JP2008504018A - 細胞増殖または新生物性障害に関してスクリーニングする方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は概して、新生物性障害のリスクまたは存在に関してスクリーニングすることに関し、より具体的には、被験体から得られる生物学的試料に存在するバイオマーカーであって、新生物性(例えば良性または悪性)または細胞増殖性障害に関する素因の指標となるバイオマーカーに関してスクリーニングすることに関する。
本出願は、35 U.S.C.§119(e)に基づいて、2004年6月3日に出願された米国特許出願第60/576,566号、2005年1月24日に出願された米国特許出願第60/646,296号、および2005年2月24日に出願された米国特許出願第60/656,470号に優先権の恩典を主張し、その内容は全体として、参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、National Institutes of Healthによって授与されたR01CA65145およびK08CA106610のもとに、米国政府の支援で行われた。米国政府は、本発明にある程度の権利を有する。
各哺乳動物細胞は、母から遺伝したもの(母性染色体上)および父から遺伝したもの(父性染色体上)の2コピーの各遺伝子を所持する。したがって、大部分の常染色体遺伝子および女性のX連鎖遺伝子は、両アレル性、すなわち遺伝子の父性アレルおよび母性アレルが両方発現され、タンパク質合成において両コピーの情報が活発に用いられる。しかし、ヒトおよび他の哺乳動物において、両アレル遺伝子の単一アレル発現が立証されてきている。アレル排除は、2つの異なる機構から生じる可能性がある。第一の機構は親起源とは無関係である。第二の機構はゲノム・インプリンティングと呼ばれ、配偶子または接合体中の特定の親染色体のエピジェネティックな修飾であり、この修飾が、子孫の体細胞において遺伝子の2アレルの単一アレル発現または差次発現を導く。インプリンティングは、細胞間シグナル伝達、RNAプロセシング、細胞周期制御、ならびに細胞分裂および増殖の促進または阻害を含めて、多様な本質的な細胞プロセスおよび発生プロセスに影響を及ぼす。
本発明は、分化細胞集団および未分化細胞集団の比の改変が、細胞増殖または新生物性障害を発症するリスクに関する早期指標として使用可能であるという発見に基づく。本発明は全般的に、被験体から血液または腸組織由来などの生物学的試料を得て、同一または異なる組織における細胞分化レベルを決定することによって、被験体が癌などの細胞増殖または新生物性障害を発症するリスクを決定する方法を特徴とする。任意で、この情報を、ターゲット遺伝子の発現における改変と相関させてもよい。ターゲット遺伝子の発現の改変は、ターゲット遺伝子のインプリンティングの喪失から直接または間接的に生じ得る。
被験体由来の生物学的試料において、分化細胞および未分化細胞の比の修飾を検出するための方法および組成物を提供する。こうした修飾は、1)正常組織をより未分化な状態にシフトさせるか;2)続く遺伝子改変のためのターゲット細胞集団を増加させるか;または3)腫瘍イニシエーションにおいて独立に作動する、エピジェネティックな改変から生じる可能性がある。したがって、本発明の方法は、試料において、未分化細胞対分化細胞の平衡または比の変化を決定する工程を可能にする。
1つの態様において、被験体が細胞増殖または新生物性障害を発症する素因を決定する方法を提供する。一般的に、被験体はヒトである。この方法には、被験体から得られる試料において未分化細胞対分化細胞の比を決定する工程、および被験体プロフィールを生成する工程が含まれる。参照比または参照プロフィールと比較した未分化細胞対分化細胞の比が、細胞増殖または新生物性障害を発症する素因の指標となる。任意で、この方法には、被験体由来の正常生物学的試料において、少なくとも1つのターゲット遺伝子の異常なインプリンティングを示す細胞、またはIGF2遺伝子発現のレベル増加を示す細胞を同定する工程が含まれる。
