JP2008283980A - ケラチノサイト増殖因子−2産物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】特定のアミノ酸残基Cys37〜Ser208を含むタンパク質の改変体であって、該改変体が、ΔN41KGF-2、ΔN40 KGF-2、ΔN39 KGF-2、ΔN38 KGF-2、ΔN37 KGF-2、ΔN36 KGF-2、およびΔN35 KGF-2、またはR1-[Asn71-Pro203]-COOHタンパク質を含む改変体からなる群から選択される。また、このような改変体をコードする核酸分子、ならびにこのような改変体および化学的誘導体を使用して上皮細胞増殖を刺激する方法が開示される。
【選択図】なし
Description
本発明は、組換えDNA技術およびタンパク質工学に関する。特に、本発明は、ケラチノサイト増殖因子-2(KGF-2)の改変体および誘導体、ならびにそれらの使用に関する。
組織生成(generation)および再生の複雑なプロセスは、時々、軟組織増殖因子といわれる、多数のタンパク質因子により媒介される。これらの分子は、一般に1つの細胞型により放出され、そして他の細胞型の増殖に影響を与えるように作用する(Rubinら(1989),Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 86:802-806)。その細胞自体がこのような増殖因子に応答する能力を有する細胞から放出されるいくつかの増殖因子もまた存在する。いくつかの軟組織増殖因子は特定の細胞型により分泌され、そして多細胞生物の発生において、応答性細胞の増殖、分化、および/または成熟に影響を与える(Finchら(1989),Science. 245:752-755)。生物の発生におけるそれらの役割に加えて、いくつかの軟組織増殖因子は、健康の維持およびさらなる成熟系の維持において重要である。例えば、哺乳動物において、迅速な細胞代謝回転が起こる多くの系が存在する。このような系には、皮膚および胃腸管が含まれ、両方とも上皮細胞を含む。線維芽細胞増殖因子(FGF)のタンパク質ファミリーが、この群の軟組織増殖因子に含まれる。
本発明は、下記のようにKGF-2タンパク質産物に関する。これらのKGF-2タンパク質産物は一般的な適用性を有し、そしてKGF-2のいくらかまたは全ての生物学的活性を保持し得る。
1.配列番号2のアミノ酸残基Cys 37 〜Ser 208 を含むタンパク質の改変体であって、該改変体が、
ΔN41 KGF-2、ΔN40 KGF-2、ΔN39 KGF-2、ΔN38KGF-2、ΔN37 KGF-2、ΔN36 KGF-2、およびΔN35 KGF-2、またはR 1 -[Asn 71 -Pro 203 ]-COOHタンパク質を含む改変体からなる群から選択され、ここで、[Asn 71 -Pro 203 ]が配列番号2の残基71〜203を示し;ここで、R 1 は、Asn 71 または以下のアミノ末端アミノ酸残基の、メチオニル化アミノ基もしくは非メチオニル化アミノ基を示し:
配列番号2のAsn 168 〜Met 176 内欠失されたかまたは非天然アミノ酸で置換されたで少なくとも1つのアミノ酸残基を含む改変体;
配列番号2のAsn 168 〜Met 176 内に付加される少なくとも1つの非天然アミノ酸を含む改変体、およびその化学的誘導体;
配列番号2のアミノ酸85〜198内で欠失されたか、または中性残基もしくは負に帯電した残基で置換され、それにより還元された正電荷を有する電荷変化タンパク質が生成される、少なくとも1つの中性もしくは正に帯電したアミノ酸残基を含む改変体、およびその化学的誘導体;
配列番号2のアミノ酸残基160〜164の推定ループ形成領域内で、より低いループ形性能を有するアミノ酸に対するより高度なループ形性能での、少なくとも1つのアミノ酸残基の置換を含む改変体、およびその化学的誘導体;
配列番号2の37位、106位、または150位で欠失されたかまたは非天然アミノ酸残基で置換された少なくとも1つの天然に存在するシステインを含む改変体、およびその化学的誘導体;
N-結合またはO-結合されたグリコシル化部位内で欠失されたかまたは非天然アミノ酸で置換された少なくとも1つのアミノ酸を含み、それによってN-結合またはO-結合されたグリコシル化部位が変異された改変体、およびその誘導体;
N-結合またはO-結合されたグリコシル化部位を生成するための、少なくとも1つの非天然アミノ酸の付加または置換を含む改変体、およびその化学的誘導体;ならびに
ヒト免疫グロブリンの少なくとも1つのドメインの重鎖の定常領域のC-末端付加を含む改変体、またはその化学的誘導体。
2.ΔN36 KGF-2、ΔN35 KGF-2、ΔN34 KGF-2、ΔN33KGF-2、ΔN32 KGF-2、ΔN31 KGF-2、およびΔN30 KGF-2、ならびにそれらの化学的誘導体からなる群から選択される、項目1に記載のKGF-2の改変体。
3.NH 2 -Ala-Lys-Trp-Thr-His-Asn-Gly-Gly-Glu-Met-COOHで、配列番号2のAsn 168 〜Met 176 内の残基が置換される、項目1に記載のKGF-2の改変体。
4.配列番号2の残基Thr 86 、Gly 182 、Arg 187 、またはAsn 196 が、非天然アミノ酸で置換される、項目1に記載のKGF-2の改変体。
