JP2008150322A - Dimethylaminopropanol derivative, method for producing the same and method for producing bethanechol halide using the same derivative - Google Patents
Dimethylaminopropanol derivative, method for producing the same and method for producing bethanechol halide using the same derivative Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008150322A JP2008150322A JP2006339996A JP2006339996A JP2008150322A JP 2008150322 A JP2008150322 A JP 2008150322A JP 2006339996 A JP2006339996 A JP 2006339996A JP 2006339996 A JP2006339996 A JP 2006339996A JP 2008150322 A JP2008150322 A JP 2008150322A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dimethylaminopropanol
- derivative
- methyl
- dimethylamino
- producing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
本発明は、消化管機能促進薬として知られているベタネコールハロゲン化物の製造に使用されるジメチルアミノプロパノール誘導体及びその製造方法に関するものであり、さらには該誘導体を用いて、ベタネコールハロゲン化物を製造する方法に関する。 The present invention relates to a dimethylaminopropanol derivative used for the production of a bethanechol halide known as a gastrointestinal function promoter and a method for producing the same, and further, a bethanechol halide is obtained using the derivative. It relates to a method of manufacturing.
ベタネコールハロゲン化物は、下記式：
で表される化合物であり、消化管機能促進薬として古くから市販されている。
Bethanechol halide has the following formula:
It has been commercially available as a gastrointestinal function promoter for a long time.
このようなベタネコールハロゲン化物は、現在、トリメチルアミンを出発原料として、これにプロピレンオキサイド（ＰＯ）及び濃塩酸を反応させてβ−メチルコリンクロライドを生成させ、次いでエチレンジクロライド（ＥＤＣ）及びホスゲン（ＣＯＣｌ２）を反応させ、生成したホスゲン誘導体にアンモニアを反応させることにより製造されている（特許文献１参照）。この反応スキームは、下記式で表される。
しかしながら、上記先行技術の製造方法は、反応種として、毒性が強く且つ爆発性のホスゲンや発がん性のベンゼンなどを使用するため、環境衛生上の問題がある。さらに、中間体であるホスゲン誘導体が極めて不安定な化合物であり、単離しにくく、このため、反応条件の調整などが困難であるという問題もある。 However, the above-described prior art production methods have environmental sanitation problems because they use highly toxic and explosive phosgene or carcinogenic benzene as reactive species. Further, the intermediate phosgene derivative is a very unstable compound, and is difficult to isolate, and therefore there is a problem that it is difficult to adjust the reaction conditions.
従って、本発明の目的は、ベタネコールハロゲン化物の製造原料として有用であり、且つ環境に対する影響の少ない化合物を反応させてベタネコールハロゲン化物を製造することが可能な新規な化合物及びその製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、上記新規化合物を用いてベタネコールハロゲン化物を製造する方法を提供することにある。
Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel compound which can be used as a raw material for producing bethanechol halides and which can be produced by reacting a compound which has little influence on the environment, and a method for producing the same. It is to provide.
Another object of the present invention is to provide a method for producing a bethanechol halide using the above novel compound.
本発明によれば、下記式（１）：
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるジメチルアミノプロパノール誘導体が提供される。
本発明のジメチルアミノプロパノール誘導体において、前記有機基としては、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基またはハロゲン原子を例示することができる。
According to the present invention, the following formula (1):
n is an integer from 0 to 5,
The dimethylaminopropanol derivative represented by these is provided.
In the dimethylaminopropanol derivative of the present invention, examples of the organic group include an alkyl group, an alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom.
また、本発明によれば、１−ジメチルアミノ−２−プロパノールを、下記式（２）：
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるベンジルイソシアネート系化合物と反応させることを特徴とする前記ジメチルアミノプロパノール誘導体の製造方法が提供される。
According to the present invention, 1-dimethylamino-2-propanol is represented by the following formula (2):
n is an integer from 0 to 5,
A process for producing the dimethylaminopropanol derivative is provided, which is reacted with a benzyl isocyanate compound represented by the formula:
さらに、本発明によれば、有機溶媒下で、１−ジメチルアミノ−２−プロパノールにカルボニルジイミダゾールを反応させた後、下記式（３）：
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるベンジルアミン系化合物を反応させることを特徴とする前記ジメチルアミノプロパノール誘導体の製造方法が提供される。
Further, according to the present invention, after reacting carbonyldiimidazole with 1-dimethylamino-2-propanol in an organic solvent, the following formula (3):
n is an integer from 0 to 5,
A process for producing the dimethylaminopropanol derivative is provided, which comprises reacting a benzylamine compound represented by the formula:
本発明によれば、さらに、前記ジメチルアミノプロパノール誘導体を接触還元してカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを生成させ、次いで該エステルにハロゲン化メチルを反応させることを特徴とするベタネコールハロゲン化物の製造方法が提供される。 According to the present invention, the dimethylaminopropanol derivative is further catalytically reduced to produce carbamic acid 2-dimethylamino-1-methyl-ethyl ester, and then the ester is reacted with methyl halide. A method for producing betanecol halide is provided.
