JP2008506676A - (S)-(+)-, and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide, and optically concentrated mixtures thereof are chiral. How to flip - Google Patents
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Abstract
光学的に純粋な、又は光学的に濃縮された混合物である、(S)-(＋)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(I)、及び(R)-(−)- 10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(II)を、実質的に不活性な溶媒中で、三置換ホスフィン、及び二置換アゾジカルボキシレートの存在下、カルボン酸求核試薬を用いて、キラル反転する方法を開示する。
【選択図】なし(S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (I), an optically pure or optically enriched mixture ), And (R)-(−)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (II) in a substantially inert solvent. A method of chiral inversion using a carboxylic acid nucleophile in the presence of a substituted phosphine and a disubstituted azodicarboxylate is disclosed.
[Selection figure] None
Description
本発明は、光学的に純粋な、又は光学的濃縮混合物である、(S)-(＋)- 10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド、及び(R)-(−)- 10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド（それぞれ式(I)、及び(II)の化合物）を、キラル反転する方法に関する。 The present invention relates to (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide, which is an optically pure or optically enriched mixture, And (R)-(−)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (compounds of formula (I) and (II) respectively) with chiral inversion On how to do.
ラセミ体(±)- 10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(III)は、抗痙攣作用を有することが示されており(Schutz, H.らの論文、Xenobiotica, 16, 769-778 (1986))、かつ確立された抗てんかん剤オクスカルバゼピン(IV)の主要代謝物である。このラセミ体(III)は、光学的に純粋な(S)-(−)-10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(V)、及び(R)-(＋)-10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(式VI)の製造に用いる有用な中間体として役立つ。ごく最近開示された、このさらなる２種は、生物活性の改善が示されている、推定上の単エナンチオマー抗てんかん剤である(Benes, J. らの論文、J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999))。特に(S)-(−)-エナンチオマー(V)は、大変良好な抗痙攣プロファイルを見せることが示されている。 Racemic (±) -10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (III) has been shown to have anticonvulsant activity (Schutz, H. Xenobiotica, 16, 769-778 (1986)), and the major metabolite of the established antiepileptic drug oxcarbazepine (IV). This racemate (III) is optically pure (S)-(−)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (V), and ( It serves as a useful intermediate for the preparation of R)-(+)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (formula VI). Two of these more recently disclosed are putative monoenantiomer antiepileptic agents that have shown improved biological activity (Benes, J. et al., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999)). In particular, the (S)-(−)-enantiomer (V) has been shown to show a very good anticonvulsant profile.
光学的に純粋な、個々の酢酸エステル(V)、又は(VI)の各々の合成における重要な工程は、ラセミ体(±)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(III)を、その個々の光学的に純粋な立体異性体、(S)-(＋)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(I)、及び(R)-(−)- 10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(II)へ分割することを含んでいる。これらは、鏡像異性的に純粋なアセテート(V)、及び(VI)の合成における主要中間体である。最近、ラセミ体(±)- 10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(III)の酒石酸ハーフエステルの、効率的なジアステレオ異性体分離に関与する、改善された光学分割法が開示された(Learmonth, D. の特許、PCT/GB02/02176)。 An important step in the synthesis of each optically pure individual acetate (V) or (VI) is the racemic (±) -10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (III) is converted into its respective optically pure stereoisomer, (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / Splitting into azepine-5-carboxamide (I) and (R)-(−)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (II) It is out. These are the main intermediates in the synthesis of enantiomerically pure acetates (V) and (VI). Recently involved in efficient diastereoisomer separation of tartaric acid half ester of racemic (±) -10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (III) An improved optical resolution method has been disclosed (Learmonth, D. patent, PCT / GB02 / 02176).
ラセミ体(±)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(III)は、例えば、アルコール溶媒中の金属水素化物の使用による、オクスカルバゼピン(IV)のケトン基の還元により、容易に製造できる。しかしながら、オクスカルバゼピン(IV)は高価な物質である。その大変効率的な光学分割処置(単ジアステレオ異性体当たり、約98％の収率)にかかわらず、例えば、(S)-(−)-アセテート(V)のみの開発は、高価な原料の約50％の損失を意味する。従って、この望ましくない、しかし高価な(R)-(−)- 10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(II)は、該光学分割混合物から回収できるので、その再利用法があることが大変望ましいであろう。しかしながら、この物質の再利用は非常に複雑である。それは、非常に穏和な条件下でさえも、Ｃ10−Ｃ11結合にわたって脱水する傾向に起因し、ほとんど経済的利益がないオレフィン生成物を生じるからである。それにもかかわらず、この再利用法は、付随するエステル化を伴うミツノブ反応プロトコルによって、10位の炭素原子上のキラル中心を反転することを含むと考えられる(Mitsunobu, O. の総説、Synthesis, 1-29, (1981))。それにより、回収されるが、望ましくない、光学的に濃縮された、(R)-(−)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(II)は、(S)-(−)-アセテート(V)へ、あるいは、潜在的な生物学的重要性を有する、キラル反転したエステル誘導体である類似物へ、直接変換される。好ましくは、該ミツノブ処理は、容易に入手できる溶媒、及び試薬の使用を伴い、かつキラル反転、及びエステル化されている生成物を、良好な収率で生じさせながらも、実施面では単純であるべきである。加えて、大規模製造を目的として、不便で、冗長な、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製に頼ることなく、有意に簡易化された精製工程によって、高純度、かつ高収率で所望のキラル反転生成物が得られるように、該ミツノブ反転反応を発展させることが大変望ましいであろう。