる。
一般的な作業手順（ＡＡＶ）ＩＩＩ：チオ尿素−複合体
０．１ミリモルのＧｄ錯体−イソチオシアネートを５ｍＬのＤＭＦ中に入れたものを、１５ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）中に溶解された０．８４ｇ（０．０１２５ミリモル）のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）に添加し、かつ室温で１時間撹拌する。配合溶液を濾過し、該濾液をＡＭＩＣＯＮ（登録商標）ＹＭ３０（カットオフ３００００Ｄａ）上で限外濾過し、濃縮物をセファデックス（登録商標）Ｇ５０カラム上でクロマトグラフィーし、かつ生成物フラクションを凍結乾燥させる。
一般的な作業手順（ＡＡＶ）ＩＶ：アミド−複合体の製造
３ミリモルのＧｄ錯体酸を１５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、氷冷下に３８０ｍｇ（３．３ミリモル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド及び６８１ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミドと混合し、かつ１時間氷中で前活性化させる。活性化エステル混合物を１５〜１５０ｍＬのＤＭＦ中の２．５ミリモルのアミン成分の溶液に滴加し、かつ室温で一晩撹拌する。配合溶液を濾過し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーする。
一般的な作業手順（ＡＡＶ）Ｖ：マレイミド−ＳＨ−複合体の製造
１５ｍＬのＤＭＦ中の３ミリモルのＧｄ錯体マレイミドを１５〜１５０ｍＬのＤＭＦ中の２．５ミリモルのＳＨ−成分に滴加し、かつ室温で１時間撹拌する。配合溶液を、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行う。
Figure 2008525344
Figure 2008525344
実施例５３
この実施例においては、比較のために、従来技術の物質の緩和度を測定した。比較物質としては、以下の式の複合体を使用した（１：１錯体）：
Figure 2008525344
測定は、水溶液中で＋３０℃において実施した。Ｔ１−緩和度は、２０ＭＨｚで４０．６が、そして６０ＭＨｚで２１．７が測定された。
それに対して、本発明による複合体のＴ１緩和度は、６０ＭＨｚにおいて、上述の第１表から分かるように２０ＭＨｚの場合よりも高い。従って、本発明による複合体は、より高い磁場においてより高い緩和度を有するので、臨床的なＮＭＲ診断装置と一緒に使用するために特に適している。

Claims (9)

  1. 一般式Ｉ：
    （Ｋ）3−Ａ−Ｕ−Ｘ′−Ｂｉｏ （Ｉ）
    ［式中、
    Ｋは、互いに無関係に、基
    Figure 2008525344
     を表し、その際、
    Ｚは、水素原子又は金属イオン当量分を表し、
    Ｒ1は、水素原子又は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ10−アルキル基を表し、前記アルキル基は、場合により、１〜３個の酸素原子、１〜３個の窒素原子及び／又は１〜３個の−ＮＲ3基で中断されており、場合により、１〜４個のヒドロキシ基、１〜２個のカルボキシル基（該基は、場合により保護された形で存在する）、１〜２個の−ＳＯ3Ｈ基（該基は、場合により保護された形で存在する）、１〜２個の−ＰＯ3Ｈ2基及び／又は１〜２個のハロゲン原子で置換されており、かつ／又は場合により１〜２個の炭素原子がカルボニル基として存在し、その際、該アルキル基又はアルキル基の一部は、環状であってよく、
    Ｒ2は、水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ10−アルキル基、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＳＯ3Ｈ又は−ＰＯ3Ｈ2を表し、前記アルキル基は、場合により、１〜３個の酸素原子、１〜３個の窒素原子及び／又は１〜３個の−ＮＲ3基で中断されており、場合により、１〜２個のヒドロキシ基、１〜２個のカルボキシル基、１〜２個の−ＳＯ3Ｈ基、１〜２個の−ＰＯ3Ｈ2基及び／又は１〜２個のハロゲン原子で置換されており、かつ／又は場合により１〜２個の炭素原子がカルボニル基として存在し、その際、該アルキル基又はアルキル基の一部は、環状であってよく、
    Ｒ3及びＲ4は、互いに無関係に、水素原子又は直鎖状の、分枝鎖状のもしくは環状の、飽和もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ10−アルキル基を表し、前記アルキル基は、場合により、１〜４個のヒドロキシ基で置換されているか、又は１〜２個の酸素原子で中断されており、
    Ｗ1及びＷ2は、互いに無関係に、基Ｒ1又は−ＣＯＮＲ3Ｒ4を表し、
    Ａは、基
    Figure 2008525344
     を表し、その式中、位置αはＫに結合されており、かつ位置βはＵに結合されており、
    Ｕは、直接的な結合又は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ20−アルキレン基を表し、前記アルキレン基は、場合により、１〜４個の酸素原子、１〜４個の硫黄原子、１〜４個の窒素原子、１〜４個の−ＮＲ3基、１〜４個の−ＮＨＣＯ基、１〜４個の−ＣＯＮＨ基、１〜４個の−Ｏ−Ｐ−（＝Ｏ）（−ＯＨ）−Ｏ基及び／又は１〜２個のアリーレン基で中断されており、場合により、１〜３個の直鎖状の、分枝鎖状のもしくは環状の、飽和もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ10−アルキル基、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個のカルボキシル基、１〜３個のアリール基、１〜３個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基（その際、該アルキル基は、直鎖状、分枝鎖状又は環状であり、飽和又は不飽和である）で置換されており、かつ／又は場合により１〜３個の炭素原子がカルボニル基として存在し、その際、前記アルキレン基又はアルキレン基の一部は、環状であってよく、かつ
