JP2008514591A - Benzimidazole derivatives and their use as cannabinoid receptor ligands - Google Patents
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Abstract
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩:(I)(ここで、R1、R2、R3、R4及びR5は明細書に定義された通りである、並びに塩及び該化合物を含む医薬組成物が製造される。それらは、治療、特に疼痛の管理に有用である。
【化1】
A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof: (I) wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined in the specification, as well as salts and Pharmaceutical compositions containing the compounds are produced, which are useful for therapy, particularly for the management of pain.
[Chemical 1]
Description
本発明は、治療用の化合物、それらの化合物を含有する医薬組成物、その製造方法及びその使用に関する。特に、本発明は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び/又は心臓血管障害の治療に有効であり得る化合物に関する。 The present invention relates to therapeutic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, processes for their preparation and uses thereof. In particular, the present invention relates to compounds that may be effective in the treatment of pain, cancer, multiple sclerosis, Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, anxiety disorders, gastrointestinal disorders and / or cardiovascular disorders.
疼痛の管理は長年に亘って研究されている。作動薬、拮抗薬及び反作用薬を含むカンナビノイド受容体(例えば、CB1受容体、CB2受容体)リガンドが、CB1及び/又はCB2受容体と相互作用することによって、各種動物モデルにおける疼痛を緩和させることが知られている。一般に、CB1受容体は大部分が中枢神経系(CNS)に局在しているのに対し、CB2受容体は主として末梢に存在し、その存在は主として免疫系から誘導される細胞及び組織に限られている。 Pain management has been studied for many years. Pain in various animal models by the interaction of cannabinoid receptor (eg, CB 1 receptor, CB 2 receptor) ligands, including agonists, antagonists and counteracting agents, with CB 1 and / or CB 2 receptors It is known to relax. In general, CB 1 receptors are mostly localized in the central nervous system (CNS), whereas CB 2 receptors are mainly located in the periphery, the presence of which are cells and tissues derived mainly from the immune system. It is limited to.
Δ9−テトラヒドロカンナビノール(Δ9−THC)及びアナダミドなどのCB1受容体作動薬は、動物の抗侵害性モデルにおいて有用であるが、例えば、精神活性副作用、中毒の可能性、薬物依存性及び薬物耐性などの好ましくないCNS副作用を引き起す傾向がある。これらの好ましくない副作用は、CNSに存在するCB1受容体によって仲介されることが知られている。しかし、末梢部位で作用するか又は即ちCNSへの曝露が限られているCB1作動薬が、ヒト又は動物の疼痛管理において全体的なインビボプロファイルを非常に改善出来ることを示唆する一通りの証拠がある。 Delta 9 - CB 1 receptor agonists, such as tetrahydrocannabinol (Δ 9 -THC) and Anadamido are useful in animal antinociceptive models, for example, psychoactive side effects, the possibility of addiction, drug dependence And tends to cause undesirable CNS side effects such as drug resistance. These undesirable side effects are known to be mediated by the CB 1 receptor present in the CNS. However, CB 1 agonists exposure to or words CNS acting peripheral site have limited evidence of one way suggesting that can greatly improve the overall in vivo profile in pain management in humans or animals There is.
従って、疼痛の管理又は他の関連する症状若しくは疾患の治療に有用で、好ましくないCNS副作用を軽減又は最小化することができる作動薬など、新しいCB1受容体リガンドが求められている。 Accordingly, there is a need for new CB 1 receptor ligands, such as agonists that are useful in managing pain or treating other related conditions or diseases and that can reduce or minimize undesirable CNS side effects.
本発明は、疼痛及び/又は他の関連する症状若しくは疾患の治療に有用となり得るCB1受容体リガンドを提供する。 The present invention provides CB 1 receptor ligands that can be useful in the treatment of pain and / or other related conditions or diseases.
単独で、又は接頭辞として使われる用語「Cm-n」若しくは「Cm-n基」は、mからn個の炭素原子を有する基をいう。 The term “C mn ” or “C mn group” used alone or as a prefix, refers to a group having m to n carbon atoms.
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「アルキル」は、1から約12個の炭素原子を含む飽和で一価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基をいう。アルキルの実例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−3−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルなどのC1-6アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。 The term “alkyl” used alone or as a suffix or prefix, refers to a saturated, monovalent linear or branched hydrocarbon group containing from 1 to about 12 carbon atoms. Examples of alkyl include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl- 3-butyl, 2,2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl- 2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2,2-dimethyl-1-butyl, 3,3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, Examples include, but are not limited to, C 1-6 alkyl groups such as isopentyl, neopentyl, and hexyl.
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「シクロアルキル」は、少なくとも3から約12個までの炭素原子を含む、飽和で一価の環含有炭化水素基をいう。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどのC3-7シクロアルキル基、並びに飽和の環式及び二環式テルペン類が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、無置換か又は1個若しくは2個の好適な置換基で置換されても良い。好ましくは、シクロアルキルは単環式の環又は二環式の環である。 The term “cycloalkyl” used alone or as a suffix or prefix, refers to a saturated, monovalent ring-containing hydrocarbon group containing at least 3 to about 12 carbon atoms. Examples of cycloalkyl include, but are not limited to, C 3-7 cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl and cycloheptyl, and saturated cyclic and bicyclic terpenes. Cycloalkyls can be unsubstituted or substituted with one or two suitable substituents. Preferably, the cycloalkyl is a monocyclic ring or a bicyclic ring.
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素及び水素原子並びに少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、不飽和の無い単環式又は多環式の環をいう。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モリホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ及びピラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、無置換又は1個若しくは2個の好適な置換基で置換されても良い。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は単環式又は二環式の環、より好ましくは、単環式の環であり、2個から5個の炭素原子及び1個から3個のヘテロ原子を含み、本明細書でC2-5ヘテロシクロアルキルと呼ばれる環である。 The term “heterocycloalkyl” used alone or as a suffix or prefix, refers to carbon and hydrogen atoms and at least one heteroatom, preferably 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. And a monocyclic or polycyclic ring having no unsaturation. Examples of heterocycloalkyl groups include pyrrolidinyl, pyrrolidino, piperidinyl, piperidino, piperazinyl, piperazino, morpholinyl, morpholino, thiomorpholinyl, thiomorpholino and pyranyl. A heterocycloalkyl group may be unsubstituted or substituted with one or two suitable substituents. Preferably, the heterocycloalkyl group is a monocyclic or bicyclic ring, more preferably a monocyclic ring, containing 2 to 5 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms, A ring referred to herein as C 2-5 heterocycloalkyl.