5.前記アミノ酸が、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、アスパラギン、グリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、およびスレオニンである、項目4に記載のKGF-2の変異体。
6.前記アミノ酸配列がグリコシル化されていない、項目1〜5のいずれか1項に記載のKGF-2改変体。
7.前記アミノ酸配列がグリコシル化されている、項目1〜5のいずれか1項に記載のKGF-2の改変体。
8.項目1〜7のいずれか1項に記載のKGF-2の改変体に結合した水溶性ポリマーを含む、化学的誘導体。
9.配列番号2(KGF-2)のアミノ酸残基Cys 37 〜Sre 208 を含むKGF-2に結合体化した水溶性ポリマーを含む、化学的誘導体。
10.項目1〜7のいずれか1項に記載のKGF-2の改変体をコードする、ポリヌクレオチド。
11.発現制御配列に作動可能に連結された、項目10に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
12.項目10に記載のポリヌクレオチドを含む、原核生物または真核生物の宿主細胞。
13.適切な栄養培地中で項目12に記載の宿主細胞を増殖させる工程、および必要に応じて該細胞または該栄養培地からKGF-2の該改変体を単離する工程を包含する、方法。
14.前記宿主細胞がE. coliである、項目13に記載のKGF-2の改変体を生成するための方法。
15.前記宿主細胞が、バキュロウイルス、COS細胞、およびチャイニーズハムスター卵巣細胞から選択される、項目13に記載のKFD-2の改変体を生成するための方法。
16.前記宿主細胞によってKGF-2の改変体の発現を可能にする条件下で培養された、項目10に記載のポリヌクレオチドを含有する宿主細胞からKGF-2の改変体を単離する工程を包含する、方法。
17.KGF-2の単離された改変体を改変して上皮細胞の生成を刺激し得る化合物を生成する工程を包含する、項目16に記載の方法。
18.(a)項目10に記載のポリヌクレオチドを含む原核生物または真核生物の宿主細胞を培養する工程;
(b)前記宿主細胞によりKGF-2の改変体を発現し得る条件下で該宿主細胞を維持する工程;および
(c)該宿主細胞により発現されるKGF-2の改変体を必要に応じて単離する工程、
を包含する、方法。
19.項目10に記載の外因性ポリヌクレオチドを含む、原核生物または真核生物の宿主細胞の該組換え発現産物である、項目1に記載のKGF-2改変体。
20.薬学的に受容可能なビヒクルと結合した、項目1〜7のいずれか1項に記載のKGF-2の改変体を含む、薬学的組成物。
21.薬学的に受容可能なビヒクルと結合した、項目13に記載の方法で産生されるKGF-2の改変体を含む、薬学的組成物。
22.薬学的に受容可能なビヒクルと結合した、項目18に記載の方法で産生されるKGF-2の改変体を含む、薬学的組成物。
23.上皮細胞の産生を刺激する方法であって、このような細胞を、項目1〜7に記載の有効量のKGF-2の改変体と接触させる工程を包含する、方法。
24.上皮細胞の産生を刺激する方法であって、このような細胞を、項目8および9に記載の有効量の化学的誘導体と接触させる工程を包含する、方法。
KGF-2タンパク質
本発明の用語に関連して、用語「KGF-2タンパク質」によって、配列番号2のアミノ酸Cys37〜Ser208(成熟KGF-2)およびその改変タンパク質により規定されるタンパク質が意味される。従って、用語「KGF-2タンパク質」は、配列番号2のアミノ酸配列(成熟KGF-2)内の残基から1つ以上のアミノ酸残基が欠失されている(「欠失改変体」)か、配列番号2のアミノ酸配列内の残基に挿入されている(「付加改変体」)か、および/または配列番号2のアミノ酸配列内の残基と置換されており(「置換改変体」)、そして生物学的活性を保持するタンパク質を含む。従って、タンパク質改変体の以下の記載が成熟KGF-2をいう場合、それに対するさらなる変異を除外しない。
1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
2)中性親水性:Cys、Ser、Thr;
3)酸性:Asp、Glu;
4)塩基性:Asn、Gln、His、Lys、Arg;
5)鎖の方向に影響する残基:Gly、Pro;および
6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
特性を改変するためにポリペプチドがポリマーに結合されているKGF-2タンパク質の化学改変誘導体(本明細書中で「誘導体」という)は、本発明の範囲内に含まれる。KGF-2タンパク質の化学改変誘導体は、本明細書中の開示が与えられれば、当業者によって調製され得る。結合体は、グリコシル化、非グリコシル化、または脱グリコシル化KGF-2タンパク質を用いて調製され得る。代表的には、非グリコシル化KGF-2タンパク質が使用される。
