JP2008525112A - Antimicrobial barriers, systems and methods formed from hydrophilic polymer structures such as chitosan - Google Patents

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シモン ジェイ. マッカーシー,
ケントン ダブリュー. グレゴリー,
ジョン ダブリュー. モーガン,
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ヘムコン, インコーポレイテッド
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Abstract

キトサン生物材料を含む構造からなる抗微生物バリア。この抗微生物バリアは、例えば(i)組織傷害、組織外傷又は組織接触の部位の止血、密封又は安定化;又は(ii)抗微生物バリアの形成;又は(iii)抗ウイルスパッチの形成;又は(iv)出血障害における介入;又は(v)治療薬の放出;又は(vi)粘膜表面の治療;又は(vii)これらの組み合わせのような使用が可能である。抗微生物バリアの構造は圧縮により稠密化される場合がある。Antimicrobial barrier consisting of a structure containing chitosan biological material. This antimicrobial barrier may be, for example, (i) hemostatic, sealed or stabilized at the site of tissue injury, tissue trauma or tissue contact; or (ii) formation of an antimicrobial barrier; or (iii) formation of an antiviral patch; or ( Uses such as iv) intervention in bleeding disorders; or (v) release of therapeutic agents; or (vi) treatment of mucosal surfaces; or (vii) combinations thereof. The structure of the antimicrobial barrier may be densified by compression.

Description

(関連出願)
本出願は、米国第11/020,365号(2004年12月23日出願、発明の名称“Tissue Dressing Assemblies,Systems and Methods formed from Hydrophilic Polymer Sponge Structures such as Chitosan”)の一部継続出願であり、この米国出願は、米国第10/743,052号(2003年12月23日出願、発明の名称“Wound Dressing and Method of Controlling Severe Life−Threatening Bleeding”)の一部継続出願であり、この米国出願は、米国特許法施行規則第371条の下で国内段階移行された国際出願番号PCT/US02/18757(2002年6月14日出願)の米国第10/480,827号(2004年10月6日提出、発明の名称“Wound Dressing and Method of Controlling Severe Life−Threatening Bleeding”)の一部継続出願であり、このPCT出願は、米国仮特許出願第60/298,773号(2001年6月14日出願)の優先権を主張する。これらの出願は、本明細書中で参考として援用される。
(Related application)
This application is a continuation-in-part of US 11 / 020,365 (filed on Dec. 23, 2004, entitled “Tissue Dressing Assemblies, Systems and Methods formed from Hydrostatic Polymer Structures”). This US application is a continuation-in-part of US 10 / 743,052 (filed December 23, 2003, entitled "Wound Dressing and Method of Controlling Life-Threening Breeding"). The application is filed under International Application No. PCT / US02 / 187 entered the national phase under section 371 of the US Patent Law Enforcement Regulation 7 (filed on June 14, 2002), US 10 / 480,827 (submitted on October 6, 2004, name of invention "Wound Dressing and Method of Controlling Life-Threening Breeding") This PCT application claims priority from US Provisional Patent Application No. 60 / 298,773 (filed Jun. 14, 2001). These applications are incorporated herein by reference.

(発明の背景)
ガーゼ包帯による連続した圧力印加は、依然として出血、特に重度の出血のある創傷からの出血を止めるために使用される一次的な介入技法となっている。しかし、この手技は重度の出血の止血には効果的でも安全でもなく、依然として創傷からの重度の致命的出血における大きな生存上の問題となっている。
(Background of the Invention)
The continuous application of pressure with gauze bandages remains the primary interventional technique used to stop bleeding, especially from wounds with severe bleeding. However, this procedure is neither effective nor safe for hemostasis of severe bleeding and remains a major survival problem in severe fatal bleeding from wounds.

現在、コラーゲン創傷包帯又は乾燥フィブリントロンビン創傷包帯又はキトサン及びキトサン包帯のような止血包帯が使用可能であるが、そのような包帯は高血流への溶解に対して十分な耐性を備えていない。これらは又、重度の出血の止血における実用的な目的を果たすのに十分な接着特性も備えていない。これらの現在使用可能な外科的止血包帯は損傷しやすいため、屈曲や圧力の負荷により損傷を受けると機能しなくなる。又、これらは出血性の血液に溶解しやすい性質を有する。これらの包帯のこのような溶解及び損壊は、創傷への接着力を喪失し、出血が止まらずに続くことがあるため、悲惨な結果をもたらす場合がある。   Currently, hemostatic dressings such as collagen wound dressings or dry fibrin thrombin wound dressings or chitosan and chitosan dressings are available, but such dressings are not sufficiently resistant to dissolution in high blood flow. They also do not have sufficient adhesive properties to serve a practical purpose in haemostasis of severe bleeding. These currently available surgical hemostatic bandages are prone to damage and will fail when damaged by bending or pressure loading. Moreover, these have the property of being easily dissolved in hemorrhagic blood. Such dissolution and breakage of these bandages can have disastrous consequences because they lose their adhesion to the wound and the bleeding may continue without stopping.

出血を十分に防止及び制限すると同時に、創傷又は患部並びにその周囲における細菌感染を防止する際には注意が必要である。現在の包帯はこのような感染の蔓延を十分防止せず、又このような感染を治療していない。   Care must be taken to prevent and prevent bacterial infection in and around the wound or affected area while sufficiently preventing and limiting bleeding. Current bandages do not adequately prevent the spread of such infections and do not treat such infections.

使用時の溶解に耐える頑健性及び持続性を有する、細菌感染の治療に有用な止血包帯の改良が依然として必要とされている。   There remains a need for improved hemostatic bandages useful in the treatment of bacterial infections that are robust and durable to withstand dissolution during use.

(発明の要旨)
本発明はキトサン生物材料を含む構造から形成した抗微生物バリア、系及び方法を提供する。抗微生物バリアは、例えば、(i)組織傷害、組織外傷又は組織接触の部位の止血、密封又は安定化;又は(ii)抗微生物バリアの形成;又は(iii)抗ウイルスパッチの形成;又は(iv)出血障害における介入;又は(v)治療薬の放出;又は(vi)粘膜表面の治療;又は(vii)これらの組み合わせのような使用が可能である。
(Summary of the Invention)
The present invention provides antimicrobial barriers, systems and methods formed from structures comprising chitosan biological material. An antimicrobial barrier may be, for example, (i) hemostasis, sealing or stabilization at the site of tissue injury, tissue trauma or tissue contact; or (ii) formation of an antimicrobial barrier; or (iii) formation of an antiviral patch; or ( Uses such as iv) intervention in bleeding disorders; or (v) release of therapeutic agents; or (vi) treatment of mucosal surfaces; or (vii) combinations thereof.

一実施形態において、抗微生物バリア構造は、望ましくは圧縮により稠密化される。   In one embodiment, the antimicrobial barrier structure is desirably densified by compression.

本発明の他の特徴及び利点は、添付の説明、図面及び請求項に基づいて明らかにされる。   Other features and advantages of the invention will be apparent based on the accompanying description, drawings, and claims.

(好ましい実施形態の説明)
本開示内容の理解を容易にするため、網羅される主題分野を以下の一覧に概説する。
(Description of Preferred Embodiment)
To facilitate an understanding of the present disclosure, the covered subject areas are outlined in the following list.

(説明する主題分野の一覧)
(I.抗微生物バリアパッドアセンブリ)
A.概要
1.組織包帯母材
2.裏打材
3.パウチ
B.抗微生物バリアパッドアセンブリの使用(実施例1)
C.組織包帯パッドアセンブリの製造
1.キトサン溶液の調製
2.キトサン水溶液の脱気
3.キトサン水溶液の凍結
4.キトサン/氷母材の凍結乾燥
5.キトサン母材の稠密化
6.裏打材の固定
7.パウチ内への封入
8.最終滅菌
D.親水性ポリマー構造の適合性特性の改変
1.制御された微小破壊
2.制御された微小構造(実施例2)
3.制御された垂直チャンネル形成
(II.組織包帯シートアセンブリ)
A.概要
B.組織包帯シートアセンブリの使用
C.組織包帯シートアセンブリ(実施例3及び4)の製造
(III.親水性ポリマー構造の更なる適応及び構成)
A.抗微生物バリア(実施例5及び6)
(IV.結論)
本明細書の開示内容は、当業者が本発明を実践できるように詳述されており、正確であるが、本明細書に開示する物理的な実施形態は、単に他の特定の構造において具現化される本発明を例示するにすぎない。好ましい実施形態を記載しているものの、詳細は、請求項に定義される本発明を逸脱しない範囲で、変更される場合がある。
(List of subject areas to explain)
(I. Antimicrobial barrier pad assembly)
A. Overview 1. Tissue dressing matrix 1. 3. Backing material Pouch B. Use of an antimicrobial barrier pad assembly (Example 1)
C. Manufacture of tissue dressing pad assembly 1. Preparation of chitosan solution 2. Deaeration of chitosan aqueous solution 3. Freezing chitosan aqueous solution 4. Freeze-drying of chitosan / ice base material 5. Densification of chitosan base material 6. Fixing of backing material Encapsulation in a pouch 8. Final sterilization Modification of compatibility properties of hydrophilic polymer structures Controlled microfracture 1. Controlled microstructure (Example 2)
3. Controlled vertical channel formation (II. Tissue dressing sheet assembly)
A. Overview B. Use of tissue dressing sheet assembly Manufacture of tissue dressing sheet assemblies (Examples 3 and 4) (III. Further adaptation and construction of hydrophilic polymer structures)
A. Antimicrobial barrier (Examples 5 and 6)
(IV. Conclusion)
While the disclosure herein is detailed and accurate to enable those skilled in the art to practice the invention, the physical embodiments disclosed herein are merely embodied in other specific structures. It merely exemplifies the present invention. Although preferred embodiments are described, the details may be changed without departing from the invention as defined in the claims.

(I.組織包帯パッドアセンブリ)
(A.概要)
図1には、抗微生物バリアパッドアセンブリ10を示す。抗微生物バリアパッドアセンブリ10は、使用時において血液若しくは体液又は水分の存在下において組織に接着することができる。抗微生物バリアパッドアセンブリ10は、出血、体液浸出若しくは漏出、又はその他の形態の体液の喪失に対して、組織傷害、組織外傷又は組織接触(例えばカテーテル又は栄養管)の部位の止血、密封及び/又は安定化のために使用できる。処置する組織の部位には、例えば動脈及び/又は静脈の出血、又は裂傷、又は流入/刺入創、又は組織穿孔、又はカテーテル挿入部位、又は熱傷、又は縫合が含まれてもよい。抗微生物バリアパッドアセンブリ10は又、望ましくは抗細菌及び/又は抗微生物及び/又は抗ウイルスの保護バリアを、組織処置部位及びその周囲に形成してもよい。
(I. Tissue bandage pad assembly)
(A. Overview)
In FIG. 1, an antimicrobial barrier pad assembly 10 is shown. The antimicrobial barrier pad assembly 10 can adhere to tissue in use in the presence of blood or body fluids or moisture. The antimicrobial barrier pad assembly 10 provides hemostasis, sealing and / or site for tissue injury, tissue trauma or tissue contact (eg, catheter or feeding tube) against bleeding, fluid leaching or leakage, or loss of other forms of fluid. Or it can be used for stabilization. The tissue site to be treated may include, for example, arterial and / or venous bleeding, or lacerations, or inflow / piercing wounds, or tissue perforations, or catheter insertion sites, or burns, or sutures. The antimicrobial barrier pad assembly 10 may also desirably form an antibacterial and / or antimicrobial and / or antiviral protective barrier at and around the tissue treatment site.

図1は、抗微生物バリアパッドアセンブリ10の使用前の状態を示す。図2に最もよく示されている通り、抗微生物バリアパッドアセンブリ10は、組織包帯母材12及び組織包帯母材12の一方の面に積層する裏打材14を含む。望ましくは、組織包帯母材12及び裏打材14は、異なる色、構造を有するか、又はその他の点において視覚的及び/又は触覚的に区別されることにより、介護者による識別を容易にする。   FIG. 1 shows the antimicrobial barrier pad assembly 10 prior to use. As best shown in FIG. 2, the antimicrobial barrier pad assembly 10 includes a tissue dressing matrix 12 and a backing material 14 that is laminated to one side of the tissue dressing matrix 12. Desirably, the tissue dressing matrix 12 and backing material 14 have different colors, structures, or are otherwise visually and / or tactilely distinguished to facilitate identification by the caregiver.

抗微生物バリアパッドアセンブリ10の大きさ、形状及び構成は、所期の用途により異なってもよい。パッドアセンブリ10は、直線的、伸長化、円形、丸型、楕円、又はそれらの複合物又は組み合わせであってもよい。望ましくは、後述する通り、パッドアセンブリ10の形状、大きさ及び構成は、使用時又は使用前に切断、屈曲又は成型することにより形成してもよい。図1には、外出血又は体液の喪失の応急的制御のために極めて有用な抗微生物バリアパッドアセンブリ10の代表的な構成を示す。例として、その大きさは10cm×10cm×0.55cmである。   The size, shape and configuration of the antimicrobial barrier pad assembly 10 may vary depending on the intended application. The pad assembly 10 may be linear, elongated, circular, round, oval, or a composite or combination thereof. Desirably, as described below, the shape, size and configuration of the pad assembly 10 may be formed by cutting, bending or molding at the time of use or before use. FIG. 1 illustrates an exemplary configuration of an antimicrobial barrier pad assembly 10 that is extremely useful for emergency control of external bleeding or fluid loss. As an example, the size is 10 cm × 10 cm × 0.55 cm.

(1.組織包帯母材)
組織包帯母材12は、好ましくは低弾性の親水性ポリマー母材、即ち、後述する通り、後の稠密化プロセスにより稠密化されている、本来は「圧縮されていない」組織包帯母材12から形成される。組織包帯母材12は、好ましくは血液、体液又は水分の存在下で反応して強力な接着剤又は糊材となるような生体適合性物質を含む。望ましくは、組織包帯母材は又、その他の利益となる属性、例えば抗細菌及び/又は抗微生物抗ウイルス特性、及び/又は傷害に対する身体の防御反応を加速するかその他の態様で増強する特性を有する。
(1. Tissue dressing matrix)
The tissue dressing matrix 12 is preferably a low-elasticity hydrophilic polymer matrix, i.e. from an originally "uncompressed" tissue dressing matrix 12 that has been densified by a subsequent densification process, as described below. It is formed. The tissue dressing matrix 12 preferably includes a biocompatible material that reacts in the presence of blood, body fluids or moisture to become a strong adhesive or glue. Desirably, the tissue dressing matrix also has other beneficial attributes, such as antibacterial and / or antimicrobial antiviral properties, and / or properties that accelerate or otherwise enhance the body's defense response to injury. Have.

組織包帯母材12は、親水性ポリマーの形態、例えばポリアクリレート、アルギネート、キトサン、親水性ポリアミン、キトサン誘導体、ポリリジン、ポリエチレンイミン、キサンタン、カラギーナン、第4アンモニウムポリマー、硫酸コンドロイチン、澱粉、変性セルロースポリマー、デキストラン、ヒアルロナン、又はこれらの組み合わせを含む場合がある。澱粉は、アミラーゼ、アミロペクチン、及びアミロペクチンとアミラーゼの組み合わせのものとなる場合がある。   The tissue dressing matrix 12 is in the form of a hydrophilic polymer, such as polyacrylate, alginate, chitosan, hydrophilic polyamine, chitosan derivative, polylysine, polyethyleneimine, xanthan, carrageenan, quaternary ammonium polymer, chondroitin sulfate, starch, modified cellulose polymer. , Dextran, hyaluronan, or combinations thereof. The starch may be amylase, amylopectin, or a combination of amylopectin and amylase.

好ましい実施形態において、母材12の生体適合性ポリマーは、非哺乳類材料を含み、これは最も好ましくはポリ[β−(1→4)−2−アミノ−2−デオキシ−D−グルコピラノースであり、より一般的にはキトサンと呼ばれる。母材12のために選択されるキトサンは、好ましくは少なくとも約100kDa、より好ましくは少なくとも約150kDaの重量平均分子量を有する。最も好ましくは、キトサンは少なくとも約300kDaの重量平均分子量を有する。   In a preferred embodiment, the biocompatible polymer of the matrix 12 comprises a non-mammalian material, most preferably poly [β- (1 → 4) -2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose. More commonly called chitosan. The chitosan selected for the matrix 12 preferably has a weight average molecular weight of at least about 100 kDa, more preferably at least about 150 kDa. Most preferably, the chitosan has a weight average molecular weight of at least about 300 kDa.

母材12を形成するに当たり、キトサンは、望ましくは酸、例えばグルタミン酸、乳酸、ギ酸、塩酸及び/又は酢酸と共に溶液中に入れられる。これらの中でも塩酸及び酢酸が最も好ましいが、その理由は、キトサン酢酸塩及びキトサン塩化物が血液への溶解に対して耐性を備えているのに対して、キトサン乳酸塩及びキトサングルタミン酸塩は備えてないためである。より大きな分子量(Mw)のアニオンは、キトサン塩の擬似結晶構造を破壊して、構造に可塑化作用(柔軟性の向上)をもたらす。又残念なことに、これらのアニオンは、これらのより大きな分子量のアニオンの塩の急速な血液への溶解ももたらす。   In forming the matrix 12, the chitosan is desirably placed in solution with an acid such as glutamic acid, lactic acid, formic acid, hydrochloric acid and / or acetic acid. Of these, hydrochloric acid and acetic acid are most preferred because chitosan acetate and chitosan chloride have resistance to dissolution in blood, whereas chitosan lactate and chitosan glutamate have. This is because there is not. Larger molecular weight (Mw) anions destroy the quasicrystalline structure of the chitosan salt and provide a plasticizing effect (improved flexibility) on the structure. Unfortunately, these anions also lead to rapid blood dissolution of salts of these higher molecular weight anions.

