JP2008513461A - 血管形成を促進する甲状腺ホルモンアナログ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモンアナログおよびその誘導体、ならびにそのポリマー形態に関する。そのような化合物、およびそれを含有する製薬組成物を使用する方法も開示される。本発明は、そのような化合物を調製する方法にも関する。
甲状腺ホルモンであるL−チロキシン(T4)およびL−トリヨードチロニン(T3)は、脊椎動物の各種の組織における多数の各種生理学的プロセスを調節する。甲状腺ホルモンの作用の大半は、リガンド活性化転写制御因子の核受容体スーパーファミリの一員である、甲状腺ホルモン受容体(「TR」)によって仲介される。このスーパーファミリは、ステロイドホルモン、レチノイド、および1,25−ジヒドロキシビタミンD3の受容体も含む。これらの受容体は、各種の組織における特異的遺伝子の発現を制御できる転写因子であり、幅広く使用される薬物、たとえばタモキシフェン、エストロゲン受容体部分アンタゴニストの標的である。2つの異なるTRであるTRαおよびTRβをコードする2つの異なる遺伝子がある。これらの2つのTRは、異なる組織において異なるレベルで同時発現されることが多い。大半の甲状腺ホルモンは2つのTRを区別せず、どちらとも同様の親和性で結合する。
本発明は、一部は甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモンアナログ、およびそのポリマー形態が細胞膜レベルで作用して、核甲状腺ホルモン効果と独立した血管形成誘発特性を有するという発見に基づいている。したがってこれらの甲状腺ホルモンアナログおよびポリマー形態(すなわち血管形成剤)を使用して、各種の障害を処置できる。同様に本発明は、甲状腺ホルモンアナログアンタゴニストがそのようなアナログの血管形成誘発効果を阻害して、各種の障害を処置するためにも使用できるという発見にも基づいている。
ここで本発明の特徴および他の詳細事項を添付図面に関連して、請求項によって指摘されるようにより詳細に説明する。便宜上、明細書、実施例および請求項で使用したある用語がここに集められている。別途定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術および科学用語は、本発明が関連する当業技術者に普通に理解されるのと同じ意味を有する。
甲状腺ホルモン,そのアナログ、ならびにホルモンおよびそのアナログのポリマーコンジュゲーションを含む血管形成剤が本明細書で開示される。開示される組成物は、血管形成が有益である障害を処置する目的で血管形成を助長するために使用できる。加えて、これらの甲状腺ホルモン、アナログおよびポリマーコンジュゲーションの阻害は、そのような望ましくない血管形成に関連する障害を処置する目的で血管形成を阻害するために使用できる。本明細書で使用するように、「血管形成剤」という用語は、血管形成、単独であるか、または別の物質と組合されたかどうかにかかわらず、血管形成を助長または促進する任意の化合物または物質を含む。例は、これに限定されるわけではないが、T3、T4、T3またはT4−アガロース、T3、T4のポリマーアナログ、3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ(hydroy)−3’−イソプロピルベンジル)−フェノキシ酢酸(GC−1)、あるいはDITPAを含む。
甲状腺ホルモンアナログまたはポリマー形態の血管形成誘発効果は、MAPKシグナル伝達経路の薬理学的インヒビタによる低下に対するホルモン効果の感受性によって試験されたように、非ゲノム開始に依存する。そのような結果は、甲状腺ホルモンによるMAPの活性化の別の結果が新しい血管成長であることを示す。後者は非ゲノム的に開始されるが、もちろん結果的な複合遺伝子転写プログラムを必要とする。甲状腺ホルモンの周囲濃度は比較的安定である。CAMモデルは本発明者らが試験した時点で甲状腺欠損であり、それゆえ無傷の生物を再生しないシステムとして見なすことができる。
このモデルでの新しい血管成長の出現は数日を必要とし、甲状腺ホルモンの効果が甲状腺ホルモン(TR)の核受容体のホルモンとの相互作用に完全に依存することを示している。その天然リガンドT3によるTRの核内錯化を必要とするヨードチロニンの作用は、定義によってゲノム的であり、遺伝子発現において最高潮に達する。他方、TRの天然リガンドであるT3よりもむしろ、T4に対するこのモデルシステムの優先的反応は、血管形成は原形質膜にてT4により非ゲノム的に開始され、遺伝子転写を必要とする効果が頂点に達するという可能性を上昇させた。T4の非ゲノム作用は幅広く述べられており、通常は原形質膜にて開始して、シグナル伝達経路によって仲介される。それらはヨードチロニンおよびTRの核内リガンドを必要としないが、遺伝子転写と相互作用するか、それを調節できる。ステロイドの非ゲノム作用も十分に述べられており、ステロイドまたは他の化合物のゲノム作用と相互作用することが既知である。T4およびtetracによって、またはアガロース−T4によって実施された実験は、T4の血管形成誘発効果が実際にたいてい、原形質膜において開始されることを示した。Tetracは、T4の膜開始効果を遮断するが、それ自体はシグナル伝達を活性化しない。それゆえそれは甲状腺ホルモンの非ゲノム作用のプローブである。アガロース−T4は細胞内部に入り込まないと考えられ、ホルモンの考えられる細胞表面開始作用のモデルを調査するために使用されてきた。ニワトリ絨毛尿膜膜(「CAM」)モデルにおける甲状腺ホルモンの血管形成誘発効果の調査は、既存血管からの新しい血管の生成が、10−7〜10−9MにてL−チロキシン(T4)または3,5,3’−トリヨード−L−チロニン(T3)のどちらかによって2〜3倍助長されることを示した。さらに興味深いことに、細胞膜を通過しない甲状腺ホルモンアナログであるT4−アガロースは、T3またはT4によって得られた効果と比較して強力な血管形成誘発効果を生成した。
急性心筋梗塞後の心不全の主な理由は、新しい血管形成(blood vessel formation)、すなわち血管形成(angiogenesis)の不十分な反応である。甲状腺ホルモンおよびそのアナログは心不全において有益であり、冠動脈血管形成を刺激する。本発明の方法は部分的に、一時的等容性収縮を引き起こして血管形成および/または心室リモデリングを達成するために、梗塞時に心筋への直接注射、または間欠的大動脈結紮による冠注射の刺激のどちらかによって、甲状腺ホルモンアナログの1回処置を送達することを含む。
創傷血管形成は、治癒の増殖期の重要な部分である。最表面以外の任意の創傷の治癒は、血管形成なしでは行うことができない。任意の損傷脈管構造を修復する必要があるだけでなく、治癒に必要な局所細胞活性の上昇も血流からの栄養素の供給増加を必要とする。その上、血管の内層を形成する内皮細胞は、治癒の形成体および制御因子としてそれ自体重要である。
神経誘導の従来の理解に反して、本発明は、一部は、血管形成を開始および維持する機構が神経形成の有効な助長体および支持体であるという予期せぬ発見結果に基づいている。このような方法および組成物はたとえば、外傷、傷害およびニューロン障害における運動ニューロン傷害および神経障害の処置に有用である。本発明は、単独での、あるいは神経成長因子または他の神経形成因子と組合された各種の血管形成誘発方法の使用を開示する。血管形成誘発因子は、本明細書で説明するようなポリマー性甲状腺ホルモンアナログを含む。該ポリマー性甲状腺ホルモンアナログおよびそのポリマーコンジュゲートは、単独で、または当分野で既知の他の血管形成誘発成長因子と、そして神経成長因子または他の神経形成因子と組合せて、最適な神経形成のために併用できる。
本発明は、神経変性疾患、たとえばアルツハイマー病の早期診断、予防、および処置に有用な新規の医薬品および放射性医薬品に関する。本発明は、生物系において特異性結合を有し、陽電子放出断層撮影(PET)、単光子放出(SPECT)撮像法、および磁気共鳴(MRI)撮像法に使用できる新規化学化合物も含む。T4および他の甲状腺ホルモンアナログが体内の局在化リガンドに結合する能力は、PET、SPECT、MRI、および同様の撮像法によるリガンドのインサイチュー撮像にそのような化合物を利用することを可能にする。原則として結合が起こる限り、リガンドの性質に関して知る必要はなく、そのような結合は興味のある細胞、器官、組織または受容体のクラスに特異的である。
インテグリンαVβ3は、アミノ酸配列Arg−Gly−Asp(「RGD」)を含有する複数の細胞外マトリクスタンパク質リガンドを備えたヘテロダイマー原形質膜タンパク質である。精製インテグリンを使用して、本発明者らは、インテグリンαVβ3はT4を結合することと、この相互作用がαVβ3アンタゴニストによって混乱されることとを発見した。放射性リガンド結合研究は、精製αVβ3がT4を高い親和性で結合し(EC50、371pM)、T3よりもT4を優先的に結合するように見えることを明らかにした。これは、T3と比較してT4によるMAPK活性化および核移行はもちろんのこと、ホルモン誘発血管形成も示すを示す以前の報告と一致している。インテグリンαVβ3アンタゴニストはT4のインテグリンへの結合を阻害し、重要なことにMAPKシグナル伝達カスケードのT4による活性化を防止する。インテグリンへのホルモン結合のこの機能的結果−MAPK活性化−は、インテグリンαVβ3アンタゴニストによる、甲状腺ホルモンのMAPK依存性血管形成誘発作用の阻害と共に、本発明者らがにインテグリン上のヨードチロニン結合部位を受容体として説明させる。甲状腺ホルモン誘導体である、3−ヨードチロナミンは近年、Scanlanらによって微量のアミン受容体(TARI)に結合するが、このアナログの作用が興味深いことにT4およびT3の作用と反対であることに注目すべきである。
本発明は、別の部分で、それを必要とする被験体での血管形成を阻害する組成物および方法も提供する。血管形成を阻害することによる処置に影響を受けやすい状態は、たとえば原発性または転移性腫瘍および糖尿病網膜症を含む。該組成物は、TETRAC、TRIACまたはmAb LM609の有効量を含むことができる。該組成物は、生理的および製薬的に許容される担体中に抗血管形成物質の抗血管形成的有効量を、場合により1つ以上の賦形剤と共に含む、滅菌注射用製薬調剤物の形でもよい。
血管形成を阻害することによる処置の影響を受けやすい状態は、これに限定されるわけではないが、これに限定されるわけではないがグリオーマおよび乳癌を含む、原発性または転移性腫瘍を含む。そのような方法では、甲状腺ホルモン誘発血管形成効果を阻害する化合物が血管形成を阻害するのに使用される。そのような方法の詳細は実施例12で説明する。
血管形成を阻害することによる処置の影響を受けやすい状態の例はこれに限定されるわけではないが、糖尿病網膜症、および関連状態を含む。そのような方法では、甲状腺ホルモン誘発血管形成効果を阻害する化合物が血管形成を阻害するのに使用される。そのような方法の詳細は実施例8AおよびBで説明する。