コロン酸(colonic acid)もしくは他の炭水化物ポリマー、Ficollもしくはデキストラン、ならびにそれらの混合物。本明細書において使用される場合、ポリエチレングリコールとは、他のタンパク質(例えば、モノ−(C1−C10)アルコキシポリエチレングリコールまたはアリールオキシ--−ポリエチレングリコール)を誘導体化するために使用されている任意の形態を包含することが意味される。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中での安定性に起因して製造の際に利点を有し得る。
多価形態(すなわち、2つ以上の活性部分を含む分子)が構築され得る。1つの実施態様において、この分子は、複数のKGF-2タンパク質を有し得る。さらに、この分子は、少なくとも1つのKGF-2タンパク質および、多価形態の所望の特徴に依存して、少なくとも1つの他の分子を有し得る。
本記載に基づいて、そして普遍的コドン表を用いて、当業者は、KGF-2タンパク質のアミノ酸配列をコードする全ての核酸配列を容易に決定し得る。
KGF-2タンパク質をコードする核酸配列は、化学合成、cDNAもしくはゲノムライブラリースクリーニング、発現ライブラリースクリーニング、および/またはcDNAのPCR増幅を含むがこれらに限定されない、種々の方法において容易に入手され得る。このような核酸配列を単離するために有用であるこれらの方法および他の方法は、Sambrookら,(1989), Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor, NY; Ausubelら編 (1994), Current Protocols in MolecularBiology, Current Protocols Press; ならびにBergerおよびKimmel (1987), Methods inEnzymology: Guide to Molecular Cloning Techniques, 第52巻, Academic Press, Inc.,San Diego, CAに示される。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
KGF-2タンパク質をコードするDNAは、さらにクローニングする(DNAの増幅)ためまたは発現のためにベクター中に挿入され得る。適切なベクターは市販されているか、またはベクターは、特異的に構築され得る。適切なベクターの選択または構築は、(1)ベクターがDNA増幅またはDNA発現に使用されるか否か、(2)ベクター中に挿入されるDNAのサイズ、および(3)ベクターで形質転換されることが意図される宿主細胞に依存する。
シグナル配列をコードする核酸は、所望のタンパク質をコードする配列(例えば、これはベクターの成分であり得るかまたは所望のタンパク質をコードする核酸の一部であり得る)の5'に挿入され得る。KGF-2タンパク質の天然のシグナル配列をコードする核酸は、公知である(WO 96/25422)。
発現およびクローニングベクターは、各々、一般に、ベクターが1つ以上の選択された宿主細胞において複製するのを可能にする核酸配列を含む。クローニングベクターにおいて、この配列は、代表的に、ベクターが宿主の染色体DNAとは独立して複製するのを可能にする配列であり、そして複製起点または自律的に複製する配列を含む。このような配列は周知である。プラスミドpBR322からの複製起点は、ほとんどのグラム陰性細菌について適切であり、種々の起点(例えば、SV40、ポリオーマ、アデノウイルス、VSV、またはBPV)は、哺乳動物細胞におけるクローニングベクターについて有用である。一般的に、複製起点は、哺乳動物ベクターについては必要でない(例えば、SV40起点は、しばしば、初期プロモーターを含むことからのみ用いられる)。
発現およびクローニングベクターは、各々、代表的には、選択遺伝子を含む。この遺伝子は、選択培養培地において増殖させた場合に、形質転換された宿主細胞の生存または増殖に必要な「マーカー」タンパク質をコードする。ベクターで形質転換されていない宿主細胞は、選択遺伝子を含まず、それゆえ、これらはその培養培地で生存しない。代表的な選択遺伝子は、(a)抗生物質または他の毒素(例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキサート、またはテトラサイクリン)に対する耐性を与えるか;(b)栄養素要求性欠損を相補するか;または(c)培養培地から利用可能でない必須の栄養素を供給する、タンパク質をコードする。
発現およびクローニングベクターは、各々、代表的には、宿主生物により認識されるプロモーターを含み、そして所望のタンパク質をコードする核酸配列に作動可能に連結される。プロモーターは、特定の核酸配列の転写および翻訳を制御する構造遺伝子の開始コドンの上流(5')(一般に、約100〜1000bp内)に位置する翻訳されない配列である。プロモーターは、従来、誘導性プロモーターおよび構成性プロモーターを含む2つのクラスの一方にグループ分けされ得る。誘導性プロモーターは、培養条件における何らかの変化(例えば、栄養素の存在もしくは非存在、または温度の変化)に応答してその制御下でDNAからの増加したレベルの転写を開始する。種々の強力な宿主細胞により認識される多数のプロモーターが周知である。プロモーターは、制限酵素消化により供給源DNAからプロモーターを除去し、そして所望のプロモーター配列を挿入することにより、所望のタンパク質をコードするDNAに作動可能に連結され得る。天然のKGF-2プロモーター配列は、所望のタンパク質をコードする増幅および/または発現を指向するために使用され得る。しかし、天然のプロモーターと比較して発現されるタンパク質のより大きな転写およびより多くの収量を可能にする場合、および使用のために選択された宿主細胞系と適合する場合は、異種プロモーターが好ましい。例えば、他のFGFファミリーのメンバーの任意の1つの天然のプロモーター配列は、所望のタンパク質をコードするDNAの増幅および/または発現を指向するために用いられ得る。