このカラムクロマトグラフィーによる精製は、例えば、トリフェニルホスフィン、トリフェニルホスフィンオキシド、二置換アゾジカルボキシレート、及びその還元型のヒドラジン誘導体のような、該ミツノブ反応に伴う、望ましくない試薬、及び副生成物を除去するために、通常は、必要とされている。 Racemic (±) -10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (III) can be prepared using, for example, oxcarbase by use of a metal hydride in an alcohol solvent. It can be easily produced by reduction of the ketone group of pin (IV). However, oxcarbazepine (IV) is an expensive substance. For example, the development of only (S)-(−)-acetate (V) is an expensive raw material, regardless of its very efficient optical resolution (approximately 98% yield per single diastereoisomer). This means about 50% loss. Thus, this undesirable but expensive (R)-(−)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (II) is obtained from the optical resolution mixture. It would be highly desirable to have a way to reuse it so it can be recovered. However, the recycling of this material is very complex. This is because, even under very mild conditions, it results in an olefin product with little economic benefit due to the tendency to dehydrate across the C10-C11 bond. Nevertheless, this recycling method is thought to involve inversion of the chiral center on the 10-position carbon atom by a Mitsunobu reaction protocol with concomitant esterification (reviewed by Mitsunobu, O., Synthesis, 1-29, (1981). Thereby recovered but undesired optically concentrated (R)-(−)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide ( II) is directly converted to (S)-(−)-acetate (V) or an analog that is a chiral inverted ester derivative with potential biological significance. Preferably, the Mitsunobu treatment involves the use of readily available solvents and reagents and is simple in practice while producing good yields of products that are chirally inverted and esterified. Should be. In addition, for the purpose of large-scale manufacturing, the desired process can be achieved in high purity and high yield by a significantly simplified purification process without resorting to inconvenient, redundant column chromatography on silica gel. It would be highly desirable to develop the Mitsunobu inversion reaction so that a chiral inversion product is obtained. This column chromatographic purification can be used, for example, for undesired reagents and by-products associated with the Mitsunobu reaction, such as triphenylphosphine, triphenylphosphine oxide, disubstituted azodicarboxylates, and reduced hydrazine derivatives thereof. It is usually required to remove things.
光学的に濃縮された(1〜99.5％の範囲のエナンチオマー過剰率)、(R)-(−)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(II)、又は(S)-(＋)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(I)を、適当に不活性な溶媒中で、三置換ホスフィン、二置換アゾジカルボキシレート、及びカルボン酸求核試薬の組み合わせと反応させることにより、望ましくないオレフィン生成物の有意な形成なしで、良好な収率で、キラル反転、エステル化生成物を得られることが、今、見い出されており、これにより下記合成スキームに従った本発明の方法が提供される。そして、驚くべきことに、この生成物は、クロマトグラフ的な分離を要することなく、適当な溶媒から結晶化することにより、さらに望ましくないミツノブ反応副生成物から、容易に分離することができる： Optically enriched (enantiomeric excess ranging from 1 to 99.5%), (R)-(−)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (II) or (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (I) in a suitably inert solvent, Reacting with a combination of trisubstituted phosphines, disubstituted azodicarboxylates, and carboxylic acid nucleophiles, chiral inversion, esterification products in good yield, without significant formation of undesirable olefin products Has now been found, which provides the method of the invention according to the following synthetic scheme. And surprisingly, this product can be easily separated from further undesirable Mitsunobu reaction byproducts by crystallization from a suitable solvent without the need for chromatographic separation:
本発明によると、光学的に純粋な、又は光学的に濃縮された、(R)-(−)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(II)、あるいは(S)-(＋)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(I)の、10位の炭素原子に結合するキラルなアルコール官能基は、適当なカルボン酸求核試薬を用いたミツノブ反応を経て、キラル反転し、同時にエステル化される。該カルボン酸求核試薬の例を挙げると、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、シクロヘキサン酸、任意に置換された安息香酸、ニコチン酸等を含む、脂肪族、環状、芳香族、又は複素環式芳香族カルボン酸である。該カルボン酸求核試薬は、光学的に純粋な、又は濃縮されたアルコール(I)、あるいは(II)に対して1.02〜5のモル比で、好ましくは、1.05〜2.2のモル比で使用することができる。該反応は、三置換ホスフィン、及び二置換アゾジカルボキシレートの、酸化還元の組み合わせを用いて行う。該反応において有用である、典型的なホスフィンには、トリ-n-プロピルホスフィン、トリ-n-ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、ジフェニル(2-ピリジル)ホスフィン、(4-ジメチルアミノ)ジフェニルホスフィン、トリス(ジメチルアミノ)ホスフィン等が含まれる。好ましくは、該三置換ホスフィンは、不活性なポリマーに担持することができる。好ましい二置換アゾジカルボキシレートには、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン等が含まれる。好ましくは、該三置換ホスフィン、及び二置換アゾジカルボキシレートは、いずれも、光学的に純粋な、又は濃縮されたアルコール(I)、あるいは(II)に対して等モル量で使用される。該反応は、反応条件下で不活性な溶媒中で行うことができる。その例を挙げると、ジクロロメタン、クロロホルム、及び四塩化炭素を含む塩素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びジオキサンを含む脂肪族、又は環状エーテル、ジメチルホルムアミドを含むアミド、そして、トルエン、及びその同類を含む炭化水素である。該反応は、−78℃から使用する溶媒の沸点までの広範囲の温度で、好ましくは、0℃〜30℃の範囲で行うことができる。該キラル反転した生成物は、反応溶媒を蒸発させ、かつ適当な結晶化溶媒で置換することにより、反応混合物から大変容易に単離することができる。