本発明のジメチルアミノプロパノール誘導体は、化学的に安定であり、単離でき、ベタネコールハロゲン化物の製造原料として有効に使用することができる。特に、このジメチルアミノプロパノール誘導体を用いてベタネコールハロゲン化物を製造するときには、該誘導体にハロゲン化メチルを反応させればよく、反応種としてホスゲンの如き爆発性で且つ毒性の著しい化合物を使用する必要が無く、安全にベタネコールハロゲン化物を製造することができる。 The dimethylaminopropanol derivative of the present invention is chemically stable, can be isolated, and can be used effectively as a raw material for producing bethanechol halides. In particular, when producing a betanecol halide using this dimethylaminopropanol derivative, it is only necessary to react the derivative with methyl halide, and it is necessary to use an explosive and highly toxic compound such as phosgene as a reactive species. Therefore, it is possible to safely produce bethanechol halide.
＜ジメチルアミノプロパノール誘導体の製造＞
本発明のジメチルアミノプロパノール誘導体は、１−ジメチルアミノ−２−プロパノールを出発原料として使用し、これにベンジルイソシアネート系化合物を反応させる方法（以下、一段法と呼ぶ）、或いはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を反応させた後に、ベンジルアミン系化合物を反応させる方法（以下、二段法と呼ぶ）によって製造することができる。
<Production of dimethylaminopropanol derivative>
The dimethylaminopropanol derivative of the present invention uses 1-dimethylamino-2-propanol as a starting material and is reacted with a benzyl isocyanate compound (hereinafter referred to as a one-step method) or carbonyldiimidazole (CDI). And then reacting with a benzylamine compound (hereinafter referred to as a two-stage method).
（１）一段法
一段法によりジメチルアミノプロパノール誘導体を製造する場合の反応スキームは、例えば下記式で示すことができる。
かかる一段法においては、ベンジルイソシアネート系化合物のカルボニル基に１−ジメチルアミノ−２−プロパノール（以下、単にジメチルアミノプロパノールと呼ぶ）の水酸基が付加してウレタン結合を形成することにより、本発明のジメチルアミノプロパノール誘導体が得られる。 In such a one-step method, the hydroxyl group of 1-dimethylamino-2-propanol (hereinafter simply referred to as dimethylaminopropanol) is added to the carbonyl group of the benzyl isocyanate compound to form a urethane bond, thereby forming the dimethyl group of the present invention. An aminopropanol derivative is obtained.
用いるベンジルイソシアネート系化合物は、下記式（２）：
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるものであり、置換基Ｒ、即ち一価の有機基Ｒとしては、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基またはハロゲン原子が代表的である。このような置換基Ｒにおいて、アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘプチル基、ヘキシル基、ペンチル基、オクチル基等を例示することができ、また、アルコキシ基としては、メトキシ基等の上記アルキル基に対応するアルコキシ基を例示することができる。
また、置換基Ｒの数を示すｎが複数の場合、置換基Ｒは互いに異なるものであってもよい。
The benzyl isocyanate compound used is represented by the following formula (2):
n is an integer from 0 to 5,
The substituent R, that is, the monovalent organic group R, is typically an alkyl group, an alkoxy group, a nitro group, or a halogen atom. In such a substituent R, examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a heptyl group, a hexyl group, a pentyl group, and an octyl group. And an alkoxy group corresponding to the above alkyl group such as a methoxy group.
When n indicating the number of substituents R is plural, the substituents R may be different from each other.
本発明において、特に好適に使用されるベンジルイソシアネート系化合物としては、これに限定されるものではないが、ベンジルイソシアネート、ｐ−メチルベンジルイソシアネート、３，５−ジメチルベンジルイソシアネート、ｐ−メトキシベンジルイソシアネート、ｐ−ニトロベンジルイソシアネート等を挙げることができる。 In the present invention, the benzyl isocyanate compound that is particularly preferably used is not limited to this, but includes benzyl isocyanate, p-methylbenzyl isocyanate, 3,5-dimethylbenzyl isocyanate, p-methoxybenzyl isocyanate, Examples thereof include p-nitrobenzyl isocyanate.
上記のベンジルイソシアネート系化合物は、ジメチルアミノプロパノールに対して化学量論量或いはそれよりもやや過剰の量で使用される。 The benzyl isocyanate compound is used in a stoichiometric amount or a slightly excess amount relative to dimethylaminopropanol.