甲状腺ホルモンアナログ、ポリマー形態、および誘導体は、血管形成をそれを必要とする患者において助長する方法で使用できる。該方法は、1週間以上に渡る少ない1日投薬量での、甲状腺ホルモンアナログ、ポリマー形態、および誘導体の有効量の同時投与を含む。該方法は、心筋梗塞後に心機能を回復する処置として使用できる。該方法は、血流の低下が問題である、心筋虚血または心臓以外の部位への不十分な血流、たとえば末梢血管疾患、たとえば末梢動脈閉塞疾患に苦しむ、冠動脈疾患患者の血流を改善するために使用できる。
単独の、あるいは神経成長因子または他の神経形成因子誘発剤と組合されたポリマー性甲状腺ホルモンアナログ、あるいは単独の、あるいは本発明の神経成長因子または他の神経形成因子受容体と組合されたポリマー性甲状腺ホルモンアナログのアゴニストは、利用される単独の、あるいは神経成長因子または他の神経形成因子、誘発剤またはアゴニストと組合された特定のポリマー性甲状腺ホルモンアナログと適合する任意の経路で投与できる。それゆえ必要に応じて、投与は経口、あるいは静脈内および腹腔内投与経路を含む非経口でありうる。加えて投与は、単独の、あるいは神経成長因子または他の神経形成因子、誘発剤またはアゴニストと組合されたポリマー性甲状腺ホルモンアナログの定期的なボーラス注射によるか、あるいは外部(たとえばたとえば静脈内バッグ)または内部(たとえば生分解性インプラント、または単独の、あるいは神経成長因子または他の神経形成因子生成細胞と組合されたインプラント型ポリマー性甲状腺アナログのコロニー)であるリザーバーからの静脈内または腹腔内投与によってより連続的に行える。
試薬:すべての試薬は化学グレードであり、Sigma Chemical Co.(セントルイス、ミズーリ州)から、またはVWR Scientific(ブリッジポート、ニュージャージー州)を通じて購入した。コルチゾンアセテート、ウシ血清アルブミン(BSA)およびゼラチン溶液(ウシ皮膚による2%タイプB)はSigma Chemical Co.から購入した。受精鶏卵はCharles River Laboratories,SPAFAS Avian Products & Services(ノースフランクリン、コネチカット州)から購入した。T4、3,5,3’−トリヨード−L−チロニン(T3)、テトラヨードチロ酢酸(tetrac)、T4−アガロース、6−N−プロピル−2−チオウラシル(PTU)、RGD含有ペプチド、およびRGE含有ペプチドはSigmaから入手した;CalbiochemよりPD98059;そしてCGP41251は、Novartis Pharma(バーゼル、スイス)から寄贈された。ポリクローナル抗FGF2およびモノクローナル抗β−アクチンはSanta Cruz Biotechnologyから、ヒト組換えFGF2およびVEGFはInvitrogenから入手した。ホスホリル化ERK1/2に対するポリクローナル抗体は、New England Biolabsから、ヤギ抗ウサギIgGはDAKOから入手した。αVβ3に対する(SC73 12)およびα−チューブリン(E9)に対するモノクローナル抗体は、Santa Cruz Biotechnology(サンタクルス、カリフォルニア州)から購入した。正常マウスIgGおよびHRP−コンジュゲートヤギ抗ウサギIgは、Dako Cytomation(カーペンテリア、カリフォルニア州)から購入した。αVβ3(LM609)およびαVβ5(P1F6)に対するモノクローナル抗体は、精製αVβ3と同様にChemicon(テメキュラ、カリフォルニア州)から購入した。 L−[125I]−T4(特異的活性、1250μCi/μg)はPerkin Elmer Life Sciences(ボストン、マサチューセッツ州)から入手した。
T4は、CAMモデルの血管形成インデックスの著しい上昇(基底を超えた倍上昇)を誘発した。0.001〜1.0μMでのT3または0.1〜1.0μMのT4は、FGF2 1μgによる血管形成インデックスの2〜3倍の上昇と比較して、血管形成インデックスの2〜2.5倍の上昇を生じる最大効果を達成した(表1ならびに図1aおよび1b)。血管形成を助長するT4の効果(血管形成インデックスの2〜2.5倍の上昇)は、PTUの存在または非存在下で達成され、これはT4からT3への変換を阻害する。91〜100nM)のT3自体は、CAMモデルで強力な血管形成誘発効果を誘発した。T4アガロースは、T4によって達成されたのと同様の血管形成誘発効果を生じた。T4またはT4−アガロースのどちらかの血管形成誘発効果は、TETRACまたはTRIACによって100%遮断された。
亜最大濃度のT4およびFGF2の組合せは、FGF2またはT4のどちらかの最大血管形成誘発効果と同じレベルまでの、血管形成インデックスの付加的上昇を生じた(図2)。
フィブリンでコーティングしたマイクロキャリアビーズ上で培養したヒト皮膚微小血管内皮細胞(HDMEC)の試験管内三次元萌出血管形成:コンフルエントHDMEC(継代5〜10)は、ゼラチンでコーティングしたCytodex−3ビーズとビーズ当たり細胞40個の比で混合した。細胞およびビーズ(24ウェルプレートでウェル当たりビーズ150〜200個)をEBM+15%正常ヒト血清5mlで懸濁させて、最初の4時間は1時間ごとに静かに混合し、次にCO2インキュベータで一晩培養した。翌日、新しいEBM+5% HS 10mlを添加して、混合物をさらに3時間培養した。実験前にECビーズ培養物を点検した;次にPBS 500ulを24ウェルプレートに添加して、ECビーズ培養物溶液100ulをPBSに添加した。ビーズの数をカウントして、EC/ビーズの濃度を計算した。
甲状腺ホルモンに対する核受容体のないアフリカミドリザル線維芽細胞系CV−1(ATCC、マナッサス、バージニア州)を、10%(v/v)熱不活性化FBS、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、および2mM L−グルタミンを添加してDMEM中に5000細胞/cm2でプレーティングして、維持した。培養試薬はすべてInvitrogen Corporation(カールスバッド、カリフォルニア州)から購入した。培養物を5% CO2を含む37℃の加湿チャンバ内で維持した。該培地を3日おきに交換して、細胞系を80%コンフルエントで継代した。実験処置では、細胞を10cm細胞培養皿(Corning Incorporated,コーニング、ニューヨーク州)にプレーティングして、10% FBS含有培地中で24時間成長させた。次に該細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で2回すすいで、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびHEPESを添加した無血清DMEMを供給した。無血清培地での48時間のインキュベーションの後、細胞をビヒクル対照(0.4%ポリエチレングリコール[v/v]を含む0.004N KOHの最終濃度)またはT4(10−7M最終濃度)によって30分間処置した;次に培地を収集して、遊離T4レベルを酵素免疫アッセイによって決定した。10−7M 全T4でインキュベートした培養物は、10−9〜10−10M遊離T4を有する。処置後、細胞を収集して、前述したように核タンパク質を調製した。
CV−1細胞を10cm皿にプレーティングして(細胞150,000個/皿)、10% FBSを添加したDMEMで24時間インキュベートした。細胞をOPTI−MEM(Ambion,オースチン、テキサス州)ですすぎ、メーカーの指示に従ってsiPORT(Ambion)を使用して、αV、β3、またはαVおよびβ3の両方に対してsiRNA(100nM最終濃度)を形質移入した。CV−1細胞の追加セットはスクランブルsiRNAで形質移入して、負の対照として役立てた。形質移入の4時間後、10% FBS含有培地7mlを皿に添加して、培養物を一晩インキュベートさせた。次に細胞をPBSによってすすぎ、T4による処置の前に無血清DMEM中に48時間入れた。
形質移入の72時間後にQiagen(バレンシア、カリフォルニア州)によるRNeasyキットをメーカーの説明書に従って使用して、全RNAを細胞培養物から抽出した。全RNA 200ナノグラムを、Access RT−PCRシステム(Promega,マディソン、ウィスコンシン州)をメーカーの指示に従って使用して逆転写した。プライマは公開された種特異性配列に基づいていた:αV(アクセション番号NM−002210)F−5’−TGGGATTGTGGAAGGAGおよびR−5’−AAATCCCTGTCCATCAGCAT(319bp生成物)、β3(NM000212)F−5’−GTGTGAGTGCTCAGAGGAGおよびR−5’−CTGACTCAATCTCGTCACGG(515bp生成物)、およびGAPDH(AF261085)F−5’−GTCAGTGGTGGACCTGACCTおよびR−5’−TGAGCTTGACMGTGGTCG(212bp生成物)。RT−PCRはFlexigeneサーマルサイクラーeom TECHNE(バーリントン、ニュージャージー州)で実施した。95℃での2分間のインキュベーションの後、以下の工程を25サイクル実施した:94℃で1分間の変性、57℃で1分間のアニーリング、68℃で1分間の伸長の25サイクル。PCR生成物をエチジウムブロミドで染色した1.8%(w/v)アガロースゲルに描出した。
核タンパク質の分割量(10μg/レーン)をLacmmliサンプル緩衝液と混合して、SDS−PAGE(10%分離ゲル)によって分離してから、次にニトロセルロース膜に移した。1% Tween−20を含有するTris緩衝生理食塩水(TBST)中の5%無脂肪乳によって30分間遮断した後、膜をホスホリル化p44/42 MAPキナーゼに対するモノクローナル抗体(Cell Signaling Technology,ビバリー、マサチューセッツ州)の、5%乳を含むTBST中の1:1000希釈物で4℃にて一晩インキュベートした。TBST中での3x10分間の洗浄後、5%乳を含むTBST中のDakoCytomation(カーペンテリア、カリフォルニア州)によるHRPコンジュゲートヤギ抗ウサギIg(1:1000希釈物)で、膜を室温にて1時間インキュベートした。膜をTBST中で3x5分間洗浄して、免疫反応性タンパク質を化学発光(ECL,Amersham)によって検出した。バンド強度はVersaDoc 5000撮像システム(Bio−Rad,ハーキュリーズ、カリフォルニア州)を使用して決定した。
精製αVβ3 2μgを試験化合物の指示濃度と混合して、室温にて30分間インキュベートした。次に[125I]−T4(2μCi)を添加して、混合物を20℃にてさらに30分間インキュベートした。サンプルをサンプル緩衝液(50%グリセロール、0.1M Tris−HCl、pH6.8、およびブロモフェノールブルー)と混合して、5%塩基性未変性ゲルに45mAにて24時間に渡って冷所で流した。装置を分解して、ゲルを濾紙上に置いて、プラスチック製ラップに包んで、フィルムに露出させた。バンド強度は、VersaDoc 5000撮像システムを使用して決定した。
