JP2008127330A - 複合材料とその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、上記のような実情に鑑み、生体に対する毒性が懸念されることなく、表面に官能基を導入した複合材料とその方法を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明１の複合材料は、金属またはセラミックスよりなる基材の表面にカルボキシル基あるいは活性エステルあるいは酸無水物を有する化合物をエステル結合により反応させてなることを特徴とする。
【選択図】図３

Description

本発明は、無機基材の表面に官能基を有する有機材を導入した複合材料に関する。

これまで、金属またはセラミックス材料表面への官能基の導入方法には、種々の化合物および化学反応を用いた方法が報告されているが、基本的には金属材料の場合はシラン化合物もしくは硫黄化合物を用いる方法、セラミックス材料の場合はシラン化合物を用いる方法である。そのため、修飾剤および基材の種類が制限される上、合成化合物を用いていることからその用途も制限される。すなわち、歯科用材料やステント、人工関節などの生体用金属材料および人工骨などの生体用セラミックス材料への応用は困難であり、これらの用途に対応しうる官能基導入方法が望まれている。

シラン化合物を用いた金属またはセラミックス材料表面への官能基の導入法の例として、特許公開２００５−２２５７８９号公報にシランカップリング剤を用いた無機材料表面への官能基の導入およびそれを介した生体分子の固定化法が開示されている。
生体内に存在しないシラン化合物が用いられていることから、生体用金属材料への応用を考えた場合、生体毒性の発現等が危惧される。

さらに、硫黄化合物を用いた金属表面への官能基の導入法の例として、特許公開２００４−５１６２４号公報に種々の光脱離性保護基を有する硫黄化合物を用いた金属表面への官能基の導入とそれを介した機能性の付与に関して開示されている。
ここに開示されている発明は、光脱離性保護基を有する硫黄化合物を硫黄−金属結合により金属表面に結合させることによって官能基を導入し、それを介して機能性分子を付与させるというものである。

シラン化合物の場合と同様に生体内に存在しない硫黄化合物を用いていることから、生体用金属材料への応用を考えた場合、生体毒性の発現等が危惧される。また、官能基の導入が硫黄−金属結合によるものであるため、一般的にはその用途が貴金属に限定される。

特開２００５−２２５７８９号公報 特開２００４−５１６２４号公報

本発明は、上記のような実情に鑑み、生体に対する毒性が懸念されることなく、表面に官能基を導入した複合材料とその方法を提供することを目的とする。

上記課題を解決するために、鋭意研究の結果、金属またはセラミックス材料表面に存在する水酸基とエステル結合を形成する化合物もしくはその誘導体を直接反応させることにより、エステル結合を介して官能基を金属またはセラミックス材料に導入することができた。

すなわち、本発明１の複合材料は、金属またはセラミックスよりなる基材の表面にカルボキシル基あるいは活性エステルあるいは酸無水物を有する化合物をエステル結合により反応させてなることを特徴とする。

本発明２は、発明１の生体用材料において、そのカルボキシル基あるいは活性エステルあるいは酸無水物を有する化合物が、アミノ酸、リジン、リンゴ酸、オキサル酢酸、クエン酸、ｃｉｓ−アコニット酸、２−ケトグルタル酸、酒石酸およびその誘導体の１種および２種以上の組み合わせであることを特徴とする。

すなわち、本発明で用いられる目的とする官能基を導入するための化合物として、生体内に存在する化合物およびその誘導体を選択することができる。

本発明３は、発明１又は２の複合材料において、そのエステル結合が、カルボキシル基と縮合剤あるいは触媒を用いた縮合反応であることを特徴とする。
本発明で用いられるエステル結合は、縮合剤および触媒を用いる方法と活性基を有する誘導体もしくは酸無水物を用いた直接的な縮合方法が挙げられる。