また、反応に際しては、反応を促進させ、収率を向上するために、塩基性触媒、例えば、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンンデセン、テトラメチルエチレンジアミン等の第３級アミンを用いることが好適である。かかる触媒の使用量は、所謂触媒量でよく、例えばジメチルアミノプロパノール１００重量部当り、０．０１乃至１０重量部程度の量で使用するのがよい。 In the reaction, it is preferable to use a basic catalyst such as a tertiary amine such as triethylamine, diazabicycloundecene, or tetramethylethylenediamine in order to promote the reaction and improve the yield. . The amount of the catalyst used may be a so-called catalyst amount, for example, about 0.01 to 10 parts by weight per 100 parts by weight of dimethylaminopropanol.
反応は、室温で行うことができ、また、反応に際しては、有機溶媒を使用することもできる。このような有機溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、シクロヘキサノン等の系ケトン系溶媒、メチルセロソルブアセテート、ブチルセロソルブアセテート、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリルと等のニトリル系溶媒を例示することができる。尚、この場合、メタノール等のアルコール系溶媒は、イソシアネート系化合物との反応を生じてしまうため、使用することができない。 The reaction can be carried out at room temperature, and an organic solvent can also be used for the reaction. Examples of such organic solvents include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and chloroform, ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, and butyl acetate, acetone, methyl ethyl ketone, methyl butyl ketone, and cyclohexanone. Ketone solvents, methyl cellosolve acetate, butyl cellosolve acetate, ether solvents such as tetrahydrofuran and diethyl ether, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, amide solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide, acetonitrile and benzonitrile And nitrile solvents such as In this case, an alcohol solvent such as methanol cannot be used because it causes a reaction with the isocyanate compound.
反応は、通常、０．０１乃至１００時間程度攪拌下に行われ、反応終了後は、溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーなどの精製処理に付することにより、目的とする本発明の新規ジメチルアミノプロパノール誘導体を得ることができる。 The reaction is usually carried out with stirring for about 0.01 to 100 hours. After completion of the reaction, the solvent is distilled off and subjected to a purification treatment such as column chromatography to obtain the desired novel dimethyl dimethyl ether of the present invention. An aminopropanol derivative can be obtained.
（２）二段法
二段法によりジメチルアミノプロパノール誘導体を製造する場合の反応スキームは、例えば下記式で示すことができる。
この方法においては、先ずジメチルアミノプロパノールにカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を反応させる。これにより、イミダゾールが脱離しての縮合反応によりジメチルアミノプロパノールのカルバメート誘導体（１−ジメチルアミノ−２−（イミダゾール−１−イルカルボニルオキシ）−プロパン）が生成する。 In this method, dimethylaminopropanol is first reacted with carbonyldiimidazole (CDI). Thereby, a carbamate derivative of dimethylaminopropanol (1-dimethylamino-2- (imidazol-1-ylcarbonyloxy) -propane) is generated by a condensation reaction after elimination of imidazole.
上記の縮合反応は、通常、有機溶媒下で行われ、例えば、ジメチルアミノプロパノールの有機溶媒溶液にＣＤＩを添加して攪拌混合することにより行われる。この場合、有機溶媒としては、特に塩化メチル、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素が副反応を防止するという点で好適であり、メタノール等のアルコール系溶媒はＣＤＩとの反応が生じてしまうため適当でない。 The above condensation reaction is usually performed in an organic solvent, for example, by adding CDI to an organic solvent solution of dimethylaminopropanol and stirring and mixing. In this case, as the organic solvent, halogenated hydrocarbons such as methyl chloride, methylene chloride, and chloroform are particularly suitable in terms of preventing side reactions, and alcohol solvents such as methanol cause a reaction with CDI. Therefore, it is not appropriate.
また、上記の縮合反応は、通常、１００℃以下、特に−３０乃至７０℃の温度で行うことが好ましい。反応温度を必要以上に高くすると、ＣＤＩの分解を生じたり、また副反応が生じ易くなる。さらに、過度に低温にすると、反応速度が低下し、生産効率の低下を生じてしまう。 In addition, the above condensation reaction is usually preferably performed at a temperature of 100 ° C. or lower, particularly −30 to 70 ° C. If the reaction temperature is increased more than necessary, CDI will be decomposed and side reactions will easily occur. Further, when the temperature is excessively low, the reaction rate is lowered, and the production efficiency is lowered.
尚、縮合反応に際して使用するＣＤＩは、ジメチルアミノプロパノールに対して化学量論量或いはやや過剰とする。 The CDI used in the condensation reaction is stoichiometric or slightly excessive with respect to dimethylaminopropanol.