発現ベクターおよびクローニングベクターは、各々、代表的には、所望のタンパク質をコードするDNA配列の高等真核生物による転写を増大するためのエンハンサー配列を含む。エンハンサーは、DNAのシス作用性エレメントであり、通常、約10〜300bpの長さであり、その転写を増大するためにプロモーターにおいて作用する。
真核生物宿主細胞に使用される発現ベクターは、各々、代表的には、転写の終結のため、そしてmRNAを安定化させるために必要な配列を含む。このような配列は、真核生物のDNAまたはcDNAの5'および時には3'非翻訳領域から一般に入手可能である。これらの領域は、所望のタンパク質をコードするmRNAの非翻訳部分中のポリアデニル化フラグメントとして転写されるヌクレオチドセグメントを含む。
任意の種々の組換え宿主細胞(各々が所望のタンパク質を発現するのに使用するための核酸配列を含む)もまた、本発明によって提供される。例示的な原核生物および真核生物の宿主細胞としては、細菌、哺乳動物、真菌、昆虫、酵母または植物細胞が挙げられる。
原核生物宿主細胞に加えて、KGFタンパク質は、多細胞生物に由来する多数の適切な宿主細胞の内のいずれか1つによってグリコシル化形態で発現され得る。このような宿主細胞は、複雑なプロセシングおよびグリコシル化活性を有し得る。原則として、任意の高等真核生物の細胞培養(脊椎動物細胞、または植物および昆虫の細胞を含む無脊椎動物細胞を含もうと、含むまいと)が使用され得る。
所望のタンパク質の産生のために1以上の組換え宿主細胞の各々を培養する方法は、多くの要因および考慮に依存して変化する;所定の状況について最適な産生手順は、最小限の実験により当業者に明らかである。このような組換え宿主細胞は、適切な培地において培養され、次いで発現されるタンパク質は、必要に応じて、当業者に公知の適切な手段によって培養培地(または細胞内で発現される場合には、細胞)から回収され、単離され、そして精製される。
本明細書中に記載されるKGF-2の改変体、およびKGF-2の化学的に修飾された誘導体およびKGF-2タンパク質の改変体(集合的に、「KGF-2タンパク質産物」)は、研究試薬として、ならびに治療薬剤および診断薬剤として使用され得る。したがって、KGF-2タンパク質産物は、インビトロおよび/またはインビボ診断アッセイにおいて使用されて、組織または器官のサンプル中のKGF-2の量が定量化され得る。
本発明は、各々、治療的にまたは予防的に有効量のKGF-2タンパク質産物を含有する薬学的調製物を意図する。
の裏打ちの上に瘢痕を形成することによって治癒する。KGF-2タンパク質産物は、腺の粘膜の分解を予防し、そしてより迅速に腺粘膜を再生するのに有用であり、例えば、胃潰瘍の処置における有意な治療的改善を提供する。胃潰瘍の標準的なインビボモデルは、公知である(Tarnawskiら、(1991)、「IndomethacinImpairs Quality of Experimental Gastric Ulcer Healing: A QuantitativeHistological and Ultrastructural Analysis」、Mechanisms of Injury, Protection andRepair of the Upper Gastrointestinal Tract、(編)GarnerおよびO'Brien, Wiley &Sons; Brondie (1968) Gastroenterology, 55:25; およびOhningら(1994),Gastroenterology, 106(4補遺):A624、その開示が本明細書中で参考として援用される)。
以下の実施例において記載される多くの手順、または適切に改変された手順についての標準的方法は、例えぱ、Sambrookら(1989)(前出)およびAusubelら(1990)(前出)のような分子生物学の広く認められたマニュアルに提供される。全ての化学薬品は、分析グレードまたはUSPグレードのいずれかである。
以下の実施例は、以下のKGF-2タンパク質:dN29 hFGF10、dN20hFGF10、hFGF10、およびhFGF10 R149Qの産生を教示する。
A.DNAの調製
pAMG21 dN29 rFGF10:
プラスミドpAMG21 dN29 hFGF10は、図2(dN29 hFGF10)に示されたアミノ酸配列をコードするDNAを含む。プラスミドpAMG21dN29 hFGF10は、以下のN末端アミノ酸配列を有する短縮を有する、成熟rFGF10配列由来の37アミノ末端残基をコードするDNAの短縮を含む:MSYNHLQ....(図2、Yamasakiら(1996)前出の残基76で開始する)。従って、dN29hFGF10は、配列番号2(△N32 KGF-2)のSer69〜Ser208の配列を有する。pAMG21 dN29hFGF10を、以下のように作製した。