その例を挙げると、水添加、若しくは非水添加の、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールのような低級脂肪族アルコール、酢酸エチル、及び酢酸イソプロピルを含むエステル、あるいは、アセトン、及びメチルエチルケトンを含むケトンである。その後、該キラル反転した生成物は、ろ過により回収され、かつ好ましいならば、さらに、適当な溶媒から、スラリー化、又は再結晶により、精製することができる。該溶媒の例を挙げると、水添加の、若しくは非水添加の、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールのような低級脂肪族アルコール、酢酸エチル、又は酢酸イソプロピルを含むエステル、あるいは、アセトン、及びメチルエチルケトンを含むケトンがある。該キラル反転、及びエステル化されている生成物の光学純度は、キラルHPLC分析により、容易に測定することができる。 According to the invention, optically pure or optically enriched (R)-(−)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide Chiral bond to the 10-position carbon atom of (II) or (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (I) Such alcohol functional groups undergo a chiral inversion and esterification at the same time via a Mitsunobu reaction with a suitable carboxylic acid nucleophile. Examples of the carboxylic acid nucleophiles include aliphatic, cyclic, aromatic, or heterocyclic, including formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, cyclohexane acid, optionally substituted benzoic acid, nicotinic acid, and the like. It is an aromatic carboxylic acid. The carboxylic acid nucleophile is used in an optically pure or concentrated alcohol (I) or (II) in a molar ratio of 1.02 to 5, preferably 1.05 to 2.2. be able to. The reaction is carried out using a redox combination of a trisubstituted phosphine and a disubstituted azodicarboxylate. Typical phosphines useful in the reaction include tri-n-propylphosphine, tri-n-butylphosphine, triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, diphenyl (2-pyridyl) phosphine, (4- Dimethylamino) diphenylphosphine, tris (dimethylamino) phosphine and the like. Preferably, the trisubstituted phosphine can be supported on an inert polymer. Preferred disubstituted azodicarboxylates include dimethyl azodicarboxylate, diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, di-tert-butyl azodicarboxylate, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, etc. Is included. Preferably, the trisubstituted phosphine and the disubstituted azodicarboxylate are both used in equimolar amounts relative to the optically pure or concentrated alcohol (I) or (II). The reaction can be carried out in a solvent inert under the reaction conditions. Examples include chlorinated solvents including dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride, aliphatics including diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, or cyclic ethers, amides including dimethylformamide, and toluene, and the like. Contains hydrocarbons. The reaction can be carried out in a wide range of temperatures from −78 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably in the range of 0 ° C. to 30 ° C. The chirally inverted product can be very easily isolated from the reaction mixture by evaporating the reaction solvent and replacing with a suitable crystallization solvent. Examples include water-containing or non-water-added esters, including lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, or isopropanol, ethyl acetate, and isopropyl acetate, or ketones, including acetone and methyl ethyl ketone. . The chirally inverted product is then recovered by filtration and, if preferred, can be further purified by slurrying or recrystallization from a suitable solvent. Examples of the solvent include water-containing or non-water-added, lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, or isopropanol, ethyl acetate, or esters containing isopropyl acetate, or acetone and methyl ethyl ketone. There is a ketone. The chiral inversion and the optical purity of the esterified product can be easily determined by chiral HPLC analysis.
本発明のもう一つの態様に従って、一般式(VIII)の化合物の製造方法が提供される：
式中、R1は、水素、アルキル、ハロゲンアルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、又はピリジルであり；用語「アルキル」は、炭素原子１〜１８個、好ましくは、炭素原子１〜８個、さらに好ましくは、炭素原子１〜４個を含む、直鎖、又は分鎖炭化水素を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味し；用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜６個、好ましくは、炭素原子５個、又は６個を有する、脂環式飽和基を意味し；かつ用語「アリール」は、未置換フェニル基、若しくはアルコキシ、ハロゲン、又はニトロ基によって置換されているフェニル基を意味する。前記方法は、先に記載されている方法により、光学的に純粋な、又は光学的に濃縮された、(R)-(−)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(II)を、対応するカルボン酸求核試薬と反応させることを含む。 In which R 1 is hydrogen, alkyl, halogenalkyl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, or pyridyl; the term “alkyl” refers to 1-18 carbon atoms, preferably 1 to 1 carbon atom. Means a straight-chain or branched hydrocarbon containing 8 and more preferably 1 to 4 carbon atoms; the term “halogen” means fluorine, chlorine, bromine or iodine; the term “cycloalkyl” "Means an alicyclic saturated group having 3 to 6 carbon atoms, preferably 5 or 6 carbon atoms; and the term" aryl "is an unsubstituted phenyl group or alkoxy, halogen, Or the phenyl group substituted by the nitro group is meant. Said method is (R)-(−)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b optically pure or optically enriched by the method described above. , f / azepine-5-carboxamide (II) with a corresponding carboxylic acid nucleophile.
