JP2008506616A - 基質の結晶条件を最適化するための方法および装置 - Google Patents
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Abstract
Description
McPherson, A. 「生物学的巨大分子の結晶化」("Crystallization of biological macromolecules") 1999, New York: Cold Spring Harbor Library Press, 291-296
a)様々な溶液をスクリーニングすることによって前記基質のヒット液を決定すること;
b)工程a)で決定した前記ヒット液を、上に定義したプレートの各媒体貯留槽に加えて、混合物を得ること;
c)基質を基質ウェルに加えること;
d)各媒体貯留槽から所望容量の前記混合物を基質ウェルに移すこと;および、
e)前記基質ウェルおよび媒体貯留槽を密封し、基質の結晶化を可能とすること、
を含む方法が提供される。
a)様々な溶液をスクリーニングすることによって前記基質のヒット液を決定すること;
b)前記ヒット液を、上に定義したプレートの媒体貯留槽に加えて、前記結晶化媒体と前記ヒット液との混合物を得ること;
c)前記基質を基質ウェルに加えること;
d)工程b)で得た混合物を基質ウェルに加えること;および、
e)媒体貯留槽および隣接する基質ウェルを前記カバーにて密封し、基質の結晶化を可能とすること、
を含む方法が提供される。
−「優良ヒット」、すなわち、結晶形が存在し、結晶化条件の周囲において簡単に/直接に最適化して所望の結晶を生成することが可能なヒット;
−「不良ヒット」、すなわち、結晶形は存在するが、さらに良いものに変えるように直接最適化することが困難であるか、不可能であるヒット;および
−「空振ヒット」、すなわち、その初回結果は沈殿を示すか、または透明なままであるヒット、である。
−初回スクリーン、例えば、ClassicsおよびClassics Lite(陰イオン、陽イオン、pH、Clear IおよびIIを使用することも可能である)を調製すること、このスクリーンでは、各条件は、沈殿濃度の半分において二重化され、そのために、それぞれの状態図において二つのデータポイントが得られる。
−結果の差動分析を行うこと、沈殿濃度の比較がこれで実行可能であり、二つのデータポイントが存在するので、情報は大きく増加する。
−本発明の最適化プレートを用いて最適化方策を選択すること、
である。
*96ウェル結晶化プレート(CorningおよびGreinerからいくつかの異なる形式のものが市販されている)。ウェルは、あらかじめ、10μlの、96種の最適化溶液(結晶化媒体)によって満たされる。
*下記のある特定の実験で、図2に示されるように、これらの溶液(結晶化媒体)は、2種の異なる濃度(2および4M)、および3種の異なるpH(バッファー無し、4.6、および8.5)における16種の化学的溶液を含んでもよい。各化学的溶液はミニ格子として表示される。表1は、図2のミニ格子の一つのパラメータおよび条件を要約する。
*手動または自動設定いずれにおいても高速で、簡単である(数分);
*グリッドと添加物法の組み合わせ;
*初回ヒット液の直接的使用(再現性の向上);
*直線的分析;
*結晶化空間のより広範な分析;および、
*結晶化に対する濃度、pH変動、および添加物作用の直接的試験。
NCLはClassicスィートを指し、NTLはClassic Liteスィートである。
最適化装置追加:成功条件を創出するために使用された最適化装置の初回条件を示す。例えば、最適化装置について示された条件の10μlは、プレフィルマイクロプレートにおいて、初回ヒット条件の90μlと混合される。
下記の表6は、出願者によって設計された結晶化最適化用の、一つのプレート設計の現在の内容を列挙する。もちろん、外にも数多くの修飾を実行することが可能であり、この実施例は、例示の目的のために示されるにすぎない。注目すべきことは、得られた結果を確かめるために、二つの陰性コントロール、すなわち、ウェル番号1およびウェル番号13が導入されていることである。ウェル番号1は、アッセイの再現性を証明するために空のまま置かれており、ウェル番号13は、希釈度の初回パラメータに対する作用を証明するために、等量(他のウェルと比べて)の水で満たされている。これらのコントロールは、初回スクリーニングのようなアッセイでは決して用いられない。ブランクウェルを残す必要がないからである。従って、当業者ならば、二つのコントロールを含む、表6のようなプレートを造り出す必要を感じることはないであろう。