OLIGO#1:(配列番号42)
5'- AAA CAA CAT ATG GTT TCT CCG GAG GCT ACCAAC TCC -3'
OLIGO#2:(配列番号43)
5'-AAA CAA GGA TCC TTT ATG AGT GGA CCA CCATGG GG-3'
この反応において生成されたPCR産物を精製し、制限エンドヌクレアーゼNdeIおよびBamHIで消化した。525塩基対(bp)制限消化PCR産物をアガロースゲルから精製し、そして同様に精製された6キロベース(kb)BamHIとともにNdeIpAMG21ベクターDNAフラグメントへ連結した。[発現ベクターpAMG21(ATCC受託番号98113)は、luxPRプロモーターから下流に遺伝子の挿入のための適切な制限部位を含む(lux発現系の記載については、米国特許第5,169,318号を参照のこと)]。得られたコードされたrFGF-10タンパク質は、以下のアミノ末端(N末端)アミノ酸配列を有するタンパク質を含む、最初の6アミノ末端アミノ酸残基から天然に存在するメチオニン残基の欠失によってrFGF10とは異なる:MVSPEAT....(図2、Yamasakiら(1996)前出の残基43で開始する)。
OLIGO#3:(配列番号44)
5'- CTA GCG ATG ACG ATG ATA AAC AGG CTC TGGGTC AGG ACA TGG TTT CT -3'
OLIOO#4:(配列番号45)
5'- CCG GAG AAA CCA TGT CCT GAC CCC GAG CCTGTT TAT CAT CGT CAT CG -3'
得られたコードされたタンパク質は、ヒスチジンタグ(7×His)、続いて全長(成熟)N末端配列を(図1、Yamasakiら(1996)前出の残基37で開始する)およびエンテロキナーゼ切断部位を有することによってdN6rFGF10とは異なる。22アミノ酸を、以下のようにdN6 rFGF10のアミノ末端へ付加した:MKHHHHHHHASDDDDKQALGQD[MVSPEAT....]。
OLIGO#5:(配列番号46)
5'- GGA GGA ATA ACA TAT GTC CTA CAA TCA CCTGCA GGG AGA TGT CCG -3'
OLIGO#6:(配列番号47)
5'- AAA CAA GGA TCC TTT ATG AGT GGA CCA CCATGG GG-3'
この反応において生成されたPCR産物を精製し、次いで、以下の、XbaI部位を組み込んだ5'オリゴヌクレオチドプライマー(OLIGO#7)、およびBamHI部位を組み込んだ3'オリゴヌクレオチドプライマー(OLIGO#8)を用いる続くPCR増幅のためのテンプレートとして使用した:
OLIGO#7:(配列番号48)
5'- TTA GAT TCT AGA TTT GTT TTA ACT AAT TAAAGG AGG AAT AAC ATA TG -3'
OLIGO#8:(配列番号49)
5'- AAA CAA GGA TCC TTT ATG AGT GGA CCA CCATGG GG-3'
この反応において生成されたPCR産物を精製し、制限エンドヌクレアーゼBamHIおよびXbaIで消化した。465bp制限消化産物をアガロースゲルから精製し、そして同様に精製された6キロベース(kb)pAMG21BamHI〜XbaI DNAフラグメントと連結して、pAMG21 dN29 hFGF10を形成した。
pAMG21 dN20 hFGF10:
プラスミドpAMG21 dN20 hFGF10は、図3(dN20 hFGF10)に示されたアミノ酸配列をコードするDNAを含む。プラスミドpAMG21dN20 hFGF10は、以下のN末端アミノ酸配列を生じる、成熟rFGF10配列の最初の28アミノ末端残基をコードするDNAの欠失を含む:MSSPSSA.....(図2、Yamasakiら(1996)前出の残基65で開始する)プラスミド。従って、dN20hFGF10は、配列番号2(△N21 KGF-2)のSer58〜Ser208の配列を有する。
OLIGO#9:(配列番号50)
5'- AAA CAA CAT ATG TCT TCT CCT TCC TCT GCAGGT AGG CAT GTG CGG AGC TAC AA-3'
OLIGO#10:(配列番号51)
5'- AAA CAA GGA TCC TTT ATG AGT GGA CCA CCATGG GG-3'
このPCR産物を精製し、制限エンドヌクレアーゼNdeIおよびBamHIで消化し、そして上記のように6KbBamHI-NdeI pAMG21ベクターフラグメントヘ連結した。
pAMG21 hFGF10 R149Qは、hFGF10(配列番号2のLeu40〜Ser208)中の149位でアルギニン残基をグルタミン残基へ置換する(図4)。pAMG21hFGF10 R149Qを以下のように構築した。
OLIGO#11:(配列番号52)
5'- TAT GCT GGG TCA GGA CAT GGT TTC T -3'
OLIGO#12:(配列番号53)
5'- CCG GAG AAA CCA TGT CCT GAC CCA GCA -3'