母材12の好ましい一形態は、キトサン酢酸溶液を凍結及び凍結乾燥することにより形成されている0.035g/cm未満の密度の「非圧縮性」キトサン酢酸母材12を含み、次にこれは0.6〜0.25g/cmの密度、最も好ましくは約0.20g/cmの密度まで圧縮することにより稠密化される。このキトサン母材12は又、圧縮された親水性構造として特徴付けられる。稠密化キトサン母材12は、望ましいと思われる上記の特性の全てを示す。これは又、以下に詳述する通り、使用時の母材に頑健性及び持続性をもたらす特定の構造的及び機械的な利点を有している。 One preferred form of matrix 12 includes an “incompressible” chitosan acetate matrix 12 having a density of less than 0.035 g / cm 3 formed by freezing and lyophilizing a chitosan acetate solution, which is then It is the density of 0.6~0.25g / cm 3, and most preferably is densified by compressing to a density of about 0.20 g / cm 3. This chitosan matrix 12 is also characterized as a compressed hydrophilic structure. The densified chitosan matrix 12 exhibits all of the above properties that may be desirable. This also has certain structural and mechanical advantages that provide robustness and durability to the base material in use, as detailed below.

キトサン母材12は、頑健性、透過性、高比表面積を備えた正帯電の表面を有する。正帯電表面は、赤血球及び血小板の相互作用に対して高い反応性を有する表面をもたらす。赤血球膜は負に帯電しており、キトサン母材12に誘引される。この細胞膜はキトサン母材12と接触すると、この母材と融合する。これにより血塊が極めて急速に形成されるため、止血に通常必要とされている凝血タンパク質がすぐに必要とならなくなる。このため、キトサン母材12は、正常な個体及び抗凝固処置された個体の両者に対してだけでなく、更には血友病のような凝固障害を有する者に対しても有効である。キトサン母材12は又、細菌、内毒素及び微生物とも結合し、細菌、微生物及び/又はウイルス体を接触時に殺傷することできる。   The chitosan matrix 12 has a positively charged surface with robustness, permeability and high specific surface area. A positively charged surface results in a surface that is highly responsive to red blood cell and platelet interactions. The erythrocyte membrane is negatively charged and is attracted to the chitosan matrix 12. When this cell membrane comes into contact with the chitosan matrix 12, it fuses with this matrix. This creates a clot very quickly, so that the clotting protein normally required for hemostasis is not immediately needed. For this reason, the chitosan base material 12 is effective not only for both normal individuals and individuals subjected to anticoagulation treatment, but also for those who have coagulation disorders such as hemophilia. The chitosan matrix 12 can also bind bacteria, endotoxins and microorganisms and kill bacteria, microorganisms and / or virus bodies upon contact.

キトサン母材12の構造、組成、製造及びその他の技術的特徴の詳細については後述する。   Details of the structure, composition, manufacture, and other technical features of the chitosan matrix 12 will be described later.

(2.裏打材)
組織包帯パッドアセンブリは、介護者の指及び手により操作できる大きさ及び構成を有している。裏打材14は、流体反応性キトサン母材12から介護者の指及び手を隔離する(例えば図8を参照)。裏打材14は、介護者の指又は手に接着又は粘着することなく、組織部位におけるキトサン母材12の取扱い、操作及び適用を可能とする。裏打材14は、合成及び天然のポリマーの低弾性のメッシュ及び/又はフィルム及び/又は織布を含んでもよい。応急的に外傷に適用する好ましい実施形態において、裏打材14は、流体非透過性のポリマー材料、例えばポリエチレン(3M 1774Tポリエチレンフォーム医療用テープ、厚さ0.056cm)を含むが、その他の相当する材料を使用してもよい。
(2. Backing material)
The tissue dressing pad assembly is sized and configured to be manipulated by the caregiver's fingers and hands. The backing material 14 isolates the caregiver's fingers and hands from the fluid-responsive chitosan matrix 12 (see, eg, FIG. 8). The backing material 14 allows handling, manipulation and application of the chitosan matrix 12 at the tissue site without gluing or sticking to the caregiver's finger or hand. The backing material 14 may comprise synthetic and natural polymer low elasticity meshes and / or films and / or woven fabrics. In a preferred embodiment for emergency trauma application, the backing material 14 comprises a fluid impermeable polymer material, such as polyethylene (3M 1774T polyethylene foam medical tape, thickness 0.056 cm), but other equivalents. Materials may be used.

応急的に創傷に適用する裏打材に好適なその他のポリマーには、セルロースポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、メタロセンポリマー、ポリウレタン、ポリ塩化ビニルポリマー、ポリエステル、ポリアミド又はこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。   Other polymers suitable for backing materials that are applied to wounds on a temporary basis include, but are not limited to, cellulose polymers, polyethylene, polypropylene, metallocene polymers, polyurethanes, polyvinyl chloride polymers, polyesters, polyamides, or combinations thereof. Not.

内部創傷への適用の場合は、再吸収性の裏打材を親水性スポンジ包帯形態で使用される場合がある。好ましくは、このような包帯形態は、生体分解性を有する生体適合性の裏打材を使用する。生体分解性の合成材料には、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)、ポリ(ε−カプロラクトン)、ポリ(β−ヒドロキシ酪酸)、ポリ(β−ヒドロキシ吉草酸)、ポリジオキサノン、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(タルトロン酸)、ポリホスファゼン、ポリエチレンコポリマー、ポリプロピレンコポリマー、及び上述のポリマーの合成に使用される単量体のコポリマー、又はそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。天然の生体分解性ポリマーには、キチン、アルギン、澱粉、デキストラン、コラーゲン及び卵白が含まれるが、これらに限定されない。   For application to internal wounds, a resorbable backing material may be used in the form of a hydrophilic sponge bandage. Preferably, such a bandage form uses a biocompatible backing material having biodegradability. Biodegradable synthetic materials include poly (glycolic acid), poly (lactic acid), poly (ε-caprolactone), poly (β-hydroxybutyric acid), poly (β-hydroxyvaleric acid), polydioxanone, poly (ethylene oxide) , Poly (malic acid), poly (tartronic acid), polyphosphazene, polyethylene copolymers, polypropylene copolymers, and monomeric copolymers used in the synthesis of the above-mentioned polymers, or combinations thereof, but are not limited to these Not. Natural biodegradable polymers include, but are not limited to, chitin, algin, starch, dextran, collagen and egg white.

(3.パウチ)
図3に示す通り、キトサン母材12は、望ましくは気密性のヒートシールされたホイル内張のパウチ16内に低水分含有量、好ましくは5%以下において、使用前に真空パッケージ化される。抗微生物バリアパッドアセンブリ10はその後、ガンマ線照射を使用することによりパウチ内で最終滅菌される。
(3. Pouch)
As shown in FIG. 3, the chitosan matrix 12 is vacuum packaged prior to use, preferably in a hermetic heat-sealed foil-lined pouch 16 at a low moisture content, preferably 5% or less. The antimicrobial barrier pad assembly 10 is then terminally sterilized in the pouch by using gamma radiation.

パウチ16は、使用時に介護者によって剥離開封されるように構成されている(図4及び5を参照)。パウチ16は、一端に抗微生物バリアパッドアセンブリ10を取り出す剥がし口がある。パウチ16の反対側の端部をつかんで引き離すと、抗微生物バリアパッドアセンブリ10が露出して使用できるようになる。   The pouch 16 is configured to be peeled open by a caregiver during use (see FIGS. 4 and 5). The pouch 16 has a peel opening at one end for taking out the antimicrobial barrier pad assembly 10. When the opposite end of the pouch 16 is grasped and pulled away, the antimicrobial barrier pad assembly 10 is exposed and ready for use.

(B.抗微生物バリアパッドアセンブリの使用)
パウチ16から取り出したら(図6を参照)、抗微生物バリアパッドアセンブリ10は、すぐに標的組織部位へ接着できる状態となる。接着を促進する予備適用操作を行う必要はない。例えば、使用のために保護材を剥がして接着面を露出する必要はない。接着面はin situで形成されるが、その理由は、キトサン母材12自体が血液、流体又は水分と接触すると、強力な接着特性を発揮するためである。
(B. Use of antimicrobial barrier pad assembly)
Once removed from the pouch 16 (see FIG. 6), the antimicrobial barrier pad assembly 10 is ready to adhere to the target tissue site. There is no need to perform a pre-application operation that promotes adhesion. For example, it is not necessary to peel off the protective material and expose the adhesive surface for use. The adhesive surface is formed in situ because the chitosan base material 12 itself exhibits strong adhesive properties when it comes into contact with blood, fluid or moisture.

望ましくは、抗微生物バリアパッドアセンブリ10は、パウチ16の開封から1時間以内に傷害部位に適用する。図7に示す通り、抗微生物バリアパッドアセンブリ10は、部位の形状及び形態に合わせてその場で予め成形し適合させてもよい。図11及び12に示す通り、抗微生物バリアパッドアセンブリ10は、他の構成、例えばカップ形状に意図的に成型することにより、処置部位の特定の形状及び形態に最適に合致させることができる。処置部位への適用前に抗微生物バリアパッドアセンブリ10を成形する又は他の態様により操作する間、介護者は手又は指の水分がキトサン母材12に接触しないようにしなければならない。これによりキトサン母材12が粘着性になり、取り扱いづらくなる。これが裏打材14の主要な目的であるが、裏打材14は又、母材に追加の機械的支持及び強度を与える。   Desirably, the antimicrobial barrier pad assembly 10 is applied to the injury site within one hour of opening the pouch 16. As shown in FIG. 7, the antimicrobial barrier pad assembly 10 may be pre-shaped and adapted in situ to match the shape and configuration of the site. As shown in FIGS. 11 and 12, the antimicrobial barrier pad assembly 10 can be optimally matched to a particular shape and configuration of the treatment site by intentionally molding into other configurations, such as a cup shape. While the antimicrobial barrier pad assembly 10 is molded or otherwise manipulated prior to application to the treatment site, the caregiver must ensure that hand or finger moisture does not contact the chitosan matrix 12. This makes the chitosan base material 12 sticky and difficult to handle. While this is the primary purpose of the backing material 14, the backing material 14 also provides additional mechanical support and strength to the matrix.

望ましくは、図8に示す通り、一定の圧力を少なくとも2分間加えることにより、キトサン母材12の本来の接着活性を生じさせることができる。キトサン母材12の接着強度は、印加する圧力の持続時間と共に増大し、これは最大約5分間とする。この時間にわたり抗微生物バリアパッドアセンブリ10に均等な圧力を加えることで、より均一な接着及び創傷治癒がもたらされる。Kerlixロール18(図9Aを参照)を使用して圧力を加えることが非常に効果的であることがわかっている。   Desirably, the original adhesive activity of the chitosan matrix 12 can be produced by applying a constant pressure for at least 2 minutes, as shown in FIG. The adhesive strength of the chitosan matrix 12 increases with the duration of the applied pressure, which is a maximum of about 5 minutes. Applying equal pressure to the antimicrobial barrier pad assembly 10 over this time provides more uniform adhesion and wound healing. It has been found that applying pressure using a Kerrix roll 18 (see FIG. 9A) is very effective.

特有の機械的及び接着特性を有するため、複数の包帯パッドアセンブリを必要に応じて重ねて、創傷又は組織の部位を埋めることができる。その場合、1つのパッドアセンブリ10のキトサン母材12が、隣接する包帯パッドアセンブリ10の裏打材14に接着することになる。   Due to the unique mechanical and adhesive properties, multiple bandage pad assemblies can be stacked as needed to fill a wound or tissue site. In that case, the chitosan base material 12 of one pad assembly 10 will adhere to the backing material 14 of the adjacent bandage pad assembly 10.

包帯パッドアセンブリ10は又、創傷組織部位の大きさに合わせてその場で引き裂くか切り取ってもよい(図10を参照)。良好な組織接着及び密封を行うには、創傷又は組織の部位よりも包帯パッドアセンブリ10の周囲を少なくとも半インチ大きくすることが望ましい。そして、より小さなパッチ片の包帯アセンブリをその場で切り取り(図11を参照)、先に適用したパッドアセンブリの周囲に埋め込み、接着させることにより、処置部位の形状及び形態に最適に適合させることができる。   The bandage pad assembly 10 may also be torn or cut in situ to match the size of the wound tissue site (see FIG. 10). For good tissue adhesion and sealing, it is desirable that the circumference of the bandage pad assembly 10 be at least half an inch larger than the wound or tissue site. A smaller patch piece bandage assembly can then be cut in situ (see FIG. 11), embedded around the previously applied pad assembly, and bonded to optimally match the shape and configuration of the treatment site. it can.

組織パッド包帯アセンブリが傷害部位に付着しない場合は、これを外して廃棄し、別の新しい包帯パッドアセンブリ10を適用する。深い組織面を有する、重度の組織破壊が見られる創傷、又は貫通している創傷においては、裏打材14を剥がしてキトサン母材12を創傷に埋め込み、第2の包帯で創傷を被うことが、極めて効果的であることがわかっている。   If the tissue pad bandage assembly does not adhere to the injury site, remove it and discard it, and apply another new bandage pad assembly 10. In wounds with deep tissue surface and severe tissue destruction or penetrating wounds, the backing 14 may be peeled off and the chitosan matrix 12 may be embedded in the wound and covered with a second bandage. , Proved to be extremely effective.

2〜5分間圧力をかけた後、及び/又は創傷又は組織部位が良好に包帯で接着され、被覆されたことで出血を制御できたら、包帯を固定するため、及び創傷に対して清浄なバリアをもたらすために、第2の従来の包帯(例えばガーゼ)を適用することが望ましい。創傷が後に水中に浸水する場合は、防水被覆を適用することで包帯が過剰に水和しないようにすることが必要である。   After applying pressure for 2-5 minutes and / or if the wound or tissue site is well dressed and covered to control bleeding, a barrier that is clean and secure to the wound It is desirable to apply a second conventional bandage (eg gauze) to provide If the wound is subsequently submerged in water, it is necessary to apply a waterproof coating so that the bandage is not over hydrated.

望ましくは、FDA通過の応急処置包帯形態の場合、完全な外科的修復を得るには、適用から48時間以内に抗微生物バリアパッドアセンブリ10を除去する。抗微生物バリアパッドアセンブリ10は創傷から剥がし取ることができ、一般的には単一の完全な包帯として創傷から分離する。場合によっては、残留するキトサンゲルが残存する場合があり、その場合は食塩水又は水を使用して、軽くこすり、ガーゼ包帯で除去することができる。キトサンは体内で生体分解性を有するため、分解されると無害のグルコサミンとなる。更に、応急処置包帯の場合は、完全な修復時に創傷からキトサンを全て除去することが望ましい。前述の通り、生体分解性の包帯は体内での使用のために形成されてもよい。   Desirably, in the case of an FDA-passed first aid dressing configuration, to obtain a complete surgical repair, the antimicrobial barrier pad assembly 10 is removed within 48 hours of application. The antimicrobial barrier pad assembly 10 can be peeled from the wound and is typically separated from the wound as a single complete dressing. In some cases, residual chitosan gel may remain, in which case it can be gently rubbed with saline or water and removed with a gauze bandage. Since chitosan is biodegradable in the body, it becomes harmless glucosamine when decomposed. In addition, for first aid dressings, it is desirable to remove all chitosan from the wound during complete repair. As described above, the biodegradable bandage may be formed for use in the body.

(実施例1)
(使用活動報告)
アフガニスタン及びイラクにおける自由化作戦においてその期間中の衛生兵により作成された活動報告では、包帯パッドアセンブリが有害作用を伴うことなく良好な臨床的有用性を有することが明らかにされている。テキサス州フォートサムヒューストンの米国陸軍外科研究所は、重度の致命的出血を有する外傷モデルで包帯パッドアセンブリ10の評価を行い、この包帯を標準的な4×4インチの木綿ガーゼ包帯と比較した。その結果、抗微生物バリアパッドアセンブリ10は、血液の喪失を有意に低減し、蘇生に使用する体液の必要性を低減した。1時間における生存率は、綿花ガーゼ適用の生存群よりも抗微生物バリアパッドアセンブリ10の適用群において増大した。衛生兵は、銃弾創傷、榴散弾、地雷及びその他の傷害を良好に治療できたが、従来の創傷包帯では不可能であった。
Example 1
(Use activity report)
Activity reports prepared by medic during that period in liberal operations in Afghanistan and Iraq have shown that the bandage pad assembly has good clinical utility without adverse effects. The United States Army Surgical Laboratory, Fort Sam Houston, Texas, evaluated the bandage pad assembly 10 in a trauma model with severe fatal bleeding and compared this bandage with a standard 4 × 4 inch cotton gauze bandage. As a result, the antimicrobial barrier pad assembly 10 significantly reduced blood loss and reduced the need for body fluids used for resuscitation. Survival at 1 hour was increased in the antimicrobial barrier pad assembly 10 application group than in the cotton gauze application survival group. The medic could successfully treat bullet wounds, shrapnel, landmines and other injuries, but not with conventional wound dressings.