10日齢ニワトリ胚をSPAFAS(プレストン、コネチカット州)から購入して、37℃、55%相対湿度でインキュベートした。皮下注射針を使用して卵の太いほうの端に小穴を開け、第2の穴を卵の広い側面の、光によって確認された胚膜の血管部分の上に直接作成した。第1の穴に弱い吸引力を印加して、気嚢を移動させて、CAMを殻より降下させた。Dremelモデル工作用ドリル(Dremel、ラシーン、ウィスコンシン州)を使用して、約1.0cm2の窓を偽気嚢の上の殻に切込み、CAMに接近できるようにした。No.1濾紙(Whatman クリフトン、ニュージャージー州)の滅菌ディスクを3mg/mlコルチゾンアセテートおよび1mmol/Lプロピルチオウラシルによって予備処置して、滅菌条件下で空気乾燥させた。甲状腺ホルモン、対照溶媒、およびmAb LM609をディスクに塗布して、続いて乾燥させた。該ディスクを次にPBS中で懸濁させて、成長するCAMの上に置いた。3日間のインキュベーションの後、フィルタディスクの下のCAMを切開して、PBSですすいだ。各膜を35mmペトリ皿に置いて、SV6立体顕微鏡下で倍率50倍にて検査した。デジタル画像を取り込んで、Image−Proソフトウェア(Mediacybemetics)で解析した。フィルタディスクに等しい円形領域に含有されていた血管分岐点の数を数えた。各処置条件について8〜10個のCAM調製物それぞれから1枚の画像をカウントして、加えて、各実験を3回実施した。
血管形成に対する甲状腺ホルモンの効果:図1Aに示し、図1Bにまとめたように、L−T4およびL−T3はどちらもCAMアッセイで血管形成を向上させた。T4は0.1μmol/Lの培地における生理学的全濃度にて、血管分岐形成を2.5倍(P<0.001)上昇させた。T3(1nmol/L)も血管形成を2倍刺激した。細胞5’−モノ脱ヨウ素酵素によるT4のT3への変換のためにT4のみ有効であるという可能性は、脱ヨウ素酵素インヒビタPTUがT4によって生成された血管形成に対して阻害効果を持たないという発見結果によって除外された。PTUはCAMモデルで使用したすべての濾紙ディスクに塗布した。それゆえT4およびT3は、成長因子のアッセイで以前に標準化されたCAMモデルにおいて新しい血管分岐形成を助長する。
T4−アガロースおよびTetracの効果:本発明者らは以前に、T4−アガロースが原形質膜にて開始された細胞シグナル伝達経路をT4と同じ方式で刺激することと、T4およびT4−アガロースの作用が、T4の原形質膜への結合を阻害することが既知である脱アミノ化ヨードチロニンアナログ、tetracによって遮断されることとを示した。CAMモデルでは、tetrac(0.1μmol/L)の添加はT4の作用を阻害するが(図2A)、tetrac単独では血管形成に対して効果を持たない(図2C)。0.1μmol/Lのホルモン濃度で添加されたT4−アガロースの作用は、CAMモデルでのT4の作用に匹敵しており(図2B)、T4−アガロースの効果は、tetracの作用によっても阻害される(図2B;2Cにまとめる)。
T4の亜最大濃度によるFGF2の血管形成誘発活性の向上:血管形成は、通常、ポリペプチド成長因子の関与を必要とする複雑なプロセスである。CAMアッセイは、血管成長が明白になるのに少なくとも48時間を必要とする;それゆえこのモデルにおける甲状腺ホルモンの明らかな原形質膜効果は、ホルモンに対する複雑な転写反応を引き起こしやすい。したがって本発明者らは、FGF2がホルモン反応に関与するかどうか、そして該ホルモンがこの成長因子の亜生理学的レベルの効果を増強できるかどうかを判定した。T4(0.05μmol/L)およびFGF2(0.5μg/mL)は個別に血管形成を中程度まで刺激した(図3)。FGF2のこの亜最大濃度の血管形成効果は、T4の亜生理学的濃度によって、1.0μg FGF2単独によって引き起こされるレベルまで向上した。それゆえ亜最大ホルモンおよび成長因子濃度の効果は付加的であると思われる。血管形成の甲状腺ホルモン刺激におけるFGF2の役割をさらに精密に定義するために、FGF2に対するポリクローナル抗体をFGF2またはT4のどちらかで処置したフィルタに添加して、72時間後に血管形成を測定した。図4は、FGF2抗体が外因性FGF2の非存在下でFGF2またはT4のどちらかによって刺激された血管形成を阻害することを証明し、CAMアッセイでのT4効果がFGF2発現の上昇によって仲介されることを示唆している。対照IgG抗体は、CAMアッセイで刺激または阻害効果を持たない。
甲状腺ホルモンによる、内皮細胞からのFGF2放出の刺激:FGF2のレベルは、T4(0.1μmol/L)またはT3(0.01μmol/L)のどちらかで処置したECV304内皮細胞の培地中で3日間測定した。表2に見られるように、T3は培地中でFGF2濃度を3.6倍刺激し、これに対してT4は1.4倍の増加を引き起こした。この発見結果は、甲状腺ホルモンは、少なくとも一部は、内皮細胞に利用可能な成長因子の濃度を上昇させることによって、FGF2の血管形成効果を向上させることを示している。
甲状腺ホルモンおよびFGF2による血管形成の刺激におけるERK1/2シグナル伝達経路の役割:T4が非ゲノム効果を細胞に及ぼす経路は、MAPKシグナル伝達カスケード、特にERK1/2活性化のそれである。本発明者らはT4が上皮成長因子によってERK1/2活性化を上昇させることを知っている。FGF2発現の甲状腺ホルモンによる刺激におけるMAPK経路の役割は、チロシン−トレオニンキナーゼMAPKキナーゼ−1(MEK1)およびMEK2によるERK1/2活性化のインヒビタであるPD98059(2〜20μmol/L)の使用によって検査した。表のデータは、PD98059がT4またはT3のどちらかで処置したECV304内皮細胞からのFGF2放出の増加を効果的に遮断したことを証明している。CAMアッセイでERK1/2阻害の並行試験を実施し、代表的な結果を図5に示す。T3およびT4の組合せはそれぞれ生理学的濃度で、3μmol/L PD98059によって完全に遮断された効果である、血管分岐において2.4倍の増加を生じた(図5A)。分岐形成のFGF2刺激(2.2倍)も、ERK1/2の活性化のこのインヒビタによって効果的に遮断された(図5B)。それゆえ甲状腺ホルモンの血管形成誘発効果は、原形質膜にて開始し、内皮細胞からのFGF2放出を助長するERK1/2経路の活性化を含む。ERK1/2活性化は、FGF2シグナルを伝達して、新しい血管形成を引き起こすために再度必要とされる。
MAPK活性化に対する甲状腺ホルモンおよびFGF2の作用
ERK1/2 MAPKのホスホリル化および核移行の刺激を、T4(10−7mol/L)で15分〜6時間処置したECV304細胞で試験した。細胞核におけるホスホリル化ERK1/2の出現は、T4処置の15分以内に発生して、30分で最大レベルに達し、6時間後になお明らかであった(図6A)。ホルモンのこの効果は、PD98059(図6B)によって阻害され、このことはこの化合物がMAPKキナーゼによってERK1/2のホスホリル化を遮断するために予想される結果である。本発明者らが他の細胞系でのT4で見たように、これまでのプロテインキナーゼC(PKC)−α、PKC−β、およびPKC−γインヒビタCGP41251も、これらの細胞でのMAPK活性化に対するホルモンの効果を遮断した。甲状腺ホルモンは、複数のサイトカインおよび成長因子、たとえばインターフェロン−γ13および上皮成長因子の作用を向上させる。ECV304細胞では、T4は15分間の同時インキュベーションでFGF2によって引き起こされたMAPK活性化を向上させた(図6C)。ECV304細胞で行った観察をCAMモデルに適用して、本発明者らは、ホルモンが血管形成を誘発する複雑な機構が、FGF2の内皮細胞放出および血管形成に対する放出されたFGF2の自己分泌効果の向上を含むことを提唱している。
甲状腺ホルモンで処置したECV304細胞におけるRT−PCR:T4の血管形成誘発作用機構の研究において対処された最後の問題は、ホルモンがFGF2遺伝子発現を誘発できるかどうかであった。内皮細胞をT4(10−7mol/L)で6〜48時間処置して、FGF2およびGAPDH RNAのRT−PCRベースの推定(cDNA測定から推測;図7)を実施した。GAPDH含有量について補正したFGF2 cDNAの存在量の増加は、ホルモン処置の6時間によって明らかであり、48時間でさらに増強された。
マウスでの網膜新血管新生モデル(糖尿病および非糖尿病):網膜新血管新生に対する試験物質の薬理活性を評価するために、授乳期マウスを高酸素環境に7日間暴露して、回復させ、それによって網膜上での新しい血管の形成を刺激した。試験物質を評価して、網膜新血管新生が抑制されるかどうかを評価する。網膜は、ヘマトキシリン−エオシン染色によって、そして新血管新生を示す少なくとも1つの染色(通常セレクチン染色)によって検査する。他の染色(たとえばPCNA、PAS、GFAP、血管形成のマーカーなど)を使用できる。モデルのまとめは次のとおりである:
動物モデル
・授乳期マウス(P7)およびその母親を過剰酸素添加環境(70〜80%)に7日間置く。
・P12では、マウスを酸素添加環境から取り出して、正常な環境に置く。
・マウスを5〜7日間回復させる。
・次にマウスを殺処分して、眼を収集する。
・眼を必要に応じて凍結または固定する。
・眼を適切な組織化学染色によって染色する。
・眼を適切な免疫組織化学染色によって染色する。
・血液、血清、または他の組織を収集できる。
・眼を特に微小血管の変化に関して、ありとあらゆる発見結果について検査する。新生血管成長を半定量的に評価する。画像解析も利用できる。
甲状腺ホルモンおよび糖尿病網膜症
J de Ia Cruzら、J Pharmacol Exp Ther 280:454−459,1997に開示されたプロトコルをストレプトゾトシン(STZ)誘発実験糖尿病および糖尿病網膜症を有するラットへのTetracの投与に使用する。終点は、増殖性網膜症(血管形成)の出現の、Tetracによる阻害である。
甲状腺ホルモンおよびアナログの新規医薬ポリマー製剤を使用する創傷治癒および止血処置
本発明は、固定化甲状腺ホルモンアナログ、好ましくはT4アナログ、塩化カルシウム、およびコラーゲンを含む新規の創傷治癒および止血処置も含む。この新規製剤は、静脈および動脈出血の両方を著しく制御して、出血時間を短縮し、フィブリン/血小板血栓を生成して、血小板由来創傷治癒因子を低レベルのコラーゲンの存在下で持続的な方法で放出し、安全である。そのような創傷治癒および止血包帯法の開発は、戦争負傷者治療での短期および長期使用とって非常に貴重でありうる。コラーゲンおよび塩化カルシウムを含有するハイドロゲルまたは包帯中の固定化L−チロキシン(T4)および粒状六糖類の製薬調剤物を最適化できる。ハイドロゲルまたは包帯のこの新規の創傷治癒および止血(WH製剤)処置は、微生物の添加を含むことができる。