縮合反応の進行に伴い、カルバメート誘導体が生成するが、これに伴い、反応液がスラリー溶液から黄色澄明溶液へと変化する。このような状態となった段階で、下記式（３）：
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるベンジルアミン系化合物を反応させることにより、前記カルバメート誘導体中のイミダゾリル基がベンジルアミン系化合物に由来するアリールアミノ基と置換し、本発明の新規ジメチルアミノプロパノール誘導体が生成する。
As the condensation reaction proceeds, a carbamate derivative is generated, and with this, the reaction solution changes from a slurry solution to a yellow clear solution. At this stage, the following formula (3):
n is an integer from 0 to 5,
Is reacted with the arylamino group derived from the benzylamine compound to produce the novel dimethylaminopropanol derivative of the present invention.
上記式（３）のベンジルアミン系化合物において、Ｒ及びｎは、前記式（２）について説明したものと同義であり、特に好適なものは、ｎ＝０であるベンジルアミンである。このようなベンジルアミン系化合物は、化学量論量或いはやや過剰とするのがよい。 In the benzylamine compound of the above formula (3), R and n have the same meanings as described for the formula (2), and particularly preferred is benzylamine where n = 0. Such benzylamine compounds are preferably stoichiometrically or slightly excessive.
反応は、イソシアネート系化合物との反応により得られたカルバメート誘導体を含む反応液中にベンジルアミン系化合物を供給し、攪拌下に行われる。反応温度は、通常、室温でよい。 The reaction is carried out with stirring by supplying the benzylamine compound into the reaction solution containing the carbamate derivative obtained by the reaction with the isocyanate compound. The reaction temperature may usually be room temperature.
反応終了後は、一段法と同様、溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー等の精製により、目的とする本発明の新規ジメチルアミノプロパノール誘導体が得られる。 After completion of the reaction, the target novel dimethylaminopropanol derivative of the present invention is obtained by distilling off the solvent and purifying by column chromatography or the like, as in the one-step method.
＜ジメチルアミノプロパノール誘導体＞
このようにして得られる本発明のジメチルアミノプロパノール誘導体は、下記式（１）：
で表される。かかる化合物は、各種の有機溶媒に可溶である。
<Dimethylaminopropanol derivative>
The dimethylaminopropanol derivative of the present invention thus obtained has the following formula (1):
It is represented by Such compounds are soluble in various organic solvents.
かかるジメチルアミノプロパノール誘導体は、ベタネコールハロゲン化物の製造原料として有用であり、例えば、これを接触還元してカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを生成させ、次いで該エステルにハロゲン化メチルを反応させることによりベタネコールハロゲン化物を製造することができる。この反応のスキームは、下記式で表すことができる。
ジメチルアミノプロパノール誘導体の接触還元は、それ自体公知の方法で行うことができ、例えばジメチルアミノプロパノール誘導体の有機溶媒溶液を、還元触媒とともに、攪拌下に水素雰囲気下に保持させることにより行われる。この場合、還元触媒としては、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、白金カーボン、パラジウムカーボン等の白金族金属触媒が好適に使用される。 Catalytic reduction of a dimethylaminopropanol derivative can be performed by a method known per se, for example, by holding an organic solvent solution of a dimethylaminopropanol derivative together with a reduction catalyst in a hydrogen atmosphere with stirring. In this case, a platinum group metal catalyst such as platinum, palladium, rhodium, ruthenium, platinum carbon, palladium carbon or the like is preferably used as the reduction catalyst.
上記のようにして得られたカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル（以下、単にカルバミド酸エステルと呼ぶ）は、必要により、ろ過等によって触媒を除去した後、化学量論量或いは過剰量のハロゲン化メチル（即ち、塩化メチル、ヨウ化メチル或いは臭化メチル）を添加し、攪拌下に１０乃５０℃程度に加熱することにより、ジメチルアミノ基の窒素原子を第４級化することにより、ベタネコールハロゲン化物を得ることができる。 The carbamic acid 2-dimethylamino-1-methyl-ethyl ester (hereinafter simply referred to as “carbamic acid ester”) obtained as described above may be subjected to a stoichiometric amount or Add an excess amount of methyl halide (that is, methyl chloride, methyl iodide or methyl bromide) and heat to 10-50 ° C with stirring to quaternize the nitrogen atom of the dimethylamino group. As a result, a bethanechol halide can be obtained.
上記の接触還元及び第４級化に際して使用される有機溶媒は、還元反応や第４級アンモニウム化反応を阻害しないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、ｉ−ブタノール、２−エトキシエタノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ｉ−オクタン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン、ナフタレン等の芳香族炭化水素類、シクロヘキサノン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジベンジルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、クロロホルム、エチレンブロマイド等のハロゲン化炭化水素類、水などを使用することができる。これらは複数以上混合して試用してもよい。 The organic solvent used for the catalytic reduction and quaternization is not particularly limited as long as it does not inhibit the reduction reaction or the quaternary ammonium reaction. For example, methanol, ethanol, i-butanol, 2-ethoxyethanol, etc. Alcohols such as hexane, cyclohexane, heptane and i-octane, aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and naphthalene, ketones such as cyclohexanone and methyl ethyl ketone, dibenzyl ether and diethylene glycol dimethyl ether Ethers, halogenated hydrocarbons such as chloroform and ethylene bromide, water and the like can be used. These may be used by mixing a plurality of these.