(C.組織包帯パッドアセンブリの製造)
抗微生物バリアパッドアセンブリ10の作成のための望ましい方法を以下に記載する。この方法は図16に模式的に示す。当然ながら他の方法も使用できる。
(C. Manufacture of tissue bandage pad assembly)
A desirable method for making the antimicrobial barrier pad assembly 10 is described below. This method is schematically shown in FIG. Of course, other methods can be used.

(1.キトサン溶液の調製)
キトサン溶液を製造するために使用するキトサンは、好ましくは0.78超0.97未満の脱アセチル化分数度を有する。最も好ましくは、キトサンは0.85超0.95未満の脱アセチル化分数度を有する。好ましくは、母材に加工するために選択するキトサンは、30rpmでスピンドルLVIを使用した場合に、1%(w/w)酢酸(AA)の1%(w/w)溶液中25℃において約100センチポイズ〜約2000センチポイズの粘度を有する。より好ましくは、キトサンは、30rpmでスピンドルLVIを使用した場合に、1%(w/w)酢酸(AA)の1%(w/w)溶液中25℃において約125センチポイズ〜約1000センチポイズの粘度を有する。最も好ましくは、キトサンは、30rpmでスピンドルLVIを使用した場合に、1%(w/w)酢酸(AA)の1%(w/w)溶液中25℃において約400センチポイズ〜約800センチポイズの粘度を有する。
(1. Preparation of chitosan solution)
The chitosan used to make the chitosan solution preferably has a deacetylated fractional degree greater than 0.78 and less than 0.97. Most preferably, the chitosan has a deacetylated fractional degree greater than 0.85 and less than 0.95. Preferably, the chitosan selected for processing into the matrix is about 25 ° C. in a 1% (w / w) solution of 1% (w / w) acetic acid (AA) when using spindle LVI at 30 rpm. It has a viscosity of 100 centipoise to about 2000 centipoise. More preferably, the chitosan has a viscosity of about 125 centipoise to about 1000 centipoise at 25 ° C. in a 1% (w / w) solution of 1% (w / w) acetic acid (AA) when using a spindle LVI at 30 rpm. Have Most preferably, the chitosan has a viscosity of about 400 centipoise to about 800 centipoise in a 1% (w / w) solution of 1% (w / w) acetic acid (AA) at 25 ° C. when using a spindle LVI at 30 rpm. Have

キトサン溶液は、好ましくは固体のキトサンのフレーク又は粉末に水を添加することにより25℃で製造し、固体は混合、攪拌又は振とうにより液体中で分散させる。キトサンを液体中で分散させる際には、酸成分を添加して分散体全体に渡って混合することによりキトサン固体の溶解を誘発する。溶解速度は、溶液の温度、キトサンの分子量及び混合の程度により異なる。好ましくは、溶解手順は、混合ブレード付の閉鎖タンク反応器又は閉鎖回転容器内で行う。これによりキトサンの均質な溶解が確保され、高粘度の残留物が容器側面に捕獲される機会がなくなる。好ましくは、キトサン溶液のパーセント(w/w)は0.5%キトサン超2.7%キトサン未満である。より好ましくは、キトサン溶液のパーセント(w/w)は1%キトサン超2.3%キトサン未満である。最も好ましくは、キトサン溶液のパーセントは1.5%キトサン超2.1%キトサン未満である。好ましくは、使用する酸は酢酸である。好ましくは、酢酸は0.8%超4%未満の酢酸溶液パーセント(w/w)となるように溶液に添加する。より好ましくは、酢酸は1.5%超2.5%未満の酢酸溶液パーセント(w/w)となるように溶液に添加する。   The chitosan solution is preferably prepared at 25 ° C. by adding water to solid chitosan flakes or powder, and the solid is dispersed in the liquid by mixing, stirring or shaking. When chitosan is dispersed in a liquid, the acid component is added and mixed throughout the dispersion to induce dissolution of the chitosan solid. The dissolution rate depends on the temperature of the solution, the molecular weight of chitosan and the degree of mixing. Preferably, the dissolution procedure is carried out in a closed tank reactor with a mixing blade or a closed rotating vessel. This ensures homogeneous dissolution of the chitosan and eliminates the opportunity for high viscosity residues to be captured on the side of the container. Preferably, the percent (w / w) of the chitosan solution is greater than 0.5% chitosan and less than 2.7% chitosan. More preferably, the percent (w / w) of the chitosan solution is greater than 1% chitosan and less than 2.3% chitosan. Most preferably, the percent chitosan solution is greater than 1.5% chitosan and less than 2.1% chitosan. Preferably the acid used is acetic acid. Preferably, acetic acid is added to the solution to a percent (w / w) acetic acid solution greater than 0.8% and less than 4%. More preferably, acetic acid is added to the solution to a percent (w / w) acetic acid solution greater than 1.5% and less than 2.5%.

キトサン母材12の構造又は形態を製造する手順は、一般的に溶液から行い、そして、(相分離を生じるための)凍結、(フィラメントを製造するための)非溶媒ダイス押し出し、(フィラメントを製造するための)電気紡績、(透析及びフィルター膜を製造するために一般的に使用される)非溶媒の相反転及び沈殿、又は予備成型されたスポンジ様又は織布製品への溶液コーティングのような技法を使用して達成できる。凍結の場合は複数の異なる相が凍結により形成され(一般的に水は凍結して氷となり、キトサン生物材料は異なる固相に分化する)、凍結した溶媒(一般的に氷)を除去するために別の手順が必要となり、従って、凍結構造を撹乱することなくキトサン母材12を製造できる。これは凍結乾燥及び/又は凍結置換手順により達成される場合がある。フィラメントは非織布紡績プロセスにより非織布のスポンジ様メッシュに形成することができる。或いは、フィラメントは、従来の紡績及び織布過程によりフェルト織布に製造される場合がある。生物材料スポンジ様製品の製造に使用される場合があるその他のプロセスには、固体キトサン母材12から追加の細孔原料を溶解させる手順、又は前記母材から材料を掘り抜く手順が含まれる。   The procedure for producing the structure or morphology of the chitosan matrix 12 is generally performed from solution and freezing (to produce phase separation), non-solvent die extrusion (to produce filaments), and producing filaments. Such as electrospinning, non-solvent phase inversion and precipitation (commonly used to make dialysis and filter membranes), or solution coating onto preformed sponge-like or woven products Can be achieved using techniques. In the case of freezing, several different phases are formed upon freezing (generally water freezes into ice and chitosan biomaterials differentiate into different solid phases) to remove the frozen solvent (typically ice) Therefore, another procedure is required, and thus the chitosan base material 12 can be manufactured without disturbing the frozen structure. This may be achieved by lyophilization and / or freeze replacement procedures. The filaments can be formed into a non-woven sponge-like mesh by a non-woven spinning process. Alternatively, the filament may be manufactured into a felt woven fabric by conventional spinning and weaving processes. Other processes that may be used in the production of a biomaterial sponge-like product include a procedure for dissolving additional pore material from the solid chitosan matrix 12, or a procedure for digging material from the matrix.

(2.水性キトサン溶液の脱気)
好ましくは(図14手順Bを参照)キトサン生物材料は一般的な大気ガスを脱気する。一般的に、脱気はキトサン生物材料から十分な残留ガスを除去することであり、これにより、後の凍結操作を行う際にガスが散逸して、望ましくない大型の空隙又は大型の捕獲気泡が主題の創傷包帯製品中に形成されないようにする。脱気手順は、一般的に溶液の形態でキトサン生物材料を加熱した後、これに真空を印加することにより行われる場合がある。例えば、脱気は、溶液を攪拌しながら、キトサン溶液を約45℃に加熱し、その直後に約500mTorrの真空を約5分間印加することにより行ってもよい。
(2. Degassing of aqueous chitosan solution)
Preferably (see FIG. 14 Procedure B) the chitosan biomaterial degass common atmospheric gases. In general, degassing is the removal of sufficient residual gas from the chitosan biomaterial, which dissipates the gas during subsequent freezing operations, resulting in undesirable large voids or large trapped bubbles. Avoid formation in the subject wound dressing product. The degassing procedure may be performed by heating the chitosan biomaterial, typically in the form of a solution, and then applying a vacuum thereto. For example, degassing may be performed by heating the chitosan solution to about 45 ° C. while stirring the solution, followed immediately by applying a vacuum of about 500 mTorr for about 5 minutes.

一実施形態において、特定のガスを溶液に戻すことにより初期脱気後の分圧を制御することができる。このようなガスには、アルゴン、窒素及びヘリウムが含まれるが、これらに限定されないと思われる。この手順の利点は、これらのガスの分圧を含有する溶液が凍結により微小空隙を形成する点である。その後、微小空隙は、氷前線の前進に従い、スポンジを通過して移動する。これにより、良好な境界線を有する制御されたチャンネルが残り、これがスポンジ細孔の相互接続性を良好にする。   In one embodiment, the partial pressure after initial degassing can be controlled by returning a specific gas to the solution. Such gases include, but are not limited to, argon, nitrogen and helium. An advantage of this procedure is that solutions containing these gas partial pressures form microvoids upon freezing. The microvoids then move past the sponge as the ice front advances. This leaves a controlled channel with good boundaries, which makes the sponge pores interconnect better.

(3.水性キトサン溶液の凍結)
次に(図14手順Cを参照)、一般的にこの時点では上記の通り酸性溶液中にあり脱気されているキトサン生物材料を凍結手順に付す。凍結は、好ましくは金型内に支持されたキトサン生物材料溶液を冷却し、室温から凍結点未満の最終温度まで溶液の温度を低下させることにより行われる。より好ましくは、この凍結手順は、プレート凍結器上で実施することにより、プレートの冷却面を介した熱の損失により金型内のキトサン溶液を通過して熱勾配を導入する。好ましくは、このプレート冷却面は、金型と良好な熱的接触状態にある。好ましくは、キトサン溶液及び金型の温度は、プレート凍結器表面に接触する前にほぼ室温であるのがよい。好ましくは、プレート凍結器表面の温度は、金型+溶液の導入前に−10℃以下であるがよい。好ましくは、金型+溶液の熱質量は、プレート凍結器シェルフ+伝熱流体の熱質量より小さい。好ましくは、金型は、例えば金属部材、例えば鉄、ニッケル、銀、銅、アルミニウム、アルミニウム合金、チタン、チタン合金、バナジウム、モリブデン、金、ロジウム、パラジウム、白金及び/又はこれらの組み合わせから形成されるが、これらに限定されない。金型は又、キトサン溶液の酸成分とキトサン塩母材の反応が起こらないようにするために、薄膜の不活性の金属コーティング、例えばチタン、クロム、タングステン、バナジウム、ニッケル、モリブデン、金及び白金によりコーティングされる場合もある。断熱性のコーティング又は部材を金属金型と共に使用することで、金型内の熱伝達を制御する場合がある。好ましくは、金型表面は、凍結したキトサン溶液と結合しない。金型の内面は、好ましくはポリテトラフルオロエチレン(テフロン(登録商標))、フッ素化エチレンポリマー(FEP)又はその他のフッ素化ポリマー材料から形成した薄膜永久結合フッ素化離型コーティングによりコーティングされる。コーティングされた金属金型が好ましいが、薄壁プラスチック金型が溶液を支持するための好都合な代替品となりえる。このようなプラスチック金型には、例えばポリ塩化ビニル、ポリスチレン、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共ポリマー、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン及びポリオレフィンから射出成型、マシニング又は熱成形により形成された金型が含まれるが、これらに限定されないと思われる。断熱性部材の局所的設置と組み合わせた金属金型の利点は、これらにより凍結スポンジ内部の熱流及び構造の制御が向上するという点である。熱流制御におけるこの進歩は、金型内の熱伝導性及び断熱性部材の設置時に生じる熱伝導性の大きな差に起因する。
(3. Freezing of aqueous chitosan solution)
Next (see FIG. 14 Procedure C), the chitosan biomaterial that is generally in this acidic solution and degassed as described above is then subjected to a freezing procedure. Freezing is preferably performed by cooling the chitosan biomaterial solution supported in the mold and lowering the temperature of the solution from room temperature to a final temperature below the freezing point. More preferably, the freezing procedure is performed on a plate freezer to introduce a thermal gradient through the chitosan solution in the mold due to the loss of heat through the cooling surface of the plate. Preferably, the plate cooling surface is in good thermal contact with the mold. Preferably, the temperature of the chitosan solution and mold should be approximately room temperature before contacting the plate freezer surface. Preferably, the surface temperature of the plate freezer is −10 ° C. or less before the introduction of the mold + solution. Preferably, the thermal mass of the mold + solution is less than the thermal mass of the plate freezer shelf + heat transfer fluid. Preferably, the mold is formed from, for example, a metal member such as iron, nickel, silver, copper, aluminum, aluminum alloy, titanium, titanium alloy, vanadium, molybdenum, gold, rhodium, palladium, platinum and / or combinations thereof. However, it is not limited to these. The mold also has an inert metal coating on the thin film, such as titanium, chromium, tungsten, vanadium, nickel, molybdenum, gold and platinum, to prevent reaction of the acid component of the chitosan solution with the chitosan salt matrix. May also be coated. The use of an insulating coating or member with a metal mold may control heat transfer within the mold. Preferably, the mold surface does not bind to the frozen chitosan solution. The inner surface of the mold is preferably coated with a thin film permanently bonded fluorinated release coating formed from polytetrafluoroethylene (Teflon), fluorinated ethylene polymer (FEP) or other fluorinated polymer material. Although a coated metal mold is preferred, a thin wall plastic mold can be a convenient alternative to support the solution. Such plastic molds include, for example, molds formed by injection molding, machining or thermoforming from polyvinyl chloride, polystyrene, acrylonitrile-butadiene-styrene copolymer, polyester, polyamide, polyurethane and polyolefin, It seems that it is not limited to these. The advantage of metal molds combined with local installation of heat insulating members is that they improve control of heat flow and structure inside the frozen sponge. This advance in heat flow control is due to the large difference between the thermal conductivity in the mold and the thermal conductivity that occurs during installation of the thermal insulation member.

キトサン溶液をこのような方法で凍結することにより、創傷包帯製品の好ましい構造が製造可能となる。   By freezing the chitosan solution in this way, the preferred structure of the wound dressing product can be produced.

以下に示す通り、プレート凍結温度は最終キトサン母材12の構造及び機械的特性に影響する。プレート凍結温度は、好ましくは約−10℃以下、より好ましくは約−20℃以下、最も好ましくは約−30℃以下であるのがよい。−10℃で凍結する場合、非圧縮性キトサン母材12の構造は極めて開放的であり、開放スポンジ構造全体に渡り垂直となる。−25℃で凍結すると、非圧縮性キトサン母材12の構造はより閉鎖的になるが、なお垂直のままである。−40℃で凍結すると、非圧縮性キトサン母材12の構造は閉鎖され、垂直ではなくなる。代わりに、キトサン母材12は、より多くの強化された相互メッシュ状態の構造を有する。キトサン母材12の接着/粘着密封特性は、より低温の凍結温度を使用するほど向上することが判明している。約−40℃の凍結温度であれば、優れた接着/粘着特性を有するキトサン母材12の構造を形成することができる。   As shown below, the plate freezing temperature affects the structure and mechanical properties of the final chitosan matrix 12. The plate freezing temperature is preferably about −10 ° C. or lower, more preferably about −20 ° C. or lower, and most preferably about −30 ° C. or lower. When frozen at −10 ° C., the structure of the incompressible chitosan matrix 12 is very open and vertical throughout the open sponge structure. When frozen at −25 ° C., the structure of the incompressible chitosan matrix 12 becomes more closed but still remains vertical. When frozen at −40 ° C., the structure of the incompressible chitosan matrix 12 is closed and not vertical. Instead, the chitosan matrix 12 has a more reinforced intermeshed structure. It has been found that the adhesive / adhesive sealing properties of the chitosan matrix 12 improve as a lower freezing temperature is used. If the freezing temperature is about −40 ° C., the structure of the chitosan base material 12 having excellent adhesive / adhesive properties can be formed.

凍結手順では、所定時間にわたり温度を低下させる場合がある。例えば、キトサン生物材料溶液の凍結温度は、約90分〜約160分にわたり約−0.4℃/mm〜約−0.8℃/mmの一定の温度低下勾配でプレートを冷却することにより、室温から−45℃まで低下させる場合がある。   The freezing procedure may reduce the temperature over a predetermined time. For example, the freezing temperature of the chitosan biomaterial solution can be achieved by cooling the plate with a constant temperature ramp from about −0.4 ° C./mm to about −0.8 ° C./mm over a period of about 90 minutes to about 160 minutes. The temperature may be lowered from room temperature to -45 ° C.