プロテオミクスは、被験体において新生物性組織が同定されるより十分に前に、被験体において細胞増殖または新生物性障害が発症するリスクの増加を予測するための方法を提供する。プロテオミクスは、ヒト組織の小さな試料を用いて、広大なタンパク質アレイの微小な量の存在に関して試験することが可能な発展中の技術である。プロテオミクス・ツールを用いて、腸組織、尿または血清などの生物学的試料における特定のタンパク質のレベル増加または減少を確かめることも可能である。さらに、数学的アルゴリズムを用いて、複雑なプロテオームまたは「フィンガープリント」を得ることも可能である。先に言及されているように、こうしたアルゴリズムには、「因子分析」および「主成分分析(PCA)」が含まれる。プロテオームは、結腸癌または膵臓癌と関連するものなど、細胞増殖または新生物性障害を発症するリスク増加の指標となる、あるものは通常より濃度が増加し、かつ他のものは濃度が減少する、タンパク質群からなることも可能である。
本発明は、細胞増殖または新生物性障害に対する素因を同定するための組成物および方法を提供して、セラノスティクス・アプローチをとり、こうした個体を試験して、特定の治療的介入(薬学的または非薬学的)の有効性を決定し、かつ介入を改変して、1)不都合な結果を発症するリスクを減少させ、かつ2)介入の有効性を増強することが可能であるようにする。したがって、妊娠性障害の存在またはリスクを診断または確認するのに加えて、本発明の方法および組成物はまた、こうした障害を有する被験体の治療を最適にする手段も提供する。本発明は、例えばIGF2遺伝子のLOIを有する被験体のリアルタイム治療を改善するために、診断法および療法を統合することによって、細胞増殖または新生物性障害を治療するセラノスティクス・アプローチを提供する。事実上、これは、どの患者が特定の療法に最も適しているかを同定可能な試験を生成し、かつ薬物がどのくらいよく働いているかに関してフィードバックを提供して、治療措置を最適化することを意味する。細胞増殖または新生物性障害と関連する疾患の領域において、セラノスティクスは、経時的に、重要なパラメータにおける変化(例えば組織試料における分化細胞対未分化細胞の比の増加または減少)を柔軟に監視可能である。例えば、未分化細胞から分化細胞を識別するものなど、診断的に適切な一連の分子に特異的なセラノスティクス・マルチパラメータ・イムノアッセイを用いて、結腸癌の予防のための治療を受けている被験体の進展を追跡することも可能である。
本明細書に提示するデータは、細胞増殖または新生物性障害を診断するのに関連する情報のデータベースを提供する。クロス確認に基づいて、予測規則を選択し、かつ別個のコホートに対して選択した規則を確認することも可能である。判別分析、ロジスティック回帰、および回帰ツリーを含む、多様なアプローチを用い、本明細書に提供する細胞分化マーカーレベルに基づいて、細胞増殖または新生物性障害を予測するデータを生成してもよい。
本明細書に提供する方法から生成されるデータベースおよび上述の分析を、被験体が細胞増殖または新生物性障害を有するか、または有する素因があるかどうかを決定するためのコンピュータシステムに含めるか、または関連させてもよい。データベースには、複数のデジタルコード化された「参照」(または「対照」)プロフィールが含まれてもよい。複数の参照プロフィールは各々、複数の値を有することも可能であり、各値は、試料におけるバイオマーカーのレベルに相当する。あるいは、参照プロフィールは、正常である個体に由来してもよい。両方の種類のプロフィールが、被験体プロフィールと連続してまたは同時に比較するため、データベース中に含まれていてもよい。コンピュータシステムには、被験体のプロフィールを受信し、かつデータベースから、被験体プロフィールに診断上適切であるマッチ参照プロフィールを同定するための、コンピュータ実行可能コードを含有するサーバーが含まれてもよい。診断またはさらなる分析のため、同定されたプロフィールを、治療提供者に供給してもよい。
IGF2のLOIが腸腫瘍発生に寄与する機構を調べるため、マウスモデルを生成した。他のグループによるマウスモデルの先の分析によって、SV40ラージT抗原によって誘導される膵臓腫瘍において、Igf2が25倍より高く活性化されること(Christofori, et al. , Nat. Genet. 10, 196 (1995))、およびIgf2の過剰発現を強いると、腸腫瘍形成および腺窩上皮の過剰増殖が引き起こされること(Hassan and Howell, Cancer Res. 60, 1070 (2000); Bennett, et al., Development 130, 1079 (2003))が示された。本明細書に提供するモデルは、LOIがIGF2発現の穏やかな増加しか引き起こさない、ヒトの状況を模倣するように設計された。