得られたコードされたタンパク質は、7×ヒスチジンタグの欠失、およびもとの成熟アミノ末端タンパク質配列(MLGQDM....)の修復によってHis rFGF10とは異なる。
OLIGO#13:(配列番号54)
5'- CCG GAG GCT ACC AAC TCT AGC TCC AGC AGCTTC TCC TCT CCT AGC TCT GCA -3'
OLIGO#14:(配列番号55)
5'- GAG CTA GGA GAG GAG AAG CTG CTG GAG CTAGAG TTG GTA GCC T-3'
pAMG21 hFGF10 R149Qを、6.1Kb pAMG21 hFGF10 BamHI-PstIフラグメントとhFGF10R149Q PstI-BamHI PCR産物を連結することによって構築した。このPCR産物を以下のように構築した。
PCR Aを、以下の5'オリゴヌクレオチドプライマー(OLIGO#15)および3'オリゴヌクレオチドプライマー(OLIGO#16)(コドン変化AGA-->CAGを導入する)とともに、テンプレートとしてpAMG21dN29 hFGF10を用いて行った。
OLIGO#15:(配列番号56)
5'- AAC ACC TAT GCA TCT TTT AAC TGG C-3'
OLIGO#16:(配列番号57)
5'- GTC CCT GCC TGG GAG CTC CTT TTC CATTC-3'
PCR Bを、以下の5'オリゴヌクレオチドプライマー(OLIGO#17)(コドン変化を導入する)、および3'オリゴヌクレオチドプライマー(OLIGO#18)(BamHI部位を組み込む)とともに、テンプレートとしてpAMG21dN29 hFGF10を用いて行った。
OLIGO#17:(配列番号58)
5'- GCT CCC AGG CAG GGA CAA AAA ACA AGA AGG-3'
OLIGO#18:(配列番号59)
5'- AAC AAA GGA TCC TTT ATG AGT GGA CCACC-3'
上記のPCR増幅AおよびBの産物を精製し、そして続くPCRを、以下の5'オリゴヌクレオチドプライマーOLIGO#19およびOLIGO#20(BamHI部位を組み込む)とともに、テンプレートとしてこれらを用いて行った。
OLIGO#19:(配列番号60)
5'- AAC ACC TAT GCA TCT TTT AAC TGG C-3'
OLIGO#20:(配列番号61)
5'- AAC AAA GGA TCC TTT ATG AGT GGA CCACC-3'
この反応の産物もまた精製し、そして続くPCRを、以下の5'オリゴヌクレオチドプライマーOLIGO#21(BamHI部位を組み込む)およびOLIGO#22とともに、テンプレートとしてこれを用いて行った。
OLIGO#21:(配列番号62)
5'- AAC AAA GGA TCC TTT ATG AGT GGA CCACC-3'
OLIGO#22:(配列番号63)
5'- CCG GAG GCT ACC AAC TCT AGC TCC AGC AGCTTC TCC TCT CCT AGC TCT GCA -3'
この最終PCR産物を精製し、そして制限エンドヌクレアーゼPstIおよびBamHIで消化した。制限消化後に、440bpDNAフラグメントが、上記のようにゲル精製され、そして連結した。
この連結物を含むGM120 E.coli宿主の形質転換、および40μg/mlのカナマイシンを含むLuria寒天プレート上へのプレーティングは、組換え細菌コロニーを生じた。正しい組換えプラスミドを含む細菌クローンを、PCRスクリーニングによって同定した。プラスミドDNAを精製し、そして配列決定して挿入配列を確認した。遺伝子産物を発現するための組換え細菌培養物の増殖を、以下に記載する。
目的のDNA配列が確認されたプラスミド(それぞれ、pAMG21 dN29rFGF10およびpAMG21 hFGF10 R149Q)を含む組換えGM 20 E.coli細胞の培養は、各々、導入された遺伝子の発現を最適化するために、以下のように増殖させる:
Luria Broth+カナマイシンの5百ミリリットルフラスコに細胞を接種し、そして10〜16時間30℃で増殖させた。500mLのすべてを、15Lファーメンター中のNZアミンを基礎にした培地の9L〜11 Lに添加した。すべてのバッチは、pH7および50%以上の溶存酸素酸素レベルで増殖させた。pAMG21dN29 rFGF10を含む細胞のバッチは、37℃で増殖および誘導され、およびpAMG21 hFGF10 R149Qを含む細胞のバッチは、30℃で増殖および誘導された。これらのバッチは、pH7および50%以上の溶存酸素酸素レベルで増殖させた。光学的な細胞密度が10±2に達したとき、自動インデューサー(autoinducer)をファーメンターに添加し、そして細胞を、12時間増殖させた。12時間後、培養液を15℃以下に冷却し、ファーメンターから廃液し、そして細胞を遠心分離により回収した。細胞ペーストを凍結した。
dN29 hFGF10:
dN29 hFGF10を、3つのクロマトグラフィー工程を用いて精製した:pH 7.5のS-Sepharose、pH7.5のHeparin-Sepharose、およびヒドロキシアパタイト。dN29 hFGF10を含む100グラムのE.coli細胞ペーストを、ホモジナイズし、そして上記のように正確に破壊した。15,300×gで3時間の遠心分離の後、可溶性dN29hFGF10を含む上清を、pH 7.5の1M Tris-HClの添加により、pH7.5、40mM Tris-HClに調整し、次いで、pH7.5、40 mMTris-HCl中に平衡化した300 mLのS-Sepharose FF カラムに付与した。カラムを平衡化緩衝液で洗浄して非結合タンパク質を除去した後、カラムを、40容量の、pH7.5の40 mM Tris-HCl中の0〜2M NaCl勾配で溶出した。dN29 hFGF10を含む0.9 Mと1.1 M NaClとの間で溶出する画分は、SDS-PAGE上で16kDaのバンドとして検出された。このバンドの正体は、N-末端配列決定により確認された。これらの画分をプールし、pH 7.5の40 mM Tris-HClで希釈し、NaCl濃度を0.4Mまで低減し、そしてpH 7.5の40 mM Tris-HClで平衡化した60 mLのHeparin-Sepharoseカラムに付与した。このカラムを、平衡化緩衝液で洗浄して非結合タンパク質を除去し、次いで80容量の、同緩衝液中の0〜3MNaClの勾配で溶出した。dN29 hFGF10は、1.0 Mと1.35 M NaClとの間で溶出された。これらの画分をプールし、そして40 mMTris-HCl、pH7.5に対して透析した。透析したサンプルを、40 mM Tris-HCl、pH7.5中に平衡化した50 mLのヒドロキシアパタイトカラムに付与した。サンプル付与の後、カラムを平衡緩衝液で洗浄して非結合タンパク質を除去し、次いで、40容量の、40mMの0〜0.5 M NaCl勾配で溶出した。0.24 M〜0.44 M NaCl間に溶出する画分がdN29 hFGF10を含んでいた。これらの画分をプールし、濃縮し、そしてPBSに緩衝液交換した。サンプル純度は、クマシーブルー染色SDSゲルにより97%より大きいと推定された。精製dN29hFGF10の収率は、100gの細胞ペーストから90mgであった。
hGFG10 R149Qは、dN29 hFGF10についてに上記に記載したように正確に精製した。ヒトR149QFGF10は、dN29 hFGF10よりHeparin-Sepharoseに対して低い結合親和性を有しており、0.5〜0.8 M NaClの間で溶出した。hGFG10R149Qの同一性および純度を、N-末端配列決定、およびSDS-ゲル電気泳動により分析した。
精製dN29 hFGF10の生物活性を、Balb/MKマウスケラチノサイト増殖アッセイにより評価した。これは比活性を測定するために設計されている。
最初の研究では、18匹の雌のBDF1マウスを、各々3マウスの6つの群に分割した(3つの時点の各々における1つの処置群および1つのコントロール群)。最初の2つの群は、1日に、5mg/kgdN29 hFGF10または緩衝液コントロールIVを受け、第2の2つの群は、3日間毎日、5mg/kg dN29 hFGF10または緩衝液コントロールIVを受け、そして第3の2つの群は、7日間毎日、5mg/kgdN29 hFGF10または緩衝液コントロールIVを受けた。すべてのマウスに、回収1時間前に、50 mg/kg BrdUを注射し、X線撮影し、そして屠殺した。体重および選択された器官重量(小腸のすべてのセグメントを含む)を計り、血液学および血清化学のために血液を引き抜き、そして組織学的分析およびBrdU標識のために器官を採集した。7日に胃、3日に肝臓、7日に空腸(jejenum)に、いんぶん上昇が見られた。胸腺には影響がなかった。血清化学は変動したが、急速に正常化する。
約225グラムの雄のLewisラットは、5mg/kgのdN29 hFGF10またはビヒクル72のi.v.注射または気管内滴注を受け、そして気管内経路を介して2.5Uのブレオマイシンを投与する48時間前であった。ラット体重を続く15日の経過にわたってモニターし、その時点で、気管内経路を介してdN29hFGF10を受けたラットで肺機能テストを実施した。組織学には、各ラットの気管内にカテーテルを配置し、そして肺を、静水学的圧力を介して3mlのホルマリンで満たした。48時間の固定化後、肺を切片化および染色のためにパラフィン中に処理した。
粘膜炎症は、マウス中で、12 Gyの全体照射を用いて誘導される。マウスを、照射の前の日から始めて、照射後3日まで継続して、5mg/kg/日の組換えヒトKGF-2(ほぼWO96/25422、rhuKGF-2の教示に従って調製された)で毎日処理する。照射の4日後、マウスを剖検し、そして増殖性の陰窩(BUdR陽性細胞を含む)の数を計数する。
粘膜炎症は、24 mg/kgのアドリアマイシンの単回腹膜内用量で誘導される。マウスを、照射の前の日から始めて、照射後3日まで継続して、1mg/kg/日のrhuKGF-2で毎日処理する。照射の4日後、マウスを剖検し、そして増殖性の陰窩(BUdR陽性細胞を含む)の数を計数する。