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「アルコキシ」は、Rが炭化水素基からン選択される一般式−O−Rの基をいう。典型的なアルコキシとして、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが挙げられる。 The term “alkoxy” used alone or as a suffix or prefix, refers to a group of the general formula —O—R where R is selected from a hydrocarbon group. Typical alkoxy includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, isobutoxy, cyclopropylmethoxy, allyloxy and propargyloxy.
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
「RT」又は「rt」は、室温を意味する。
Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
“RT” or “rt” means room temperature.
1つの側面において、本発明の1つの実施態様は、式I:
R1は、C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され、該C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルは、場合によりアミノ、シアノ、ハロゲン及びC2-5ヘテロシクロアルキルから選択される1つ又はそれ以上の基によって置換され;
R2は、−H及びメチルから選択され;そして
R3、R4及びR5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される)
の化合物、薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー又はそれらの混合物を提供する。
In one aspect, one embodiment of the invention is a compound of formula I:
R 1 is selected from C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl are optionally amino, cyano, halogen and C 2-5 heterocycloalkyl Substituted by one or more groups selected from:
R 2 is selected from —H and methyl; and R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from fluoro and methyl)
Or a pharmaceutically acceptable salt, diastereomer, enantiomer or mixture thereof.
本発明の別の実施態様は、式Iの化合物であって、ここで、
R1は、C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され;
R2は、−H及びメチルから選択され;そして
R3、R4及びR5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される;
化合物を提供する。
Another embodiment of the invention is a compound of formula I, wherein:
R 1 is selected from C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl;
R 2 is selected from —H and methyl; and R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from fluoro and methyl;
A compound is provided.
本発明の別の実施態様は、式Iの化合物であって、ここで、
R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択され;
R2は、−H及びメチルから選択され;そして
R3、R4及びR5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される;
化合物を提供する。
Another embodiment of the invention is a compound of formula I, wherein:
R 1 is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, 2,2-dimethyl-1-propyl, cyclopropyl and cyclobutyl;
R 2 is selected from —H and methyl; and R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from fluoro and methyl;
A compound is provided.
本発明の更なる実施態様は、式Iの化合物であって、ここで、
R1は、C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され;
R2は、−H及びメチルから選択され;そして
R3、R4及びR5は、メチルである;
化合物を提供する。
A further embodiment of the present invention is a compound of formula I, wherein
R 1 is selected from C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl;
R 2 is selected from —H and methyl; and R 3 , R 4 and R 5 are methyl;
A compound is provided.
本発明の更なる実施態様は、式Iの化合物であって、ここで、
R1は、C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され;
R2は、−H及びメチルから選択され;
R3は、メチルであり;そして
R4及びR5は、フルオロである;
化合物を提供する。
A further embodiment of the present invention is a compound of formula I, wherein
R 1 is selected from C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl;
R 2 is selected from —H and methyl;
R 3 is methyl; and R 4 and R 5 are fluoro;
A compound is provided.
本発明のなお更なる実施態様は、式Iの化合物であって、ここで、
R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択され;
R2は、−H及びメチルから選択され;そして
R3、R4及びR5は、メチルである;
化合物を提供する。
A still further embodiment of the present invention is a compound of formula I, wherein
R 1 is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, 2,2-dimethyl-1-propyl, cyclopropyl and cyclobutyl;
R 2 is selected from —H and methyl; and R 3 , R 4 and R 5 are methyl;
A compound is provided.
本発明のその上なお更なる実施態様は、式Iの化合物であって、ここで、
R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択され;
R2は、−H及びメチルから選択され;
R3は、メチルであり;そして
R4及びR5は、フルオロである;
化合物を提供する。
A still further embodiment of the present invention is a compound of formula I, wherein
R 1 is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, 2,2-dimethyl-1-propyl, cyclopropyl and cyclobutyl;
R 2 is selected from —H and methyl;
R 3 is methyl; and R 4 and R 5 are fluoro;
A compound is provided.
本発明のその上なお更なる実施態様は、式Iの化合物であって、ここで、
R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択され;
R2は、−Hであり;そして
R3、R4及びR5は、メチルである;
化合物を提供する。
A still further embodiment of the present invention is a compound of formula I, wherein
R 1 is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, 2,2-dimethyl-1-propyl, cyclopropyl and cyclobutyl;
R 2 is —H; and R 3 , R 4 and R 5 are methyl;
A compound is provided.
別の実施態様において、式IのR1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択される。
別の実施態様において、R2は、−H及びメチルから選択される。
別の実施態様において、R3、R4及びR5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される。
In another embodiment, R 1 of formula I is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, 2,2-dimethyl-1-propyl, cyclopropyl and cyclobutyl.
In another embodiment, R 2 is selected from -H and methyl.
In another embodiment, R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from fluoro and methyl.
本発明の更なる実施態様は、以下の式:
本発明の化合物が1つ又はそれ以上の不斉中心を含む場合、本発明の化合物はエナンチオマー又はジアステレオマーの形態で存在し、そしてエナンチオマー若しくはジアステレオマーの形態として、又はラセミ混合物として単離できることは勿論である。本発明には、式Iの化合物の可能なあらゆるエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物又はそれらの混合物が包含される。本発明の化合物の光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物のキラル・クロマトグラフィー分離によって、光学的に活性な出発物質からの合成によって、又は後に説明する手順に基づく不斉合成によって製造することができる。 Where a compound of the invention contains one or more asymmetric centers, the compound of the invention exists in the form of an enantiomer or diastereomer and is isolated as an enantiomer or diastereomer form or as a racemic mixture Of course you can. The present invention includes all possible enantiomers, diastereomers, racemates or mixtures thereof of the compounds of formula I. Optically active forms of the compounds of the invention are prepared, for example, by chiral chromatographic separation of racemates, by synthesis from optically active starting materials, or by asymmetric synthesis based on the procedures described below. be able to.