トロンボエラストグラフィー(TEG)は、1948年、Hartertによる開発以来、各種の病院環境で使用されてきた。TEGの原理は、血餅の物理粘弾性特徴の測定に基づいている。血餅形成は、37℃にて、表面間に1mmの隙間がある振動プラスチック製円筒キュベット(「カップ」)および同軸吊下げされた静止ピストン(「ピン」)内でコンピュータ化トロンボエラストグラフ(TEG Model 3000,Haemoscope,スコーキー、イリノイ州)を使用して監視した。カップは4.5秒ごとにどちらかの方向に振動して、1秒のサイクル内静止期間があり;0.1Hzの周波数および1秒当たり0.1の最大剪断率を生じた。ピンは、トルク変換器として作用するねじりワイヤによって吊下げられる。血餅形成によって、フィブリンフィブリルはカップをピンに物理的に結合して、血餅の粘弾性によって影響されるカップの回転(ピンに伝達される)はIBM互換パーソナルコンピュータおよびカスタマイズソフトウェア(Haemoscope Corp.,スコーキー、イリノイ州)を使用してオンラインで表示される。ピンが受けたトルク(カップの振動に対して)を時間の関数としてプロットする。
・R、反応時間(ゲル化時間)は、3次元フィブリンゲル網目の確立前の潜伏期を表す(約2mm振幅の測定可能な剛性)。
・最大振幅(MA、mm)は、血餅によって現れたピーク剛性である。
・剪断弾性率または血餅強度(G、dynes/cm2)は:
G=(5000A)/(100−A)
によって定義される。
William Beaumont HospitalのHuman Investigations Committeeによって承認されたプロトコルの下で、同意したボランティアから採血した。2注射器方法を使用して、サンプルを21ゲージ翼状針によって採取し、最初に血液3mlを廃棄した。全血(WB)を、1:9(v/v)のクエン酸と全血の比が維持されるように3.8%クエン酸三ナトリウムを含有する、シリコーン処置Vacutainer管(Becton Dickinson,ラザフォード、ニュージャージー州に収集した。血液収集の3時間以内にTEGを実施した。カルシウムを1〜2.5mMで再び添加して、各種の刺激の添加を続けた。塩化カルシウム自体は使用した濃度で、血餅形成および血餅強度の最小の効果のみを示した。
データは、平均±SEMとして表される。データは、適用できる場合、Studentのt検定またはANOVAを使用して対または群解析のどちらかで解析した;差は、P<0.05で有意と見なした。
本試験では、Chrono−Log CorporationによるModel 560全血血小板凝集計および関連Aggro−Linkソフトウェアを使用した。2個の電極を希釈血液に入れ、電気インパルスを一方から他方へ送る。血小板が電極の周囲で凝集するので、Chrono−Logは、電気信号のインピーダンスを抵抗7のオームで測定する。
全血を17〜21歳の健康なドナーから、3.8%緩衝クエン酸ナトリウムを含む4.5ミリリットルVacutainerバイアル(Becton Dickinson,ラザフォード、ニュージャージー州)内に毎日採取した。血液をロッカーの上に保持して、血小板の寿命を延長させて、実験を瀉血の5時間以内に実施した。
手順:対照として、全血500マイクロリットル、0.9%生理食塩水500マイクロリットル、および磁気撹拌棒をキュベット内へ混合して、5分間に渡って37℃まで加熱した。閾値下凝集は1〜2μg/mlコラーゲン5マイクロリットルによって誘発され、これは血小板凝集計が6〜7分間測定した。T4、T4−アガロース対T3および他の甲状腺ホルモンアナログのコラーゲン誘発凝集および分泌に対する効果を試験した。Ingerman−Wojenski C,Smith JB,Silver MJ.Evaluation of electrical aggregometry:comparison with optical aggregometry,secretion of ATP,and accumulation of radiolabeled platelets.J Lab Clin Med.1983 Jan;101(1):44−52.
(細胞遊走アッセイ)
ヒト顆粒球をMousa et al.の方法によって流血から単離して、細胞遊走アッセイを前述のように実施した(Methods In Cell Science,19(3):179−187,1997,およびMethods In CeIl Science 19(3):189−195,1997)。簡潔には、8μM孔径を備えたニューロプローブ96ウェル使い捨て走化性チャンバを使用する。このチャンバは、ケモカイン、サイトカインまたは細胞外マトリクスタンパク質の勾配に対する細胞遊走の定量化を可能にする。細胞懸濁物(2x106の45μl)をフラバノイドまたは甲状腺ホルモン誘導体などの試験薬剤5μlを含有するポリプロピレンプレートに添加して、22℃にて10分間インキュベートする。IL8(0.1〜100ng)T3/T4(33μl)を用いて、または用いずに0.001〜0.1μMにて使い捨て走化性チャンバの下部ウェルに添加して、次に予備組み立てフィルタを使用してチャンバを組み立てた。細胞/試験薬剤懸濁物25μlを上部フィルタウェルに添加して、次に加湿細胞培養インキュベータで一晩インキュベートした(37℃、5% CO2にて22時間)。一晩のインキュベーションの後、非遊走細胞および過剰な培地を12チャネルピペットおよび細胞スクレーパを使用して静かに除去する。次にフィルタをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で2回洗浄して、PBS緩衝液中の1%ホルムアルデヒドで固定した。遊走細胞の膜は、TritonX−100(0.2%)を浸透させて、次にPBSで2〜3回洗浄する。遊走細胞のアクチンフィラメントは、ローダミンファロイジン(12.8IU/ml)によって30分間(22℃)染色する。ローダミンファロイジンは毎週新しく作り、3日間まで再使用して、貯蔵するときには4℃にて光を避ける。走化性はCytofluor IIマイクロフィルタ蛍光計(530励起/590放出)を使用して蛍光検出によって定量的に検出する。すべての細胞処置と、次の洗浄は、独自に設計された処置/洗浄ステーションを使用して実施する(Methods In Cell Science,19(3):179−187,1997)。この技法は、細胞遊走の正確な定量を可能にして、最小限のアッセイ間およびアッセイ内変動での再現可能な結果を提供する。
これらのアッセイは、孔径8μMのNeuroprobe 96ウェル使い捨て走化性チャンバを使用して実施した。このチャンバは、ビトロネクチンまたはオステオポンチンのどちらかに対する細胞遊走の定量を可能にする。培養した細胞は、EDTA/トリプシン(0.01%/0.025%)を使用する標準化方法の後に除去した。除去後、細胞を2回洗浄して、EBM(内皮細胞基本培地、Clonetics Inc.)中で再懸濁させた(2x106/ml)。ビトロネクチンまたはオステオポンチン(33μl)のどちらかを0.0125〜100μg/mlにて使い捨て走化性チャンバにてを使い捨て走化性チャンバの下部ウェルに添加して、次に予備組み立てフィルタを使用して組み立てた。細胞懸濁物(45μl)を各種の濃度の試験薬剤5μlを含有するポリプロピレンプレートに添加して、22℃にて10分間インキュベートした。細胞/試験薬剤懸濁物25μlを上部フィルタウェルに添加して、次に加湿細胞培養インキュベータで一晩インキュベートした(37℃にて22時間)。一晩のインキュベーションの後、非遊走細胞および過剰な培地を12チャネルピペットおよび細胞スクレーパを使用して静かに除去する。次にフィルタをPBS(Ca+2またはMg+2なし)で2回洗浄して、1%ホルムアルデヒドで固定した。遊走細胞の膜は、TritonX−100(0.2%)を浸透させて、次にPBSで2〜3回洗浄した。遊走細胞のアクチンフィラメントは、ローダミンファロイジン(12.8IU/ml)によって30分間(22℃)染色した。ローダミンファロイジンは毎週新しく作り、3日間まで再使用して、貯蔵するときには4℃にて光を避けた。走化性はCytofluor IIマイクロフィルタ蛍光計(530励起/590放出)を使用して蛍光検出によって定量的に検出した。すべての細胞処置と、次の洗浄は、独自に設計された処置/洗浄ステーションを使用して実施した。このステーションは、それぞれ30ml容積容量を備えた6個の独立した試薬ユニットで構成されていた。独立したユニットに以下の試薬のうち1つを充填した:PBS、ホルムアルデヒド、TritonX−100、またはローダミン−ファロイジン。この技法を使用して、フィルタを適切な溶液に静かに浸漬し、それゆえ遊走細胞の損失を最小限に抑えた。この技法は、細胞遊走の正確な定量を可能にして、最小限のアッセイ間およびアッセイ内変動での再現可能な結果を提供した(1、2)。
試験管内ヒト上皮および線維芽細胞創傷治癒:試験管内2次元創傷治癒方法は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられている、Mohamed S,Nadijcka D,Hanson,V.Wound healing properties of cimetidine in vitro.Drug Intell Clin Pharm 20:973−975;1986に述べられている。加えて、本発明者らの研究所ですでに確立された3次元創傷治癒方法を本試験で使用する(以下を参照)。データは、甲状腺ホルモンによる創傷治癒の強力な刺激を示す。
工程1:収縮コラーゲンゲルを調製する:
1)24ウェルプレートを2% BSA 350ulによって室温にて2時間コーティングする。
2)80%コンフルエントNHDF(正常ヒト皮膚線維芽細胞細胞、継代5〜9)をトリプシン処置して、成長培地で中和し、遠心分離にかけて、PBSで1回洗浄する。
3)コラーゲン細胞混合物を調製し、氷上で静かに常時混合する:
原液 終濃度
5×DMEC 1×DMEM
3mg/mlウィルス遺伝子 2mg/ml
ddH2O 最適
NHDF 2×10〜5細胞/ml
FBS 1%
4)24ウェルプレートから2% BSAを吸引し、コラーゲン−細胞混合物350ul/ウェルを添加して、37℃のCO2インキュベータ内でプレートをインキュベートする。
5)1時間後、DMEM+5% FBS培地 0.5ml/ウェルを添加して、10ulチップを使用する。
各ウェルの縁からコラーゲンゲルを取り外し、2日間インキュベートする。線維芽細胞がコラーゲンゲルを収縮させる。
1)試験試薬を用いて、または用いずにフィブリノゲン溶液(1mg/ml)を調製する。エッペンドルフ管内で、各ウェルにフィブリノゲン溶液350ul。
原液 終濃度
5×DMEC 1×DMEM
フィブリノゲン 1mg/ml
ddH2O 最適
試験試薬 最適濃度
FBS 1%または5%
2)各収縮コラーゲンゲルを中間からはさみで切り出す。ゲルをPBSで洗浄して、24ウェルプレートの各ウェルの中央にゲルを移す。
3)ヒトトロンビン(0.25U/ul)1.5ulを各管に添加して、ウェルを混合して、溶液をコラーゲンゲルの周囲に添加すると、溶液は10分後に重合する。20分後に、試験薬剤と共に、または試験薬剤なしでDMEM+1%(または5%)FBSを450ul/ウェルで添加して、プレートを37℃のCO2インキュベータ内で最大5日間インキュベートする。毎日写真を撮影する。
糖尿病ラットの急性切開創傷モデルを使用して、甲状腺ホルモンアナログおよびそのコンジュゲート形の効果を試験する。創傷閉止の速度、破壊強度解析および組織学は、第3〜21日に定期的に実施する。