本発明４は、発明１から３のいずれかに記載の複合材料において、その基材が、酸化物および水酸化物の被膜を有することを特徴とする

本発明５は、発明１から４のいずれかの複合材料において、その基材が、ステンレス、ニッケルフリーステンレス、チタン、酸化チタンであることを特徴とする。
本発明に用いられる金属材料には特に制限はないが、ステンレス、ニッケルフリーステンレス、チタン、酸化チタンが挙げられる。

本発明６は、発明１から４のいずれかに記載の複合材料において、その基材が、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ハイドロキシアパタイト、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウムであることを特徴とする。
本発明に用いられるセラミックス材料には特に制限はないが、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ハイドロキシアパタイト、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウムが挙げられる。

本発明７は、発明１から６のいずれかに記載の複合材料の製造方法であって、下記化学式２に示すとおり、基材の表面の水酸基にカルボキシル基あるいは活性エステルあるいは酸無水物を有する化合物をエステル結合により反応させることを特徴とする。
このような本発明によれば、金属またはセラミックス材料表面に官能基を有する単分子層が形成された金属またはセラミックス材料およびさらなる機能付与のためのリンカーの導入方法が提供される。

本発明のエステル結合により官能基を導入した複合材料とその製造方法は、種々の金属およびセラミックス材料で応用することができ、官能基の選択性も高く、さらには生体用金属材料への応用も可能である。

以下、本発明による複合材料とその製造方法について、具体的に説明する。

本発明における官能基を導入するための化合物は、アミノ酸、リジン、リンゴ酸、オキサル酢酸、クエン酸、ｃｉｓ−アコニット酸、２−ケトグルタル酸、酒石酸およびその誘導体よりなる群より選ばれた少なくとも１種または２種以上の組み合わせが好ましい。

また、これらの目的とする官能基を導入するための化合物は、官能基を導入するという観点から、分子量５０〜１０００００程度の低分子もしくは高分子が好ましい。

本発明で用いられるエステル結合は、縮合剤および触媒を用いる縮合反応と活性基を有する誘導体あるいは無水物を用いた直接的な縮合反応が挙げられる。

すなわち、縮合剤を用いる方法としては、例えば三級アミン存在下で脱水縮合剤による縮合反応が挙げられる。三級アミンとしては、ピリジン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンが挙げられ、縮合剤としては、カルボジイミド誘導体である１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）、１−シクヘキシル−３−（２−モノホリノエチル）カルボジイミド・メト−ｐ−トルエンスルホン酸塩やジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、塩化ピバロイル、２、６−ジクロロベンゾイルクロリド、１−（メシチレン−２−スルホニル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）と１−メチル−イミダゾール（ＭｅＩｍ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられる。

前記の縮合反応に用いられる溶媒は、クロロホルム、塩化メチレン、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルが挙げられる。これらの溶媒は、単独あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。

本発明における、金属またはセラミックス材料表面の水酸基と目的とする官能基を有する化合物との縮合反応は、反応を円滑に進行させる観点から、化合物の濃度は０．１ｍＭ以上が好ましく、１ｍＭ〜１０Ｍがより好ましい。

前記の縮合反応の反応温度は、室温から溶媒の沸点の温度までの範囲であるが、好ましくは室温である。

また、反応時間は１分から１２０時間の範囲であるが、通常は１０分から２４時間の範囲である。

また、前記活性基としては、活性エステル基であるＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル基、ｏ−ニトロフェニルエステル基、ｍ−ニトロフェニルエステル基、ｐ−ニトロフェニルエステル基、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンエステル基、ペンタフルオロフェニルエステル基、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルエステル基や１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル基、イソシアネート基およびアルデヒド基が挙げられる。

前記の活性エステル基とは、水酸基とエステル結合を形成できるようにあらかじめ活性化されたエステルのことである。

本発明における基材としては、その表面に水酸基を有する金属材料であれば特に制限されず、自由に選択する事ができる。例えば、鉄および酸化鉄、ステンレス、ニッケルフリーステンレス、チタンおよび酸化チタン、アルミニウム、マグネシウム、銅、金、銀、白金とその合金、コバルト−クロム合金および酸化皮膜を有するこれらの金属材料およびこれらを被覆した材料が挙げられる。