Igf2のインプリンティングは、近傍の翻訳されないH19遺伝子上流の差次メチル化領域(DMR)によって制御される。DMRの欠失は、母性遺伝した場合には、子孫においてIgf2の両アレル発現(LOI)を導く(図3)。腸新生物をモデリングするため、本発明者らは、Apc突然変異を持つMinマウスを用いた(Su et al., Science 256, 668 (1992))。本発明者らは、雌H19+/-と雄Apc+/Minを交配させて、母性遺伝H19欠失を持つまたは持たない、したがってLOIを持つまたは持たない、Apc突然変異を有する同腹仔を比較した。H19+/+ [以後、LOI (-) マウスと称する]と比較すると、H19-/+突然変異体マウス[以後、LOI(+)マウスと称する] は、およそ二倍のIgf2 mRNAレベルを示し、これは年齢またはMinの状態によっては変化しなかった(図4)。これは、LOI(+)である正常ヒト結腸粘膜またはウィルムス腫瘍におけるIgf2 mRNAレベルの2〜3倍の増加と一致する(Ravenel et al. , J. Natl. Cancer Inst. 93, 1698 (2001))。LOI(+)マウスの腸では、Igf2タンパク質のレベルもまた倍増した(図4)。LOI(+)マウスは、小腸および結腸の両方で、LOI(-)マウスが発症するよりも約2倍多い腺腫を発症し、この相違は統計的に有意であった(表1)。LOIのマウスはまた、より長い腸腺窩も有し、腺窩は、上皮幹細胞再生部位であった(Sell and Pierce, Lab. Invest. 70, 6 (1994))(図5)。長さのこの増加は、腺窩に特異的であり、経時的に進行し[42日齢のマウスにおいて1.2倍の増加(P<0.01)、および120日齢のマウスにおいて1.5倍の増加(P<0.0001)]、かつApcの状態とは無関係であった。LOI(+)およびLOI(-)Minマウスの間で増殖細胞核抗原標識指数には統計的に有意な変化がなく(それぞれ3.8±0.9対3.1±1.5)、また腺窩内の増殖性細胞の分布(Lipkin and Deschner, Cancer Res 36, 2665 (1976))にも相違がなかった(それぞれ0.39±0.04対0.38±0.03、P=N. S.)ため、腺窩長の増加は、細胞増殖の相違によるものではなかった。LOI(+)およびLOI(-)マウスは、組織形態学的に、かつインサイチューTUNELアッセイによって評価されるように、腺窩アポトーシス率の相違を示さず;どちらの遺伝子型も、20腺窩あたり、平均1つのアポトーシス細胞を有した。腸腺窩の分岐率にも相違はなく;LOI(+)およびLOI(-)マウスはどちらも、腸表面下に、総数1〜2の分岐腺窩を有した。
;66℃であった。Apcでは、以下のプライマー:
;55℃を用いて、PCRおよび直接配列決定を行った。腫瘍定量化、組織学、および免疫染色のため、マウスを42日および120日に屠殺し、腸全体および他の臓器を収集した。さらに、記載するように、H19インプリンティング制御領域内の4つのCTCFターゲット部位のうち3つで、GTGGからATATへの配列変化のノックイン・アレルを所持する、150日齢のH19突然変異体マウスをあらかじめ確立し、SD7マウスと交配させた。本発明者らは、同じスライド上で行う免疫染色を用いて、母性伝達アレル(LOI)に父性伝達突然変異体アレル(非LOI)を比較した。すべての動物実験は大学指針にしたがって行われた。
、60℃。
腺腫数、ならびに腸表面積のみに関して補正した数、または腸表面積および腺腫表面積両方に関して補正した数を示す。平均±標準誤差(SE);P値をt検定によって計算した。
Musashi1陽性細胞の数をLOI(-)MinマウスおよびLOI(+)Minマウスで分析し、≧6および<6のMusashi1陽性細胞を含有する腺窩数を示す。P値をFisher直接確率法によって計算した。
本発明をその詳細な説明と組み合わせて記載してきたが、前述の説明は例示を意図し、付随する特許請求の範囲に定義される本発明の範囲を限定することを意図しないことが理解されるものとする。他の局面、利点、および修飾が、特許請求の範囲内にある。
Claims (60)
- 被験体が新生物性または細胞増殖障害を発症する素因を決定する方法であって、被験体由来の同一または異なる試料における未分化細胞対分化細胞の比を決定する工程を含み、ここで参照比に比較した際の未分化細胞対分化細胞の比が、新生物性または細胞増殖障害を発症する素因の指標となる、方法。