試験では動物(マウスおよびラット)に小型の穿刺創傷を2箇所与える−WHを創傷の一方に塗布して、他方は対照として生理食塩水溶液で被覆した。そうでなければ創傷を放置され自然に治癒する。
創傷閉止および創傷閉止までの時間を決定する。加えて、創傷の肉芽組織にて結合組織を構築するのを補助するタンパク質であるテネイシンのレベルが決定される。肉芽組織(すなわち創傷治癒、新規毛細血管および結合組織として通常形成される粗い、ピンク色がかった組織)の品質も決定される。
慢性肉芽創を当分野で周知の方法によって作成した。体重300〜350グラムのオスSprague Dawleyラットを使用前に本発明者らの施設で馴化させる。腹腔内ネンブタール麻酔(35mg/kg)下で、ラット背側を剪毛および脱毛する。動物を別々のケージに入れて、食餌および水を自由に与える。すべての実験は、ニューヨーク州アルバニーのDepartment of Veterans Affairs Medical CenterのAnimal Care and Use Committee指針に従って実施した。
(統計解析)
連続面積測定値を時間に対してプロットした。各動物のデータにGompertz式を当てはめる(代表的なr2=0.85)。この曲線を使用して、創傷半減期を概算できる。群間の比較は、生命表解析およびWilcoxon順位検定を使用して実施する。これらの統計解析は、SAS(SAS/STAT Guide for Personal Computers,Version 6 Edition,ケアリー、ノースカロライナ州、1987、p1028)およびBMDP(BMDP Statistical Software Manual,ロサンゼルス、BMDP Statistical Software,Inc.1988)パッケージを使用してパーソナルコンピュータで実施する。
心筋梗塞のげっ歯類モデル:心筋梗塞の冠動脈結紮モデルを使用して、ラットの心機能を調査する。ラットを最初にキシラジンおよびケタミンによって麻酔をかけ、適切な麻酔が得られた後に、気管に挿管して、陽圧換気を開始する。該動物を仰臥位で置き、その四肢を緩くテープ止めして、胸骨正中切開を実施する。心臓を静かに外に取り出し、6−O縫合糸を左前下行枝冠動脈の周囲で固く縛る。心臓を素早く胸内に戻し、開胸切開を3−O巾着縫合と、それに続く結節縫合または外科用クリップを用いた皮膚閉止によって閉じる。動物を温度制御加熱パッド上に置き、回復中に綿密に観察する。必要ならば酸素補給および心肺蘇生術を与える。回復後、ラットを動物ケア施設に戻す。ラットのそのような冠動脈結紮は、大規模な前壁心筋梗塞を生じる。この処置の48時間死亡率は、50%の高さにもなり、本処置によって生じた梗塞のサイズに変動がある。これらの考慮事項および以前の経験に基づいて、以下で述べる甲状腺ホルモン送達の2つのモデルを比較できるように、大規模な梗塞を持つ16〜20匹のラットを得るために、約400匹のラットが必要である。
2つの送達手法がある。第1に甲状腺ホルモンは、梗塞心筋周囲に直接注射される。正常心筋と虚血心筋との間の境界は急性開胸閉塞の間に容易に識別されるので、この手法は血管形成効果を検出するために十分なホルモン送達を提供する。
無麻酔ラットで2−DおよびMモード心エコー図を得る方法が開発されている。左室の寸法、機能、壁厚および壁運動は再現性および信頼性を持って測定できる。測定は、甲状腺ホルモン投与に関する偏見をなくすために、盲検方式で実施される。
血行動態計測を左室損傷の程度を判定するために使用する。ラットをイソフルランで麻酔する。右前頸部に沿った切開を通じて、右頚動脈および右頚静脈を単離して、圧力変換カテーテル(Millar,SPR−612,1.2Fr)をカニューレ挿入する。次に以下の測定を実施する:心拍数、収縮期および拡張期BP、平均動脈圧、左室収縮期および拡張末期圧、ならびに+および−dP/dt。特に有用なのは、左室収縮末期圧の測定であり、その進行的上昇は心筋損傷の程度と相関している。
TTC法を使用して梗塞サイズの測定のために、ラットを殺処分する。
微小血管密度[微小血管/mm2]を梗塞部位、梗塞周囲部位、および梗塞に対向する残りの心筋、通常後壁にて測定する。各ラットから、横に薄切りされた筋細胞により7〜10個の顕微鏡高倍率視野[x400]をImage Analysisソフトウェアを使用してデジタル記録する。微小血管は盲検調査者がカウントする。微小循環は、小動脈と細静脈との間に組織を供給する、直径150マイクロメートル以下の三次小動脈を超える血管として定義される。左室肥大の差を補正するために、微小血管密度を体重について補正した左室重量で割る。偽手術ラットからの心筋は対照として作用する。
T4またはFGF2の血管形成誘発効果に対するαVβ3アンタゴニストの効果
αVβ3インヒビタLM609は10マイクログラムで、CAMモデルにおけるFGF2またはT4誘発血管形成誘発効果をどちらも完全に阻害した(図16)。
癌関連の新血管成長の阻害
J.Bennett,Proc Natl Acad Sci USA 99:2211−2215, 2002で開示されたプロトコルを、ヒト乳癌細胞のインプラントを移植されたSCIDマウス(MCF−7)へのテトラヨードチロ酢酸(Tetrac)の投与に使用する。Tetracはマウスモデルの該ホルモンアナログの循環レベルを10−6Mまで上昇させるために、飲用水中に供給する。終点は、埋め込んだ腫瘍周囲での血管形成に対するtetracの阻害作用である。
試験管内三次元微小血管内皮萌出モデルにおけるVEGFおよびFGF2の閾値下レベルでの甲状腺ホルモンおよびそのアナログの血管形成誘発助長効果
T3、T4、T4−アガロース、または線維芽細胞成長因子2(FGF2)のいずれかおよび血管内皮成長因子(VEGF)は、試験管内三次元微小血管内皮萌出モデルにおいて比較可能な血管形成誘発効果を生じた。甲状腺ホルモンアナログの血管形成誘発効果は、有糸分裂促進活性化プロテインキナーゼ(MAPK;ERK1/2)シグナル伝達カスケードのインヒビタである、PD98059によって遮断された。加えて、特異性αVβ3インテグリンアンタゴニスト(XT199)は、甲状腺ホルモンアナログまたはT4−アガロースのどちらかの血管形成誘発効果を阻害した。データは、甲状腺ホルモンアンタゴニストTetracが甲状腺アナログの血管形成誘発反応を阻害することも証明した。それゆえ試験されたこれらの甲状腺ホルモンアナログは、血管形成誘発性であり、その作用は原形質膜にて開始される作用であり、αVβ3インテグリン受容体を含み、MAPK依存性である。
T4、T3、またはT4−アガロースのいずれかは0.01〜0.1μMにて、血管形成の有意な(P<0.01)刺激を生じた(表4)。これはFGF2(50ng/ml)プラスVEGF(25ng/ml)の血管形成誘発有効性に匹敵することが示されている。
T3は、原形質膜で開始された細胞シグナル伝達経路を刺激する。これらの血管形成誘発作用は、T4の原形質膜への結合を阻害することが既知である、脱アミノ化ヨードチロニンアナログ、tetracによって遮断される。tetrac(0.1μM)の添加は、T3、T4、またはT4−アガロースのいずれかの血管形成誘発作用を阻害する(表5〜7)。これは微小血管内皮細胞遊走の数および血管長の阻害によって示される(表5〜7)。
三次元微小血管萌出アッセイでERK1/2阻害の並列試験を実施した。甲状腺ホルモンおよびアナログは0.01〜0.1μMで、PD98059によって有意に(P<0.01)遮断された効果である、管長および遊走細胞の数の著しい増大を引き起こした(表5〜7)。これは微小血管内皮細胞遊走の数および血管長の阻害によって示される(表5〜7)。
閾値下レベルのVEGFおよびFGF2の存在下での、0.01〜0.1μMにおけるT3、T4、またはT4−アガロースのいずれかが仲介する血管形成誘発は、αVβ3インテグリンアンタゴニストXT199によって有意に(P<0.01)遮断された(表5〜7)。これは微小血管内皮細胞遊走の数および血管長の数の阻害によって示される(表5〜7)。
血液脳関門でのポリマー性甲状腺アナログ輸送を評価するための試験管内モデル
単独の、あるいは神経成長因子または他の神経形成因子と組合された、選択されたポリマー性甲状腺アナログがそれを用いて血液脳関門をおそらく通過する能力を評価する試験管内方法を以下に説明する。モデルおよびプロトコルの詳細な説明は、参照によりその開示が本明細書に組み入れられている、Audusら、Ann.N.Y.Acad.Sci 507:9−18(1987)によって与えられている。
外傷性傷害モデル
流体打診(fluid percussion)脳傷害モデルを使用して、単独の、あるいは神経成長因子または他の神経形成因子と組合されたポリマー性甲状腺ホルモンアナログが著しい外傷性脳傷害後に中枢神経系機能を回復する能力を評価した。
本試験で使用した動物は、体重250〜300グラムのオスSprague−Dawleyラット(Charles River)であった。流体打診(fluid percussion)脳傷害の基本外科医準備は上述されている。参照により本明細書に組み入れられている、Dietrichら、Acta Neuropathol.87:250−258(1994)。簡潔には、ラットを3%ハロタン、30%酸素、および残りの亜酸化窒素によって麻酔した。気管挿管を実施し、ラットを定位固定フレームに置いた。次に4.8mm開頭術を右頭頂葉皮質に重ねて、前頂の後方3.8mmおよび正中の側方2.5mmに実施した。傷害管を露出した硬膜上に置き、接着剤によって接合した。次に歯科用アクリルを傷害管の周囲に注ぎ、次に該傷害管をゲルフォームスポンジで塞いだ。頭皮を縫合で閉じて、動物を元のケースに戻して、一晩回復させた。
3つの標準機能/挙動試験を使用して、脳傷害後の感覚運動および反射機能を評価した。該試験は、Bedersonら、(1986)Stroke 17:472−476;DeRyckら、(1992)Brain Res.573:44−60;Markgrafら、(1992)Brain Res.575:238−246;およびAlexisら、(1995)Stroke 26:2338−2346を含む文献で十分に説明されている。
運動感覚統合を評価するために、3つの独立した刺激(視覚、触覚、および固有受容性)に対する前肢配置を測定した。DeRyckら、Brain Res.573:44−60(1992)。視覚配置サブテストでは、該動物を研究者が直立させた状態で維持して、テーブル面へ近づける。テーブル上での肢の正常な配置を「0」として採点し、遅延配置(<2秒)を「1」として採点し、配置なしまたは非常に遅延した配置(>2秒)を「2」として採点する。該動物が前方へ移動されたときに最初に、そして該動物がテーブルの横に移動されたときに再度、独立したスコアを得る(肢当たりの最大スコア=4;各場合で、より高い数字がより大きい欠陥を示す)。触覚配置サブテストでは、該動物がテーブル面を見たり、そのヒゲで触れたりできないように保持する。該動物が前方に移動されたときに最初に、そしてテーブルの横に移動されたときに再度、背側前肢をテーブル面に軽く触れさせる。配置の各時間は上のように採点する(肢当たりの最大スコア=4)。固有受容性配置サブテストでは、該動物を前方のみに移動して、背側前肢により大きな圧力を印加する;配置は上のように採点する(肢当たりの最大スコア=2)。最後に、動物がテーブル面によるヒゲ刺激に反応して前肢を配置する能力を試験した(肢当たりの最大スコア=2)。次にサブスコアを加えて、肢当たりの全前肢配置スコアを得た(範囲=0〜12)。