(4.キトサン/氷母材の凍結乾燥)
凍結キトサン/氷母材は、凍結物質の間隙内から水分を除去することが望ましい(図14手順Dを参照)。この水分除去手順は、凍結キトサン生物材料の構造的完全性を損なうことなく達成される。これは最終的なキトサン母材12の構造的配置を破壊する可能性がある液相の生成を伴うことなく達成される。即ち、凍結キトサン生物材料中の氷は、中間的な液相を形成することなく、固体凍結相から気相に至る(昇華する)。昇華した気体は、凍結キトサン生物材料よりも大幅に低い温度で真空濃縮チャンバー内にて氷として捕獲される。
(4. Freeze-drying of chitosan / ice base material)
The frozen chitosan / ice base material desirably removes moisture from the interstices of the frozen material (see Procedure D in FIG. 14). This moisture removal procedure is accomplished without compromising the structural integrity of the frozen chitosan biomaterial. This is accomplished without the generation of a liquid phase that can destroy the structural arrangement of the final chitosan matrix 12. That is, the ice in the frozen chitosan biomaterial goes from the solid frozen phase to the gas phase (sublimates) without forming an intermediate liquid phase. The sublimated gas is trapped as ice in a vacuum concentration chamber at a temperature significantly lower than that of the frozen chitosan biomaterial.

この水分除去手順を実施する好ましい態様は、凍結乾燥によるものである。凍結キトサン生物材料の凍結乾燥は、凍結キトサン生物材料を更に冷却することにより行うことができる。一般的には、その後に真空が印加される。次に、この真空を印加した凍結キトサン生物材料を徐々に加熱する場合がある。   A preferred embodiment for performing this moisture removal procedure is by lyophilization. Freeze-drying of the frozen chitosan biological material can be performed by further cooling the frozen chitosan biological material. Generally, a vacuum is subsequently applied. Next, the frozen chitosan biological material to which this vacuum is applied may be gradually heated.

より詳細には、凍結キトサン生物材料は、好ましくは少なくとも約1時間、より好ましくは少なくとも約2時間、最も好ましくは少なくとも約3時間にわたり、好ましくは約−15℃、より好ましくは約−25℃、最も好ましくは約−45℃にて、その後の凍結に付す場合がある。この手順の後、約−45℃、より好ましくは約−60℃、最も好ましくは約−85℃未満の温度でコンデンサーの冷却を行う。次に、好ましくは最大約100mTorr、より好ましくは最大約150mTorr、最も好ましくは最大約200mTorrの量の真空を印加する。この真空を印加した凍結キトサン材料は、好ましくは少なくとも約1時間、より好ましくは少なくとも約5時間、最も好ましくは少なくとも約10時間にわたり、好ましくは約−25℃、より好ましくは約−15℃、最も好ましくは約−10℃にて加熱することができる。   More specifically, the frozen chitosan biological material preferably has a duration of at least about 1 hour, more preferably at least about 2 hours, most preferably at least about 3 hours, preferably at about -15 ° C, more preferably at about -25 ° C. Most preferably, it may be subjected to subsequent freezing at about -45 ° C. After this procedure, the condenser is cooled at a temperature of about -45 ° C, more preferably about -60 ° C, and most preferably less than about -85 ° C. Next, a vacuum is preferably applied in an amount of up to about 100 mTorr, more preferably up to about 150 mTorr, and most preferably up to about 200 mTorr. The frozen chitosan material to which this vacuum is applied is preferably at least about 1 hour, more preferably at least about 5 hours, most preferably at least about 10 hours, preferably about -25 ° C, more preferably about -15 ° C, most preferably Preferably it can heat at about -10 degreeC.

更に凍結乾燥は、真空圧を約200mTorrに維持しながら、好ましくは少なくとも約36時間、より好ましくは少なくとも約42時間、最も好ましくは少なくとも約48時間にわたり、好ましくは約20℃、より好ましくは約15℃、最も好ましくは約10℃のシェルフ温度にて行われる。   Furthermore, the lyophilization is preferably performed for at least about 36 hours, more preferably at least about 42 hours, most preferably at least about 48 hours, preferably at about 20 ° C., more preferably about 15 while maintaining the vacuum pressure at about 200 mTorr. C., most preferably at a shelf temperature of about 10.degree.

(5.キトサン母材の稠密化)
稠密化前のキトサン母材(密度約0.03g/cm)は、「非圧縮性キトサン母材」と呼ばれる。この非圧縮性母材は血液中に急速に溶解し、不良な機械的特性を有していることから、止血には有効でない。キトサン生物材料は必ず圧縮される(図16手順Eを参照)。加熱プラテンによる親水性母材ポリマー表面に対する通常の圧縮負荷を使用することで、乾燥「非圧縮性」キトサン母材12を圧縮して母材の厚さを低減し、母体の密度を増大させることができる。場合により「稠密化」と略称される圧縮手順は、キトサン母材12の接着強度、粘着強度及び溶解耐性を顕著に増大させる。閾値密度(約0.1g/cm)を超えて圧縮され、且つ適切に凍結されたキトサン母材12は、37℃の流動血液中には容易に溶解しない。
(5. Densification of chitosan base material)
The chitosan matrix (density about 0.03 g / cm 3 ) before densification is called “incompressible chitosan matrix”. This incompressible matrix is not effective for hemostasis because it dissolves rapidly in the blood and has poor mechanical properties. Chitosan biological material is necessarily compressed (see procedure E in FIG. 16). Compress dry “non-compressible” chitosan matrix 12 to reduce matrix thickness and increase matrix density by using normal compression load on hydrophilic matrix polymer surface with heated platen Can do. The compression procedure, sometimes abbreviated as “densification”, significantly increases the adhesive strength, tack strength and dissolution resistance of the chitosan matrix 12. Chitosan matrix 12 that has been compressed above the threshold density (about 0.1 g / cm 3 ) and properly frozen does not dissolve easily in flowing blood at 37 ° C.

圧縮温度は、好ましくは約60℃以上であるのがよく、より好ましくは約75℃以上、約85℃以下であるのがよい。   The compression temperature is preferably about 60 ° C or higher, more preferably about 75 ° C or higher and about 85 ° C or lower.

稠密化の後、母材12の基部(「活性」)表面(即ち組織に曝露されている表面)において、母材12の密度は、母材12の上部表面(裏打材14が適用されている面)と異なっていてもよい。例えば、活性表面で測定した平均密度が0.2g/cmの最も好ましい密度値又はほぼ最も好ましい密度値である一般的な母材12において、上部表面で測定した平均密度は、顕著に低値、例えば0.05g/cmとなる。稠密化母材12に関する本明細書に記載した所望の密度範囲は、血液、流体又は水分への曝露が最初に起こる母材12の活性側近傍に存在することを意図している。 After densification, at the base (“active”) surface of the base material 12 (ie, the surface exposed to the tissue), the density of the base material 12 is the upper surface of the base material 12 (the backing material 14 is applied). Surface). For example, the average density measured at the upper surface in a typical matrix 12 where the average density measured at the active surface is the most preferred density value of 0.2 g / cm 3 or almost the most preferred density value is significantly lower. For example, 0.05 g / cm 3 . The desired density range described herein for the densified matrix 12 is intended to be near the active side of the matrix 12 where exposure to blood, fluid or moisture first occurs.

稠密化されたキトサン生物材料は次に、好ましくは約75℃の温度まで、より好ましくは約80℃の温度まで、最も好ましくは約85℃の温度まで、キトサン母材12をオーブンで加熱することにより予備コンディショニングする。予備コンディショニングは、一般的に約0.25時間まで、好ましくは約0.35時間まで、より好ましくは約0.45時間まで、最も好ましくは約0.50時間まで行われる。この予備コンディショニング手順は、接着特性の20〜30%の損失における僅少な犠牲で溶解耐性の更に顕著な向上をもたらす。   The densified chitosan biological material is then heated in an oven to a temperature of preferably about 75 ° C., more preferably to a temperature of about 80 ° C., most preferably to a temperature of about 85 ° C. Preconditioning with Preconditioning is generally performed for up to about 0.25 hours, preferably up to about 0.35 hours, more preferably up to about 0.45 hours, and most preferably up to about 0.50 hours. This preconditioning procedure results in a more noticeable improvement in dissolution resistance at a slight cost at a loss of 20-30% of the adhesive properties.

(6.稠密化されたキトサン母材への裏打材の固定)
裏打材14は抗微生物バリアパッドアセンブリ10を形成するためにキトサン母材12に固定する(図14手順Gを参照)。裏打材14は、キトサン母材12の上層と直接接着することにより、連結又は結着することができる。或いは、3M9942アクリレート皮膚接着剤又はフィブリン糊又はシアノアクリレート糊のような接着剤を使用することもできる。
(6. Fixing of backing material to densified chitosan base material)
The backing material 14 is secured to the chitosan matrix 12 to form the antimicrobial barrier pad assembly 10 (see Procedure G in FIG. 14). The backing material 14 can be connected or bound by directly adhering to the upper layer of the chitosan base material 12. Alternatively, an adhesive such as 3M9942 acrylate skin adhesive or fibrin glue or cyanoacrylate glue can be used.

(7.パウチ内への封入)
抗微生物バリアパッドアセンブリ10はその後、望ましくはアルゴン又は窒素ガスの何れかのような不活性ガスでパージされ、真空印加され、ヒートシールされたパウチ16にパッケージ化することができる(図14手順Hを参照)。パウチ16は、長期間(少なくとも24ヶ月)にわたり内部の内容物の滅菌性を維持し、同じ期間にわたり水分及び大気ガスの浸潤に対して極めて高度なバリアをもたらす。
(7. Encapsulation in pouch)
The antimicrobial barrier pad assembly 10 can then be packaged in a pouch 16 that is preferably purged with an inert gas such as either argon or nitrogen gas, applied with a vacuum, and heat sealed (FIG. 14 Procedure H). See). The pouch 16 maintains the sterility of the internal contents for an extended period (at least 24 months) and provides a very high barrier to moisture and atmospheric gas infiltration over the same period.

(8.滅菌)
パウチ封入後、処理した抗微生物バリアパッドアセンブリ10は、望ましくは滅菌手順に付す(図14手順Iを参照)。抗微生物バリアパッドアセンブリ10は、多くの方法で滅菌することができる。例えば、好ましい方法には放射線照射、例えばガンマ線照射によるものがあり、これにより創傷包帯の血液溶解耐性、引っ張り特性及び接着特性が更に増強される。放射線照射は、少なくとも約5kGy、より好ましくは少なくとも約10kGy、最も好ましくは少なくとも約15kGyのレベルで行うことができる。
(8. Sterilization)
After the pouch encapsulation, the treated antimicrobial barrier pad assembly 10 is preferably subjected to a sterilization procedure (see Procedure I in FIG. 14). The antimicrobial barrier pad assembly 10 can be sterilized in a number of ways. For example, a preferred method is by irradiation, such as gamma irradiation, which further enhances the hemolysis resistance, tensile properties and adhesive properties of the wound dressing. Irradiation can be performed at a level of at least about 5 kGy, more preferably at least about 10 kGy, and most preferably at least about 15 kGy.

(D.親水性ポリマー構造の適合性特性の改変)
使用直前に抗微生物バリアパッドアセンブリ10をそのパウチ16から取り出す(図4〜6を参照)。その低い水分含有量のため、抗微生物バリアパッドアセンブリ10はパウチ16から取り出すと比較的柔軟性がないように感じられる可能性があり、標的傷害部位の湾曲した不規則な表面にはすぐになじまない場合がある。標的傷害部位上への留置の前にパッドアセンブリ10を屈曲及び/又は成型する手順は、既に記載した通りであり、推奨される手順である。パッドアセンブリ10を成形する能力は、傷害血管にパッドアセンブリ10をじかに付着させることが重度の出血の制御には必要であることから、過度の出血を制御する場合には特に重要である。一般的には、このような出血血管は、不規則な形状の創傷内の深部に見られる。
(D. Modification of compatibility characteristics of hydrophilic polymer structure)
Immediately before use, the antimicrobial barrier pad assembly 10 is removed from its pouch 16 (see FIGS. 4-6). Due to its low moisture content, the antimicrobial barrier pad assembly 10 may feel relatively inflexible when removed from the pouch 16 and immediately adapts to the curved irregular surface of the target injury site. There may not be. The procedure for bending and / or molding the pad assembly 10 prior to placement on the target injury site is as previously described and is the recommended procedure. The ability to mold the pad assembly 10 is particularly important when controlling excessive bleeding, since the direct attachment of the pad assembly 10 to the injured blood vessel is necessary to control severe bleeding. In general, such bleeding blood vessels are found deep within irregularly shaped wounds.

パッドアセンブリ10が1例である親水性ポリマースポンジ構造では、構造が創傷の形状に合わせて成形され、傷害の伏在する不規則な表面とスポンジ構造の付着が達成されることから、構造が柔軟性及び適合性を有しているほど、引裂や破砕に対する耐性がより強くなる。引裂や破砕に対する耐性は、創傷の密封及び止血効果を維持することから、有利である。適合性及び柔軟性は、罅割れや多大なパッドアセンブリ10の溶解を伴うことなく、深いまたは断裂形状の創傷に対して親水性のポリマースポンジ構造(例えばパッドアセンブリ10)を負荷させる能力をもたらす。   In the hydrophilic polymer sponge structure in which the pad assembly 10 is an example, the structure is shaped according to the shape of the wound, and the irregular surface on which the injury lies is adhered to the sponge structure so that the structure is flexible. The more resistant and compatible, the more resistant to tearing and crushing. Resistance to tearing and crushing is advantageous because it maintains the wound sealing and hemostatic effect. Compatibility and flexibility provide the ability to load a hydrophilic polymer sponge structure (eg, pad assembly 10) to a deep or tear-shaped wound without cracking or extensive pad assembly 10 dissolution.

キトサンを有する溶液中の特定の可塑剤の使用により向上した柔軟性及び適合性は、特定の可塑剤はパッドアセンブリ10の別の構造的属性を変化させる可能性があることから、問題となる場合がある。例えば、キトサングルタミン酸及びキトサン乳酸はキトサン酢酸よりも柔軟である。しかし、グルタメート及びラクテートのキトサン酸塩は血液の存在下で急速に溶解するのに対し、キトサンのアセテート塩はそうではない。即ち、適合性及び柔軟性の向上は、頑健性及び溶解耐性の持続性の低下により相殺される。   Improved flexibility and compatibility through the use of certain plasticizers in solutions with chitosan may be problematic because certain plasticizers may alter other structural attributes of the pad assembly 10 There is. For example, chitosan glutamic acid and chitosan lactic acid are more flexible than chitosan acetic acid. However, glutamate and lactate chitosanates dissolve rapidly in the presence of blood, whereas chitosan acetate does not. That is, improved compatibility and flexibility are offset by a decrease in robustness and durability of dissolution resistance.

適合性及び柔軟性の向上は、頑健性及び溶解耐性の持続性という利益となる特徴を損失することなく、製造後の何れかの親水性ポリマースポンジ構造の機械的操作により達成できる。そのような機械的操作を製造後に達成できる幾つかの方法を以下に記載する。方法はキトサン母材12に関するものとして記載するが、方法は、キトサン母材12が一例にすぎない親水性ポリマースポンジ構造の如何なる形態とともに使用する場合にも広範に適用される。   Improved compatibility and flexibility can be achieved by mechanical manipulation of any hydrophilic polymer sponge structure after manufacture without losing the beneficial features of robustness and durability of dissolution resistance. Several methods by which such mechanical manipulation can be achieved after manufacture are described below. Although the method is described as relating to a chitosan matrix 12, the method is widely applicable when the chitosan matrix 12 is used with any form of hydrophilic polymer sponge structure, which is only one example.

(1.親水性ポリマースポンジ構造の制御された微小破壊)
キトサン母材12のような親水性ポリマースポンジ構造のサブ構造の制御された微小破壊は、乾燥パッドアセンブリ10の系統的機械的予備コンディショニングにより達成することができる。パッドアセンブリ10のこの形態の制御された機械的予備コンディショニングは、使用時のパッドアセンブリ10の著しい不良を招くことなく、柔軟性及び適合性の向上を達成することができる。
(1. Controlled microfracture of hydrophilic polymer sponge structure)
Controlled microfracture of a hydrophilic polymer sponge structure substructure such as the chitosan matrix 12 can be achieved by systematic mechanical preconditioning of the drying pad assembly 10. This form of controlled mechanical preconditioning of the pad assembly 10 can achieve increased flexibility and conformance without incurring significant failure of the pad assembly 10 in use.