本発明のもう一つの態様に従って、一般式(IX)の化合物の製造方法が提供される：
式中、R1は、水素、アルキル、ハロゲンアルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、又はピリジルであり；用語「アルキル」は、炭素原子１〜１８個、好ましくは、炭素原子１〜８個、さらに好ましくは、炭素原子１〜４個を含む、直鎖、又は分鎖炭化水素を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味し；用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜６個、好ましくは、炭素原子５個、又は６個を有する、脂環式飽和基を意味し；かつ用語「アリール」は、未置換フェニル基、若しくはアルコキシ、ハロゲン、又はニトロ基によって置換されているフェニル基を意味する。前記方法は、先に記載されている方法により、光学的に濃縮された(S)-(＋)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(II)を、対応するカルボン酸求核試薬と反応させることを含む。 In which R 1 is hydrogen, alkyl, halogenalkyl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, or pyridyl; the term “alkyl” refers to 1-18 carbon atoms, preferably 1 to 1 carbon atom. Means a straight-chain or branched hydrocarbon containing 8 and more preferably 1 to 4 carbon atoms; the term “halogen” means fluorine, chlorine, bromine or iodine; the term “cycloalkyl” "Means an alicyclic saturated group having 3 to 6 carbon atoms, preferably 5 or 6 carbon atoms; and the term" aryl "is an unsubstituted phenyl group or alkoxy, halogen, Or the phenyl group substituted by the nitro group is meant. Said method comprises (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide optically enriched by the method described above Reacting (II) with the corresponding carboxylic acid nucleophile.
ラセミ体(±)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(III)から、その光学的に純粋な立体異性体(S)-(＋)- 10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(I)、及び(R)-(−)- 10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(II)への光学分割は、我々の出願第PCT/GB02/02176号において、さらに詳細に記載されているように、可能である。式(VIII)、及び(IX)の化合物は、我々の米国特許第5753646号において、さらに詳細に記載されており、その内容は、引用により本明細書に取り込まれるものとする。 Racemic (±) -10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (III) from its optically pure stereoisomer (S)-(+) 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (I) and (R)-(−)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz Optical resolution to / b, f / azepine-5-carboxamide (II) is possible as described in more detail in our application PCT / GB02 / 02176. Compounds of formula (VIII) and (IX) are described in further detail in our US Pat. No. 5,753,646, the contents of which are hereby incorporated by reference.
本発明のもとで、例えば、(S)-(−)-10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(I)を、反対の立体化学的配置をもつ(R)-(−)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(II)から、直接製造することが、今や可能である。これは、テトラヒドロフランのような溶媒中で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、及びトリフェニルホスフィンの存在下、求核試薬としての酢酸と反応させることに起因する、キラル反転、及び付随のO-アセチル化による。 Under the present invention, for example, (S)-(−)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (I) is converted to the opposite stereochemical It is now possible to produce directly from (R)-(−)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (II) with the configuration. This is due to chiral inversion and concomitant O-acetylation due to reaction with acetic acid as a nucleophile in the presence of diisopropyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in a solvent such as tetrahydrofuran. .
米国特許第5753646号の実施例４〜２３に記載されている化合物は、適当なカルボン酸求核試薬を使用し、キラル反転、及び付随のエステル化により製造することができる。従って、本発明を使用し、下記化合物の全てを製造することが可能である。
(1) 10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(2) 10-ベンゾイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(3) 10-(4-メトキシベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(4) 10-(3-メトキシベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(5) 10-(2-メトキシベンゾロキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(6) 10-(4-ニトロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
The compounds described in Examples 4-23 of US Pat. No. 5,553,646 can be prepared by chiral inversion and concomitant esterification using an appropriate carboxylic acid nucleophile. Therefore, it is possible to produce all of the following compounds using the present invention.