上記の反応後、析出した結晶をろ過分離し、減圧乾燥等の処理を行うことによって、消化管機能促進薬として有用なベタネコールハロゲン化物が得られる。特に、本発明の新規ジメチルアミノプロパノール誘導体を用いてベタネコールハロゲン化物を製造する場合には、ホスゲン等の劇薬を使用せず、安全に且つ容易に製造プロセスを実行することができる。 After the above reaction, the precipitated crystals are separated by filtration and subjected to treatment such as drying under reduced pressure to obtain a bethanechol halide useful as a gastrointestinal function promoter. In particular, when a betanechol halide is produced using the novel dimethylaminopropanol derivative of the present invention, the production process can be carried out safely and easily without using a powerful drug such as phosgene.
本発明を次の実験例で説明する。 The invention is illustrated by the following experimental example.
（実施例１）
下記式の反応にしたがい、一段法により、ベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成した。
According to the reaction of the following formula, benzylcarbamic acid 2-dimethylamino-1-methyl-ethyl ester was synthesized by a one-step method.
即ち、１−ジメチルアミノ−２−プロパノール１ｇ（９．６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｇに溶解させ、ベンジルイソシアネート１．２９ｇ（９．６９ｍｍｏｌ）を加え室温で２４時間攪拌する。その後、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル１．２７ｇを得た。収率５６％。
生成物の確認は元素分析および１Ｈ−ＮＭＲにより行った。
That is, 1 g (9.69 mmol) of 1-dimethylamino-2-propanol is dissolved in 30 g of methylene chloride, 1.29 g (9.69 mmol) of benzyl isocyanate is added, and the mixture is stirred at room temperature for 24 hours. Then, the solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.27 g of benzylcarbamic acid 2-dimethylamino-1-methyl-ethyl ester. Yield 56%.
The product was confirmed by elemental analysis and 1H-NMR.
＜元素分析結果＞
理論値Ｃ： ６６．０７ Ｈ：８．５３ Ｎ：１１．８５ Ｏ：１３．５４
実測値Ｃ： ６６．１７ Ｈ：８．４３ Ｎ：１１．７５ Ｏ：１３．６４
＜１Ｈ−ＮＭＲ＞
σ１．２２（３Ｈ、ｍ）、２．２４（１Ｈ、ｄ）、２．３７（２Ｈ、ｄｄ）、２．５２（２Ｈ、ｄｄ）、４．２５（２Ｈ、ｄ）、４．８５（１Ｈ、ｍ）、７．２６（５Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｔ）
<Results of elemental analysis>
Theoretical value C: 66.07 H: 8.53 N: 11.85 O: 13.54
Found C: 66.17 H: 8.43 N: 11.75 O: 13.64
<1H-NMR>
σ1.22 (3H, m), 2.24 (1H, d), 2.37 (2H, dd), 2.52 (2H, dd), 4.25 (2H, d), 4.85 (1H) M), 7.26 (5H, m), 7.62 (1H, t)
（比較例１）
溶媒としてメタノールを用いた以外は実施例１と同様に反応を行ったところ、目的物であるベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルは全く得られなかった。
(Comparative Example 1)
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that methanol was used as a solvent. As a result, benzylcarbamic acid 2-dimethylamino-1-methyl-ethyl ester which was the target product was not obtained at all.
（実施例２）
触媒としてトリエチルアミンを０．０５ｇ添加した以外は、実施例１とまったく同様にしてベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル １．５９ｇを得た。収率７０％。
(Example 2)
Except for adding 0.05 g of triethylamine as a catalyst, 1.59 g of benzylcarbamic acid 2-dimethylamino-1-methyl-ethyl ester was obtained in the same manner as in Example 1. Yield 70%.
（実施例３）
触媒として１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデ−７−センを０．０５ｇ添加した以外は、実施例１とまったく同様にして、ベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル１．５９ｇを得た。収率７０％。
(Example 3)
Except for adding 0.05 g of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde-7-cene as a catalyst, the same procedure as in Example 1 was carried out, but 2-dimethylamino-1-methyl-ethyl benzylcarbamate 1.59 g of ester was obtained. Yield 70%.