本発明の或る化合物が、例えばアルケン類のE及びZ異性体のような幾何異性体として存在し得ることも十分に理解されるであろう。本発明には、式Iの化合物の可能なあらゆる幾何異性体が包含される。本発明が、更に、式Iの化合物の互変異性体を包含することは理解されるであろう。 It will also be appreciated that certain compounds of the present invention may exist as geometric isomers, for example E and Z isomers of alkenes. The present invention includes all possible geometric isomers of the compounds of Formula I. It will be understood that the present invention further encompasses tautomers of the compounds of formula I.
本発明の或る化合物が、また、例えば水和物などの溶媒和の形態並びに非溶媒和の形態で存在し得ることは勿論である。本発明が、更に式Iの化合物の全てのこのような溶媒和の形態を包含することは理解されるであろう。 It will be appreciated that certain compounds of the present invention may also exist in unsolvated forms as well as solvated forms, such as hydrates. It will be understood that the invention further encompasses all such solvated forms of the compounds of Formula I.
式Iの化合物の塩類も、また、本発明の範囲に入る。一般に、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られた標準的な手順を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、生理学的に許容されるアニオンを与える好適な酸、例えばHCl又は酢酸と反応させることによって得ることができる。また、カルボン酸又はフェノールなどの好適に酸を形成するプロトンを有する本発明の化合物を、1当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシド(エトキシド若しくはメトキシドなど)又は好適な塩基性有機アミン(コリン若しくはメグルミンなど)と水性溶媒中で処理し、続いて従来の精製法によって、対応するアルカリ金属(ナトリウム、カリウム若しくはリチウムなど)又はアルカリ土類金属(カルシウムなど)の塩を作ることが可能である。 Salts of the compounds of formula I are also within the scope of the invention. In general, a pharmaceutically acceptable salt of a compound of the invention can be prepared using, for example, a sufficiently basic compound such as an alkylamine, physiologically acceptable using standard procedures well known in the art. Can be obtained by reaction with a suitable acid which gives the anion to be produced, for example HCl or acetic acid. Also, a compound of the present invention having a proton that preferably forms an acid, such as a carboxylic acid or phenol, is converted to one equivalent of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or alkoxide (such as ethoxide or methoxide) or suitable basic. Treatment with an organic amine (such as choline or meglumine) in an aqueous solvent, followed by conventional purification methods to produce the corresponding alkali metal (such as sodium, potassium or lithium) or alkaline earth metal (such as calcium) salt Is possible.
1つの実施態様において、上記の式Iの化合物は、薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物に、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はp−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に、変換することができる。 In one embodiment, the compound of formula I above is a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in particular a hydrochloride, hydrobromide, phosphate, acetate, fumarate, It can be converted to an acid addition salt such as maleate, tartrate, citrate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate.
本発明者らは、今や、本発明の化合物が、医薬、特にCB1受容体の作動薬、部分作動薬、反作用薬又は拮抗薬のような調節剤又はリガンドとしての活性を有することを見出した。より詳しくは、本発明の化合物は、CB1受容体の作動薬としての選択的な活性を示し、治療、特に慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リュウマチ起因の疼痛、片頭痛、内臓痛などの多様な疼痛状態を軽減する治療に有用である。しかし、このリストは、網羅的であると解釈すべきではない。更に、本発明の化合物は、B1受容体の機能不全が存在する又は関係する他の疾病状態にも有用である。更にまた、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び心臓血管障害の治療に使うことができる。 The present inventors have now found that the compounds of the present invention have activity as modulators or ligands such as drugs, particularly agonists, partial agonists, counteracting agents or antagonists of the CB 1 receptor. . More particularly, the compounds of the present invention show selective activity as agonists of the CB 1 receptor and are particularly useful for treating chronic pain, neuropathic pain, acute pain, cancer pain, rheumatoid arthritis, It is useful for treatment to reduce various pain conditions such as migraine and visceral pain. However, this list should not be interpreted as exhaustive. Furthermore, the compounds of the present invention are also useful in other disease states where B 1 receptor dysfunction is present or associated. Furthermore, the compounds of the invention can be used for the treatment of cancer, multiple sclerosis, Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, anxiety disorders, gastrointestinal disorders and cardiovascular disorders.
本発明の化合物は、特に、関節炎等の自己免疫疾患のための、皮膚移植、臓器移植及び類似の外科的必要性のための、膠原病及び各種アレルギーのための免疫調節剤として有用であり、抗癌剤及び抗ウイルス剤としての使用するのに、有用である。 The compounds of the present invention are particularly useful as immunomodulators for collagen diseases and various allergies for skin transplants, organ transplants and similar surgical needs for autoimmune diseases such as arthritis, Useful as anticancer and antiviral agents.
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体の変性又は機能不全がそのパラダイムに存在するか又はこれが関係する疾病状態に有用である。これは、診断技術、及び陽電子放射断層撮影(PET)などの撮像応用において、本発明の化合物の同位体標識物の使用を含んでもよい。 The compounds of the present invention are useful in disease states where degeneration or dysfunction of cannabinoid receptors is present in or associated with that paradigm. This may include the use of isotopically labeled compounds of the present invention in diagnostic techniques and imaging applications such as positron emission tomography (PET).
本発明の化合物は、下痢;うつ病;心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖症及び強迫性障害などの不安障害及びストレス関連障害;尿失禁;早漏;種々の精神障害;咳;肺水腫;種々の胃腸障害、例えば便秘、機能性胃腸障害(例えば過敏性腸症候群及び機能性消化不良など)など;パーキンソン病及び他の運動障害;外傷性脳損傷;発作;心筋梗塞後の心臓保護;脊髄損傷;及びアルコール、ニコチン、オピオイド及び他の薬物乱用の治療を含めた薬物中毒の治療に有用であり、並びに例えば高血圧などの交感神経系の障害の治療に有用である。 The compounds of the present invention include diarrhea; depression; post-traumatic stress disorder, panic disorder, generalized anxiety disorder, anxiety disorders and stress-related disorders such as social phobia and obsessive compulsive disorder; urinary incontinence; premature ejaculation; Disorders; cough; pulmonary edema; various gastrointestinal disorders such as constipation, functional gastrointestinal disorders (such as irritable bowel syndrome and functional dyspepsia), etc .; Parkinson's disease and other movement disorders; traumatic brain injury; Useful for the treatment of drug addiction, including cardioprotection after infarction; spinal cord injury; and the treatment of alcohol, nicotine, opioids and other drug abuse, and for the treatment of sympathetic nervous system disorders such as hypertension .