    Ｘ′は、生体分子と反応されている基Ｘの残基を表し、かつ
    Ｂｉｏは、生体分子の基を表す］で示される複合体並びにそれらの塩。
  2. 請求項１記載の複合体であって、式中、Ｕが、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−フェニレン−、−フェニレン−、−シクロヘキシレン−、−ＣＨ2−フェニレン−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−フェニレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−フェニレン−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＯ−フェニレン−、−ＣＯ−フェニレン−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）4−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−（ＣＨ2）4−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−からなる群から選択され、その際、前記基は、読みの方向の左側でＡに結合されており、かつ読みの方向の右でＸに結合されている複合体。
  3. 請求項１又は２記載の複合体であって、式中、Ｘ′が、基Ｘの基であり、かつＸが、カルボキシル、活性化カルボキシル、アミノ、イソシアネート、イソチオシアネート、ヒドラジン、セミカルバジド、チオセミカルバジド、クロロアセトアミド、ブロモアセトアミド、ヨードアセトアミド、アシルアミノ、混合無水物、アジド、ヒドロキシド、スルホニルクロリド、カルボジイミド、ピリジル−ＣＨ＝ＣＨ2及び式
    Figure 2008525344
     ［式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子である］で示される基からなる群から選択される複合体。
  4. 請求項３記載の複合体であって、式中、活性化カルボキシル基が
    Figure 2008525344
     から選択される複合体。
  5. 請求項１から４までのいずれか１項記載の複合体であって、生体分子が、生体ポリマー、タンパク質、合成により変性された生体ポリマー、炭水化物、抗体、ＤＮＡ及びＲＮＡ断片、β−アミノ酸、細胞に通過させるためのベクトルアミン、生体原アミン、医薬品、癌原調製物、生物学的標的に向けられる合成ポリマー、ステロイド、プロスタグランジン、タキソール及びその誘導体、エンドセリン、アルカロイド、葉酸及びその誘導体、生体活性脂質、脂肪、脂肪酸エステル、合成的に変性されたモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド、表面上で誘導体化されているリポソーム、天然の脂肪酸又はペルフルオロアルキル化合物からなるミセル、ポリフィリン、テキサフリン、拡張ポルフィリン、シトクロム、インヒビター、ノイラミダーゼ、ニューロペプチド、免疫調節剤、エンドグリコシダーゼ、酵素カルモジュリンキナーゼ、カゼインキナーゼＩＩ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、ヘパリナーゼ、基質−メタロプロテアーゼ、β−インスリン−レセプター−キナーゼ、ＵＤＰ−ガラクトース−４−エピメラーゼ、フコシダーゼ、Ｇ−タンパク質、ガラクトシダーゼ、グリコシダーゼ、グリコシルトランスフェラーゼ及びキシロシダーゼによって攻撃される基質、抗生物質、ビタミン及びビタミン類似体、ホルモン、ＤＮＡ−インターカレーター、ヌクレオシド、ヌクレオチド、レクチン、ビタミンＢ１２、ルイスＸ及び類似物、ソラーレン、ジエントリエン抗生物質、カルバシクリン、ＶＥＧＦ、ソマトスタチン及びその誘導体、ビオチン誘導体、抗ホルモン、腫瘍特異的タンパク質及び合成薬、生体の酸性又は塩基性の領域に集積するポリマー、ミオグロビン、アポミオグロビン等、神経伝達ペプチド、腫瘍壊死因子、炎症組織に集積するペプチド、血液プール試薬、アニオン及びカチオン−輸送タンパク質、ポリエステル、ポリアミド及びポリホスフェートからなる群から選択される複合体。
  6. 請求項１から５までのいずれか１項記載の複合体であって、式中、基Ｚの少なくとも２つが、原子番号２１〜２９、４２、４４及び５８〜７０の常磁性元素の金属イオン当量分を表す複合体。
  7. 一般式Ｉ
    （Ｋ）3−Ａ−Ｕ−Ｘ′−Ｂｉｏ （Ｉ）
    ［式中、Ｋ、Ａ、Ｕ、Ｘ′及びＢｉｏは、請求項１の定義通りである］で示される複合体の製造方法において、一般式ＩＩ
    （Ｋ）3−Ａ−Ｕ−Ｘ （ＩＩ）
    ［式中、Ｋ、Ａ及びＵは、前記定義通りであり、かつＸは、生体分子と反応しうる基である］で示される化合物と生体分子とを反応させ、引き続き、所望であれば自体公知のようにして、所望の元素の少なくとも１つの金属酸化物又は金属塩と反応させ、そして場合により引き続き、こうして得られた錯体中になおも存在する酸性の水素原子を完全にもしくは部分的に、無機塩基及び／又は有機塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミドのカチオンによって交換する方法。
  8. 請求項６記載の生理学的に認容性の複合体少なくとも１つと、場合によりガレヌス製剤で慣用の添加剤とを含有する医薬品。
  9. ＮＭＲ診断用剤の製造のための、請求項６記載の複合体の使用。
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