前記金属材料の官能基導入前処理については特に制限されず用途に応じて自由に選択することができる。例えば、未処理、アルカリ処理、酸処理、プラズマ照射処理が挙げられる。

前記金属材料の用途としては特に制限されず、人工関節、歯科用インプラント、ステント、ネジ、プレートが挙げられる。

本発明における基材としては、その表面に水酸基を有するセラミックス材料であれば特に制限されず、自由に選択する事ができる。例えば、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ハイドロキシアパタイト、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウムおよびこれらを被覆した材料が挙げられる。

前記セラミックス材料の用途は特に制限されず、人工骨、人工股関節、薬剤徐放用担体が挙げられる。

また、前記の金属またはセラミックス材料の形状は特に制限されず、用途に応じて適宜選択できる。例えば、プレート状、円筒上、網目状、ファイバー状、ビーズ状、粉状のものが挙げられる。

さらに、前記金属またはセラミックス材料の表面形状は特に制限されず、用途に応じて適宜選択できる。例えば、鏡面、凹凸面が挙げられる。

以下、実施例を挙げることにより、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はかかる実施例に何ら限定されるものではない。

基材としてＳＵＳ３１６を用い、アミノ基を有する化合物としてＮ−α−Ｎ−ε−ジ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）リジン（Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ）を選択し、塩基としてトリエチルアミン（ＴＥＡ）存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を縮合剤として反応を行った。

実施例１
アセトンおよび酢酸エチルで超音波照射によりＳＵＳ３１６試験片（１０ｍｍ×１０ｍｍ、ｔ＝１ｍｍ）を洗浄、窒素ガスにて乾燥後、１．０ｗ％水酸化ナトリウム水溶液に１分間浸漬させることにより前処理を行った。前処理を行ったＳＵＳ３１６Ｌ試験片を十分に乾燥させ、０．４ｍｍｏｌスケールで等量比Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ：ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）：ＤＣＣ：ＴＥＡ＝１：１．１：１．１：１．１、２ｍＬ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、室温、２４時間の条件で縮合反応を行った後、ＤＭＦおよびメタノールで十分に洗浄し、窒素ガスにて乾燥を行った。得られた試料を、２０ｖ／ｖ％−ピペリジン／ＤＭＦ溶液に３０分間浸漬させて脱Ｆｍｏｃ基を行った後、ＤＭＦおよびメタノールで十分に洗浄し、窒素ガスにて乾燥を行った。

実施例２
実施例１として得られた試料表面のアミノ基の存在および反応性を確認するために、さらにＮ−α−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｓ−トリチル−Ｌ−システイン（Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ）を縮合させた。縮合剤としてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）を、塩基としてジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を用いた。反応は、１ｍｍｏｌスケールで等量比Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ：ＨＡＴＵ：ＤＩＰＥＡ＝１：１：２、３ｍＬ−ＤＭＦ中、室温、６時間の条件で縮合反応を行った後、ＤＭＦおよびメタノールで十分に洗浄し、窒素ガスにて乾燥を行った。

比較例１
アセトンおよび酢酸エチルで超音波照射によりＳＵＳ３１６試験片（１０ｍｍ×１０ｍｍ、ｔ＝１ｍｍ）を洗浄、窒素ガスにて乾燥後、１．０ｗ％水酸化ナトリウム水溶液に１分間浸漬させることにより前処理を行った。

比較例１、実施例１および実施例２において、Ｘ線光電子スペクトル（ＸＰＳ）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ社製、ＶＧ Ｔｈｅｔａ Ｐｒｏｂｅ）のＳ（２ｐ）に依存するエネルギー領域の結果を図１に示す。