（実施例４）
二段法により、ベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成した。
即ち、１−ジメチルアミノ−２−プロパノール１ｇ（９．６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｇに溶解させ１０℃に冷却した。次いで、カルボニルジイミダゾール１．５７ｇ（９．６９ｍｏｌ）を加え１０℃で１時間攪拌した。その後、ベンジルアミン１．０４ｇ（９．６９ｍｏｌ）を加え１０℃で３時間、室温で１０時間反応した。反応終了後、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル１．７０ｇを得た。収率７５％。
Example 4
Benzylcarbamic acid 2-dimethylamino-1-methyl-ethyl ester was synthesized by a two-stage method.
That is, 1 g (9.69 mmol) of 1-dimethylamino-2-propanol was dissolved in 30 g of methylene chloride and cooled to 10 ° C. Next, 1.57 g (9.69 mol) of carbonyldiimidazole was added, and the mixture was stirred at 10 ° C. for 1 hour. Thereafter, 1.04 g (9.69 mol) of benzylamine was added and reacted at 10 ° C. for 3 hours and at room temperature for 10 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.70 g of benzylcarbamic acid 2-dimethylamino-1-methyl-ethyl ester. Yield 75%.
（実施例５）
実施例１で得られたベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを使用し、下記スキームでカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成した。
Using the benzylcarbamic acid 2-dimethylamino-1-methyl-ethyl ester obtained in Example 1, carbamic acid 2-dimethylamino-1-methyl-ethyl ester was synthesized according to the following scheme.
即ち、実施例１で得られたベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル１ｇ（４．２ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｇに溶解させ、５％−パラジウムカーボン３ｇを加え、水素雰囲気下室温で２４時間攪拌した。その後、５％パラジウムカーボンをろ過し、溶媒を留去したところ、カルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル０．５５ｇを得た。収率９０％。 That is, 1 g (4.2 mmol) of benzylcarbamic acid 2-dimethylamino-1-methyl-ethyl ester obtained in Example 1 was dissolved in 20 g of methanol, and 3 g of 5% -palladium carbon was added thereto at room temperature under a hydrogen atmosphere. Stir for 24 hours. Thereafter, 5% palladium carbon was filtered and the solvent was distilled off to obtain 0.55 g of carbamic acid 2-dimethylamino-1-methyl-ethyl ester. Yield 90%.
（実施例６）
カルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルの合成
実施例４で得られたベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル１ｇ（４．２ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｇ、酢酸５ｇの混合溶液に溶解させ、５％−パラジウムカーボン３ｇを加え、さらにギ酸アンモニウム５ｇを加え室温で２４時間攪拌した。その後、５％パラジウムカーボンをろ過し、溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィー処理をしたところカルバミド酸
２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル０．４９ｇを得た。収率８０％。
(Example 6)
Synthesis of carbamic acid 2-dimethylamino-1-methyl-ethyl ester 1 g (4.2 mmol) of benzylcarbamic acid 2-dimethylamino-1-methyl-ethyl ester obtained in Example 4 was mixed with 20 g of ethanol and 5 g of acetic acid. After dissolving in the solution, 3 g of 5% -palladium carbon was added, 5 g of ammonium formate was further added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Thereafter, 5% palladium carbon was filtered off, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 0.49 g of carbamic acid 2-dimethylamino-1-methyl-ethyl ester. Yield 80%.
（実施例７）
実施例５で得られたカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを使用し、下記スキームでベタネコール塩化物を合成した。
Using the carbamic acid 2-dimethylamino-1-methyl-ethyl ester obtained in Example 5, bethanechol chloride was synthesized according to the following scheme.
即ち、実施例５で得られたカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル０．１ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）をメチルｔ−ブチルエーテル１０ｇに溶解させ、メチルクロライド０．０３４ｇ（９．５２ｍｍｏｌ）を加え室温で７日間攪拌した。反応終了後、析出した結晶をろ過し、５０℃で１２時間、減圧乾燥しベタネコール塩化物０．０９ｇを得た。収率７０％。 That is, 0.1 g (0.68 mmol) of carbamic acid 2-dimethylamino-1-methyl-ethyl ester obtained in Example 5 was dissolved in 10 g of methyl t-butyl ether, and 0.034 g (9.52 mmol) of methyl chloride was dissolved. And stirred at room temperature for 7 days. After completion of the reaction, the precipitated crystals were filtered and dried under reduced pressure at 50 ° C. for 12 hours to obtain 0.09 g of betanecol chloride. Yield 70%.
（実施例８）
ヨウ化メチルを使用し、実施例７と同様のスキームでベタネコールヨウ化物を合成した。
即ち、実施例５で得られたカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル０．１ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｇに溶解させ、ヨウ化メチル０．４９ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を加え室温で２０時間攪拌した。反応終了後、析出した結晶をろ過し、５０℃で１２時間、減圧乾燥しベタネコールヨウ化物０．１６ｇを得た。収率８０％。
(Example 8)
Bethanechol iodide was synthesized by the same scheme as in Example 7 using methyl iodide.