梁平衡は運動皮質傷害に対して感受性である。この作業を使用して、ラットに狭い梁の上で絶え間なくバランスを取ることを要求して、全体の前庭運動機能を評価した。Feeneyら、Science,217:855−857(1982);Goldsteinら、Behav.Neurosci.104:318−325(1990)。該試験は、基準データを得るために、外科手術24時間前の60秒間の訓練試行を3回含んでいた。該装置は長さ10インチ、テーブル面上1フィートに吊るされた、3/4インチ幅梁で構成されていた。ラットを梁に位置決めして、梁の上で四肢を安定した姿勢で60秒間維持する必要があった。該動物の成績を1〜6の範囲であり、スコア1が正常であり、スコア6が、該動物が自身を梁の上で維持できないことを示す、Cliftonら、J.Cereb Blood Flow Metab.11:Il14−121(1991)のスケールで評価した。
これは特に後肢機能を調査する運動感覚統合の試験である。該試験装置はおよび評価手順は、Feeneyら、Science,217:855−857(1982)から改良した。照明を暗くした室内で、長さ4フィートの1インチ幅梁を床から3フィートの高さに吊下げた。梁の遠端には、狭い進入用通路を備えた暗色ゴールボックスがあった。梁に沿った等距離に4個の3インチ金属ネジが位置決めされ、梁の中心から曲がっている。梁の始点にあるホワイトノイズ発生器および明るい光源は該動物を刺激して、梁を横断させ、ゴールボックスに進入させる。ゴールボックスに入ると、刺激は終了した。ラットが梁を横断するときのゴールボックスに到達するまでの潜時(秒)および後肢の性能を(1〜7の評価スケールに基づいて)記録した。スコア7は、足スリップが2回未満の正常な梁歩行を示し、スコア1はラットが80秒未満で梁を横断できなかったことを示す。3回の連続試行で作業を習得して、正常性能(スコア7)を達成するために、外科手術前に各ラットを3日間訓練した。3回の基準試行を外科手術の24時間前に収集して、その後、3回の試験試行を記録した。潜時およびスコアの平均値をそれぞれの日について計算した。
甲状腺ホルモンアナログ
PET撮像用の化合物の調製
一般に、本発明の放射性造影剤(実施例16〜20)は、放射性4−ハロベンジル誘導体をピペラジン誘導体と反応させることによって調製する。PET撮像には好ましいのは、F−18標識4−フルオロベンジル誘導体である。4−フルオロ−.sup.18F−ベンジルハライドの調製の一般方法は、Iwataら、Applied Radiation and Isotopes(2000),Vol.52,pp.87−92に述べられている。
SPECT撮像用化合物の調製
単光子放出コンピュータ断層撮影(「SPECT」)では、99mTc標識化合物が好ましい。これらの化合物の一般合成経路は、99mTc結合キレータ、たとえばN2S2キレータと反応する、実施例16〜20による化合物の非放射性アナログによって開始する。キレータの合成は標準手順、たとえばA.Mahmoodら、A N2 S2−Tetradentate Chelate for Solid−Phase Synthesis:Technetium,Rhenium in Chemistry and Nuclear Medicine(1999),Vol.5,p.71,またはZ.P.Zhuangら、Bioconjugate Chemistry(1999),Vol.10,p.159に述べられている手順に従う。
T4はαVβ3インテグリンのリガンドである
T4がαVβ3インテグリンのリガンドかどうかを判定するために、市販の精製タンパク質2μgを[125I]T4でインキュベートして、混合物を未変性ポリアクリルアミドゲルに流した。αVβ3は放射性標識T4に結合して、この相互作用は、[125I]T4インキュベーションの前にαVβ3に添加された未標識T4によって、濃度依存的な方法で競合的に妨害された(図24)。未標識T4の添加は、インテグリンの放射性標識リガンドへの結合を全体10−7M(3x10−10M遊離T4)の全T4濃度にて13%、全体10−6M(1.6x10−9M遊離)にて58%低下させ、結合の阻害は10−5M未標識T4で最大であった。非線形回帰を使用して、αVβ3の遊離T4との相互作用は、333pMのKdおよび371pMのEC50を有すると判定された。未標識T4はαVβ3への[125I]T4結合を移動させるのにより有効でなく、10−4M全体T3では信号を28%低下させた。
tetrac、RGDペプチドおよびインテグリン抗体によってαVβ3へのT4結合が遮断される
本発明者らは以前に、細胞表面で活性化されたT4刺激シグナル伝達経路がT4の原形質膜への結合を防止することが示されている、ヨードチロニンアナログtetracによって阻害可能であることを示している。本発明者らの放射性リガンド結合アッセイにおいて、10−8M tetracは精製αVβ3への[125I]T4結合に対する効果を持たないが、T4およびαVβ3の結合は、10−7M tetracの存在下で38%、10−5M tetracの存在下で90%減少した(図25)。相互作用の特異性を判定するために、インテグリンとの結合からT4を移動させることを試みて、αVβ3の細胞外マトリクス結合部位に結合するRGDペプチド、およびアスパラギン酸残基の代わりにグルタミン酸残基を有し、それゆえαVβ3を結合しないRGEペプチドを添加した。RGEペプチドではなく、RGDペプチドの利用は、[125I]T4のαVβ3との相互作用を用量依存的な方法で低下させた(図25)。
T4刺激MAPK活性化がホルモン結合およびインテグリンαVβ3のインヒビタによって遮断される
ホスホリル化MAPK(pERK1/2)の核移行を生理的レベルのT4 10−7M全体ホルモン濃度、10−10M遊離ホルモン)によって30分間処置したCV−1細胞で試験した。本発明者らが以前に報告した結果と一致して、T4はCV−1細胞へのホスホリル化MAPKの核蓄積を30分以内に誘発した(図27)。表示濃度のαVβ3アンタゴニストによるCV−1細胞の16時間に渡るインキュベーションは、T4がMAPK活性化および移行を誘発する能力を低下させた。10−8および10−7MでのRGDペプチドの利用は、MAPK活性化に対して最小限の効果を有していた。しかしながら10−6M RGDペプチドはMAPKホスホリル化を対照培養物と比較して62%阻害し、活性化は、10−5M RGD(85%の低下)および10−4M RGD(87%の低下)が培地中に存在するときに最大限に低下した。非特異性RGEペプチドの培地への添加はCV−1細胞でのT4処置後にはMAPKホスホリル化および核移行に対する効果がなかった。
ホルモン誘発血管形成がαVβ3に対する抗体によって遮断される
CAMアッセイにおいて血管形成は、生理学的濃度T4の利用によって刺激される(図29Aおよび図29Bにまとめる)。CAMフィルタディスクに置かれた10−7M T4はPBS処置膜と比較したときに、血管分岐形成を2.3倍(P<0.001)を誘起する。T4のT3への変換を防止するプロピルチオウラシルは、T4によって引き起こされた血管形成に対する効果を持たない。αVβ3に対して作られたモノクローナル抗体、LM609(10μg/フィルタディスク)の添加は、T4に対する血管形成誘発反応を阻害した。
短期および長期送達用の甲状腺ホルモンアナログの生体適合性ポリマーコンジュゲート
スケッチ1:
甲状腺ホルモンアナログ:
比較評価のためのスティック、ボール&スティック、ディスクおよびスペース充填モデルにおける形態&分子構造の3Dビューを示す分子モデル
スティックモデル。2セットの分子−下のセットで分子密度を示す。
Unithroid(登録商標)、Levothroid(登録商標)、Synthroid(登録商標)およびLevoxyl(登録商標)を含む、複数の商標名の合成甲状腺ホルモンが市場で入手できる。Levo−T(登録商標)、Levothyroxine Sodium(登録商標)およびNovothyrox(登録商標)などのジェネリック製剤がある。
現在、米国の患者にとって、利用できる甲状腺ホルモン代替療法のための具体的で標準化された処置計画はない。本発明者らは、試験系での用量、所望の活性および反応プロフィールについて事前に分類された個別要求に基づいて、個々の甲状腺構成要素の長期持続性低速放出系を提案している。本発明者らはそれを、用量定義のための、制限された分布での、これらの生成物の部位へのポリマー結合甲状腺構成要素の送達を通じて実現している。提案したコンジュゲート(図3−スケッチ)は、加水分解性および非加水分解性特徴を通じて達成される短期および長期放出の両方を有するであろう。これは特定の心臓血管および創傷治癒特性のために最小用量レベル送達を達成するであろう。
発展中の送達システムのうち、合成ポリマーコンジュゲート化学物質は、勢いを得ている。多種多様の合成、効率的な生分解性主鎖ポリマーを持つ天然およびバイオポリマー起源の側鎖が入手可能であり、当分野で使用されている。ポリアルキルグリコール、ポリエステル、ポリ無水物、ポリ多糖類、およびポリアミノ酸は、目的のための試験管内システムではもちろんのこと、生体内でのその親水性、疎水性性質、酵素、補因子および生物学的に利用可能な酸による加水分解に関するコンジュゲート生成物の最終特徴に応じてコンジュゲーションに利用できる。
本発明者らは、バイオポリマーを含む制御された加水分解性はもちろんのこと、非加水分解性ポリマーコンジュゲート生成物のコンジュゲート生成物のライブラリを提案している(図6および表−1を参照)。テストケースは、各カテゴリのポリマー生成物から、送達、輸送、半減期および分解およびまたは腐食データを含む薬物動態に関するその詳細な試験のために進化するであろう。そのシリーズは、ポリマーコンジュゲーションのコンビナトリアルまたはパラレル合成における将来の発展を目指して、リンカの配置および一般に使用されているNHSエステルベースの合成方法を含めた、DCC、DCC/HOBtベースおよび他の水溶性試薬を利用する基質および種々のポリマーの反応の同様の化学クラスに適合する、コンビナトリアル合成の同時またはライブラリ設計として作成を試みられるであろう。PRIでの合成機の利用可能な機能は、この効果のために利用され、各生成物は生物試験システムの適合性のために個別に精製されるであろう。
ポリマー結合化合物の徹底的な分光分析およびクロマトグラフィー分析は、NMR(利用可能な限り、High&Low Field−Proton&Carbon,DEPT,HOMOCOSY&HETEROCOSY/HETCOR)、IR、MS、HPLC、安定適合性および分解速度プロフィールに関する熱および環境分解分析を使用して実施できるであろう。
定量放出分析のための詳細なHPLC分析は、個々のポリマーおよびポリマーコンジュゲート生成物のクロマトグラフィーおよび分光分析プロフィールと共に、TriacおよびTetracと同様に、個々の甲状腺生成物、すなわちGC−1、T3、T4およびDITPAについての本発明者らの確立されたプロトコルに基づいて実施されるであろう。