マウスに5-フルオロウラシル(5-FU、50 mg/kg/日×4日)を注射し、非処理動物における養生法は、20〜50%間の範囲に過ぎない生存を導く。後処理ではなく、rhuKGF-2前処理(5mg/kg/日×3日)は、非rhuKGF-2処理動物に対して生存を増大し、そして生存における改善は、0.5mg/kg/日もの低用量で観察される。肝膿瘍は、コントロールに一般に見出されるが、rhuKGF-2前処理生存マウスは、5-FUの毒性は一部GIバリア機能の損失に起因することを示す。さらに、rhuKGF-2前処理生存マウスは、5-FU処理期間の間に、体重の損失がより少なく、そしてより多くの食物および水を消費する。rhuKGF-2前処理はまた、カルボプラスチン(125mg/kg×1日)曝露後、マウスにおける体重損失を改善し、rhuKGFの効果が5-FU特異的である可能性を排除する。rhuKGF-2前処理はまた、150または300mg/kgのメトトレキセートの単回用量を注射し、次に1時間後に照射(6Gy)したときの、化学療法/照射の組合せ実験における生存および体重損失絶望状態を改善する。
各10動物の2つの群で、50 mg/kg体重の用量で、エタノール中の2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸の結腸滴注により大腸炎を誘導する。rhuKGF-2が保護的メカニズムを通じて作用するか否か決定するために、1つの群(A群)のラットを、5mg/kg(i.p.)の用量で、大腸炎の誘導前24時間および1時間にrhuKGF-2またはビヒクルで前処理し、そして動物を、損傷後8時間で屠殺する。可能な治癒効果を評価するために、rhuKGF-2またはビヒクル(同じ用量、i.p.)を、大腸炎の誘導後24時間に第2の群(B群)に注射し、そして処置を、1週間の間毎日継続する。組織損傷を顕微鏡により調べ、そして潰瘍またはびらんの割合として表現する。
研究1:ラットに、水中4%および6%のDSSを1週間餌付けする。2週目の終わりに、結腸の末端の4cmを保存する。0.5cm間隔で8切片を調製し、そしてH&Eで染色する。壊死(腺構造の破壊)を有する各結腸切片のパーセントを、ランダムかつコード化した様式で評価する。
150〜175グラム重量の雄Sprague-Dawleyラットを使用する。研究の間に、動物を、飲料水中のフェノバルビトール(phenobarbitol)(0.35mg/ml)に曝す。光イソフルランス麻酔下にある間、動物にコーン油ビヒクル中のCCl4を毎週投与する。CCL4の開始用量はラットあたり40μlである。用量を、毎週、体重増加に基づいて40μlの増分内で多くまたは少なく調整する。10のコントロール動物を、飲料水中のフェノバルビトールに曝し、そしてコーン油ビヒクルで毎週洗浄する。肝臓機能を、ブロモスルホフタレイン(bromosulphopthylein)(BSP)クリアランス、血清トランスアミナーゼレベル、および血清アルブミンレベルの測定によって評価する。屠殺の時点にて、肝臓を取り出し、重量を測定し、そしてコラーゲン沈着および線維症の指標としてのヒドロキシプロリンレベルの定量のために処置する。
70%の部分的肝切除に供したラットは、1mg/kg/日 rhuKGF-2で処置する場合、非処置動物と比較した場合よりも迅速に、その元々の肝臓重量を回復する。
急性肝毒性モデルにおいて、rhuKGF-2処置(興奮剤の3時間前または3時間後のいずれかでの1mg/kg)は、四塩化炭素、アセトアミノフェン、またはガラクトサミンのいずれかで誘導した急性肝不全を有するラット中の血清トランスアミナーゼレベルにおける増加を弱める。rhuKGF-2での前処置はまた、スルホブロモフタレイン(BSP)クリアランスによって測定される場合、アセトアミノフェン後の肝臓クリアランス機能における減少を妨げる。
マウスに、rhuKGF-2を静脈注入する(1〜5mg/kg)。rhuKGF-2の静脈注射の48時間後、非刺激肝臓と比較して、マウス肝細胞増殖は増加し、そして正常な増殖レベルに戻る。モジュールも微視的異常も、急性的にも5か月後にも観察されない。
研究の開始にて200〜260グラム重量の雄ラットを、このモデルにおいて使用する(WO9611950)。糖尿病を、体重1kgあたりクエン酸ナトリウム緩衝液中50mgのストレプトゾトシンの単回静脈注射によって誘導する。非糖尿病コントロールラットは、コントロールの目的のために、クエン酸ナトリウム緩衝液の単回静脈注射を受ける。rhuKGF-2を、皮下注射として毎日投与する。rhuKGF-2用量は3または5mg/kg/日であり、実験に依存する。
rhuKGF-2投与の過酸素症誘導肺損傷に対する効果を決定するために、ラットを気管内点滴によって処理し、そして120時間までの間、98%以上の酸素に曝す。部検にて、過酸素症曝露の120時間後、rhuKGF-2処置動物の肺は、過酸素曝露の55〜80時間致死の未処置ラットの肉眼的に出血性の肺と比較して、肉眼的に正常なようであり、胸膜表面上の穿刺出血の分散したわずかな領域を有している。
急性浸透性肺浮腫を、α-ナフチルチオウレアの注射で誘導し、そして肺性漏出を、180分にわたって、単離し灌流した肺モデルにおいて評価した。漏出を、湿潤/乾燥肺重量比を用いて確認し、そして肺胞液タンパク質濃度を、気管支肺胞洗浄後に測定する。rhuKGF-2での前処置(実験の48時間前に気管内注射する)の、α-ナフチルチオウレア誘導肺浮腫に対する効果を評価する(rhuKGF-2/α-ナフチルチオウレア群)。コントロール群(コントロールおよびrhuKGF-2/コントロール)もまた研究する。組織病理学を、4つの各群について実施する。
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