本発明の化合物は、全身麻酔及び監視下鎮静管理の間に使う鎮痛剤として有用である。特性の異なる薬剤の併用は、しばしば麻酔状態(例えば、記憶消失、痛覚脱失、筋肉弛緩及び鎮静)の維持に必要な、効果の均衡を得るために使われる。この併用には、吸入麻酔薬、睡眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬及びオピオイドが含まれる。 The compounds of the present invention are useful as analgesics for use during general anesthesia and supervised sedation management. Combinations of drugs with different properties are often used to achieve a balance of effects necessary to maintain anesthesia (eg, memory loss, analgesia, muscle relaxation and sedation). This combination includes inhaled anesthetics, hypnotics, anxiolytics, neuromuscular blockers and opioids.
同様に、本発明の範囲には、上記で考察した状態のいずれかを治療する医薬を製造するための、上記式Iに記載した化合物のいずれかの使用が含まれる。 Similarly, the scope of the present invention includes the use of any of the compounds described in Formula I above for the manufacture of a medicament for treating any of the conditions discussed above.
本発明の更なる側面は、上記の式Iに記載の化合物の有効量を、その治療を必要とする患者に投与することによる、上記で考察した状態のいずれかに罹患する対象の治療方法である。 A further aspect of the invention is a method of treating a subject afflicted with any of the conditions discussed above, by administering an effective amount of a compound of formula I above to a patient in need thereof. is there.
従って、本発明は、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の、上記で定義した治療への使用を提供する。 Accordingly, the present invention provides the use of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof for the treatment as defined above.
更なる態様において、本発明は、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の、上記で定義した治療に使用する医薬を製造するための使用を提供する。 In a further aspect, the present invention provides the use of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof for the manufacture of a medicament for use in a treatment as defined above.
本明細書との関連において、用語「治療」には、特に異なる記載がない限り、「予防」も含まれる。用語「治療の」及び「治療的に」は、それに従って解釈すべきである。本発明に関連する用語の「治療」は、更に、前から存在する疾病状態、急性若しくは慢性の状態、又は再発状態のいずれかを軽減するために、本発明の化合物の有効量を投与することを包含する。この定義には、また、再発状態を防止するための予防的な治療及び慢性疾患のための継続した治療が包含される。 In the context of this specification, the term “therapy” also includes “prophylaxis” unless specifically stated otherwise. The terms “therapeutic” and “therapeutically” should be construed accordingly. The term “treatment” in connection with the present invention further includes administering an effective amount of a compound of the present invention to alleviate either a preexisting disease state, an acute or chronic condition, or a recurrent condition. Is included. This definition also includes prophylactic treatment to prevent recurrent conditions and continued treatment for chronic diseases.
本発明の化合物は、治療、特に、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛及び内臓痛を含むが、これらに限定されない、様々な疼痛状態の治療に有用である。 The compounds of the present invention are useful for the treatment of various pain conditions, including but not limited to acute pain, chronic pain, neuropathic pain, back pain, cancer pain and visceral pain.
ヒトなどの温血動物の治療のための使用において、本発明の化合物は、従来の医薬組成物の形態で、経口的、筋肉内的、皮下的、局所的、鼻腔内的、腹腔内的、胸腔内的、静脈内的、硬膜外的、髄腔内的、経皮的、脳室内的を含むいずれの経路によって、及び関節内への注射によって投与することができる。 In use for the treatment of warm-blooded animals such as humans, the compounds of the present invention are orally, intramuscularly, subcutaneously, topically, intranasally, intraperitoneally, in the form of conventional pharmaceutical compositions. It can be administered by any route including intrathoracic, intravenous, epidural, intrathecal, percutaneous, intraventricular, and by injection into a joint.
本発明の1つの実施態様において、投与の経路は、経口、静脈内又は筋肉内である。 In one embodiment of the invention, the route of administration is oral, intravenous or intramuscular.
特定の患者の個別の投薬計画及び最も適切な投与量レベルを決める場合、投薬量は、投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢及び体重並びに主治医が通常考慮する他の因子によって決まる。 In determining the particular patient's individual dosage regimen and the most appropriate dosage level, the dosage will depend on the route of administration, the severity of the disease, the age and weight of the patient and other factors normally considered by the attending physician.
本発明の化合物から医薬組成物を製造するための、不活性で薬学的に許容される担体は固体でも液体でも良い。固形の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が挙げられる。 For preparing pharmaceutical compositions from the compounds of the present invention, inert, pharmaceutically acceptable carriers can be either solid or liquid. Solid preparations include powders, tablets, dispersible granules, capsules, cachets and suppositories.
固体の担体は、稀釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤又は錠剤崩壊剤としても働く1種又はそれ以上の物質であって良く;それはまた、カプセル化材料であっても良い。 A solid carrier can be one or more substances which also act as diluents, flavoring agents, solubilizers, lubricants, suspending agents, binders or tablet disintegrating agents; It may be a chemical material.
散剤では、担体は、微粉化した固体であり、微粉化した本発明化合物又はその活性成分との混合物内に存在する。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、望ましい形状及び大きさに圧縮される。 In powders, the carrier is a finely divided solid, which is in a mixture with the finely divided compound of the invention, or the active component. In tablets, the active ingredient is mixed in a suitable proportion with a carrier having the necessary binding properties and compressed into the desired shape and size.
坐剤組成物の製造には、最初に脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物のような低融点ワックスを融解し、例えば、攪拌によって活性成分をその中に分散させる。次に、融解した均質の混合物を都合の良い大きさの鋳型に流し込み、冷却させて凝固させる。 For preparing suppository compositions, a low-melting wax such as a mixture of fatty acid glycerides and cocoa butter is first melted and the active ingredient is dispersed therein by, for example, stirring. The molten homogeneous mixture is then poured into convenient sized molds and allowed to cool and solidify.