That is, 0.1 g (0.68 mmol) of carbamic acid 2-dimethylamino-1-methyl-ethyl ester obtained in Example 5 was dissolved in 10 g of ethyl acetate, and 0.49 g (0.68 mmol) of methyl iodide was dissolved. The mixture was further stirred at room temperature for 20 hours. After the completion of the reaction, the precipitated crystals were filtered and dried under reduced pressure at 50 ° C. for 12 hours to obtain 0.16 g of betanecol iodide. Yield 80%.
（実施例９）
ヨウ化メチルの代わりに、臭化メチルを用いた以外は実施例８とまったく同様にして反応を行ったところ、ベタネコール臭化物０．１２ｇを得た。収率７５％。
Example 9
A reaction was carried out in the same manner as in Example 8 except that methyl bromide was used instead of methyl iodide to obtain 0.12 g of bethanechol bromide. Yield 75%.
（実施例１０）
ベンジルイソシアネートの代わりに、ｐ−ニトロベンジルイソシアネートを使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、一段法により、ｐ−ニトロベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成した。収量は１．６４ｇ、収率は６０％であった。また、元素分析の結果は、以下の通りであった。
＜元素分析＞
理論値 Ｃ：５５．５０ Ｈ：６．８１ Ｎ：１４．９４ Ｏ：２２．７５
実測値 Ｃ：５５．３０ Ｈ：６．９１ Ｎ：１５．０４ Ｏ：２２．７５
(Example 10)
The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 except that p-nitrobenzyl isocyanate was used instead of benzyl isocyanate, and p-nitrobenzylcarbamic acid 2-dimethylamino-1-methyl-ethyl ester was synthesized by a one-step method. did. The yield was 1.64 g, and the yield was 60%. The results of elemental analysis were as follows.
<Elemental analysis>
Theoretical value C: 55.50 H: 6.81 N: 14.94 O: 22.75
Found C: 55.30 H: 6.91 N: 15.04 O: 22.75
（実施例１１）
ベンジルイソシアネートの代わりに、ｐ−メトキシベンジルイソシアネートを使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、一段法により、ｐ−メトキシベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成した。収量は１．６８ｇ、収率は６５％であった。また、元素分析の結果は、以下の通りであった。
＜元素分析＞
理論値 Ｃ：６３．１３ Ｈ：８．３３ Ｎ：１０．５２ Ｏ：１８．０２
実測値 Ｃ：６３．２３ Ｈ：８．４３ Ｎ：１０．４２ Ｏ：１８．１２
(Example 11)
The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 except that p-methoxybenzyl isocyanate was used instead of benzyl isocyanate, and p-methoxybenzylcarbamic acid 2-dimethylamino-1-methyl-ethyl ester was synthesized by a one-step method. did. The yield was 1.68 g, and the yield was 65%. The results of elemental analysis were as follows.
<Elemental analysis>
Theoretical value C: 63.13 H: 8.33 N: 10.52 O: 18.02
Found C: 63.23 H: 8.43 N: 10.42 O: 18.12
（実施例１２）
ベンジルイソシアネートの代わりに、３，５−ジメチルベンジルイソシアネートを使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、一段法により、３，５−ジメチルベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成した。収量は１．７９ｇ、収率は７０％であった。また、元素分析の結果は、以下の通りであった。
＜元素分析＞
理論値 Ｃ：６８．１５ Ｈ：９．１５ Ｎ：１０．６０ Ｏ：１２．１０
実測値 Ｃ：６８．３５ Ｈ：９．０５ Ｎ：１０．５０ Ｏ：１２．１０
(Example 12)
The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 except that 3,5-dimethylbenzyl isocyanate was used in place of benzyl isocyanate, and 3,5-dimethylbenzylcarbamic acid 2-dimethylamino-1-methyl- Ethyl ester was synthesized. The yield was 1.79 g, and the yield was 70%. The results of elemental analysis were as follows.
<Elemental analysis>
Theoretical value C: 68.15 H: 9.15 N: 10.60 O: 12.10
Found C: 68.35 H: 9.05 N: 10.50 O: 12.10
（実施例１３）
ベンジルイソシアネートの代わりに、ｐ−メチルベンジルイソシアネートを使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、一段法により、ｐ−メチルベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成した。収量は１．６５ｇ、収率は６８％であった。また、元素分析の結果は、以下の通りであった。
＜元素分析＞
理論値 Ｃ：６７．１７ Ｈ：８．８６ Ｎ：１１．１９ Ｏ：１２．７８
実測値 Ｃ：６７．１７ Ｈ：８．９６ Ｎ：１１．０９ Ｏ：１２．７８
(Example 13)
The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 except that p-methylbenzyl isocyanate was used instead of benzyl isocyanate, and p-methylbenzylcarbamic acid 2-dimethylamino-1-methyl-ethyl ester was synthesized by a one-step method. did. The yield was 1.65 g, and the yield was 68%. The results of elemental analysis were as follows.