- インプリンティングの喪失から直接または間接的に生じるターゲット遺伝子の異常発現を示す細胞を同定する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- ターゲット遺伝子がH19またはIGF2から選択される、請求項2記載の方法。
- ターゲット遺伝子が、Igf1R、IRS-1、IRS-2、PI3K、Akt、p70S6キナーゼ、FOXO、GSK3、MDM2、mTOR、サイクリンD1、c-Myc、Shc、Grb2、SOS、Ras、Raf、MEK、Erk、およびMAPK遺伝子からなる群より選択される、請求項2記載の方法。
- ターゲット遺伝子のメチル化状態の変化またはその多型性に関して、生物学的試料を分析する工程を含む、請求項2記載の方法。
- メチル化の変化が低メチル化である、請求項5記載の方法。
- H19遺伝子のDMRおよびIGF2遺伝子のDMRの両方の低メチル化に関して、生物学的試料を分析する工程を含む、請求項5記載の方法。
- 参照比が、H19遺伝子およびIGF2遺伝子の少なくとも1つの正常なインプリンティングを示す細胞を含む被験体から得られる組織から生成される、請求項3記載の方法。
- 試料中の未分化細胞対分化細胞の平衡または比の変化を決定する工程が、分化細胞または未分化細胞と関連するバイオマーカーを同定する工程を含む、請求項1記載の方法。
- バイオマーカーが、Shh (ソニック・ヘッジホッグ)、Tcf4、Lef1、Twist、EphB2、EphB3、Hes1、Notch1、Hoxa9、Dkk1、Tle6、Tcf3、Bmi1、Kit、Musashi1(Msi1)、Cdx 1、Hes5、Oct4、Ki-67、β-カテニン、Noggin、BMP4、PTEN (リン酸化PTEN)、Akt (リン酸化Akt)、Villin、アミノペプチダーゼN (anpep)、スクラーゼ・イソマルターゼ (SI)、Ephrin-B1 (EfnB1)、Cdx2、Crip、Apoa1、Aldh1b1、Calb3、Dgat1、Dgat2、Clu、Hephaestin、Gas1、Ihh (インディアン・ヘッジホッグ)、内因子B12受容体、IFABP、およびKLF4からなる群より選択される、請求項9記載の方法。
- 試料中の未分化細胞対分化細胞の比を決定する工程が以下の工程を含む、請求項1記載の方法:
a)分化細胞集団または未分化細胞集団と特異的に関連するバイオマーカー分子の免疫組織化学的同定を用いて、試料を画像化する工程;
b)標準的顕微鏡観察を用いて試料を画像化し、形態学的測定値を用いて未分化細胞から分化細胞を識別する工程;
c)増殖抗原および結腸腺窩内のこの抗原の分布の免疫組織化学的同定を用いて、試料を画像化する工程;
d)分化細胞集団または未分化細胞集団と関連するバイオマーカーに特異的な分子の免疫蛍光同定を用いて、試料を画像化する工程;
e)RNAレベルを測定する工程;
f)遺伝子発現を測定する工程;
g)全ゲノム発現分析;または
h)アレル特異的発現。 - 細胞が上皮細胞である、請求項1記載の方法。
- 上皮細胞が直腸Pap検査から得られる、請求項12記載の方法。
- 上皮細胞が腸組織から得られる、請求項12記載の方法。
- 腸組織が結腸から得られる、請求項14記載の方法。
- 上皮細胞が腸組織の管腔から得られる、請求項14記載の方法。
- 上皮細胞が管腔の腺窩から得られる、請求項16記載の方法。
- 細胞増殖または新生物性障害が固形腫瘍に関連する、請求項1記載の方法。
- 固形腫瘍が腺腫である、請求項18記載の方法。
- 腺腫が結腸直腸癌である、請求項19記載の方法。
- 被験体が結腸直腸新生物を有することがあらかじめ公知ではない、請求項20記載の方法。
- 被験体から得られる比を被験体の家族遺伝歴と相関させる工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 被験体が、胸部X線、結腸直腸検査、内視鏡検査、MRI、CATスキャン、ガリウム・スキャン、およびバリウム画像化からなる群より選択されるさらなる検査に供される、請求項1記載の方法。
- 被験体がヒトである、請求項1記載の方法。
- 被験体に細胞増殖または新生物性障害を発症する素因があるかどうかを決定する方法であって、以下の工程を含む方法:
a)ターゲット遺伝子発現のレベル増加を示す細胞を含む被験体を同定する工程;および
b)被験体由来の同一または異なる試料における未分化細胞対分化細胞の比を決定する工程、