(1) 10-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(2) 10-Benzoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(3) 10- (4-Methoxybenzoyloxy) -10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(4) 10- (3-methoxybenzoyloxy) -10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(5) 10- (2-methoxybenzoloxy) -10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(6) 10- (4-Nitrobenzoyloxy) -10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(7) 10-(3-ニトロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(8) 10-(2-ニトロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(9) 10-(4-クロロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(10) 10-(3-クロロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(11) 10-(2-アセトキシベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(12) 10-プロピオニルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(13) 10-ブチロイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(14) 10-ピバロイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(15) 10-[(2-プロピル)ペンタノイルオキシ]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(7) 10- (3-Nitrobenzoyloxy) -10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(8) 10- (2-Nitrobenzoyloxy) -10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(9) 10- (4-Chlorobenzoyloxy) -10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(10) 10- (3-Chlorobenzoyloxy) -10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(11) 10- (2-Acetoxybenzoyloxy) -10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(12) 10-propionyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(13) 10-Butyroyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(14) 10-Pivaloyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(15) 10-[(2-Propyl) pentanoyloxy] -10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(16) 10-[(2-エチル)ヘキサノイルオキシ]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(17) 10-ステアロイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(18) 10-シクロペンタノイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(19) 10-シクロヘキサノイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(20) 10-フェニルアセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(21) 10-(4-メトキシフェニル)アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(16) 10-[(2-Ethyl) hexanoyloxy] -10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(17) 10-stearoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(18) 10-cyclopentanoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(19) 10-cyclohexanoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(20) 10-phenylacetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(21) 10- (4-Methoxyphenyl) acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(22) 10-(3-メトキシフェニル)アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(23) 10-(4-ニトロフェニル)アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(24) 10-(3-ニトロフェニル)アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(25) 10-ニコチノイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(26) 10-イソニコチノイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(27) 10-ホルミルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(28) 10-クロロアセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(29) 10-ブロモアセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(30) 10-(2-クロロプロピオニルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(22) 10- (3-methoxyphenyl) acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(23) 10- (4-Nitrophenyl) acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(24) 10- (3-Nitrophenyl) acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(25) 10-nicotinoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(26) 10-isonicotinoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(27) 10-Formyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(28) 10-chloroacetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(29) 10-bromoacetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
(30) 10- (2-Chloropropionyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide
既に述べたように、光学的に純粋な、又は光学的に濃縮された混合物である、(R)-(−)-、及び(S)-(＋)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(III)は、いずれも、本発明によりキラル反転、及びエステル化することができ、それにより、上記化合物全ての所望される(R)-(＋)-、又は(S)-(−)-立体異性体を製造することができる。 As already mentioned, (R)-(−)-and (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroxy are optically pure or optically enriched mixtures. Any of the -5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (III) can be chirally inverted and esterified according to the present invention, so that all desired (R)- (+)-, Or (S)-(−)-stereoisomers can be prepared.
これらの化合物、又は医薬として許容されるその誘導体（例えば塩など）は、医薬として許容される担体と組み合わせて、該化合物自身、またはその誘導体を含む医薬組成物の製造に使用できる。そのような組成物は、抗痙攣作用を持ち、てんかんのような、いくつかの中枢、及び末梢神経系疾患の治療に使用できる。 These compounds, or pharmaceutically acceptable derivatives thereof (for example, salts) can be used in the manufacture of a pharmaceutical composition containing the compound itself or a derivative thereof in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. Such compositions have anticonvulsant activity and can be used to treat several central and peripheral nervous system diseases such as epilepsy.
本明細書で開示されている本発明は、下記の製造例により、例示される。その明らかな改良、及び同等物は、当業者にとって明らかであるので、本発明は、操作の正確な詳細に限定されないと理解されるべきである。 The invention disclosed herein is illustrated by the following preparation examples. It should be understood that the invention is not limited to the precise details of operation, as its obvious modifications and equivalents will be apparent to those skilled in the art.
（実施例１）(S)-(−)-10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(V)
氷水浴中で冷却し、撹拌されたテトラヒドロフラン(12 mL)中の(R)-(−)- 10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(II)(1.0 g、3.94 mmol)(キラルHPLC分析による光学純度、98.85％)、トリフェニルホスフィン(1.03 g、3.94 mmol)、及び酢酸(0.47 g、7.88 mmol)懸濁液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.80 g、3.94 mmol)を少量ずつ加えた。添加が完了した後、該反応混合物は、濁った黄色の溶液になり、室温で４時間撹拌し、その時点で、テトラヒドロフランを蒸発(40℃、水流アスピレーター圧)させた。油状残渣にイソプロパノール(5 mL)を加え、かつ該混合物を、溶媒の沸点まで加熱した。その後、該混合物を室温まで冷やしてから、5℃で１時間保管した。該沈殿物をろ過により収集し、その後、イソプロパノール(4 mL)から再結晶化した。該結晶をろ過により収集し、かつ恒量になるまで乾燥させた後、(S)-(−)-10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(V)を、融点186〜187℃の白色結晶(0.48 g、41％)として得た。
この生成物のキラルHPLC分析(LiChroCART 250-4 HPLC ChiraDexカートリッジ 5 μm(Merck社)、流速：0.8 mL/min、移動相：0.1 M Na2HPO4緩衝液 pH 7／メタノール 88：12、注入された試料は、0.2 mg 検体/mL 移動相溶液20 μL、及び210/254 nmでのUV検出)により、完全なキラル反転、及びO-アセチル化が示され、保持時間15.98分の(R)-(＋)-10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(VI)が0.9％、保持時間21.33分の(S)-(−)-10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(V)が99.2％であった。
Example 1 (S)-(−)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (V)
(R)-(−)-10,11-Dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (II) in tetrahydrofuran (12 mL) cooled and stirred in an ice-water bath ) (1.0 g, 3.94 mmol) (optical purity by chiral HPLC analysis, 98.85%), triphenylphosphine (1.03 g, 3.94 mmol), and acetic acid (0.47 g, 7.88 mmol) suspension in diisopropyl azodicarboxylate (0.80 g, 3.94 mmol) was added in small portions. After the addition was complete, the reaction mixture became a cloudy yellow solution and was stirred at room temperature for 4 hours, at which point the tetrahydrofuran was evaporated (40 ° C., water aspirator pressure). To the oily residue was added isopropanol (5 mL) and the mixture was heated to the boiling point of the solvent. The mixture was then cooled to room temperature and stored at 5 ° C. for 1 hour. The precipitate was collected by filtration and then recrystallized from isopropanol (4 mL). After the crystals were collected by filtration and dried to constant weight, (S)-(−)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide ( V) was obtained as white crystals (0.48 g, 41%) with a melting point of 186-187 ° C.