この実験では、あらかじめ満たしておいた最適化プレート(Greiner3ウェル形式)を用い、タンパクと、3種の異なる化合物の間の共晶条件を最適化した。元のタンパクの最適化された結晶条件を、プレフィルプレートの各ウェルに加え、混合した。
初回の結晶化ヒットは、Classicsスィートにおいて、極めて細い、針状結晶で、X線回折には使えないものが得られた。通常の最適化方策を用いた場合改善は得られなかった。それを補う方法として、90μLの初回ヒット液(出願者の締結した研究協約に関連し、結晶化される未知のタンパク−タンパクの正体および性質は出願者には秘密とされた)を、最適化マルチウェルプレート(Corning円錐形平底形式)の各ウェルに加えて混合し、最適化用として用いた。最適化プレートのC11およびC12に一致する、臭化ナトリウム(pH=8.5または平衡されていない)を含む溶液において、二つの、はっきりと異なる、大型のタンパク結晶が成長した(図7)。X線簡便分析用の線源を用いると、タンパク結晶は、2.8オングストロームの解像度で回折した。
Claims (61)
- 複数のウェルを含むマルチウェルプレートであって、各ウェルはその中に異なる結晶化媒体を有し、各結晶化媒体は、少なくとも二つの異なるパラメータに従って変動し、第1パラメータは少なくとも一つの条件を有し、第2パラメータは少なくとも二つの異なる条件を有し、それによって基質の結晶化条件の最適化の促進を可能とする、前記マルチウェルプレート。
- 前記パラメータは、バッファー、前記結晶化媒体のpH、塩、前記塩の濃度、前記結晶化媒体の温度、添加物、前記添加物の濃度、共晶化合物、前記共晶化合物の濃度、アルコール、前記アルコールの濃度、ポリマー、および前記ポリマーの濃度から成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項1に記載のプレート。
- 前記パラメータの内の一つはバッファーであることを特徴とする、請求項2に記載のプレート。
- 前記バッファーパラメータの各条件は、指定のバッファーによって表されることを特徴とする、請求項3に記載のプレート。
- 前記指定のバッファーは、トリス、トリスHCl、HEPES、ナトリウムHEPES、イミダゾール、クエン酸ナトリウム、カコジル酸ナトリウム、および酢酸ナトリウムから成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項4に記載のプレート。
- 前記パラメータの内の一つは、前記結晶化媒体のpHであることを特徴とする、請求項2に記載のプレート。
- pHの各条件は、pHの指定値によって表されることを特徴とする、請求項6に記載のプレート。
- 前記パラメータの内の一つは塩であることを特徴とする、請求項2に記載のプレート。
- 塩の各条件は指定の塩によって表されることを特徴とする、請求項8に記載のプレート。
- 前記指定の塩は、無機または有機の陰イオン、および有機の陽イオンを含むことを特徴とする、請求項9に記載のプレート。
- 前記指定の塩は、有機の陰イオン、および無機または有機の陽イオンを含むことを特徴とする、請求項9に記載のプレート。
- 前記指定の塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、マグネシウム、カルシウム、およびリチウムから成るグループから選ばれる陽イオンを含むことを特徴とする、請求項9に記載のプレート。
- 前記指定の塩は、ギ酸基、マロン酸基、塩素基、酢酸基、フッ素基、臭素基、硝酸基、およびチオシアン酸基から成るグループから選ばれる陰イオンを含むことを特徴とする、請求項9または12に記載のプレート。
- 前記パラメータの内の一つは前記塩の濃度であることを特徴とする、請求項2に記載のプレート。
- 前記塩濃度の各条件は、前記塩の指定の濃度値によって表されることを特徴とする、請求項14に記載のプレート。
- 前記パラメータの内の一つは、前記結晶化媒体の温度であることを特徴とする、請求項2に記載のプレート。
- 前記温度媒体の各条件は、指定の温度によって表されることを特徴とする、請求項16に記載のプレート。