<Elemental analysis>
Theoretical value C: 67.17 H: 8.86 N: 11.19 O: 12.78
Found C: 67.17 H: 8.96 N: 11.09 O: 12.78
Claims (5)
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるジメチルアミノプロパノール誘導体。 Following formula (1):
n is an integer from 0 to 5,
A dimethylaminopropanol derivative represented by:
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるベンジルイソシアネート系化合物と反応させることを特徴とする請求項１または２記載のジメチルアミノプロパノール誘導体の製造方法。 1-dimethylamino-2-propanol is converted into the following formula (2):
n is an integer from 0 to 5,
The method for producing a dimethylaminopropanol derivative according to claim 1, wherein the compound is reacted with a benzyl isocyanate compound represented by the formula:
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるベンジルアミン系化合物を反応させることを特徴とする請求項１または２記載のジメチルアミノプロパノール誘導体の製造方法。 After reacting carbonyldiimidazole with 1-dimethylamino-2-propanol in an organic solvent, the following formula (3):
n is an integer from 0 to 5,
A process for producing a dimethylaminopropanol derivative according to claim 1 or 2, wherein a benzylamine compound represented by the formula:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006339996A JP2008150322A (en) | 2006-12-18 | 2006-12-18 | Dimethylaminopropanol derivative, method for producing the same and method for producing bethanechol halide using the same derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006339996A JP2008150322A (en) | 2006-12-18 | 2006-12-18 | Dimethylaminopropanol derivative, method for producing the same and method for producing bethanechol halide using the same derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008150322A true JP2008150322A (en) | 2008-07-03 |
Family
ID=39652897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006339996A Withdrawn JP2008150322A (en) | 2006-12-18 | 2006-12-18 | Dimethylaminopropanol derivative, method for producing the same and method for producing bethanechol halide using the same derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2008150322A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11814360B2 (en) | 2017-10-05 | 2023-11-14 | Novomer, Inc. | Isocyanates, derivatives, and processes for producing the same |
-
2006
- 2006-12-18 JP JP2006339996A patent/JP2008150322A/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11814360B2 (en) | 2017-10-05 | 2023-11-14 | Novomer, Inc. | Isocyanates, derivatives, and processes for producing the same |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101654731B1 (en) | NN'- Polymer resin-anchored ionic liquid catalyst and preparing method of NN-substituted urea using the same | |
| JP2008150322A (en) | Dimethylaminopropanol derivative, method for producing the same and method for producing bethanechol halide using the same derivative | |
| JP6676146B2 (en) | Novel production method of chromanol derivative | |
| KR101610470B1 (en) | Method for Preparing Diureido Compounds | |
| JP4775915B2 (en) | Guanidine-thiourea compound and method for producing nitroalcohol using the same | |
| JP2002212159A (en) | Method for producing carbamic acid ester | |
| EP2123627B1 (en) | Process for producing aromatic amine having aralkyloxy or heteroaralkyloxy group | |
| US7288678B2 (en) | Process for preparing terbinafine by using platinum as catalyst | |
| JP3111438B2 (en) | Method for producing cyclododecylamine | |
| JP4427266B2 (en) | β-alanine derivative and method for producing the same | |
| US11155516B2 (en) | Synthesis of 2-(2-aminoethoxy) ethanol | |
| JP4268424B2 (en) | Method for producing 2-oxazolidinones | |
| JP3824950B2 (en) | Process for producing β-aminoketone | |
| JP4781048B2 (en) | Process for producing disubstituted β-ketoesters | |
| JP2008150321A (en) | Method for producing bethanechol halide | |
| JP4749579B2 (en) | (Meth) acryloyl group-containing carbamic acid halides and method for producing the same | |
| JP5071689B2 (en) | 3-alkoxycarbonyl-6,7-chloromethylenedioxycoumarin compound and method for producing the same. | |
| JP4483183B2 (en) | Process for producing 6,7-dihydroxycoumarin-3-carboxylic acid derivative and its intermediate | |
| JP4168184B2 (en) | Method for producing N-acyl (meth) acrylamide derivative | |
| CN114315773A (en) | Piperazine compound and preparation method thereof | |
| KR20010011940A (en) | Polyacylhexaazaisowurtzitanes, preparation methods therof and use of preparing hexanitrohexaazaisowurtzitane | |
| JPH072809A (en) | New process for producing aminothiazoleacetic acid derivative | |
| CN117794567A (en) | Method for producing pure 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid | |
| JP4196572B2 (en) | Method for producing aminonaphthoquinones | |
| JP2007210936A (en) | Method for producing alicyclic diamine compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20100302 |