生分解性および生体適合性ポリマーは、非加水分解性ポリマーコンジュゲートを含む長期および短期送達ビヒクル用の有望な担体に指定されている(表1)。PEGおよびPEOは、溶解度(イージーキャリアモード、easy carrier mode)、分解時間およびコンジュゲーションの容易さのために選択される、広範囲に渡る分子量の最も一般的なヒドロキシル端ポリマーである。1端保護メトキシ−PEGも膨潤して、それにより細胞内輸送中にタンパク質が付着または固定される可能性を低下させられる直鎖担体として利用できるであろう。本来、例外的に良好な生体適合性、低い結晶性および疎水性を有する、エチレンと酢酸ビニルのあるコポリマー、すなわちEVAcは、カプセル化仲介薬物送達担体の理想的な候補である。
Claims (65)
- 血管形成を助長することによって処置の影響を受けやすい状態を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、該被験体の血管形成を助長するのに有効な量の甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモンアナログ、またはそのポリマー形態を投与することを含む方法。
- 血管形成を助長することによる処置の影響を受けやすい前記状態が、閉塞性血管疾患、冠動脈疾患、勃起不全、心筋梗塞、虚血、脳卒中、末梢動脈血管障害、および創傷から成る群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記甲状腺ホルモンまたはアナログがポリビニルアルコール、アクリル酸エチレンコポリマー、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ乳酸、およびアガロースから成る群より選択される構成要素にコンジュゲートされる、請求項1に記載の方法。
- 前記甲状腺ホルモンアナログがレボチロキシン(T4)、トリヨードチロニン(T3)、3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ(hydroy)−3’−イソプロピルベンジル)−フェノキシ酢酸(GC−1)、または3,5−ジヨードチロプロピオン酸(DITPA)である、請求項1に記載の方法。
- 前記甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモンアナログ、またはそのポリマー形態の投与方式が非経口、経口、経直腸、局所、またはそれらの組合せである、請求項1に記載の方法。
- 前記非経口投与が皮下、腹腔内、筋肉内、静脈内、またはそれらの組合せである、請求項5に記載の方法。
- 前記甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモンアナログ、またはそのポリマー形態が微粒子、リポソーム、またはポリマー内にカプセル化されるか、あるいは包含される、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリマーがポリグリコリド、ポリラクチド、またはそのコポリマーである、請求項7に記載の方法。
- 前記リポソームまたは微粒子が約200nm未満のサイズを有する、請求項7に記載の方法。
- 前記リポソームまたは微粒子が静脈内投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記リポソームまたは微粒子が虚血組織を包囲する毛細血管床に入れられる、請求項10に記載の方法。
- 前記甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモンアナログ、またはそのポリマー形態がカテーテルによって投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモンアナログ、またはそのポリマー形態が、前記カテーテルによって血管の内側に塗布されるポリマー系内に存在する、請求項12に記載の方法。
- 前記甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモンアナログ、またはそのポリマー形態が成長因子、血管拡張薬、抗凝固薬、およびそれらの組合せから成る群より選択される1つ以上の化合物と同時投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記成長因子が形質転換成長因子アルファ(TGFα)、形質転換成長因子ベータ(TGFβ)、塩基性線維芽細胞成長因子、血管内皮成長因子、上皮成長因子,神経成長因子、血小板由来成長因子、および血管透過性因子から成る群より選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記血管拡張薬がアデノシン、アデノシン誘導体、またはそれらの組合せである、請求項14に記載の方法。
- 前記抗凝固薬がヘパリン、ヘパリン誘導体、抗因子Xa、抗トロンビン、アスピリン、クロピドグレル、またはそれらの組合せである、請求項14に記載の方法。
- 前記甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモンアナログ、またはそのポリマー形態が、前記成長因子、血管拡張薬、抗凝固薬、またはそれらの組合せを投与する前または後に、ボーラス注射として投与される、請求項14に記載の方法。
- 医療器具に沿って、またはその周囲で血管形成を助長する方法であって、該器具を患者に挿入する前に甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモンアナログ、またはそのポリマー形態によって該器具をコーティングすることを含む方法。
- 前記コーティング工程が前記器具を成長因子、血管拡張薬、抗凝固薬、またはそれらの組合せによってコーティングすることをさらに含む、請求項19に記載の方法。
- 前記医療器具がステント、カテーテル、カニューレ、または電極である、請求項19に記載の方法。
- 血管形成を阻害することによる処置の影響を受けやすい状態を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、該被験体での血管形成を阻害するのに有効な量の抗血管形成剤を投与することを含む方法。
- 血管形成を阻害することによる処置の影響を受けやすい前記状態が原発性または転移性腫瘍、グリオーマ、乳癌、および糖尿病網膜症から成る群より選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記抗血管形成剤がテトラヨードチロ酢酸(TETRAC)、トリヨードチロ酢酸(TRIAC)、モノクローナル抗体LM609、XT199、またはそれらの組合せである、請求項22に記載の方法。
- 前記抗血管形成剤の投与方式が非経口、経口、経直腸、局所、またはそれらの組合せである、請求項22に記載の方法。
- 前記抗血管形成剤が1つ以上の他の抗血管形成療法または化学療法剤と同時投与される、請求項22に記載の方法。
- 前記抗血管形成剤が細胞表面にて作用する、請求項22に記載の方法。
- 前記甲状腺ホルモンまたはそのアナログを含む血管形成剤。
- 前記ポリマーにコンジュゲートされた甲状腺ホルモンまたはそのアナログを含む血管形成剤。
- 前記アナログが図20、表A〜Dに列挙された化合物から選択される、請求項29に記載の血管形成剤。
- 前記甲状腺ホルモンアナログがレボチロキシン(T4)、トリヨードチロニン(T3)、3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ(hydroy)−3’−イソプロピルベンジル)−フェノキシ酢酸(GC−1)、または3,5−ジヨードチロプロピオン酸(DITPA)である、請求項29に記載の血管形成剤。
- 前記ポリマーがポリビニルアルコール、アクリル酸エチレンコポリマー、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ乳酸、またはアガロースである、請求項29に記載の血管形成剤。
- 前記コンジュゲーションが共有結合または非共有結合を介する、請求項29に記載の血管形成剤。
- 前記共有結合がエステル結合または無水物結合である、請求項33に記載の血管形成剤。
- 製薬的に許容される担体中に請求項29に記載の血管形成剤を含む製薬調剤物。
- 1つ以上の製薬的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項35に記載の製薬調剤物。
- 前記薬剤が微粒子、リポソーム、またはポリマーにカプセル化されるか、または含まれている、請求項35に記載の製薬調剤物。
- 前記リポソームまたは微粒子が200nm未満のサイズを有する、請求項37に記載の製薬調剤物。
- 前記調剤物が非経口、経口、経直腸、または局所投与方式、またはそれらの組合せを有する、請求項35に記載の製薬調剤物。
- 前記調剤物がそれを必要とする被験体に成長因子、血管拡張薬、抗凝固薬、およびそれらの組合せから成る群より選択される1つ以上の化合物と共に同時投与される、請求項35に記載の製薬調剤物。
- 1つ以上の甲状腺ホルモンアナログの治療有効量を含む、神経変性疾患または障害を処置するための製薬組成物。
- 前記甲状腺ホルモンアナログがT3、DITPA、またはGC−1である、請求項41に記載の製薬組成物。
- 前記甲状腺ホルモンアナログがポリマーコンジュゲートされている、請求項41に記載の製薬組成物。
- 前記ポリマーがポリビニルアルコール、ポリ乳酸、アクリル酸無水物、ポリエチレングリコール、セルロース、およびデンドリマーから成る群より選択される、請求項43に記載の製薬組成物。
- 前記甲状腺ホルモンアナログがナノ粒子にコンジュゲートされている、請求項41に記載の製薬組成物。
- 前記組成物が血管形成誘発因子、神経成長因子、神経形成因子、抗炎症剤、抗酸化剤、またはそれらの組合せをさらに含む、請求項41に記載の製薬組成物。
- 前記血管形成誘発因子がFGFまたはVEGFである、請求項46に記載の製薬組成物。
- 前記抗酸化剤がビタミンC、ビタミンE、レスベラトロル様化合物、またはそれらの組合せである、請求項46に記載の製薬組成物。
- 前記抗炎症剤が非ステロイド性化合物、インスリン増感剤、およびプロテソームインヒビタから成る群より選択される化合物である、請求項46に記載の製薬組成物。
- 前記組成物が製薬的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項41に記載の製薬組成物。
- 前記治療有効量が1〜100mgの投薬量である、請求項41に記載の製薬組成物。
- 前記神経変性疾患または障害が運動ニューロン欠陥、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脊髄損傷、脱髄疾患、ミエロパシーから成る群より選択される、請求項41に記載の製薬組成物。
- 神経変性疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする被験体に1つ以上の甲状腺ホルモンアナログを含む製薬組成物の製薬的有効量を投与することを含む方法。