好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖質、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。 Suitable carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, lactose, sugar, pectin, dextrin, starch, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low melting wax, cocoa butter, and the like.
用語「組成物」は、カプセルを提供する担体としてカプセル化材料を用いた活性成分の製剤であって、活性成分(他の担体を含む又は含まない)が担体によってその中に囲まれ、その結果、担体がそれと関係づけられる製剤も包含することを意図している。同様に、カシェ剤も含まれる。 The term “composition” is a formulation of an active ingredient using an encapsulating material as a carrier to provide a capsule, in which the active ingredient (with or without other carriers) is surrounded by the carrier, so that It is also intended to encompass the formulation with which the carrier is associated. Similarly, cachets are included.
錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に好適な固形の剤形として使うことが出来る。 Tablets, powders, cachets, and capsules can be used as solid dosage forms suitable for oral administration.
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水溶液又は滅菌水性プロピレングリコール溶液は、非経口投与に好適な液体製剤であり得る。液体の組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤にも処方され得る。 Liquid form compositions include solutions, suspensions, and emulsions. For example, a sterile aqueous solution or a sterile aqueous propylene glycol solution of the active compound can be a liquid formulation suitable for parenteral administration. Liquid compositions can also be formulated in solutions in aqueous polyethylene glycol solution.
経口投与のための水性液剤は、活性成分を水に溶解し、必要に応じて、好適な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤及び増粘剤を添加して製造することが出来る。経口使用の水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘着性物質及び製剤技術で公知の他の懸濁化剤と共に、水中に分散させて作ることが出来る。 Aqueous solutions for oral administration can be prepared by dissolving the active ingredient in water and adding suitable colorants, flavoring agents, stabilizers, and thickeners as necessary. Aqueous suspensions for oral use disperse the finely divided active ingredient in water, along with other suspending agents known in the formulation arts such as natural or synthetic rubbers, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like and other suspending agents You can make it.
医薬組成物は、投与方法に依存するが、好ましくは0.05〜99質量%、より好ましくは0.10〜50質量%(全ての質量パーセントは、組成物全量を基準にしている)の本発明の化合物を含む。 The pharmaceutical composition depends on the method of administration, but is preferably 0.05-99% by weight, more preferably 0.10-50% by weight (all weight percentages are based on the total amount of the composition). Including the compounds of the invention.
本発明を実施するための治療的有効量は、個々の患者の年齢、体重及び反応性を含めた既知の診断基準を用い、当業者によって、治療しようとする又は予防しようとする疾患の状況から判断して決められる。 The therapeutically effective amount for practicing the present invention is determined from the condition of the disease to be treated or prevented by one skilled in the art using known diagnostic criteria including the age, weight and reactivity of the individual patient. It is decided by judgment.
本発明の範囲内には、医薬を製造するための、上記で定義した式Iの化合物のいずれかの使用がある。 Within the scope of the present invention is the use of any of the compounds of formula I as defined above for the manufacture of a medicament.
同様に、本発明の範囲内には、疼痛を治療する医薬を製造するための、式Iの化合物のいずれかの使用がある。 Similarly, within the scope of the invention is the use of any of the compounds of formula I for the manufacture of a medicament for treating pain.
更に、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛及び内臓痛を含むがこれらに限定されない、種々の疼痛状態を治療する医薬を製造するための、式Iに記載の化合物のいずれかの使用が提供される。 Further, a compound of formula I for the manufacture of a medicament for treating various pain conditions, including but not limited to acute pain, chronic pain, neuropathic pain, back pain, cancer pain and visceral pain Any use of is provided.
本発明の更なる側面は、上記の式Iに記載の化合物の有効量を、その治療を必要とする患者に投与することによる、上記で考察したいずれかの状態に罹患する対象の治療方法である。 A further aspect of the invention is a method of treating a subject afflicted with any of the conditions discussed above by administering an effective amount of a compound of formula I above to a patient in need thereof. is there.
更に、薬学的に許容される担体と一緒に、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。 Further provided is a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier.
特に、治療、より詳しくは疼痛の治療のための薬学的に許容される担体と一緒に、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。 In particular, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier for treatment, more particularly for the treatment of pain.
更に、上記で考察した状態のいずれかにおいて使われる、薬学的に許容される担体と一緒に式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。 Further provided is a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier for use in any of the conditions discussed above.
更なる側面において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。 In a further aspect, the present invention provides a process for preparing the compounds of the present invention.
1つの実施態様において、本発明は、式I:
の化合物を式IIIの化合物と反応させることを含む方法を提供する。
In one embodiment, the present invention provides compounds of formula I:
A method comprising reacting a compound of formula III with a compound of formula III is provided.
別の実施態様において、本発明は、式I:
R1、R2、R3、R4及びR5は上記に定義した通りであり;そして、
Xは−Cl、−Br及び−Iから選択される)
の化合物をR1−C(=O)−Xと反応させることを含む方法を提供する。
In another embodiment, the present invention provides compounds of formula I:
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above; and
X is selected from -Cl, -Br and -I)
Wherein R 1 —C (═O) —X is reacted.