Chiral HPLC analysis of this product (LiChroCART 250-4 HPLC ChiraDex cartridge 5 μm (Merck), flow rate: 0.8 mL / min, mobile phase: 0.1 M Na 2 HPO 4 buffer pH 7 / methanol 88:12, injected. Sample, 0.2 mg analyte / mL mobile phase solution 20 μL, and UV detection at 210/254 nm) showed complete chiral inversion and O-acetylation, retention time 15.98 min (R)- (+)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (VI) is 0.9%, retention time 21.33 minutes (S)-(−)-10-acetoxy -10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (V) was 99.2%.
（実施例２）(S)-(−)-10-ブチロイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
氷水浴中で冷却し、撹拌されたテトラヒドロフラン(12 mL)中の(R)-(−)- 10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(II)(1.0 g、3.94 mmol)(キラルHPLC分析による光学純度、98.85％)、トリフェニルホスフィン(1.03 g、3.94 mmol)、及び酪酸(0.69 g、7.88 mmol)懸濁液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.80 g、3.94 mmol)を少量ずつ加えた。添加が完了した後、該反応混合物は、黄色溶液になり、室温で２時間撹拌し、その時点で、テトラヒドロフランを蒸発(40℃、水流アスピレーター圧)させた。油状残渣にイソプロパノール(5 mL)を加え、かつ該混合物を、溶媒の沸点まで加熱した。その後、該混合物を室温まで冷やしてから、5℃で１時間保管した。沈殿物をろ過により収集し、その後、イソプロパノール(4 mL)から再結晶化した。該結晶をろ過により収集し、かつ恒量になるまで乾燥させた後、(S)-(−)-10-ブチロイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドを、融点173〜175℃の白色結晶(0.57 g、45％)として得た。
この生成物のキラルHPLC分析(LiChroCART 250-4 HPLC ChiraDexカートリッジ 5 μm(Merck社)、流速：0.8 mL/min、移動相：0.1 M Na2HPO4緩衝液 pH 7／メタノール 88：12、注入された試料は、0.2 mg 検体/mL 移動相溶液20 μL、及び210/254 nmでのUV検出)により、完全なキラル反転、及びエステル化が示され、保持時間19.65分の(R)-(＋)-10-ブチロイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドが0.6％、保持時間22.61分の(S)-(−)-10-ブチロイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドが99.4％であった。
Example 2 (S)-(−)-10-Butyroyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide Tetrahydrofuran (12 mL) cooled in an ice-water bath and stirred. ) (R)-(−)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (II) (1.0 g, 3.94 mmol) (optical by chiral HPLC analysis To a suspension of purity, 98.85%), triphenylphosphine (1.03 g, 3.94 mmol), and butyric acid (0.69 g, 7.88 mmol), diisopropyl azodicarboxylate (0.80 g, 3.94 mmol) was added in small portions. After the addition was complete, the reaction mixture became a yellow solution and stirred at room temperature for 2 hours, at which point the tetrahydrofuran was evaporated (40 ° C., water aspirator pressure). To the oily residue was added isopropanol (5 mL) and the mixture was heated to the boiling point of the solvent. The mixture was then cooled to room temperature and stored at 5 ° C. for 1 hour. The precipitate was collected by filtration and then recrystallized from isopropanol (4 mL). After collecting the crystals by filtration and drying to constant weight, (S)-(−)-10-butyroyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide was added. , Melting point 173-175 ° C. as white crystals (0.57 g, 45%).
Chiral HPLC analysis of this product (LiChroCART 250-4 HPLC ChiraDex cartridge 5 μm (Merck), flow rate: 0.8 mL / min, mobile phase: 0.1 M Na 2 HPO 4 buffer pH 7 / methanol 88:12, injected. The sample was shown to be completely chiral inversion and esterification by 20 mg of 0.2 mg analyte / mL mobile phase solution and UV detection at 210/254 nm), with a (R)-(+ ) -10-Butyroyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide 0.6%, retention time 22.61 min (S)-(−)-10-butyroyloxy-10,11- Dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide was 99.4%.