- 前記製薬組成物が神経成長因子、神経形成因子、抗酸化剤、抗炎症剤、またはそれらの組合せと同時投与される、請求項53に記載の方法。
- 末梢神経系または中枢神経系の損傷した神経路を修復する方法であって、それを必要とする被験体に1つ以上の甲状腺ホルモンアナログを含む製薬組成物の製薬的有効量を投与することを含む方法。
- トランスチレチンに結合する標識甲状腺ホルモンアナログを含む、神経変性疾患を診断するための造影剤。
- 前記薬剤が血液脳関門を通過する、請求項56に記載の造影剤。
- 前記甲状腺ホルモンアナログがT3、T4、DITPA、GC−1から成る群より選択される、請求項56に記載の造影剤。
- 前記甲状腺ホルモンアナログがポリマーコンジュゲートされている、請求項56に記載の造影剤。
- 前記甲状腺ホルモンアナログがデンドリマーにコンジュゲートされている、請求項56に記載の造影剤。
- 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項56に記載の造影剤。
- 前記薬剤がアミロイドフィブリルの形成を阻害する請求項61に記載の造影剤。
- 前記薬剤が陽電子放出断層撮影、単光子放出コンピュータ断層撮影、または磁気共鳴撮像によって撮像される、請求項56に記載の造影剤。
- 前記甲状腺ホルモンアナログがレチノイン酸、ハロゲン化スチルベストロール、またはそのアナログにコンジュゲートされる、請求項56に記載の造影剤。
- アルツハイマー病を診断する方法であって、アルツハイマー病を有することが疑われる、またはアルツハイマー病のリスクに瀕した被験体にトランスチレチンに結合する標識甲状腺ホルモンアナログを含む造影剤を投与する工程と、陽電子放出断層撮影、単光子放出コンピュータ断層撮影、または磁気共鳴撮像から成る群より選択される脳撮像技法を使用して、該被験体の脳内での造影剤の分布を示す少なくとも1枚の画像を形成する工程とを含む方法。
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---|---|---|---|---|
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US20100209382A1 (en) * | 2005-09-16 | 2010-08-19 | Ordway Research Institute, Inc. | Polyphenol Conjugates as RGD-Binding Compounds and Methods of Use |
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WO2010075332A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Charitable Leadership Foundation | Small molecule ligands of the integrin rgd recognition site and methods of use |
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KR101782577B1 (ko) * | 2017-01-03 | 2017-09-28 | 윤성문 | 맥락막 질환의 치료를 위한 갑상선 호르몬의 용도 |
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CN109432403A (zh) * | 2018-12-14 | 2019-03-08 | 上海卡序生物医药科技有限公司 | 转甲状腺素蛋白在抑制血管新生中的应用 |
CN109481667A (zh) * | 2018-12-14 | 2019-03-19 | 上海卡序生物医药科技有限公司 | 转甲状腺素蛋白在抑制肿瘤血管新生中的应用 |
CA3130371A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Autobahn Therapeutics, Inc. | Novel thyromimetics |
IT201900006923A1 (it) * | 2019-05-16 | 2020-11-16 | International Soc For Drug Development S R L | Nuovi tiromimetici con uno scaffold bifenilmetano e loro uso |
WO2021202014A1 (en) * | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Applied Biology, Inc. | Anti-androgen or an androgen receptor antagonist for treatment of a viral respiratory infection |
US11338010B2 (en) | 2020-03-30 | 2022-05-24 | Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. | Systems, methods, and kits for diagnostics and treatment of viral respiratory infection |
CN111388459A (zh) * | 2020-04-17 | 2020-07-10 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 甲状腺激素及其类似物在制备治疗α-地中海贫血中的应用 |
US10961204B1 (en) | 2020-04-29 | 2021-03-30 | Nanopharmaceuticals Llc | Composition of scalable thyrointegrin antagonists with improved blood brain barrier penetration and retention into brain tumors |
US11723888B2 (en) | 2021-12-09 | 2023-08-15 | Nanopharmaceuticals Llc | Polymer conjugated thyrointegrin antagonists |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004522747A (ja) * | 2001-01-31 | 2004-07-29 | ジ・アリゾナ・ボード・オブ・リージェンツ・オン・ビハーフ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・アリゾナ | 3,5−ジヨードチロプロピオン酸を用いた慢性心不全および/または高コレステロールの治療方法と、この酸の製造方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5571840A (en) * | 1993-06-22 | 1996-11-05 | The Regents Of The University Of Michigan | Method for treating central nervous system ischemia |
DE69837968D1 (de) * | 1997-01-30 | 2007-08-02 | Univ Technology Corp | Diagnose und behandlung myocardieller fehler |
US6207665B1 (en) | 1997-06-12 | 2001-03-27 | Schering Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
US6740680B1 (en) | 1999-04-26 | 2004-05-25 | Becton Pharma, Inc. | Pharmaceutical compositions to tetrac and methods of use thereof |
US6776984B1 (en) * | 1999-08-20 | 2004-08-17 | George R. Schwartz | Induced regeneration and repair of damaged neurons and nerve axon myelin |
US6531580B1 (en) | 1999-06-24 | 2003-03-11 | Ixsys, Inc. | Anti-αvβ3 recombinant human antibodies and nucleic acids encoding same |
KR20030023691A (ko) * | 2000-07-06 | 2003-03-19 | 델시스 파머수티컬 코포레이션 | 개량된 갑상선 호르몬 제제 |
US20050084489A1 (en) | 2002-03-04 | 2005-04-21 | Wilder Ronald L. | Methods of preventing or treating disorders by administering and integrin alphanubeta3 antagonist in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor or a bisphosphonate |
CA2539288C (en) * | 2003-09-15 | 2015-05-12 | Shaker A. Mousa | Thyroid hormone analogs and methods of use |
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Patent Citations (1)
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---|---|---|---|---|
JP2004522747A (ja) * | 2001-01-31 | 2004-07-29 | ジ・アリゾナ・ボード・オブ・リージェンツ・オン・ビハーフ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・アリゾナ | 3,5−ジヨードチロプロピオン酸を用いた慢性心不全および/または高コレステロールの治療方法と、この酸の製造方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016517883A (ja) * | 2013-05-03 | 2016-06-20 | オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティー | X連鎖副腎白質ジストロフィーの処置におけるソベチロムの使用 |
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