本発明の化合物は、また、スキーム1に図示した合成経路に従って合成することができる。
生物学的評価
hCB 1 及びhCB 2 受容体結合
Receptor Biology社から入手したヒトCB1受容体(hCB1)又はBioSignal社から入手したヒトCB2受容体(hCB2)の膜を37℃で解凍し、25ゲージの先の尖ってないニードルに3回通し、カンナビノイド結合バッファー(Tris(50mM)、EDTA(2.5mM)、MgCl2(5mM)及び脂肪酸不含BSA(0.5mg/mL)、pH7.4)中に希釈し、適切な量のタンパク質を含むアリコートを96ウェルプレートに分配した。hCB1及びhCB2における本発明の化合物のIC50は、3H−CP55,94
0を用いて、最終容量300μLでウェル当たり20,000から25,000dpm(0.17〜0.21nM)で行った10点の用量反応曲線から評価した。全結合及び非特異的結合は、それぞれ、0.2μMのHU210の非存在下及び存在下で測定した。プレートをボルテックスし、室温で60分間インキュベートし、Tomtec社又はPackard社製ハーベスターに付けたUnifilters GF/B(予め0.1%ポリエチレンイミンに浸した)で3mLの洗浄バッファー(Tris(50mM)、MgCl2(5mM)及びBSA(0.5mg)、pH7.0)を用いてろ過した。フィルターは、55℃で1時間乾燥させた。65μL/ウェルのMS−20シンチレーション液を添加した後、放射活性(cpm)を、TopCount (Packard社製)で計数した。
Biological evaluation
hCB 1 and hCB 2 receptor binding
A membrane of human CB 1 receptor (hCB 1 ) obtained from Receptor Biology or human CB 2 receptor (hCB 2 ) obtained from BioSignal is thawed at 37 ° C. and placed on a 25 gauge pointed needle. Dilute in cannabinoid binding buffer (Tris (50 mM), EDTA (2.5 mM), MgCl 2 (5 mM) and fatty acid free BSA (0.5 mg / mL), pH 7.4), Aliquots containing protein were dispensed into 96 well plates. The IC 50 of the compounds of the invention in hCB 1 and hCB 2 is 3 H-CP55,94
0 was used to evaluate from a 10-point dose response curve performed at 20,000 to 25,000 dpm (0.17-0.21 nM) per well in a final volume of 300 μL. Total binding and non-specific binding were measured in the absence and presence of 0.2 μM HU210, respectively. Vortex the plate, incubate for 60 minutes at room temperature, and wash with 3 mL wash buffer (Tris (50 mM), MgCl) in Unifilters GF / B (previously soaked in 0.1% polyethyleneimine) attached to a Tomtec or Packard harvester. 2 (5 mM) and BSA (0.5 mg, pH 7.0). The filter was dried at 55 ° C. for 1 hour. After addition of 65 μL / well of MS-20 scintillation fluid, radioactivity (cpm) was counted with TopCount (Packard).
hCB 1 及びhCB 2 のGTPγS結合
Receptor Biology社から入手したヒトCB1受容体(hCB1)又はBioSignal社製のヒトCB2受容体の膜を37℃で解凍し、25ゲージの先の尖ってないニードルに3回通し、GTPγS結合バッファー(Hepes(50mM)、NaOH(20mM)、NaCl(100mM)、EDTA(1mM)、MgCl2(5mM)、pH7.4、BSA(0.1%))中に希釈した。本発明の化合物のEC50及びEmaxは、適切な量の膜タンパク質及びウェル当たり100,000〜130,000dpm(0.11〜0.14nM)のGTPg35Sを用いて300μL中で行った10点の用量反応曲線から評価した。基底及び最大刺激での結合は、それぞれ1μM(hCB2)又は10μM(hCB1)のWin55,212−2の非存在下及び存在下で測定した。膜は、プレートに分配(最終15μM(hCB2)又は30μM(hCB1)GDP)する前に、56.25μM(hCB2)又は112.5μM(hCB1)のGDPと5分間プレ・インキュベートした。プレートをボルテックスし、室温で60分間インキュベートし、Tomtec社又はPackard社製ハーベスターに付けたUnifilters GF/B(予め水に浸した)で3mLの洗浄バッファー(Tris(50mM)、MgCl2(5mM)及びNaCl(50mM)、pH7.0)を用いてろ過した。フィルターは、55℃で1時間乾燥させた。65μL/ウェルのMS−20シンチレーション液を添加した後、放射活性(cpm)を、TopCount (Packard社製)で計数した。拮抗薬の逆向きの検討(antagonist reversal study)は、(a)作動薬用量反応曲線を一定濃度の拮抗薬存在下で行う、又は(b)拮抗薬用量反応曲線を一定濃度の作動薬存在下で行うこと以外は、同じ方法で行った。
GTPγS binding of hCB 1 and hCB 2
A human CB 1 receptor (hCB 1 ) obtained from Receptor Biology or a human CB 2 receptor membrane from BioSignal was thawed at 37 ° C. and passed through a 25-gauge non-pointed needle three times to bind GTPγS. Diluted in buffer (Hepes (50 mM), NaOH (20 mM), NaCl (100 mM), EDTA (1 mM), MgCl 2 (5 mM), pH 7.4, BSA (0.1%)). EC 50 and E max of the compounds of the invention were performed in 300 μL using appropriate amounts of membrane protein and 100,000 to 130,000 dpm (0.11 to 0.14 nM) GTPg 35 S per well 10 Evaluated from point dose response curves. Binding at basal and maximal stimulation was measured in the absence and presence of 1 μM (hCB 2 ) or 10 μM (hCB 1 ) of Win55, 212-2, respectively. Membranes were pre-incubated with 56.25 μM (hCB 2 ) or 112.5 μM (hCB 1 ) GDP for 5 minutes before distributing to plates (final 15 μM (hCB 2 ) or 30 μM (hCB 1 ) GDP). Vortex the plate, incubate at room temperature for 60 minutes, and wash with 3 mL wash buffer (Tris (50 mM), MgCl 2 (5 mM) and Unifilters GF / B (previously soaked in water) attached to a Tomtec or Packard harvester. Filtered with NaCl (50 mM), pH 7.0). The filter was dried at 55 ° C. for 1 hour. After addition of 65 μL / well of MS-20 scintillation fluid, radioactivity (cpm) was counted with TopCount (Packard). Antagonist reversal study: (a) perform an agonist dose response curve in the presence of a constant concentration of antagonist, or (b) perform an antagonist dose response curve in the presence of a constant concentration of agonist. The same method was used except for the above.