比較例１および実施例１においては、硫黄（Ｓ（２ｐ））に該当するピークが認められなかったが、実施例２においては硫黄（Ｓ（２ｐ））のピークが確認された。この結果より、実施例２において、金属材料表面にＬｙｓ残基を縮合することによってエステル結合によりアミノ基が導入されていることおよびそのアミノ基にＣｙｓ残基が結合していることが示された。

さらに、実施例２において、ＸＰＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ社製、ＶＧ Ｔｈｅｔａ Ｐｒｏｂｅ）の角度分解法による深さ方向の元素プロファイルを測定した結果を図２に示す。

実施例２における表面の深さ方向の元素プロファイルをＸＰＳによって測定したところ、結合種の配置が理想的なプロファイルと完全に一致した。具体的には、ＳＵＳ３１６基板側から金属酸化物層、Ｌｙｓ残基のカルボニルおよびアミド、Ｃ−Ｓ結合の順であった。すなわち、ＳＵＳ３１６表面にアミノ酸を縮合させることによって、目的とする官能基をエステル結合によって導入することができ、さらにはその官能基を介してさらなる分子修飾が可能であることが明らかとなった。

本発明の複合材料は、生体内に存在する化合物およびその誘導体を選択できることから、人工関節、歯科用インプラント、ステント、ネジ、プレートなどの生体用金属材料および人工骨、人工股関節、薬剤徐放用担体などの生体用セラミックス材料への利用が期待される。

比較例１のＸ線光電子スペクトル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ社製、ＶＧ Ｔｈｅｔａ Ｐｒｏｂｅ 以下同じ）のＳ（２ｐ）に依存するエネルギー領域の結果を示すグラフ。 実施例２のＸ線光電子スペクトルのＳ（２ｐ）に依存するエネルギー領域の結果を示すグラフ。 実施例３のＸ線光電子スペクトルのＳ（２ｐ）に依存するエネルギー領域の結果を示すグラフ。 実施例２において、Ｘ線光電子スペクトルの角度分解法による深さ方向の元素プロファイルを測定した結果を示すグラフ。

Claims (8)

1. 無機基材の表面に官能基を有する有機材を導入した複合材料であって、金属またはセラミックスよりなる基材の表面にカルボキシル基あるいは活性エステルあるいは酸無水物を有する化合物をエステル結合させてなることを特徴とする複合材料。
   
   式中、Ｒは化合物の骨格を示し、Ｘは無保護もしくは保護された目的とする官能基である。
2. 請求項１に記載の複合材料において、そのカルボキシル基あるいは活性エステルあるいは酸無水物を有する化合物が、アミノ酸、リジン、リンゴ酸、オキサル酢酸、クエン酸、ｃｉｓ−アコニット酸、２−ケトグルタル酸、酒石酸およびその誘導体の１種および２種以上の組み合わせであることを特徴とする複合材料。
3. 請求項１又は２に記載の複合材料において、そのエステル結合が、カルボキシル基と縮合剤あるいは触媒を用いた縮合反応であることを特徴とする複合材料。
4. 請求項１から３のいずれかに記載の複合材料において、その基材が、酸化物および水酸化物の被膜を有することを特徴とする複合材料。
5. 請求項１から４のいずれかに記載の複合材料において、その基材が、ステンレス、ニッケルフリーステンレス、チタン、酸化チタンであることを特徴とする複合材料。
6. 請求項１から４のいずれかに記載の複合材料において、その基材が、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ハイドロキシアパタイト、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウムであることを特徴とする複合材料。
7. 請求項１から６のいずれかに記載複合材料において、その基材が人工関節、歯科用インプラント、ステント、ネジ、プレート、人工骨であることを特徴とする複合材料。
8. 請求項１から７のいずれかに記載の複合材料の製造方法であって、下記化学式２に示すとおり、基材の表面の水酸基にカルボキシル基あるいは活性エステルあるいは酸無水物を有する化合物をエステル結合により反応させることを特徴とする複合材料の製造方法。
   
   式中、Ｒは化合物の骨格を示し、Ｘは無保護もしくは保護された目的とする官能基である。