（実施例３）(S)-(−)-10-ベンゾイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
氷水浴中で冷却し、撹拌されたテトラヒドロフラン(12 mL)中の(R)-(−)- 10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(II)(1.0 g、3.94 mmol)(キラルHPLC分析による光学純度、98.85％)、トリフェニルホスフィン(1.03 g、3.94 mmol)、及び安息香酸(0.96 g、7.88 mmol)懸濁液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.80 g、3.94 mmol)を少量ずつ加えた。添加が完了した後、該反応混合物は、黄色溶液になり、室温で２時間撹拌し、その時点で、テトラヒドロフランを蒸発(40℃、水流アスピレーター圧)させた。油状残渣にイソプロパノール(5 mL)を加え、かつ該混合物を、溶媒の沸点まで加熱した。その後、該混合物を室温まで冷やしてから、5℃で１時間保管した。沈殿物をろ過により収集し、その後、イソプロパノール(4 mL)から再結晶化した。該結晶をろ過により収集し、かつ恒量になるまで乾燥させた後、(S)-(−)-10-ベンゾイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドを、融点167〜171℃の白色結晶(0.68 g、48％)として得た。
この生成物のキラルHPLC分析(LiChroCART 250-4 HPLC ChiraDexカートリッジ 5 μm(Merck社)、流速：0.8 mL/min、移動相：0.1 M Na2HPO4緩衝液 pH 7／メタノール 88：12、注入された試料は、0.2 mg 検体/mL 移動相溶液20 μL、及び210/254 nmでのUV検出)により、完全なキラル反転、及びエステル化が示され、保持時間42.61分の(R)-(＋)-10-ベンゾイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドが21％、保持時間45.4分の(S)-(−)-10-ベンゾイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドが78％であった。
Example 3 (S)-(−)-10-benzoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide Tetrahydrofuran (12) cooled in an ice water bath and stirred. (R)-(−)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (II) (1.0 g, 3.94 mmol) in mL) (by chiral HPLC analysis To a suspension of optical purity, 98.85%), triphenylphosphine (1.03 g, 3.94 mmol), and benzoic acid (0.96 g, 7.88 mmol), diisopropyl azodicarboxylate (0.80 g, 3.94 mmol) was added in small portions. . After the addition was complete, the reaction mixture became a yellow solution and stirred at room temperature for 2 hours, at which point the tetrahydrofuran was evaporated (40 ° C., water aspirator pressure). To the oily residue was added isopropanol (5 mL) and the mixture was heated to the boiling point of the solvent. The mixture was then cooled to room temperature and stored at 5 ° C. for 1 hour. The precipitate was collected by filtration and then recrystallized from isopropanol (4 mL). The crystals were collected by filtration and dried to constant weight before (S)-(−)-10-benzoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide Was obtained as white crystals (0.68 g, 48%), mp 167-171 ° C.
Chiral HPLC analysis of this product (LiChroCART 250-4 HPLC ChiraDex cartridge 5 μm (Merck), flow rate: 0.8 mL / min, mobile phase: 0.1 M Na 2 HPO 4 buffer pH 7 / methanol 88:12, injected. The sample was shown to be completely chiral inversion and esterification by 0.2 mg analyte / mL mobile phase solution 20 μL and UV detection at 210/254 nm), (R)-(+ ) -10-benzoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide 21%, retention time 45.4 min (S)-(−)-10-benzoyloxy-10, 11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide was 78%.
（実施例４）(S)-(−)-10,11-ジヒドロ-10-ニコチノイルオキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
氷水浴中で冷却し、撹拌されたテトラヒドロフラン(12 mL)中の(R)-(−)- 10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(II)(1.0 g、3.94 mmol)(キラルHPLC分析による光学純度、98.85％)、トリフェニルホスフィン(1.03 g、3.94 mmol)、及びニコチン酸(0.97 g、7.88 mmol)懸濁液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.80 g、3.94 mmol)を少量ずつ加えた。添加が完了した後、該反応混合物は、黄色溶液になり、室温で２時間撹拌し、その時点で、テトラヒドロフランを蒸発(40℃、水流アスピレーター圧)させた。油状残渣にイソプロパノール(5 mL)を加え、かつ該混合物を、溶媒の沸点まで加熱した。その後、該混合物を室温まで冷やしてから、5℃で１時間保管した。沈殿物をろ過により収集し、その後、イソプロパノール(4 mL)から再結晶化した。該結晶をろ過により収集し、かつ恒量になるまで乾燥させた後、10,11-ジヒドロ-10-ニコチノイルオキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドを、融点167〜170℃の白色結晶(0.47 g、34％)として得た。
この生成物のキラルHPLC分析(LiChroCART 250-4 HPLC ChiraDexカートリッジ 5 μm(Merck社)、流速：0.8 mL/min、移動相：0.1 M Na2HPO4緩衝液 pH 7／メタノール 88：12、注入された試料は、0.2 mg 検体/mL 移動相溶液20 μL、及び210/254 nmでのUV検出)により、完全なキラル反転、及びエステル化が示され、保持時間22.31分の(R)-(＋)-10,11-ジヒドロ-10-ニコチノイルオキシ -5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドが21％、保持時間28.4分の(S)-(−)-10,11-ジヒドロ-10-ニコチノイルオキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドが75％であった。
Example 4 (S)-(−)-10,11-Dihydro-10-nicotinoyloxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide Tetrahydrofuran (cooled in an ice-water bath) (R)-(−)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (II) (1.0 g, 3.94 mmol) in 12 mL) (chiral HPLC analysis Optical purity according to 98.85%), triphenylphosphine (1.03 g, 3.94 mmol), and nicotinic acid (0.97 g, 7.88 mmol) suspension in diisopropyl azodicarboxylate (0.80 g, 3.94 mmol) in small portions. It was. After the addition was complete, the reaction mixture became a yellow solution and stirred at room temperature for 2 hours, at which point the tetrahydrofuran was evaporated (40 ° C., water aspirator pressure). To the oily residue was added isopropanol (5 mL) and the mixture was heated to the boiling point of the solvent. The mixture was then cooled to room temperature and stored at 5 ° C. for 1 hour. The precipitate was collected by filtration and then recrystallized from isopropanol (4 mL). After collecting the crystals by filtration and drying to constant weight, 10,11-dihydro-10-nicotinoyloxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide has a melting point of 167-170 ° C. As white crystals (0.47 g, 34%).