ここで参照比に比較した際の未分化細胞対分化細胞の比が、被験体が細胞増殖または新生物性障害を発症する素因の指標となる。 - ターゲット遺伝子発現のレベル増加に、ターゲット遺伝子mRNAのレベル増加および/またはターゲット遺伝子にコードされるポリペプチドのレベル増加が含まれる、請求項25記載の方法。
- ターゲット遺伝子がH19またはIGF2から選択される、請求項25記載の方法。
- ターゲット遺伝子が、Igf1R、IRS-1、IRS-2、PI3K、Akt、p70S6キナーゼ、FOXO、GSK3、MDM2、mTOR、サイクリンD1、c-Myc、Shc、Grb2、SOS、Ras、Raf、MEK、Erk、およびMAPK遺伝子からなる群より選択される、請求項25記載の方法。
- IGF2遺伝子発現のレベル増加に、IGF2 mRNAおよび/またはIGF2ポリペプチドのレベル増加が含まれる、請求項27記載の方法。
- 被験体に細胞増殖または新生物性障害を発症する素因があるかどうかを決定する方法であって、以下の工程を含む方法:
a)被験体由来の正常生物学的試料を、分化細胞または未分化細胞の指標となるバイオマーカーと特異的に相互作用する固定化生体分子のアレイと接触させる工程;
b)生体分子の修飾を検出することによって、被験体プロフィールを得る工程、ここで修飾は、試料における分化細胞対未分化細胞の比の指標となる;および
c)被験体プロフィールを参照プロフィールと比較する工程、ここで参照プロフィールは1つまたは複数の値を含み、各値は、細胞増殖または新生物性障害を発症する素因がない1つまたは複数の参照被験体から得られる参照試料中のバイオマーカーレベルに相当する。 - 被験体由来の同一または異なる生物学的試料における少なくとも1つのターゲット遺伝子の異常発現を同定する工程をさらに含む、請求項30記載の方法。
- ターゲット遺伝子の異常発現がインプリンティングの喪失に直接または間接的に関連する、請求項31記載の方法。
- ターゲット遺伝子がH19またはIGF2遺伝子から選択される、請求項32記載の方法。
- ターゲット遺伝子が、Igf1R、IRS-1、IRS-2、PI3K、Akt、p70S6キナーゼ、FOXO、GSK3、MDM2、mTOR、サイクリンD1、c-Myc、Shc、Grb2、SOS、Ras、Raf、MEK、Erk、およびMAPK遺伝子からなる群より選択される、請求項32記載の方法。
- 生体分子がタンパク質である、請求項30記載の方法。
- タンパク質が抗体である、請求項35記載の方法。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項36記載の方法。
- 生体分子が抗原である、請求項30記載の方法。
- 生体分子が受容体である、請求項30記載の方法。
- 修飾が、Shh、Tcf4、Lef1、Twist、EphB2、EphB3、Hes1、Notch1、Hoxa9、Dkk1、Tle6、Tcf3、Bmi1、Kit、Musashi1(Msi1)、Cdx 1、Hes5、Oct4、Ki-67、β-カテニン、Noggin、BMP4、PTEN (リン酸化PTEN)、Akt (リン酸化Akt)、Villin、アミノペプチダーゼN (anpep)、スクラーゼ・イソマルターゼ (SI)、Ephrin-B1 (EfnB1)、Cdx2、Crip、Apoa1、Aldh1b1、Calb3、Dgat1、Dgat2、Clu、Hephaestin、Gas1、Ihh (インディアン・ヘッジホッグ)、内因子B12受容体、IFABP、またはKLF4の、生体分子への結合である、請求項30記載の方法。
- 細胞増殖もしくは新生物性障害、または細胞増殖もしくは新生物性障害に対する素因を検出するための診断キットであって、分化細胞対未分化細胞の指標となるバイオマーカーを検出するためのアレイであって、このアレイが複数のアドレスを有する基板(substrate)を含み、各アドレスがアドレス上に配置された固定化生体分子を有し、各生体分子が個々に、分化細胞または未分化細胞の指標となるバイオマーカーを検出する、アレイと、任意で、このアレイを用いるための使用説明書とを含む、キット。
- 少なくとも1つのターゲット遺伝子の異常発現を示す細胞を含む被験体を同定するための手段をさらに含む、請求項41記載のキット。
- ターゲット遺伝子の異常発現がインプリンティングの喪失に直接または間接的に関連する、請求項41記載のキット。
- ターゲット遺伝子がH19またはIGF2遺伝子から選択される、請求項42記載のキット。