上記のアッセイに基づいて、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物の解離定数(Ki)を、下記の式:
Ki=IC50/(1+[rad]/Kd)
ここで、
IC50は、50%の置換が観測される本発明の化合物の濃度であり;
[rad]は、その時点における標準又は対照の放射活性リガンドの濃度であり;そして
Kdは、放射活性リガンドの特定の受容体に対する解離定数である;
を用いて決定した。
Based on the above assay, the dissociation constant (Ki) of a particular compound of the invention for a particular receptor is given by the following formula:
Ki = IC 50 / (1+ [rad] / Kd)
here,
The IC 50 is the concentration of the compound of the invention at which 50% of the substitution is observed;
[Rad] is the concentration of the standard or control radioactive ligand at that time; and Kd is the dissociation constant for the specific receptor of the radioactive ligand;
Was used to determine.
上記のアッセイを用いた場合、いくつかの本発明の化合物のヒトCB1受容体に対するKiは、2.8nMと1846nMの間の範囲にあった。それらの化合物のEC50は、1.8nMと682nMの間の範囲にあった。それらの化合物のEmaxは、78%と157%の間の範囲にあった。 When using the above assay, the Ki for some of the compounds of the present invention against the human CB 1 receptor ranged between 2.8 nM and 1846 nM. The EC 50 for these compounds ranged between 1.8 nM and 682 nM. The E max of these compounds ranged between 78% and 157%.
本発明は、更に、本発明の化合物を製造し、精製し、分析し、そして、生物学的テストを行う方法を記載する以下の実施例により、より詳細に説明されるが、それらは本発明を限定するものと解釈すべきではない。 The present invention is further illustrated in more detail by the following examples that describe how to make, purify, analyze, and conduct biological tests of the compounds of the present invention, which are described in the present invention. Should not be construed as limiting.
〔実施例1〕
N−[4−({[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ}スルホニル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド
N- [4-({[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] amino} sulfonyl) phenyl] -2,2-dimethylpropane Amide
工程A:N−[4−({[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ}スルホニル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド
工程B:N−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)アセトアミド
工程C:N−{3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}アセトアミド
工程D:N−{3−アミノ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}アセトアミド
工程E:N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アセトアミド
工程F:2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン
工程G:N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−ニトロベンゼンスルホンアミド
工程H:4−アミノ−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド
〔実施例2〕
N−[4−({[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ}スルホニル)フェニル]−2−メチルプロパンアミド
N- [4-({[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] amino} sulfonyl) phenyl] -2-methylpropanamide
〔実施例3〕
N−[4−({[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ}スルホニル)フェニル]プロパンアミド
N- [4-({[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] amino} sulfonyl) phenyl] propanamide
〔実施例4〕
N−[4−({[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ}スルホニル)フェニル]−2−クロロアセトアミド
N- [4-({[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] amino} sulfonyl) phenyl] -2-chloroacetamide
〔実施例5〕
N−[4−({[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ}スルホニル)フェニル]シクロプロパンカルボキシアミド
N- [4-({[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] amino} sulfonyl) phenyl] cyclopropanecarboxamide
〔実施例6〕
N−[4−({[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ}スルホニル)フェニル]シクロブタンカルボキシアミド
N- [4-({[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] amino} sulfonyl) phenyl] cyclobutanecarboxamide
〔実施例7〕
N−(4−{[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−メチルプロパンアミド
N- (4-{[[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] (methyl) amino] sulfonyl} phenyl) -2-methyl Propanamide
工程A:N−(4−{[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−メチルプロパンアミド
工程B:N−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−N−メチルアセトアミド
工程C:N−メチル−N−{3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}アセトアミド
工程D:N−{3−アミノ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}−N−メチルアセトアミド
工程E:N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルアセトアミド
工程F:2−tert−ブチル−N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン
工程G:N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−4−ニトロベンゼンスルホンアミド
工程H:4−アミノ−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド
〔実施例8〕
N−(4−{[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル}フェニル)プロパンアミド
N- (4-{[[2-tert-butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzoimidazol-5-yl] (methyl) amino] sulfonyl} phenyl) propanamide
〔実施例9〕
N−(4−{[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル}フェニル)ブタンアミド
N- (4-{[[2-tert-butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] (methyl) amino] sulfonyl} phenyl) butanamide
〔実施例10〕
N−(4−{[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N- (4-{[[2-tert-butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] (methyl) amino] sulfonyl} phenyl) -3,3 -Dimethylbutanamide
〔実施例11〕
N−(4−{[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−クロロアセトアミド
N- (4-{[[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] (methyl) amino] sulfonyl} phenyl) -2-chloro Acetamide
〔実施例12〕
N−(4−{[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル}フェニル)シクロプロパンカルボキシアミド
N- (4-{[[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] (methyl) amino] sulfonyl} phenyl) cyclopropanecarboxamide
〔実施例13〕
N−(4−{[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル}フェニル)シクロブタンカルボキシアミド
N- (4-{[[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] (methyl) amino] sulfonyl} phenyl) cyclobutanecarboxamide
〔実施例14〕
N−(4−{[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−フルオロアセトアミド
N- (4-{[[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] (methyl) amino] sulfonyl} phenyl) -2-fluoro Acetamide
〔実施例15〕
N−(4−{[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−シアノ−2−メチルプロパンアミド
収量:165.2mg(99%);1HNMR(600MHz,メタノール−D4)δ:1.52−1.65(m,4H),1.70(s,15H),2.29−2.47(m,1H),3.29(s,3H),3.35−3.43(m,2H),3.91−4.05(m,2H),4.54(d,J=7.42Hz,2H),7.33(d,J=8.96Hz,1H),7.48−7.54(m,2H),7.54(s,1H),7.78−7.84(m,2H),7.89(d,J=8.96Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+ =552.0;元素分析:計算値:C29H37N5O5S+5.10HCl(737.66):C,47.22;H,5.75;N,9.49;実測値:C,47.19;H,5.49;N,9.43。
Example 15
N- (4-{[[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] (methyl) amino] sulfonyl} phenyl) -2-cyano -2-methylpropanamide
Yield: 165.2 mg (99%); 1 HNMR (600 MHz, methanol-D 4 ) δ: 1.52-1.65 (m, 4H), 1.70 (s, 15H), 2.29-2. 47 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.91-4.05 (m, 2H), 4.54 (d, J = 7.42 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.78-7. 84 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.96 Hz, 1H); MS (ESI) (M + H) + = 552.0; Elemental analysis: calculated value: C 29 H 37 N 5 O 5 S + 5 .10 HCl (737.66): C, 47.22; H, 5.75; N, 9.49; Found: C, 47.19; H, 5.49; N, 9.43.