望ましくは、図15に示す通り、パッドアセンブリ10(即ちキトサン母材12)の活性前面を垂直に維持し、深さ1〜1.5mmの手作業により繰り返す手指の押し付け動作48を表面全体に適用することができる。局所的な圧力印加の後、図16Aに示す通り、方形のパッドアセンブリ10の一端を、活性前面を垂直に保持しながら、直径7.5cm×長さ12cmのシリンダー50の側面に接着することができる。次にシリンダー50をパッドアセンブリ10に巻きつけ、パッドアセンブリ10に直径7.5cmの凹部を作成する。シリンダー50を取り外し、パッドアセンブリ10を90度回転(図16Bを参照)させて更に別の直径7.5cmの凹部をパッドアセンブリ10に作成する。この処理の後、パッドアセンブリ10を裏返す(即ち、裏打材14はここで直立する)(図17A及び18Bを参照)ことにより、90度オフセットの直径7.5cmの凹部をパッドアセンブリ10の裏打材14に形成できるようにする。本明細書に記載するパッドアセンブリ10の操作は、最終出荷パッケージ内への投入及び密封直前の加工時に機械的に実施されることが想定される。   Preferably, as shown in FIG. 15, the active front surface of the pad assembly 10 (i.e., the chitosan base material 12) is kept vertical, and a finger pressing operation 48 that is repeated manually by a depth of 1 to 1.5 mm is applied to the entire surface. can do. After local pressure application, as shown in FIG. 16A, one end of the square pad assembly 10 can be adhered to the side of a cylinder 50 that is 7.5 cm in diameter and 12 cm in length while holding the active front face upright. it can. Next, the cylinder 50 is wound around the pad assembly 10 to form a recess having a diameter of 7.5 cm in the pad assembly 10. The cylinder 50 is removed and the pad assembly 10 is rotated 90 degrees (see FIG. 16B) to create another 7.5 cm diameter recess in the pad assembly 10. After this treatment, the pad assembly 10 is flipped over (ie, the backing material 14 stands upright here) (see FIGS. 17A and 18B) so that the recess of 7.5 cm in diameter with a 90 degree offset is formed on the backing material of the pad assembly 10. 14 so that it can be formed. It is envisioned that the operation of the pad assembly 10 described herein is performed mechanically upon loading into the final shipping package and processing immediately prior to sealing.

上述の機械的予備コンディショニングは、シリンダー上の手指による探索及び/又は牽引による予備コンディショニングに限定されない。予備コンディショニングには又、スポンジの止血効果の多大な損失を伴うことなく増強されたスポンジの屈曲率をもたらす何れかの親水性ポリマースポンジ構造内部における機械的変化を与える何れかの技法が含まれる場合もある。このような予備コンディショニングには、何れかの親水性ポリマースポンジ構造の機械的操作が含まれ、例えば屈曲、捻転、回転、振動、探索、圧縮、伸長、振とう又は混練が含まれるが、これらに限定されない。   The mechanical preconditioning described above is not limited to preconditioning by searching and / or towing with fingers on the cylinder. Preconditioning may also include any technique that provides mechanical changes within any hydrophilic polymer sponge structure that results in enhanced sponge flexion without significant loss of sponge hemostatic effect. There is also. Such preconditioning includes the mechanical manipulation of any hydrophilic polymer sponge structure, including, for example, bending, twisting, rotating, vibrating, searching, compressing, stretching, shaking or kneading. It is not limited.

(2.親水性ポリマースポンジ構造の制御された微小構造)
所定の親水性ポリマースポンジ構造内の制御された微小構造(深型レリーフパターンの形成による)は、使用時のパッドアセンブリ10の著しい不良を招くことなく、柔軟性及び適合性の向上を達成することができる。キトサン母材12に関しては、キトサン母材12の活性表面上又は裏打材14上の何れか、又は両面において深型レリーフパターンを形成することができる。
(2. Controlled microstructure of hydrophilic polymer sponge structure)
A controlled microstructure within a given hydrophilic polymer sponge structure (due to the formation of a deep relief pattern) achieves improved flexibility and conformance without incurring significant failure of the pad assembly 10 in use. Can do. With respect to the chitosan matrix 12, a deep relief pattern can be formed either on the active surface of the chitosan matrix 12 or on the backing material 14, or on both sides.

図18A及び18Bに示す通り、深型の(0.25〜0.50cm)レリーフ表面パターン52(微小構造の表面)は、80℃におけるスポンジ熱圧縮によりパッドアセンブリ10において形成できる。スポンジ熱圧縮は制御されたヒーターアセンブリ56を包含するポジレリーフプレスプラテン54を使用して実施できる。使用できるレリーフパターン52の型の種々の代表例を図24A〜24Dに示す。ネガレリーフパターンは加熱プラテン54に連結したポジレリーフから形成される。   As shown in FIGS. 18A and 18B, a deep (0.25-0.50 cm) relief surface pattern 52 (microstructured surface) can be formed in the pad assembly 10 by sponge thermal compression at 80 ° C. Sponge thermal compression can be performed using a positive relief press platen 54 that includes a controlled heater assembly 56. Various representative examples of types of relief patterns 52 that can be used are shown in FIGS. The negative relief pattern is formed from a positive relief connected to the heating platen 54.

パターン52の目的は、レリーフパターンが局部ヒンジとよく似た機能を果たすことで全長方向の屈曲性が向上するように、レリーフ52と直交する方向の屈曲抵抗を低減して乾燥パッドアセンブリの適合性を向上させることである。   The purpose of the pattern 52 is to reduce the bending resistance in the direction orthogonal to the relief 52 so that the relief pattern functions much like a local hinge and thus the flexibility in the full length direction is reduced, and the suitability of the dry pad assembly. It is to improve.

このレリーフ52はパッドアセンブリ10の裏打材14には適用するが、傷害の密封及び局所的な血塊形成の促進により止血をもたらす役割を果たすキトサン母材12には適用しないことが好ましい。基部のキトサン母材12における微小構造の深型レリーフパターン52は、キトサン母材12を介して血液が退避するためのチャンネルを与えることにより、密封性の損失に備えることができる。   This relief 52 is preferably applied to the backing material 14 of the pad assembly 10 but not to the chitosan matrix 12 which serves to provide hemostasis by sealing the injury and promoting local clot formation. The deep relief pattern 52 of the microstructure in the base chitosan base material 12 can provide for a loss of sealing performance by providing a channel for blood to escape through the chitosan base material 12.

この可能性を低減するために、図24E及び24Fに示す型の別のレリーフパターン52を基部レリーフにおいて使用してよく、これは密封性の損失をもたらす可能性がより低い。従って、レリーフ52は母材の基部において使用してよいが、裏打材14又は母材の上部表面におけるその使用と比べて好適度はなお低いままである。スポンジ圧縮時に上部及び底部のプラテンに連結した2つのポジレリーフ表面を使用することで、パッドアセンブリ10の上部表面及び底面にレリーフパターンを同時に適用することも可能である。しかし、キトサン母材12の上部表面に1つのポジレリーフを使用することで単一の深型レリーフを作成するのがより好ましい。   To reduce this possibility, another relief pattern 52 of the type shown in FIGS. 24E and 24F may be used in the base relief, which is less likely to result in a loss of sealing. Accordingly, the relief 52 may be used at the base of the base material, but the suitability remains low compared to its use on the backing material 14 or the upper surface of the base material. By using two positive relief surfaces connected to the top and bottom platens during sponge compression, the relief pattern can be applied simultaneously to the top and bottom surfaces of the pad assembly 10. However, it is more preferable to create a single deep relief by using one positive relief on the upper surface of the chitosan matrix 12.

(実施例2)
機械的屈曲試験を被験パッドアセンブリ(各々10cm×10cm×0.55cm、使用した接着性裏打材14は3M1774Tポリエチレンフォーム医療用テープ、厚さ0.056cm)に対して実施した。1つのパッドアセンブリ10(パッド1)は、主に垂直のラメラ構造を有するキトサン母材12を備えていた(即ち、上述の通り、より高い相対凍結温度で製造)。その他のパッドアセンブリ10(パッド2)は、主に水平の相互メッシュのラメラ構造を有するキトサン母材12を備えていた(即ち、上述の通り、より低い相対凍結温度で製造)。
(Example 2)
A mechanical flex test was performed on the test pad assemblies (each 10 cm × 10 cm × 0.55 cm, the adhesive backing 14 used was 3M1774T polyethylene foam medical tape, thickness 0.056 cm). One pad assembly 10 (pad 1) was provided with chitosan matrix 12 having a predominantly vertical lamellar structure (ie, manufactured at a higher relative freezing temperature as described above). The other pad assembly 10 (pad 2) was provided with a chitosan matrix 12 having a predominantly horizontal intermesh lamellar structure (ie, manufactured at a lower relative freezing temperature as described above).

パッド1及び2の各々を半分に切断した。各圧縮キトサンパッド1及び2の2枚の半型(5cm×10cm×0.55cm)を80℃で局所圧縮し、図19Aの形態で裏打材14上にレリーフパターンを作成した。パッド1及び2のもう一方の半型は未処理のままとし、対照として使用した。   Each of pads 1 and 2 was cut in half. Two half dies (5 cm × 10 cm × 0.55 cm) of each compressed chitosan pad 1 and 2 were locally compressed at 80 ° C. to form a relief pattern on the backing material 14 in the form of FIG. 19A. The other half of pads 1 and 2 was left untreated and used as a control.

メスを使用してパッドアセンブリ10の各半型から3つの試験片(10cm×1.27cm×0.55cm)を切り出し、これらの試験片を3点屈曲性試験に付した。試験片は上部表面に深さ0.25cm×幅0.25cmのレリーフ刻印を有していた。各刻印はその近隣刻印から1.27cm離れていた。50Nロードセル付Instron1軸メカニカルテスター5844型で3点屈曲性試験を実施することにより、スパン5.8cm、クロスヘッドスピード0.235cm/sで、厚さ0.55cmの試験片の屈曲率を測定した。屈曲負荷は2つのパッド1及び2(処理及び未処理)について中点の屈曲変位に対してプロットし、それぞれ図20A及び20Bに示した。パッド1及び2(処理及び未処理)の処理及び未処理の試験片の屈曲率をそれぞれ図9A及び9Bに示す。   Three test pieces (10 cm × 1.27 cm × 0.55 cm) were cut from each half of the pad assembly 10 using a scalpel, and these test pieces were subjected to a three-point flexibility test. The test piece had a relief stamp having a depth of 0.25 cm and a width of 0.25 cm on the upper surface. Each stamp was 1.27 cm away from its neighboring stamp. By performing a three-point bendability test using an Instron uniaxial mechanical tester 5844 type with a 50N load cell, the bending rate of a test piece having a thickness of 0.55 cm was measured at a span of 5.8 cm and a crosshead speed of 0.235 cm / s. . The flex load was plotted against midpoint flex displacement for the two pads 1 and 2 (treated and untreated) and are shown in FIGS. 20A and 20B, respectively. 9A and 9B show the flexures of the treated and untreated specimens of pads 1 and 2 (treated and untreated), respectively.

屈曲試験により、乾燥パッドアセンブリ10の何れかの型の制御された微小構造による柔軟性の有意な向上が示されている。   Bending tests show a significant improvement in flexibility due to the controlled microstructure of either type of dry pad assembly 10.

Figure 2008525112
(3.親水性ポリマースポンジ構造における制御された垂直チャンネル形成)
キトサン母材12が一例である所定の親水性ポリマースポンジ構造の塊に進入及び通過する血流の制御された導入は、向上した初期構造の適合性のため、及び、構造の溶解に対する耐性の持続性のためにも望ましいものである。所定の親水性ポリマースポンジ構造内への垂直チャンネルの制御された形成は、使用時の構造の粗放な誤作動を発生することなく、柔軟性及び適合性の向上を達成できる。
Figure 2008525112
(3. Controlled vertical channel formation in hydrophilic polymer sponge structure)
Controlled introduction of blood flow into and through a given hydrophilic polymer sponge structure mass, for which chitosan matrix 12 is an example, is due to improved initial structure compatibility and sustained resistance to dissolution of the structure. It is also desirable for sex. Controlled formation of vertical channels within a given hydrophilic polymer sponge structure can achieve increased flexibility and suitability without causing a crude malfunction of the structure in use.

親水性ポリマースポンジ構造の塊に進入及び通過する血流の制御された導入は、向上した構造の初期適合性のため、及び、構造の溶解に対する耐性の持続性のためにも望ましいものである。親水性ポリマースポンジ構造への血液吸収の向上は、構造内へ垂直チャンネルを導入することにより達成できる。チャンネルの横断面積、チャンネル深さ、及びチャンネル数密度は、血液吸収の適切な速度及び親水性ポリマースポンジ構造への血液吸収の分布を確保するために制御できる。キトサン母材12に関しては、一般的に5g〜15gの血液吸収を伴うキトサン母材12嵩の200%増大により、7MPaから2MPaまでほぼ72%の屈曲率の低下が起こる場合がある。更に又、キトサン母材12への血液の制御された導入により、母材の粘着性の向上がもたらされる場合がある。   Controlled introduction of blood flow into and through the mass of the hydrophilic polymer sponge structure is also desirable for improved initial conformability of the structure and for sustained resistance to dissolution of the structure. Improved blood absorption into the hydrophilic polymer sponge structure can be achieved by introducing vertical channels into the structure. Channel cross-sectional area, channel depth, and channel number density can be controlled to ensure the proper rate of blood absorption and the distribution of blood absorption into the hydrophilic polymer sponge structure. With respect to the chitosan base material 12, there is a case where a decrease in the bending rate of approximately 72% from 7 MPa to 2 MPa may occur due to a 200% increase in the bulk of the chitosan base material 12 that generally involves blood absorption of 5 to 15 g. Furthermore, the controlled introduction of blood into the chitosan matrix 12 may result in improved matrix adhesion.

親水性ポリマー母材の強度のこのような向上は、同母材との血小板及び赤血球のような血液成分の反応によるものである。スポンジ構造内への血液の導入、並びにスポンジ構造と血液成分が反応して血液と親水性ポリマースポンジ構造の「アマルガム」が生成される時間の経過の後、それ以降のスポンジ構造は体液中の溶解に対して耐性を備えることになり、特にキトサン酸塩母材の場合には、食塩水の導入によって容易に溶解できなくなる。一般的に、特にキトサン酸塩母材の場合、血液と親水性ポリマースポンジ構造の反応の前に食塩水を導入することで、親水性ポリマースポンジ構造の急速な膨潤、ゲル化及び溶解が誘発される。   Such an increase in the strength of the hydrophilic polymer matrix is due to the reaction of blood components such as platelets and red blood cells with the matrix. After the introduction of blood into the sponge structure and the passage of time when the sponge structure and blood components react to form blood and a hydrophilic polymer sponge structure “amalgam”, the subsequent sponge structure dissolves in body fluids In particular, in the case of a chitosanate base material, it cannot be easily dissolved by introducing saline. In general, especially in the case of chitosanate matrix, the introduction of saline prior to the reaction of blood with the hydrophilic polymer sponge structure induces rapid swelling, gelation and dissolution of the hydrophilic polymer sponge structure. The

しかし、キトサン母材12のような所定の親水性ポリマースポンジ構造内への血液の過剰な導入により、流体化の崩壊がもたらされる場合がある。従って、平均チャンネル横断面積、平均チャンネル深さ、及びチャンネル数密度は、血液吸収の速度が親水性ポリマースポンジ構造の構造を犠牲にすることがないように制御しなければならない。   However, excessive introduction of blood into a given hydrophilic polymer sponge structure such as the chitosan matrix 12 may result in disruption of fluidization. Therefore, the average channel cross-sectional area, average channel depth, and channel number density must be controlled so that the rate of blood absorption does not sacrifice the structure of the hydrophilic polymer sponge structure.

親水性ポリマースポンジ構造における垂直チャンネルの制御された分布は、スポンジ構造配合物の凍結手順の間に達成することができ、或いは圧縮(稠密化)手順の間のスポンジ構造の穿孔により機械的に達成される場合がある。   Controlled distribution of vertical channels in the hydrophilic polymer sponge structure can be achieved during the freezing procedure of the sponge structure formulation or mechanically achieved by perforation of the sponge structure during the compression (densification) procedure. May be.

基部核化凍結手順では、残留ガスによる凍結溶液の過飽和により、その溶液中に垂直チャンネルを導入することができる。同ガスは、凍結を開始すると、金型内の溶液の基部において気泡形成の核となる。気泡は凍結手順の間に溶液を通って上昇し、垂直チャンネルを保持する。得られたスポンジ母材内のチャンネルは、凍結乾燥中のチャンネル周囲の氷の昇華により保存される。   In the base nucleation freezing procedure, vertical channels can be introduced into the solution by supersaturation of the frozen solution with residual gas. When freezing begins, the gas becomes the core of bubble formation at the base of the solution in the mold. Bubbles rise through the solution during the freezing procedure, holding the vertical channel. The resulting channels in the sponge matrix are preserved by sublimation of ice around the channels during lyophilization.