- 前記パラメータの内の一つは添加物であることを特徴とする、請求項2に記載のプレート。
- 前記添加物の各条件は、指定の添加物によって表されることを特徴とする、請求項18に記載のプレート。
- 前記指定の添加物は、還元剤、金属イオン、阻害剤、および界面活性剤から成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項19に記載のプレート。
- 前記パラメータの内の一つは前記添加物の濃度であることを特徴とする、請求項2に記載のプレート。
- 前記添加物濃度の各条件は、前記添加物の指定の濃度値によって表されることを特徴とする、請求項21に記載のプレート。
- 前記パラメータの内の一つはリガンドであることを特徴とする、請求項2に記載のプレート。
- 前記リガンドの各条件は、指定のリガンドによって表されることを特徴とする、請求項23に記載のプレート。
- 前記指定のリガンドは、ATP、ADT、NAD、NADH、NADP、およびNADPHから成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項24に記載のプレート。
- 前記パラメータの内の一つは前記リガンドの濃度であることを特徴とする、請求項2に記載のプレート。
- 前記リガンド濃度の各条件は、前記リガンドの指定の濃度値によって表されることを特徴とする請求項26に記載のプレート。
- 前記パラメータの内の一つはアルコールであることを特徴とする、請求項2に記載のプレート。
- 前記アルコールの各条件は、指定のアルコールによって表されることを特徴とする、請求項28に記載のプレート。
- 前記指定のアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、メチルペンタンジオール、ヘキサンジオール、およびエチレングリコールから成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項29に記載のプレート。
- 前記パラメータの内の一つは、前記アルコールの濃度であることを特徴とする、請求項2に記載のプレート。
- 前記アルコール濃度の各条件は、前記アルコールの指定の濃度値によって表されることを特徴とする、請求項31に記載のプレート。
- 前記パラメータの内の一つはポリマーであることを特徴とする、請求項2に記載のプレート。
- 前記ポリマーの各条件は、指定のポリマーによって表されることを特徴とする、請求項33に記載のプレート。
- 前記指定のポリマーは、PEG、ポリエチレンイミン、およびジェファミンM-600から成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項34に記載のプレート。
- 前記パラメータの内の一つは前記ポリマーの濃度であることを特徴とする、請求項2に記載のプレート。
- 前記ポリマー濃度の各条件は、前記ポリマーの指定濃度値によって表されることを特徴とする、請求項36に記載のプレート。
- 前記結晶化媒体は、3種の異なるパラメータに従って変動し、第1パラメータは少なくとも一つの条件を有し、第2パラメータは少なくとも二つの異なる条件を有し、第3パラメータは、少なくとも一つの条件を有することを特徴とする、請求項2から37の内のいずれか1項に記載のプレート。
- 前記結晶化媒体は、3種の異なるパラメータに従って変動し、第1パラメータは少なくとも一つの条件を有し、第2パラメータは少なくとも二つの異なる条件を有し、第3パラメータは、少なくとも二つの異なる条件を有することを特徴とする、請求項2から37の内のいずれか1項に記載のプレート。
- 前記第1パラメータは添加物であり、前記第2パラメータは前記添加物の濃度であり、前記第3パラメータは前記結晶化媒体のpHであることを特徴とする、請求項38または39に記載のプレート。
- 前記第1パラメータは塩であり、前記第2パラメータは前記塩の濃度であり、前記第3パラメータは前記結晶化媒体のpHであることを特徴とする、請求項38または39に記載のプレート。
- 3、6、24、96、192、384、768、または1536ウェルを含む、請求項1から41の内のいずれか1項に記載のプレート。
- 96ウェルを含む、請求項1から41の内のいずれか1項に記載のプレート。