〔実施例16〕
3−アミノ−N−(4−{[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド
3-amino-N- (4-{[[2-tert-butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] (methyl) amino] sulfonyl} phenyl) -2,2-dimethylpropanamide
〔実施例17〕
N1−[4−({メチル[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ}スルホニル)フェニル]グリシンアミド
N 1 - [4 - ({methyl [1- (tetrahydro -2H- pyran-4-ylmethyl) -2- (trifluoromethyl)-1H-benzimidazol-5-yl] amino} sulfonyl) phenyl] glycinamide
工程A:N1−[4−({メチル[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ}スルホニル)フェニル]グリシンアミド
工程B:N−メチル−N−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アセトアミド
工程C:N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン
工程D:N−メチル−4−ニトロ−N−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド
工程E:4−アミノ−N−メチル−N−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド
〔実施例18〕
N1−(4−{[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](エチル)アミノ]スルホニル}フェニル)グリシンアミド
N 1- (4-{[[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] (ethyl) amino] sulfonyl} phenyl) glycinamide
工程A:N1−(4−{[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](エチル)アミノ]スルホニル}フェニル)グリシンアミド
工程B:N−エチル−N−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)アセトアミド
工程C:N−エチル−N−{3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}アセトアミド
工程D:N−{3−アミノ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}−N−エチルアセトアミド
工程E:N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−エチルアセトアミド
工程F:2−tert−ブチル−N−エチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン
工程G:N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−エチル−4−ニトロベンゼンスルホンアミド
工程H:4−アミノ−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−エチルベンゼンスルホンアミド
〔実施例19〕
N−(4−{[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド
N- (4-{[[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] (methyl) amino] sulfonyl} phenyl) acetamide
工程A:N−(4−{[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド
工程B:(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)カルバミン酸メチル
工程C:{3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}カルバミン酸メチル
工程D:{3−アミノ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}カルバミン酸メチル
工程E:[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルバミン酸メチル
工程F:2−tert−ブチル−N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン
〔実施例20〕
N−(4−{[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−ピペリジン−1−イルアセトアミド
N- (4-{[[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] (methyl) amino] sulfonyl} phenyl) -2-piperidine -1-ylacetamide
工程A:N−(4−{[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−ピペリジン−1−イルアセトアミド
工程B:N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−4−ニトロベンゼンスルホンアミド
工程C:4−アミノ−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド
〔実施例20〕
N−[4−({[2−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ}スルホニル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド
N- [4-({[2- (1,1-difluoroethyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] amino} sulfonyl) phenyl] -2 , 2-Dimethylpropanamide
工程A:N−[4−({[2−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ}スルホニル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド
工程B:N−[2−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アセトアミド
工程C:2−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン
工程D:N−[2−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−ニトロベンゼンスルホンアミド
工程E:4−アミノ−N−[2−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド
〔実施例21〕
N−[4−({[2−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ}スルホニル)フェニル]−3−メチルブタンアミド
N- [4-({[2- (1,1-difluoroethyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] amino} sulfonyl) phenyl] -3 -Methylbutanamide
〔実施例22〕
N−[4−({[2−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ}スルホニル)フェニル]アセトアミド
N- [4-({[2- (1,1-difluoroethyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] amino} sulfonyl) phenyl] acetamide
Claims (14)
R1は、C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され;
R2は、−H及びメチルから選択され;そして
R3、R4及びR5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される)
の化合物、薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物。 Formula I:
R 1 is selected from C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl;
R 2 is selected from —H and methyl; and R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from fluoro and methyl)
Or a pharmaceutically acceptable salt, diastereomer, enantiomer, or a mixture thereof.
R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択され;
R2は、−H及びメチルから選択され;そして
R3、R4及びR5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される;
化合物。 The compound of claim 1, wherein:
R 1 is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, 2,2-dimethyl-1-propyl, cyclopropyl and cyclobutyl;
R 2 is selected from —H and methyl; and R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from fluoro and methyl;
Compound.
R1は、C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され;
R2は、−H及びメチルから選択され;そして
R3、R4及びR5は、メチルである;
化合物。 The compound of claim 1, wherein:
R 1 is selected from C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl;
R 2 is selected from —H and methyl; and R 3 , R 4 and R 5 are methyl;
Compound.
R1は、C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され;
R2は、−H及びメチルから選択され;
R3は、メチルであり;そして
R4及びR5は、フルオロである;
化合物。 The compound of claim 1, wherein:
R 1 is selected from C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl;
R 2 is selected from —H and methyl;
R 3 is methyl; and R 4 and R 5 are fluoro;
Compound.
R1は、C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され、該C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルは、場合によりアミノ、シアノ、ハロゲン及びC2-5ヘテロシクロアルキルから選択される1つ又はそれ以上の基によって置換され;
R2は、−H及びメチルから選択され;そして
R3、R4及びR5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される)
の化合物、薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物。 Formula I:
R 1 is selected from C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl are optionally amino, cyano, halogen and C 2-5 heterocycloalkyl Substituted by one or more groups selected from:
R 2 is selected from —H and methyl; and R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from fluoro and methyl)
Or a pharmaceutically acceptable salt, diastereomer, enantiomer, or a mixture thereof.
式中、
R1は、C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され;
R2は、−H及びメチルから選択され;そして
R3、R4及びR5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される。 Formula I:
Where
R 1 is selected from C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl;
R 2 is selected from —H and methyl; and R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from fluoro and methyl.
式中、
Xは、−Cl、−Br及び−Iから選択され;
R1は、場合によりアミノ、シアノ、ハロゲン及びC2-5ヘテロシクロアルキルによって置換されたC1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され;
R2は、−H及びメチルから選択され;そして
R3、R4及びR5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される。 Formula I:
Where
X is selected from -Cl, -Br and -I;
R 1 is selected from C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl optionally substituted by amino, cyano, halogen and C 2-5 heterocycloalkyl;
R 2 is selected from —H and methyl; and R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from fluoro and methyl.
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