或いは、チャンネルは金型の基部において垂直の棒材の配置により凍結手順の間に形成される場合がある。好ましくは、金型は、例えば金属部材、例えば鉄、ニッケル、銀、銅、アルミニウム、アルミニウム合金、チタン、チタン合金、バナジウム、モリブデン、金、ロジウム、パラジウム、白金及び/又はこれらの組み合わせから形成されるが、これらに限定されない。金属棒材は、好ましくは、例えば金属部材、例えば鉄、ニッケル、銀、銅、アルミニウム、アルミニウム合金、チタン、チタン合金、バナジウム、モリブデン、金、パラジウム、ロジウム又は白金及び/又はこれらの組み合わせから形成されるが、これらに限定されない。金型は又、キトサン溶液の酸成分とキトサン塩母材の反応が起こらないようにするために、薄膜の不活性の金属コーティング、例えばチタン、クロム、タングステン、バナジウム、ニッケル、モリブデン、金及び白金によりコーティングされる場合もある。断熱性のコーティング又は部材を金属金型及び垂直棒材と共に使用することで、金型内及び垂直棒材内の熱伝達を制御する場合がある。金属金型及び垂直金属棒材が好ましいが、プラスチックの金型及び垂直プラスチック金型棒材がチャンネル形成のための好都合な代替となり得る。断熱性部材の局所的設置と組み合わせた金属金型及びその金属棒材の利点は、これらにより凍結スポンジ構造内部の熱流及び構造の制御が向上するという点である。熱流制御におけるこの進歩は、金型内の熱伝導性及び断熱性部材の設置時に生じる熱伝導性の大きな差、及び棒材を通過する親水性ポリマースポンジ構造溶液の塊内に局所的熱勾配を生じさせる能力に起因する。   Alternatively, the channel may be formed during the freezing procedure by the placement of vertical bars at the base of the mold. Preferably, the mold is formed from, for example, a metal member such as iron, nickel, silver, copper, aluminum, aluminum alloy, titanium, titanium alloy, vanadium, molybdenum, gold, rhodium, palladium, platinum and / or combinations thereof. However, it is not limited to these. The metal rod is preferably formed from, for example, a metal member such as iron, nickel, silver, copper, aluminum, aluminum alloy, titanium, titanium alloy, vanadium, molybdenum, gold, palladium, rhodium or platinum and / or combinations thereof. However, it is not limited to these. The mold also has an inert metal coating on the thin film, such as titanium, chromium, tungsten, vanadium, nickel, molybdenum, gold and platinum, to prevent reaction of the acid component of the chitosan solution with the chitosan salt matrix. May also be coated. Insulating coatings or components may be used with metal molds and vertical bars to control heat transfer within the mold and vertical bars. Metal molds and vertical metal bars are preferred, but plastic molds and vertical plastic mold bars can be a convenient alternative for channel formation. An advantage of the metal mold and its metal bar combined with local installation of the heat insulating member is that it improves the control of heat flow and structure inside the frozen sponge structure. This advance in heat flow control creates a large difference in the thermal conductivity that occurs during installation of the thermal and thermal insulation members in the mold and local thermal gradients in the mass of hydrophilic polymer sponge structure solution that passes through the bar. Due to the ability to generate.

スポンジ構造を凍結乾燥した後、圧縮(稠密化)手順の間に垂直チャンネルを導入することができる。例えば図21A及び21Bに示す通り、圧縮固定具58は、スポンジ構造の基部において短い(深さ2.5mm)等しい間隔をおいた穿孔62を設けるためのピンクッションの幾何学模様のデバイス60を担持している。   After lyophilizing the sponge structure, vertical channels can be introduced during the compression (densification) procedure. For example, as shown in FIGS. 21A and 21B, the compression fixture 58 carries a pincushion geometric pattern device 60 for providing short (2.5 mm deep) equally spaced perforations 62 at the base of the sponge structure. is doing.

穿孔62は、親水性ポリマースポンジ構造の基部に侵入して通過する緩徐な制御された速度における血液の局所的浸潤を可能にするためのものである。この浸潤は、第1に血液による乾燥スポンジの可塑化による母材のより急速な柔軟性の変化を可能にすることを目的としている。第2に、母材を安定化させて体腔内に存在する後続溶解物質に抵抗するために母材を通過する血液のより均一な分散及び混合をもたらすことである。穿孔を有する基部表面が存在しない場合、1、6、16及び31分後には、血液は単に表面的にスポンジ構造に浸透するのみである(深さ<1.5mm)に対し、穿孔が存在すればその血液は31分後に1.8〜2.3mmの深さまで浸透することが観察される。穿孔のない母材と比べて穿孔の有る母材においては屈曲率のより急速な低下が結果として起こる。   The perforations 62 are intended to allow local infiltration of blood at a slow and controlled rate to penetrate and pass through the base of the hydrophilic polymer sponge structure. This infiltration is primarily intended to allow a more rapid change in the flexibility of the matrix due to plasticization of the dry sponge by blood. Second, it provides a more uniform distribution and mixing of the blood passing through the matrix to stabilize the matrix and resist subsequent dissolved substances present in the body cavity. In the absence of a base surface with perforations, after 1, 6, 16 and 31 minutes, blood only penetrates the sponge structure superficially (depth <1.5 mm), whereas perforations are present. For example, the blood is observed to penetrate to a depth of 1.8-2.3 mm after 31 minutes. A more rapid decrease in the bending rate results in a base material with perforations compared to a base material without perforations.

(II.組織包帯シートアセンブリ)
(A.概要)
図22には、組織包帯シートアセンブリ64を示す。前述の図1に示した抗微生物バリアパッドアセンブリ10と同様に、組織包帯シートアセンブリ64は、使用時において血液若しくは体液又は水分の存在下において組織に接着することができる。即ち、組織包帯シートアセンブリ64は又、出血又はその他の形態の体液の喪失に対して、組織の傷害又は外傷又は接触の部位の止血、密封及び/又は安定化のためにも使用できる。抗微生物バリアパッドアセンブリ10の場合と同様に、組織包帯シートアセンブリ64で処置される組織部位には、例えば動脈及び/又は静脈の出血、又は裂傷、又は流入/刺入創、又は組織穿孔、又はカテーテル挿入部位、又は熱傷、又は縫合が含まれても良い。組織包帯シートアセンブリ64は又、抗細菌及び/又は抗微生物及び/又は抗ウイルスの保護バリアを、組織処置部位及びその周囲に形成してもよい。
(II. Tissue dressing sheet assembly)
(A. Overview)
In FIG. 22, a tissue dressing sheet assembly 64 is shown. Similar to the antimicrobial barrier pad assembly 10 shown in FIG. 1 above, the tissue dressing sheet assembly 64 can adhere to tissue in the presence of blood or bodily fluids or moisture in use. That is, the tissue dressing sheet assembly 64 can also be used for hemostasis, sealing and / or stabilization at the site of tissue injury or trauma or contact against bleeding or other forms of fluid loss. As with the antimicrobial barrier pad assembly 10, the tissue site to be treated with the tissue dressing sheet assembly 64 may include, for example, arterial and / or venous bleeding, or laceration, or inflow / piercing wound, or tissue perforation, or Catheter insertion sites, or burns, or sutures may be included. The tissue dressing sheet assembly 64 may also form an antibacterial and / or antimicrobial and / or antiviral protective barrier at and around the tissue treatment site.

図22は、組織包帯シートアセンブリ64の使用前の状態を示す。図23に最もよく示されている通り、組織包帯シートアセンブリ64は、組織包帯母材68の層の間に封入される織布又は非織布のメッシュ素材のシート66を含む。組織包帯母材68はシート66を含浸している。組織包帯母材68は、望ましくは抗微生物バリアパッドアセンブリ10に関して記載した通り、キトサン母材12を含む。しかし、他の親水性ポリマースポンジ構造も使用できる。   FIG. 22 shows the tissue bandage sheet assembly 64 prior to use. As best shown in FIG. 23, the tissue dressing sheet assembly 64 includes a sheet 66 of woven or non-woven mesh material encapsulated between layers of tissue dressing matrix 68. The tissue dressing base material 68 is impregnated with the sheet 66. Tissue dressing matrix 68 desirably includes chitosan matrix 12 as described with respect to antimicrobial barrier pad assembly 10. However, other hydrophilic polymer sponge structures can be used.

組織包帯シートアセンブリ64の大きさ、形状及び構成は、所期の用途により異なってもよい。シートアセンブリ64は、直線、伸長、方形、円形、楕円、又はそれらの複合物又は組み合わせであってもよい。   The size, shape and configuration of the tissue dressing sheet assembly 64 may vary depending on the intended use. The sheet assembly 64 may be straight, elongated, square, circular, oval, or a composite or combination thereof.

組織包帯シートアセンブリ64は出血領域において親水性ポリマースポンジ構造の急速な適合性を達成する。組織包帯シートアセンブリ64は、好ましくは薄膜(パッドアセンブリ10と比べて)であり、厚さは0.5mm〜1.5mmの範囲である。シートアセンブリ64の薄膜強化構造の好ましい形態はキトサン母材12又はスポンジを含み、一般的なキトサン母材密度は0.01〜0.20g/cmであり、木綿ガーゼのような吸収性の包帯ネットにより強化されており、その結果、包帯厚さは1.5mm以下となる。 The tissue dressing sheet assembly 64 achieves a rapid conformity of the hydrophilic polymer sponge structure in the bleeding region. The tissue dressing sheet assembly 64 is preferably a thin film (compared to the pad assembly 10) and has a thickness in the range of 0.5 mm to 1.5 mm. A preferred form of thin film reinforced structure for sheet assembly 64 includes chitosan matrix 12 or sponge, with a typical chitosan matrix density of 0.01-0.20 g / cm 3 and an absorbent bandage such as cotton gauze. It is strengthened by the net, so that the bandage thickness is 1.5 mm or less.

シートアセンブリ64は、多重シートフラット型70(図24Aに示す通り)中にパッケージ化するためのコンパクトシート型(例えば10cm×10cm×0.1cm)として、又は、コンパクトロール型シートフォーム72(図24Bに示す通り)中にパッケージ化するための伸長シート型(例えば10cm×150cm×0.1cm)として製造することができる。シート66はアセンブリ64の全体に渡って強化作用を示し、更に血液吸収のための親水性ポリマースポンジ構造の多大な比表面積を与える。織布又は非織布のシート66も又、全体的な親水性ポリマースポンジ構造を強化する作用を有する。   The sheet assembly 64 may be a compact sheet mold (eg, 10 cm × 10 cm × 0.1 cm) for packaging in a multiple sheet flat mold 70 (as shown in FIG. 24A) or a compact roll sheet sheet 72 (FIG. 24B). As a stretched sheet mold (for example, 10 cm × 150 cm × 0.1 cm). The sheet 66 exhibits a strengthening action throughout the assembly 64 and further provides a large specific surface area of the hydrophilic polymer sponge structure for blood absorption. The woven or non-woven sheet 66 also serves to reinforce the overall hydrophilic polymer sponge structure.

シート66は例えばガーゼ木綿メッシュのようなセルロース誘導物質から形成された織布及び非織布のメッシュ材を含むことができる。好ましい強化材には、合成及び天然のポリマーの吸収性低引張応力メッシュ及び/又は多孔性フィルム及び/又は多孔性スポンジ及び/又は編物が含まれるが、これらに限定されない。合成の生体分解性の材料には、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)、ポリ(ε−カプロラクトン)、ポリ(β−ヒドロキシ酪酸)、ポリ(β−ヒドロキシ吉草酸)、ポリジオキサノン、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(タルトロン酸)、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート及び上記したポリマーの合成に使用される単量体コポリマーが含まれるが、これらに限定されない。天然のポリマーには、セルロース、キチン、アルギン、澱粉、デキストラン、コラーゲン及び卵白が含まれるが、これらに限定されない。非分解性の合成強化材には、ポリエチレン、ポリエチレンコポリマー、ポリプロピレン、ポリプロピレンコポリマー、メタロセンポリマー、ポリウレタン、ポリ塩化ビニルポリマー、ポリエステル及びポリアミドが含まれるが、これらに限定されない。   The sheet 66 can include woven and non-woven mesh materials formed from a cellulose-derived material such as gauze cotton mesh. Preferred reinforcements include, but are not limited to, synthetic and natural polymer absorbent low tensile stress meshes and / or porous films and / or porous sponges and / or knitted fabrics. Synthetic biodegradable materials include poly (glycolic acid), poly (lactic acid), poly (ε-caprolactone), poly (β-hydroxybutyric acid), poly (β-hydroxyvaleric acid), polydioxanone, poly (ethylene oxide) ), Poly (malic acid), poly (tartronic acid), polyphosphazene, polyhydroxybutyrate and monomeric copolymers used in the synthesis of the above-described polymers. Natural polymers include, but are not limited to, cellulose, chitin, algin, starch, dextran, collagen and egg white. Non-degradable synthetic reinforcements include, but are not limited to, polyethylene, polyethylene copolymers, polypropylene, polypropylene copolymers, metallocene polymers, polyurethanes, polyvinyl chloride polymers, polyesters and polyamides.

(B.組織包帯シートアセンブリの使用)
薄膜シートアセンブリ64は極めて良好な適合性を有しており、傷害部位への親水性ポリマースポンジ構造(例えばキトサン母材12)の優れた密着を可能にする。シートの強化によりアセンブリ全体が強力に出血している領域において溶解耐性を備えることなる。シートアセンブリ64は圧力を使用することにより創傷部位内における親水性ポリマースポンジ構造(例えばキトサン母材12)の積層、圧縮及び/又はローリング、即ち「スタッフィング」(図25に示す通り)に適合しており、これにより強力な動脈及び静脈の出血に対して全体的構造を更に強化する。シート構造を自身上にスタッフィングすることにより、図32に示す通り、網目構造内で注入されている親水性ポリマー(例えばキトサン)との血液の相互作用は、創傷が特に深いかその他の理由により明らかに接触不可能である場合に、適用のために好都合となる。出血創傷内へのシートアセンブリ64のスタッフィング及びそれ自身上の圧縮化により、高度に接着性の不溶性で高度に順応した包帯形態が得られる。
(B. Use of tissue dressing sheet assembly)
The thin film sheet assembly 64 has very good compatibility and allows for excellent adhesion of the hydrophilic polymer sponge structure (eg, chitosan matrix 12) to the injury site. Reinforcement of the sheet provides dissolution resistance in areas where the entire assembly is bleeding heavily. The sheet assembly 64 is adapted to laminate, compress and / or roll or “stuffing” (as shown in FIG. 25) a hydrophilic polymer sponge structure (eg, chitosan matrix 12) within the wound site by using pressure. This further strengthens the overall structure against strong arterial and venous bleeding. By stuffing the sheet structure onto itself, as shown in FIG. 32, blood interaction with a hydrophilic polymer (eg, chitosan) injected within the network structure is evident due to particularly deep wounds or other reasons It is convenient for application when it is inaccessible. Stuffing of the sheet assembly 64 into the bleeding wound and compression on itself results in a highly adhesive insoluble and highly conformable bandage form.

(C.組織包帯シートアセンブリの製造)
キトサン母材12密度約0.15gm/cmを有する組織包帯シートアセンブリ64(10cm×10cm×0.1cm)は、0.38cmの深さまで2パーセント(2%)キトサン酢酸溶液で11cm×11cm×2cmの深型アルミニウム金型を充填することにより製造することができる(図26手順Aを参照)。
(C. Manufacture of tissue bandage sheet assembly)
A tissue dressing sheet assembly 64 (10 cm × 10 cm × 0.1 cm) having a chitosan matrix 12 density of about 0.15 gm / cm 3 is 11 cm × 11 cm × 2 with a 2 percent (2%) chitosan acetic acid solution to a depth of 0.38 cm. It can be manufactured by filling a 2 cm deep aluminum mold (see procedure A in FIG. 26).

図26(手順B)に示す通り、例えば10cm×10cmの吸収性ガーゼネットの層を含むシート66を金型中の溶液の上面の上に被覆し、キトサンに浸積させる。キトサンはシート66に含浸する。   As shown in FIG. 26 (Procedure B), a sheet 66 containing a layer of absorbent gauze net, for example 10 cm × 10 cm, is coated on top of the solution in the mold and immersed in chitosan. Chitosan is impregnated into the sheet 66.

図26(手順C)に示す通り、更に深さ0.38cmのキトサンを含浸ガーゼシート66の上面の上に注ぎ込むことができる。   As shown in FIG. 26 (Procedure C), chitosan having a depth of 0.38 cm can be poured onto the upper surface of the impregnated gauze sheet 66.

図26(手順D)に示す通り、金型を例えば−30℃のシェルフ上のVirtis Genesis 25XL凍結乾燥機中に入れる。溶液を凍結させ、その後、凍結乾燥により氷を昇華させる。   As shown in FIG. 26 (Procedure D), the mold is placed in a Virtis Genesis 25XL lyophilizer on, for example, a −30 ° C. shelf. The solution is frozen and then the ice is sublimated by lyophilization.

図26(手順E)に示す通り、得られたガーゼ強化シートアセンブリ64を0.155cmの厚さとなるまで80℃のプラテン間で圧縮する。圧縮されたシートアセンブリ64を次に30分間80℃で焼成する(図26手順F)。得られたシートアセンブリは前述の通り滅菌することができる。シートアセンブリ1つ以上を、シート型又はロール型の何れかにおいてヒートシールホイルライニングのパウチ74等(図27を参照)の内部にパッケージ化し、最終滅菌及び保存に付す。   As shown in FIG. 26 (Procedure E), the resulting gauze reinforced sheet assembly 64 is compressed between 80 ° C. platens to a thickness of 0.155 cm. The compressed sheet assembly 64 is then baked at 80 ° C. for 30 minutes (Procedure F in FIG. 26). The resulting sheet assembly can be sterilized as described above. One or more sheet assemblies are packaged inside a heat seal foil lining pouch 74 or the like (see FIG. 27) in either a sheet mold or roll mold for final sterilization and storage.

(実施例3)
(組織包帯シートアセンブリの屈曲特性)
組織包帯シートアセンブリ64の3点屈曲性試験を実施した。3点屈曲性試験は50Nロードセル付Instron1軸メカニカルテスター、5844型モデル上で実施し、スパン5.8cm及びクロスヘッドスピード0.235cm/sで試験片屈曲率を測定した。結果を図28に示す。図28では、試験した厚さ1.5mmの組織包帯シートアセンブリが、厚さ5.5mmの組織包帯パッドアセンブリよりも有意に適合性が高いことが明らかにされている。
(Example 3)
(Bending characteristics of tissue bandage sheet assembly)
A three point bendability test of the tissue dressing sheet assembly 64 was performed. The three-point flexibility test was carried out on an Instron uniaxial mechanical tester with a 5ON load cell, model 5844, and the specimen bending rate was measured at a span of 5.8 cm and a crosshead speed of 0.235 cm / s. The results are shown in FIG. In FIG. 28, the tested 1.5 mm thick tissue bandage sheet assembly is found to be significantly more compatible than the 5.5 mm thick tissue bandage pad assembly.