Chiral HPLC analysis of this product (LiChroCART 250-4 HPLC ChiraDex cartridge 5 μm (Merck), flow rate: 0.8 mL / min, mobile phase: 0.1 M Na 2 HPO 4 buffer pH 7 / methanol 88:12, injected. Sample was 0.2 mg analyte / mL mobile phase solution 20 μL, and UV detection at 210/254 nm) showed complete chiral inversion and esterification with (R)-(+ ) -10,11-dihydro-10-nicotinoyloxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide 21%, retention time 28.4 min (S)-(−)-10,11-dihydro- 10-nicotinoyloxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide was 75%.
（実施例５）(R)-(＋)-10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(VI)
氷水浴中で冷却し、撹拌されたテトラヒドロフラン(12 mL)中の(S)-(＋)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(II)(1.0 g、3.94 mmol)(キラルHPLC分析による光学純度、99.4％)、トリフェニルホスフィン(1.03 g、3.94 mmol)、及び酢酸(0.47 g、7.88 mmol)懸濁液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.80 g、3.94 mmol)を少量ずつ加えた。添加が完了した後、該反応混合物は、濁った黄色の溶液になり、室温で４時間撹拌し、その時点で、テトラヒドロフランを蒸発(40℃、水流アスピレーター圧)させた。油状残渣にイソプロパノール(5 mL)を加え、かつ該混合物を、溶媒の沸点まで加熱した。その後、該混合物を室温まで冷やしてから、5℃で１時間保管した。沈殿物をろ過により収集し、その後、イソプロパノール(4 mL)から再結晶化した。該結晶をろ過により収集し、かつ恒量になるまで乾燥させた後、(R)-(＋)-10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(V)を、融点186〜187℃の白色結晶(0.47 g、40％)として得た。
この生成物のキラルHPLC分析(LiChroCART 250-4 HPLC ChiraDexカートリッジ 5 μm(Merck社)、流速：0.8 mL/min、移動相：0.1 M Na2HPO4緩衝液 pH 7／メタノール 88：12、注入された試料は、0.2 mg 検体/mL 移動相溶液20 μL、及び210/254 nmでのUV検出)により、完全なキラル反転、及びO-アセチル化が示され、保持時間15.98分の(R)-(＋)-10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(VI)が99.5％、保持時間21.33分の(S)-(−)-10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(V)が0.5％であった。
Example 5 (R)-(+)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (VI)
(S)-(+)-10,11-Dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (II) in tetrahydrofuran (12 mL) cooled and stirred in an ice-water bath ) (1.0 g, 3.94 mmol) (optical purity by chiral HPLC analysis, 99.4%), triphenylphosphine (1.03 g, 3.94 mmol), and acetic acid (0.47 g, 7.88 mmol) suspension in diisopropyl azodicarboxylate (0.80 g, 3.94 mmol) was added in small portions. After the addition was complete, the reaction mixture became a cloudy yellow solution and was stirred at room temperature for 4 hours, at which point the tetrahydrofuran was evaporated (40 ° C., water aspirator pressure). To the oily residue was added isopropanol (5 mL) and the mixture was heated to the boiling point of the solvent. The mixture was then cooled to room temperature and stored at 5 ° C. for 1 hour. The precipitate was collected by filtration and then recrystallized from isopropanol (4 mL). The crystals were collected by filtration and dried to constant weight before (R)-(+)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide ( V) was obtained as white crystals (0.47 g, 40%) with a melting point of 186-187 ° C.
Chiral HPLC analysis of this product (LiChroCART 250-4 HPLC ChiraDex cartridge 5 μm (Merck), flow rate: 0.8 mL / min, mobile phase: 0.1 M Na 2 HPO 4 buffer pH 7 / methanol 88:12, injected. Sample, 0.2 mg analyte / mL mobile phase solution 20 μL, and UV detection at 210/254 nm) showed complete chiral inversion and O-acetylation, retention time 15.98 min (R)- (+)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (VI) 99.5%, retention time 21.33 minutes (S)-(−)-10-acetoxy -10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine-5-carboxamide (V) was 0.5%.
本明細書において、「光学的に純粋な」という表現は、少なくとも80％、好ましくは、少なくとも90％、もっとも好ましくは、少なくとも95％の光学純度をもつ混合物を包含して使用されている。光学純度の上限は、例えば、100％、又は99.5％、又は99％であろう。「光学的に濃縮された」という表現は、１つの立体異性体が、その混合物中のもう１つの立体異性体より多く存在することを意味し、特に、好ましくは、１つの立体異性体（「光学的に濃縮された」立体異性体）が、もう１つの立体異性体より、少なくとも1％を超えて多く存在すること、すなわち、少なくとも50.5％の「光学的に濃縮された」立体異性体が存在し、かつもう１つの立体異性体が49.5％以下であることを意味する。
理解されるように、先に記載されている本発明は、改良することができる。
In this specification, the expression “optically pure” is used to encompass mixtures having an optical purity of at least 80%, preferably at least 90%, most preferably at least 95%. The upper limit of optical purity will be, for example, 100%, or 99.5%, or 99%. The expression “optically enriched” means that one stereoisomer is present more than the other stereoisomer in the mixture, particularly preferably one stereoisomer (“ The optically enriched “stereoisomer”) is present at least 1% more than the other stereoisomer, ie at least 50.5% of the “optically enriched” stereoisomer Means present and less than 49.5% of the other stereoisomer.
As will be appreciated, the invention described above can be improved.
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