- 96ウェルを含むプレートであって、前記第1パラメータは塩であり、前記第1パラメータの条件は16種の異なる塩であり、前記第2パラメータは塩濃度であり、前記第2パラメータの条件は2種類の異なる濃度であり、前記第3パラメータはpHであり、前記第3パラメータの条件は3種類の異なるpH値であることを特徴とする、請求項38または39に記載のプレート。
- 前記結晶化媒体は溶液であることを特徴とする、請求項1から44の内のいずれか1項に記載のプレート。
- 前記結晶化媒体はゲルであることを特徴とする、請求項1から44の内のいずれか1項に記載のプレート。
- 前記ウェルを密封するために前記ウェルに配置されるカバーをさらに含むことを特徴とする、請求項1から46の内のいずれか1項に記載のプレート。
- 前記プレートは、懸垂滴結晶タイプのプレートであって、前記ウェルを密封するためのカバーをさらに含むことを特徴とする、請求項1から46の内のいずれか1項に記載のプレート。
- 前記プレートは静座滴結晶タイプのプレートであることを特徴とする、請求項1から46の内のいずれか1項に記載のプレート。
- 各ウェルは、基質ウェルに隣接して結晶化媒体貯留槽を含むことを特徴とする、請求項1から49の内のいずれか1項に記載のプレート。
- 前記基質はタンパクであることを特徴とする、請求項1から50の内のいずれか1項に記載のプレート。
- 各ウェルは、少なくとも1 μLの前記結晶化媒体を含むことを特徴とする、請求項1から51の内のいずれか1項に記載のプレート。
- 各ウェルは、約5から約500 μLの前記結晶化媒体を含むことを特徴とする、請求項1から51の内のいずれか1項に記載のプレート。
- 各ウェルは、約10 μLの前記結晶化媒体を含むことを特徴とする、請求項1から51の内のいずれか1項に記載のプレート。
- 前記ウェルを密封するために前記ウェルに配置されるカバーをさらに含むプレートであって、各ウェルは、基質ウェルに隣接して結晶化媒体貯留槽を含むことを特徴とする、請求項1から46の内のいずれか1項に記載のプレート。
- 基質の結晶化条件を最適化するための方法であって、請求項1から55の内のいずれか1項において定義した通りのプレートの各ウェルに前記基質を加える工程を含む前記方法。
- 前記基質を各ウェルに加える前に、前記基質のヒット液を各ウェルに加えることをさらに含むことを特徴とする、請求項56に記載の方法。
- 基質の結晶化条件を最適化するための方法であって、請求項1から55の内のいずれか1項に定義した通りのプレートの各ウェルにおいて、前記基質を、前記基質のヒット液および前記結晶化媒体に接触させる工程を含む前記方法。
- 基質の結晶化を最適化するための方法であって、
a)様々な溶液をスクリーニングすることによって前記基質のヒット液を決定すること;
b)工程a)で決定した前記ヒット液を、請求項50で定義したプレートの各媒体貯留槽に加えて、混合物を得ること;
c)基質を基質ウェルに加えること;
d)各媒体貯留槽から所望容量の前記混合物を基質ウェルに移すこと;および、
e)前記基質ウェルおよび媒体貯留槽を密封し、基質の結晶化を可能とすること、
を含む前記方法。 - 基質の結晶化条件を最適化するための方法であって、
a)様々な溶液をスクリーニングすることによって前記基質のヒット液を決定すること;
b)前記ヒット液を、請求項55に定義したプレートの媒体貯留槽に加えて、前記結晶化媒体と前記ヒット液との混合物を得ること;
c)前記基質を基質ウェルに加えること;
d)工程b)で得た混合物を基質ウェルに加えること;および、
e)媒体貯留槽および隣接する基質ウェルを前記カバーにて密封し、基質の結晶化を可能とすること、
を含む前記方法。 - 基質の結晶化条件を最適化するための方法であって、
a)様々な溶液をスクリーニングすることによって前記基質のヒット液を決定すること;
b)結晶化媒体を、請求項1で定義したプレートのウェルから結晶化プレートのウェルに移すこと;
c)前記ヒット液を、結晶化プレートのウェル中の結晶化媒体に加え、それによって、前記結晶化媒体と前記ヒット液との混合物を得ること;
d)前記基質を結晶化ウェルのウェルに加えること;および、
e)結晶化プレートのウェルをカバーにて密封し、基質の結晶化を可能とすること、
を含む前記方法。
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