(実施例4)
(組織包帯シートアセンブリの接着特性)
組織包帯シートアセンブリ64の試験片(5cm×5cm×0.15cm)を製造後96時間以内に切り出した。シートアセンブリ64は試験前にガンマ線滅菌に付さなかった。試験片をクエン酸添加ウシ全血中に10秒間浸積し、その直後にSAWS試験に付した。試験中、3つの試験片を相互に積層し、複合キトサン密度を約0.15g/cmとした。この試験の結果を図29に示す。
Example 4
(Adhesive properties of tissue bandage sheet assembly)
A test piece (5 cm × 5 cm × 0.15 cm) of the tissue dressing sheet assembly 64 was cut out within 96 hours after production. Sheet assembly 64 was not subjected to gamma sterilization prior to testing. The test piece was immersed in citrated bovine whole blood for 10 seconds and immediately subjected to SAWS test. During the test, three test pieces were laminated to each other, and the composite chitosan density was about 0.15 g / cm 3 . The results of this test are shown in FIG.

図29Aに示す通り、組織包帯シートアセンブリ64の3層は長時間(即ち約400秒)約80mmHgの実質的に生理学的な血圧を保持した。これは密封と凝固があったことを示している。   As shown in FIG. 29A, the three layers of tissue dressing sheet assembly 64 maintained a substantially physiological blood pressure of about 80 mmHg for an extended period of time (ie, about 400 seconds). This indicates that there was sealing and solidification.

パッドアセンブリを使用した実験に基づけば、組織包帯シートアセンブリ64をガンマ線照射に付した後にも良好な接着/粘着特性が得られると期待された。図29Bがこれを照明しており、ガンマ線照射後、組織包帯シートアセンブリ64の3層は厚さ0.55cmのキトサン組織パッド10と非常に近似している性能を示した。   Based on experiments using a pad assembly, it was expected that good adhesion / tack properties would be obtained even after subjecting the tissue dressing sheet assembly 64 to gamma irradiation. FIG. 29B illuminates this, and after gamma irradiation, the three layers of tissue dressing sheet assembly 64 performed very closely with the 0.55 cm thick chitosan tissue pad 10.

(III.親水性ポリマースポンジ構造の更なる適応及び構成)
上述の開示内容は、主に創傷部位において血液及び/又は体液の喪失を停止するという状況における抗微生物バリアパッドアセンブリ10及び組織包帯シートアセンブリ64の使用に着目していた。その他の適応についても言及されており、ここではこれらの及びその他の追加の適応の一部を詳述する。
(III. Further adaptation and construction of hydrophilic polymer sponge structure)
The above disclosure has focused on the use of the antimicrobial barrier pad assembly 10 and tissue dressing sheet assembly 64 in the context of stopping the loss of blood and / or fluid at the wound site. Other indications are also mentioned, and some of these and other additional indications are detailed here.

当然ながら、ここで、一例がキトサン母材である圧縮された親水性ポリマースポンジ構造が保有している注目すべき技術的特徴を多様な形状、大きさ及び構成の包帯構造に組み込むことにより種々の異なる適応に対応できるに留意されたい。これから示す通り、所定の圧縮親水性ポリマースポンジ構造(例えばキトサン母材12)がとることのできる形状、大きさ及び構成は記載したパッドアセンブリ10及びシートアセンブリ64に限定されるものではなく、特定の適応の要求に従って変形してもよい。幾つかの代表的な例を以下に示すが、これらの例が限定された全ての例であるとは意図されない。   Of course, here, by incorporating the remarkable technical features possessed by the compressed hydrophilic polymer sponge structure, one example of which is a chitosan matrix, into various bandage structures of various shapes, sizes and configurations. Note that different adaptations can be accommodated. As will be shown, the shapes, sizes and configurations that a given compressed hydrophilic polymer sponge structure (eg, chitosan matrix 12) can take are not limited to the pad assembly 10 and sheet assembly 64 described, Variations may be made according to adaptation requirements. Some representative examples are shown below, but these examples are not intended to be all limited examples.

(B.抗微生物バリア)
特定の適応において、治療の標的は、傷害によるか、又は、内部組織領域への接触口を樹立するという必要性によるかの何れかにより、妥協を余儀なくされている組織領域を通過する細菌及び/又は微生物の進入の防止となる。後者の状況の例には、例えば腹腔透析又は外部の尿又は結腸瘻バッグの連結に適合するため、非経口的栄養法を達成するため、又はサンプリング又はモニタリング装置に連結するための留置カテーテルの設置;又は切開部の形成後、例えば気管切開術、腹腔鏡下又は内視鏡下の処置又は血管へのカテーテル機器の導入の間に身体の内部領域に接触するため、等が含まれる。
(B. Antimicrobial barrier)
In certain indications, the target of treatment may be bacteria and / or bacteria that pass through tissue areas that have been compromised, either by injury or by the need to establish contacts to internal tissue areas. Or it becomes prevention of invasion of microorganisms. Examples of the latter situation include placement of an indwelling catheter, for example, to accommodate peritoneal dialysis or external urine or colon fistula bag connection, to achieve parenteral nutrition, or to connect to a sampling or monitoring device Or after making the incision, for example, to contact an internal region of the body during tracheostomy, laparoscopic or endoscopic procedures, or introduction of catheter devices into blood vessels, and the like.

図40及び41には、抗微生物ガスケットアセンブリ82の代表的な一実施形態を示す。ガスケットアセンブリ82は接触部位、そして特に留置カテーテル82が留置される挿入部位に渡って留置されるような大きさ及び構成とする。抗微生物ガスケットアセンブリ82は、抗微生物要素を固定する組織接着担体要素84を包含する。望ましくは、抗微生物要素は稠密化を行っている前述した型のキトサン母材12を含む。しかしなお、キトサン構造の他の型、又は、他の親水性ポリマースポンジ構造又は組織包帯母材も一般的に使用できる。   40 and 41 show an exemplary embodiment of an antimicrobial gasket assembly 82. The gasket assembly 82 is sized and configured to be placed over the contact site, and in particular over the insertion site where the indwelling catheter 82 is placed. Antimicrobial gasket assembly 82 includes a tissue adhesive carrier element 84 that secures the antimicrobial element. Desirably, the antimicrobial element comprises a chitosan matrix 12 of the type described above that is being densified. However, other types of chitosan structures or other hydrophilic polymer sponge structures or tissue dressing matrixes can generally be used.

担体要素84は、望ましくは挿入部位に渡り抗微生物要素(望ましくはキトサン母材12)に連結するために接着表面86を含む。図30及び31において、抗微生物要素12及び担体84は通過穴90を含み、これは自身を通る留置カテーテル88の通過を可能にする。この配置において、通過穴90の内径は留置カテーテル88の外径と近似させることにより堅固な密着が得られる。但し、滞留するカテーテルのない切開部又は挿入部位のみがあるような状況においては、抗微生物要素は通過穴を包含しないことに留意すべきである。   The carrier element 84 includes an adhesive surface 86 for connection to an antimicrobial element (preferably chitosan matrix 12), preferably across the insertion site. In FIGS. 30 and 31, the antimicrobial element 12 and the carrier 84 include a passage hole 90 that allows the indwelling catheter 88 to pass therethrough. In this arrangement, the tight contact can be obtained by approximating the inner diameter of the passage hole 90 to the outer diameter of the indwelling catheter 88. However, it should be noted that in situations where there is only an incision or insertion site without a stagnant catheter, the antimicrobial element does not include a passage hole.

別の配置(図32を参照)においては、抗微生物バリアパッドアセンブリ10は前述の通り、抗微生物ガスケットアセンブリ82を含むように挿入部位の領域に相応する大きさ及び構成とする。この構成においては、パッドアセンブリ10には、留置カテーテルが存在する場合はその通過に適合するために通過穴90を設けることができる。   In another arrangement (see FIG. 32), the antimicrobial barrier pad assembly 10 is sized and configured to accommodate the area of the insertion site to include the antimicrobial gasket assembly 82, as described above. In this configuration, the pad assembly 10 can be provided with a passage hole 90 to accommodate passage of an indwelling catheter, if present.

別の代替となる配置(図33を参照)においては、組織包帯シートアセンブリ64は前述の通り、抗微生物ガスケットアセンブリ82を含むように挿入部位の領域に相応する大きさ及び構成とする。この構成においては、シートアセンブリ64には、留置カテーテルが存在する場合はその通過に適合するために通過穴90を設けることができる。   In another alternative arrangement (see FIG. 33), the tissue dressing sheet assembly 64 is sized and configured to accommodate the area of the insertion site to include the antimicrobial gasket assembly 82, as described above. In this configuration, the seat assembly 64 can be provided with a passage hole 90 to accommodate passage of an indwelling catheter, if present.

(実施例5)
(抗微生物の特徴)
稠密化されたキトサン酢酸母材及び稠密化されたキトサン酢酸母材を取り込むことができる包帯の多様な形態は、表11に概説するin vitro試験により明らかにされる通り、抗微生物効果を有する。
(Example 5)
(Characteristics of antimicrobial)
The various forms of bandages that can incorporate the densified chitosan acetate matrix and the densified chitosan acetate matrix have antimicrobial effects, as demonstrated by the in vitro tests outlined in Table 11.

Figure 2008525112
稠密化キトサン母材12はその優れた接着及び機械的特性により四肢(表皮での使用)及び体内に対する抗微生物用途における使用のために顕著に適している。このような適用はカテーテルの進入/退出点における、サンプリング及び送達の用途のための医用デバイスの進入/退出点における、そして、患者がショック状態にあり決定的な外科的処置を受けられない場合の重度の傷害部位における感染及び出血の短期〜中期(0〜120時間)の制御を包含する。
Figure 2008525112
The densified chitosan matrix 12 is remarkably suitable for use in antimicrobial applications to the extremities (use in the epidermis) and the body due to its excellent adhesion and mechanical properties. Such an application is at the catheter entry / exit point, at the entry / exit point of the medical device for sampling and delivery applications, and when the patient is in shock and cannot receive a definitive surgical procedure. Includes short to medium (0-120 hours) control of infection and bleeding at sites of severe injury.

(実施例6)
(局所抗微生物効果のin vivo試験)
更に稠密化キトサン酢酸母材12のin vivo試験を実施し、同様の包帯及び治療法、特にアルギネート包帯及びAgスルファジアジンと比較した。試験は雄性マウス系統BALB/cの約6週齢の体重約20〜25グラムにおいて実施した。マウスの下半身を脱毛し、塩酸ケタミン対キシラジン9:1比(100mg/kg)を注射することにより麻酔した。所望の大きさの全厚さの切除創傷を肉様層まで、ただしこれを通過することなく切り出した。
(Example 6)
(In vivo test of local antimicrobial effect)
Further in vivo testing of the densified chitosan acetate matrix 12 was performed and compared to similar dressings and treatments, especially alginate dressings and Ag sulfadiazine. The test was carried out in male mouse strain BALB / c at a weight of about 20-25 grams at about 6 weeks of age. The lower body of the mice was depilated and anesthetized by injecting a 9: 1 ratio of ketamine hydrochloride to xylazine (100 mg / kg). A full thickness excision wound of the desired size was excised to the flesh-like layer but without passing through it.

in vivoのバイオルミネセンス画像化を可能にするように全細菌luxオペロンを安定に形質導入してあるグラム陰性種のシュードモナス・アエルギノーサ[19660株]及びプロテウス・ミラビリス[51393株]にマウスを感染させた。菌株は細菌培養に使用し、培地1mlを滅菌脳心臓注入(BHI)培地30〜40ml中で使用した。細菌は振とうしながら37℃のインキュベーター中で2時間指数増殖期まで生育させた。細菌懸濁液のODをBHI培地に対して測定し、相応に所望の細菌懸濁液を調製した。   Infect mice with Gram-negative species Pseudomonas aeruginosa [19660] and Proteus mirabilis [51393] that have been stably transduced with the whole bacterial lux operon to enable in vivo bioluminescence imaging. It was. The strain was used for bacterial culture and 1 ml of medium was used in 30-40 ml of sterile brain heart injection (BHI) medium. Bacteria were grown to a 2 hour exponential growth phase in a 37 ° C. incubator with shaking. The OD of the bacterial suspension was measured against BHI medium and the desired bacterial suspension was prepared accordingly.

バイオルミネセンス画像化はマウスの創傷感染から生じる光を検出するためにHamatsuCCDカメラを使用して行った。   Bioluminescence imaging was performed using a Hamatsu CCD camera to detect light resulting from wound infection in mice.

切除創傷(5×5mm)に50×10個の細胞を接種した。包帯パッドアセンブリ10を通過するルミネセンス透過光を測定できるように、制御された厚さ(1.6〜2.4mm)の稠密化キトサン母材12構造を試験に使用するために包帯の基部表面から切り出した(厚さ名目5.5mm)。試験に使用したキトサン母材12試験片の大きさは10mm×10mm×2.1mmとした。試験には3種の対照、即ち銀スルファジアジンの陽性対照;アルギネートスポンジの陰性対照(10mm×10mm×2.0mm);及び未投与の別の陰性対照を使用した。全処置とも細菌の創傷への接種15〜30分以内に適用した。 Excised wounds (5 × 5 mm) were inoculated with 50 × 10 6 cells. A base surface of the bandage for use in testing a densified chitosan matrix 12 structure of controlled thickness (1.6-2.4 mm) so that the luminescent transmitted light passing through the bandage pad assembly 10 can be measured. (Thickness nominal 5.5 mm). The size of the chitosan base material 12 test piece used for the test was 10 mm × 10 mm × 2.1 mm. Three controls were used for the test: silver sulfadiazine positive control; alginate sponge negative control (10 mm × 10 mm × 2.0 mm); and another untreated negative control. All treatments were applied within 15-30 minutes of bacterial wound inoculation.

稠密化キトサン母材12スポンジ試験片を先ず酢酸ナトリウム緩衝液(pH4)で湿潤させた後に適用した。これらは接着性であり傷害に極めて良好に合致した。アルギネート対照は、PBS溶液で湿潤させた後に適用した。これは傷害に対する接着性が過剰であった。銀スルファジアジンクリーム(50mg)は、手袋を装着した手指で感染創傷に擦り込んだ。動物の生存は定期的な間隔(8〜16時間)におけるバイオルミネセンス発光及び動物の運動性の観察と共に15日間にわたり追跡した。稠密化キトサン母材12群(N=5)の場合は、全動物が生存し、有意な生存の優越性をアルギネート群に対して(p<0.01)、未投与群に対して(p<0.005)、そして銀スルファジアジン群に対して(p<0.005)示した(図58を参照)。稠密化キトサン母材12は又、試験期間中にわたってバイオルミネセンスの有意な損失を示した唯一の物質であり、この包帯の顕著な殺菌活性を示していた(図34及び35を参照)。アルギネート群(N−6)の何れの動物も5日を超えて生存せず、バイオルミネセンスの結果もこの群における細菌の増殖を示していた(図35及び36を参照)。   A densified chitosan matrix 12 sponge specimen was applied after first being wetted with sodium acetate buffer (pH 4). They were adhesive and matched very well to injury. The alginate control was applied after wetting with PBS solution. This was excessive adhesion to injury. Silver sulfadiazine cream (50 mg) was rubbed into the infected wound with fingers wearing gloves. Animal survival was followed over 15 days with observation of bioluminescence emission and animal motility at regular intervals (8-16 hours). In the case of the densified chitosan matrix 12 group (N = 5), all animals survived, with significant survival superiority compared to the alginate group (p <0.01) and untreated group (p <0.005) and (p <0.005) for the silver sulfadiazine group (see FIG. 58). The densified chitosan matrix 12 was also the only material that showed significant loss of bioluminescence over the duration of the test, indicating the significant bactericidal activity of this bandage (see FIGS. 34 and 35). None of the animals in the alginate group (N-6) survived for more than 5 days and bioluminescence results also showed bacterial growth in this group (see FIGS. 35 and 36).

データによれば、稠密化キトサン母材12は全身性の侵襲が起こる前に創傷内の細菌を迅速に殺傷し、共に短時間で細菌生育を誘発したアルギネート包帯及び銀スルファジアジンよりも優れていることが示唆されている。図37に示す通り、稠密化キトサン母材12と接触した場合の細菌の生存区分は急速に低下している。処置2時間以内に、ほぼ全ての細菌がキトサン母材12により破壊されている。   According to the data, the densified chitosan matrix 12 is superior to the alginate bandage and silver sulfadiazine, which quickly killed bacteria in the wound before systemic invasion occurred, and both induced bacterial growth in a short time. Has been suggested. As shown in FIG. 37, the viability classification of bacteria when in contact with the densified chitosan matrix 12 is rapidly decreasing. Within 2 hours of treatment, almost all bacteria have been destroyed by the chitosan matrix 12.