- ターゲット遺伝子が、Igf1R、IRS-1、IRS-2、PI3K、Akt、p70S6キナーゼ、FOXO、GSK3、MDM2、mTOR、サイクリンD1、c-Myc、Shc、Grb2、SOS、Ras、Raf、MEK、Erk、およびMAPK遺伝子からなる群より選択される、請求項42記載のキット。
- 療法措置が細胞増殖または新生物性障害を予防するかまたは阻害するのに有効であるかどうかを決定する方法であって、以下の工程を含む方法:
a)細胞増殖または新生物性障害を発症するリスクがある被験体を同定する工程;
b)被験体のターゲット組織における未分化細胞数の増加を阻害するかまたは予防する療法を、被験体に施行する工程;
c)被験体由来の非新生物性細胞を含む生物学的試料を、分化細胞または未分化細胞の指標となるバイオマーカーと特異的に相互作用する固定化生体分子のアレイと接触させる工程;
d)生体分子の修飾を検出することによって、被験体プロフィールを得る工程、ここで修飾は、試料における分化細胞対未分化細胞の比の指標である;および
e)被験体プロフィールを参照プロフィールと比較する工程、ここで参照プロフィールは1つまたは複数の値を含み、各値は、細胞増殖または新生物性障害を示さない1つまたは複数の参照被験体から得られる参照試料中のバイオマーカーレベルに相当する。 - 細胞増殖または新生物性障害を発症するリスクがある被験体を同定する工程が、被験体から生物学的試料を得る工程、および少なくとも1つのターゲット遺伝子の異常発現を示す細胞を同定する工程を含む、請求項46記載の方法。
- ターゲット遺伝子の異常発現がインプリンティングの喪失に直接または間接的に関連する、請求項47記載の方法。
- ターゲット遺伝子がH19またはIGF2遺伝子から選択される、請求項47記載の方法。
- ターゲット遺伝子が、Igf1R、IRS-1、IRS-2、PI3K、Akt、p70S6キナーゼ、FOXO、GSK3、MDM2、mTOR、サイクリンD1、c-Myc、Shc、Grb2、SOS、Ras、Raf、MEK、Erk、およびMAPK遺伝子からなる群より選択される、請求項47記載の方法。
- 決定を治療提供者(caregiver)に提供する工程をさらに含む、請求項46記載の方法。
- 決定に基づいて療法を改変する工程をさらに含む、請求項51記載の方法。
- 未分化細胞を調製する方法であって、より拘束された細胞を、より拘束された細胞を脱分化させて未分化細胞にする原因となる薬剤と接触させる工程を含み、ここでこの薬剤がH19遺伝子およびIGF2遺伝子の少なくとも1つのインプリンティングに影響を及ぼす、方法。
- 拘束された細胞が非癌細胞である、請求項53記載の方法。
- 拘束された細胞が分化した細胞である、請求項53記載の方法。
- より分化した細胞に再拘束されることが可能な未分化細胞を含む、改変された細胞集団を産生する方法であって、以下の工程を含む方法:
a)拘束された細胞を含む最初の細胞集団を、上皮組織由来の細胞におけるターゲット遺伝子のインプリンティング状態を調節する薬剤と接触させる工程;
b)細胞を培養する工程;および
c)細胞を未分化細胞と同定する工程、または改変された細胞集団から未分化細胞を回収する工程。 - ターゲット遺伝子がH19遺伝子およびIGF2遺伝子から選択される、請求項57記載の方法。
- 未分化細胞を同定する工程、または改変された細胞集団から未分化細胞を回収する工程が、バイオマーカーを用いる工程を含む、請求項57記載の方法。
- バイオマーカーが、Shh (ソニック・ヘッジホッグ)、Tcf4、Lef1、Twist、EphB2、EphB3、Hes1、Notch1、Hoxa9、Dkk1、Tle6、Tcf3、Bmi1、Kit、Musashi1(Msi1)、Cdx 1、Hes5、Oct4、Ki-67、β-カテニン、Noggin、BMP4、PTEN (リン酸化PTEN)、Akt (リン酸化Akt)、Villin、アミノペプチダーゼN (anpep)、スクラーゼ・イソマルターゼ (SI)、Ephrin-B1 (EfnB1)、Cdx2、Crip、Apoa1、Aldh1b1、Calb3、Dgat1、Dgat2、Clu、Hephaestin、Gas1、Ihh (インディアン・ヘッジホッグ)、内因子B12受容体、IFABP、およびKLF4からなる群より選択される、請求項58記載の方法。
- 癌が膵臓癌である、請求項1記載の方法。
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