キトサン母材12は創傷領域に良好に接着し、急速な抗微生物作用を有している。抗微生物及び止血の特性の組み合わせは、従来技術を超えた優れた創傷包帯をもたらし、これは戦闘、戦場又は傷痍兵対処の状況等において、早期の応急処置に好都合である。   The chitosan matrix 12 adheres well to the wound area and has a rapid antimicrobial action. The combination of antimicrobial and hemostatic properties provides an excellent wound dressing over the prior art, which is advantageous for early first aid, such as in combat, battlefield or wounded mercenary situations.

(IV.結論)
キトサン母材12のような親水性ポリマースポンジ構造は、パッド型、シート型、複合型、積層型、適合型等の種々の大きさ及び構成の包帯又はプラットホームとの組み合わせに容易に適合させることができ、これにより医療及び/又は外科分野の当業者は、キトサン母材12のような何れかの親水性ポリマースポンジ構造を、身体上、身体内又は全身に渡る多様な適応に採用することができる。
(IV. Conclusion)
A hydrophilic polymer sponge structure such as chitosan matrix 12 can be easily adapted to combinations with various sizes and configurations of bandages or platforms such as pad, sheet, composite, laminated, and conformable. This allows a person skilled in the medical and / or surgical field to employ any hydrophilic polymer sponge structure, such as the chitosan matrix 12, for a variety of indications on the body, within the body or throughout the body. .

従って、上に記載する本発明の実施形態は、本発明の原理を単に説明するためのものであり、適用範囲を制限するものではない。代わりに、本発明の適用範囲は、以下の請求項並びにそれらに相当する記述の範囲により決定されるものとする。   Accordingly, the embodiments of the present invention described above are merely illustrative of the principles of the present invention and do not limit the scope of application. Instead, the scope of the present invention shall be determined by the scope of the following claims and their corresponding descriptions.

血液、流体又は水分の存在下において身体組織に接着することができる抗微生物バリアパッドアセンブリの組立透視図である。1 is an assembled perspective view of an antimicrobial barrier pad assembly that can adhere to body tissue in the presence of blood, fluid or moisture. FIG. 図1に示す抗微生物バリアパッドアセンブリの分解透視図である。FIG. 2 is an exploded perspective view of the antimicrobial barrier pad assembly shown in FIG. 1. 最終照射及び保存のために密封パウチ中にパッケージ化された、図1に示す抗微生物バリアパッドアセンブリの透視図である。FIG. 2 is a perspective view of the antimicrobial barrier pad assembly shown in FIG. 1 packaged in a sealed pouch for final irradiation and storage. 図3に示す密封パウチを剥がして、抗微生物バリアパッドアセンブリを使用のために取り出す状態の透視図である。FIG. 4 is a perspective view with the sealing pouch shown in FIG. 3 removed and the antimicrobial barrier pad assembly removed for use. 図3に示す密封パウチを剥がして、抗微生物バリアパッドアセンブリを使用のために取り出す状態の透視図である。FIG. 4 is a perspective view with the sealing pouch shown in FIG. 3 removed and the antimicrobial barrier pad assembly removed for use. 抗微生物バリアパッドアセンブリを手に持ち、標的組織部位の形状に合わせて適用前に折り畳むか屈曲させることにより操作した状態の透視図である。FIG. 6 is a perspective view of a state in which an antimicrobial barrier pad assembly is held in a hand and operated by folding or bending before application to the shape of a target tissue site. 抗微生物バリアパッドアセンブリを手に持ち、標的組織部位の形状に合わせて適用前に折り畳むか屈曲させることにより操作した状態の透視図である。FIG. 6 is a perspective view of a state in which an antimicrobial barrier pad assembly is held in a hand and operated by folding or bending before application to the shape of a target tissue site. 出血を止血するために抗微生物バリアパッドアセンブリを標的組織部位に適用した状態の透視図である。FIG. 6 is a perspective view of an antimicrobial barrier pad assembly applied to a target tissue site to stop bleeding. 出血を止血するために抗微生物バリアパッドアセンブリを標的組織部位に適用した状態の透視図である。FIG. 6 is a perspective view of an antimicrobial barrier pad assembly applied to a target tissue site to stop bleeding. 出血を止血するために抗微生物バリアパッドアセンブリの一部を切り取って、標的組織部位に適合するようにした状態の透視図である。FIG. 5 is a perspective view of a portion of an antimicrobial barrier pad assembly cut away to conform to a target tissue site to stop bleeding. 出血を止血するために抗微生物バリアパッドアセンブリの一部を切り取って、標的組織部位に適合するようにした状態の透視図である。FIG. 5 is a perspective view of a portion of an antimicrobial barrier pad assembly cut away to conform to a target tissue site to stop bleeding. 抗微生物バリアパッドアセンブリを手に持ち、標的組織部位に合わせて凹状又はカップ状の形に成型することにより操作した状態の透視図である。FIG. 6 is a perspective view of a state in which an antimicrobial barrier pad assembly is held in a hand and manipulated by molding it into a concave or cup shape to match a target tissue site. 抗微生物バリアパッドアセンブリを手に持ち、標的組織部位に合わせて凹状又はカップ状の形に成型することにより操作した状態の透視図である。FIG. 6 is a perspective view of a state in which an antimicrobial barrier pad assembly is held in a hand and manipulated by molding it into a concave or cup shape to match a target tissue site. 図1に示す抗微生物バリアパッドアセンブリを作成するプロセスの手順の概略図である。FIG. 2 is a schematic diagram of the process steps for making the antimicrobial barrier pad assembly shown in FIG. 1. 柔軟性及び適合性を向上させる微小破壊を生成するために親水性ポリマー構造をコンディショニングする手順の実施形態の透視図である。FIG. 6 is a perspective view of an embodiment of a procedure for conditioning a hydrophilic polymer structure to create microfractures that improve flexibility and conformity. 柔軟性及び適合性を向上させる微小破壊を生成するために親水性ポリマー構造をコンディショニングする手順の実施形態の透視図である。FIG. 6 is a perspective view of an embodiment of a procedure for conditioning a hydrophilic polymer structure to create microfractures that improve flexibility and conformity. 柔軟性及び適合性を向上させる微小破壊を生成するために親水性ポリマー構造をコンディショニングする手順の実施形態の透視図である。FIG. 6 is a perspective view of an embodiment of a procedure for conditioning a hydrophilic polymer structure to create microfractures that improve flexibility and conformity. 柔軟性及び適合性を向上させる深型レリーフパターンを形成することにより親水性ポリマー構造をコンディショニングする手順の実施形態の図である。FIG. 5 is an illustration of an embodiment of a procedure for conditioning a hydrophilic polymer structure by forming a deep relief pattern that improves flexibility and conformity. 図18A及び18Bに示す手順の後に親水性ポリマー構造をコンディショニングするために適用できるレリーフパターンの平面図である。FIG. 19 is a plan view of a relief pattern that can be applied to condition a hydrophilic polymer structure after the procedure shown in FIGS. 18A and 18B. 図18A及び18Bに示す処理手順を可能にする柔軟性及び適合性の向上を示すグラフである。FIG. 19 is a graph showing improved flexibility and suitability that allows the procedure shown in FIGS. 18A and 18B. FIG. 柔軟性及び適合性を向上させる垂直チャンネル(穿孔)を形成することにより親水性ポリマー構造をコンディショニングする手順の実施形態の図である。FIG. 4 is an illustration of an embodiment of a procedure for conditioning a hydrophilic polymer structure by forming vertical channels (perforations) that improve flexibility and conformity. 血液、流体又は水分の存在下において身体組織に接着することができる組織包帯シートアセンブリの組立透視図である。1 is an assembled perspective view of a tissue dressing sheet assembly that can adhere to body tissue in the presence of blood, fluid or moisture. FIG. 図22に示す組織包帯シートアセンブリの展開透視図である。FIG. 23 is an exploded perspective view of the tissue dressing sheet assembly shown in FIG. 22. (図24A)シート形態に配置した組織包帯シートアセンブリの組立透視図である。(図24B)ロール形態に配置した組織包帯シートアセンブリの組立透視図である。FIG. 24A is an assembled perspective view of a tissue bandage sheet assembly arranged in a sheet form. FIG. 24B is an assembled perspective view of a tissue bandage sheet assembly arranged in a roll configuration. 出血を止血するために標的組織領域内にロール形態の組織包帯シートアセンブリを詰め込んだ透視図である。FIG. 6 is a perspective view of a roll-shaped tissue dressing sheet assembly packed in a target tissue region to stop bleeding. 図22に示す組織包帯シートアセンブリを作成するプロセスの手順の概略図である。FIG. 23 is a schematic diagram of the process steps for making the tissue dressing sheet assembly shown in FIG. 最終照射及び保存のために密封パウチ中にパッケージ化された、図16に示す抗微生物バリアパッドアセンブリの透視図である。FIG. 17 is a perspective view of the antimicrobial barrier pad assembly shown in FIG. 16 packaged in a sealed pouch for final irradiation and storage. 図1に示す未処理の抗微生物バリアパッドアセンブリと比べた、図22に示す組織包帯シートアセンブリの柔軟性及び適合性を示すグラフである。FIG. 23 is a graph showing the flexibility and suitability of the tissue dressing sheet assembly shown in FIG. 22 compared to the untreated antimicrobial barrier pad assembly shown in FIG. 1. (図29A)図21に示す組織包帯シートアセンブリの、ガンマ線照射前におけるシミュレーションした創傷密封特性を示すグラフである。(図29B)図21に示す組織包帯シートアセンブリの、ガンマ線照射の前後におけるシミュレーションした創傷密封特性を示すグラフである。FIG. 29A is a graph showing simulated wound sealing properties of the tissue dressing sheet assembly shown in FIG. 21 before gamma irradiation. FIG. 29B is a graph showing simulated wound sealing properties of the tissue dressing sheet assembly shown in FIG. 21 before and after gamma irradiation. 留置カテーテルの挿入部位に接着して密封するためのガスケットアセンブリを形成するように成形及び構成された、組織包帯アセンブリ一式の透視図である。FIG. 5 is a perspective view of a complete tissue dressing assembly shaped and configured to form a gasket assembly for bonding and sealing to an indwelling catheter insertion site. 図30に示すガスケットアセンブリの横断面図である。FIG. 31 is a cross-sectional view of the gasket assembly shown in FIG. 30. 留置カテーテルの挿入部位に接着して密封するためのガスケットアセンブリを形成するように成形及び構成された、図1に示す型の抗微生物バリアパッドアセンブリの透視図である。FIG. 2 is a perspective view of an antimicrobial barrier pad assembly of the type shown in FIG. 1 that is shaped and configured to form a gasket assembly for bonding and sealing to an indwelling catheter insertion site. 留置カテーテルの挿入部位に接着して密封するためのガスケットアセンブリを形成するように成形及び構成された、図22に示す型の組織包帯シートアセンブリの透視図である。FIG. 23 is a perspective view of a tissue dressing sheet assembly of the type shown in FIG. 22 that is shaped and configured to form a gasket assembly for bonding and sealing to an indwelling catheter insertion site. 他の入手可能な抗微生物製品と比べた、本発明の包帯アセンブリのルミネセンス検出を示すグラフである。Figure 3 is a graph showing luminescence detection of the bandage assembly of the present invention compared to other available antimicrobial products. 他の入手可能な抗微生物製品と比べた、本発明の包帯アセンブリのルミネセンス検出を示すグラフである。Figure 3 is a graph showing luminescence detection of the bandage assembly of the present invention compared to other available antimicrobial products. 他の抗微生物製品と比べた、本発明の包帯アセンブリの細菌生存率を示すグラフである。2 is a graph showing the bacterial viability of the bandage assembly of the present invention compared to other antimicrobial products. 他の抗微生物製品と比べた、本発明の包帯アセンブリの細菌生存率を示すグラフである。2 is a graph showing the bacterial viability of the bandage assembly of the present invention compared to other antimicrobial products. 他の抗微生物製品と比べた、本発明の包帯アセンブリの細菌生存率を示すグラフである。2 is a graph showing the bacterial viability of the bandage assembly of the present invention compared to other antimicrobial products.

Claims (17)

キトサン生物材料を含む構造を含む抗微生物バリア。 An antimicrobial barrier comprising a structure comprising chitosan biological material. 前記構造がポリマースポンジ構造を更に含む、請求項1に記載の抗微生物バリア。 The antimicrobial barrier of claim 1, wherein the structure further comprises a polymer sponge structure. 前記ポリマースポンジ構造が親水性物質である、請求項2に記載の抗微生物バリア。 The antimicrobial barrier according to claim 2, wherein the polymer sponge structure is a hydrophilic substance. 前記ポリマースポンジ構造が、(i)使用前の機械的操作による構造の大部分の微小破壊、又は(ii)使用前に構造の大部分に形成される表面レリーフパターン、又は(iii)使用前に構造の大部分に形成される液体投入チャンネルのパターン、の少なくとも1つを更に含む、請求項3に記載の抗微生物バリア。 The polymer sponge structure is (i) a microfracture of the majority of the structure by mechanical manipulation before use, or (ii) a surface relief pattern formed on the majority of the structure before use, or (iii) before use 4. The antimicrobial barrier of claim 3, further comprising at least one of a pattern of liquid input channels formed in a majority of the structure. 前記微小破壊が屈曲、捻転、回転、振動、探索、圧縮、伸長、振とう又は混練の少なくとも1つにより生じる、請求項4に記載の抗微生物バリア。 The antimicrobial barrier according to claim 4, wherein the microfracture is caused by at least one of bending, twisting, rotation, vibration, search, compression, extension, shaking, and kneading. 前記表面レリーフパターンが熱圧縮により生じる、請求項4に記載の抗微生物バリア。 The antimicrobial barrier according to claim 4, wherein the surface relief pattern is generated by thermal compression. 前記構造が基部表面及び上部表面を含み、前記表面レリーフパターンは該上部表面に形成され、該基部表面には形成されない、請求項4に記載の抗微生物バリア。 The antimicrobial barrier of claim 4, wherein the structure includes a base surface and a top surface, and the surface relief pattern is formed on the top surface and not on the base surface. 前記液体投入チャンネルのパターンが穿孔を含む、請求項4に記載の組織包帯。 The tissue dressing of claim 4, wherein the pattern of liquid input channels comprises perforations. 前記構造が基部表面及び上部表面を含み、裏張り表面が該上部表面に配置される、請求項1に記載の抗微生物バリア。 The antimicrobial barrier of claim 1, wherein the structure comprises a base surface and a top surface, and a backing surface is disposed on the top surface. 請求項1に記載の抗微生物バリアを製造する方法。 A method for producing an antimicrobial barrier according to claim 1. (i)組織傷害、組織外傷又は組織接触の部位の止血、密封又は安定化;又は(ii)抗微生物バリアの形成;又は(iii)抗ウイルスパッチの形成;又は(iv)出血障害における介入;又は(v)治療薬の放出;又は(vi)粘膜表面の治療;又は(vii)これらの組み合わせ、の少なくとも1つを実施するために、請求項1に記載の抗微生物バリアを使用する方法。 (I) hemostasis, sealing or stabilization at the site of tissue injury, tissue trauma or tissue contact; or (ii) formation of an antimicrobial barrier; or (iii) formation of an antiviral patch; or (iv) intervention in a bleeding disorder; A method of using the antimicrobial barrier of claim 1 to perform at least one of or (v) release of a therapeutic agent; or (vi) treatment of a mucosal surface; or (vii) a combination thereof. キトサン生物材料を含む構造を含む抗微生物バリアであって、前記構造が圧縮により稠密化されているバリア。 An antimicrobial barrier comprising a structure comprising chitosan biological material, wherein the structure is densified by compression. 前記構造が0.6〜0.1g/cmの密度に圧縮される、請求項12に記載の抗微生物バリア。 The structure is compressed to a density of 0.6~0.1g / cm 3, the antimicrobial barrier according to claim 12. 請求項12に記載の抗微生物バリアを製造する方法。 A method for producing an antimicrobial barrier according to claim 12. (i)組織傷害、組織外傷又は組織接触の部位の止血、密封又は安定化;又は(ii)抗微生物バリアの形成;又は(iii)抗ウイルスパッチの形成;又は(iv)出血障害における介入;又は(v)治療薬の放出;又は(vi)粘膜表面の治療;又は(vii)これらの組み合わせ、の少なくとも1つを実施するために、請求項12に記載の抗微生物バリアを使用する方法。 (I) hemostasis, sealing or stabilization at the site of tissue injury, tissue trauma or tissue contact; or (ii) formation of an antimicrobial barrier; or (iii) formation of an antiviral patch; or (iv) intervention in a bleeding disorder; 13. A method of using an antimicrobial barrier according to claim 12 to perform at least one of or (v) release of a therapeutic agent; or (vi) treatment of a mucosal surface; or (vii) a combination thereof. 細菌数を低減する方法であって、細菌集団をキトサン生物材料に曝露することを含む方法。 A method for reducing the number of bacteria comprising exposing a bacterial population to chitosan biomaterial. 非侵襲性の水準まで細菌数を低減する方法であって、細菌集団をキトサン生物材料に2時間未満曝露することを含む方法。 A method of reducing bacterial counts to a non-invasive level, comprising exposing a bacterial population to chitosan biomaterial for less than 2 hours.
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