JP2008089365A - Measuring instrument - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、複数の管の先端にピペットチップを装着して液体の吸引及び排出を行って液体を分注する分注装置を備えた測定装置に関する。 The present invention relates to a measuring apparatus provided with a dispensing device that attaches pipette tips to the tips of a plurality of tubes and dispenses liquid by sucking and discharging the liquid.
測定対象とされた検体物質と、生理活性物質の間の相互作用を測定することは、従来から行われている。この種の測定装置においては、検体物質や試料等の液体を吸排するために、分注装置が用いられている。 The measurement of the interaction between the sample substance to be measured and the physiologically active substance has been conventionally performed. In this type of measuring device, a dispensing device is used for sucking and discharging liquids such as specimen substances and samples.
分注装置は、一般に、液体を吸排するためのノズルの先端に、ピペットチップを着脱可能に構成されたものが用いられている。 In general, a dispensing device is used in which a pipette tip is detachable at the tip of a nozzle for sucking and discharging liquid.
従来、ピペットチップが着脱可能に構成された分注装置において、ノズルの先端におけるピペットチップの有無を検出し、チップが脱落した場合には装置を停止させて警告を発することが提案されている(特許文献1参照)。
しかしながら、特許文献1に記載の技術では、チップが脱落すると、動作状態にかかわらず装置が停止されてしまい、測定が進まない、という問題点があった。
However, the technique described in
本発明は上記問題点を考慮してなされたものであり、分注装置に異常が発生した場合でも、動作状態によっては測定を続行することができる測定装置を提供することを目的とする。 The present invention has been made in consideration of the above problems, and an object of the present invention is to provide a measuring apparatus capable of continuing the measurement depending on the operation state even when an abnormality occurs in the dispensing apparatus.
上記課題を解決するために、請求項1記載の発明は、検体物質と試料との間の相互作用を測定する測定装置であって、液体を吸排可能なノズルと、前記ノズルの先端に着脱可能なピペットチップと、複数の前記ノズルが設けられ、水平方向及び鉛直方向の少なくとも一方に移動可能なヘッド部と、前記ヘッド部に設けられ、各ノズルの先端における前記ピペットチップの有無を検出する検出手段と、前記検出手段による検出タイミングにおける前記ノズル及び前記ヘッド部の動作状態に基づいて、前記検出手段による検出結果が異常であるか否かを前記各ノズル毎に判定する判定手段と、前記判定手段により異常であると判定された場合に、前記動作状態に基づいて実行すべき処理を選択する選択手段と、を備えている。
In order to solve the above-mentioned problem, the invention according to
請求項1記載の発明によれば、液体を吸排可能なノズルが設けられたヘッド部を、水平方向及び鉛直方向の少なくとも一方に移動させることにより、ノズルにより液体を分注するに際し、ノズルの先端に着脱可能なピペットチップをヘッド部に設けられた検出手段により検出し、検出タイミングにおける前記ノズル及び前記ヘッド部の動作状態に基づいて、前記検出手段による検出結果が異常であるか否かを前記各ノズル毎に判定し、異常であると判定された場合に、前記動作状態に基づいて実行すべき処理を選択するようにしているので、分注装置に異常が発生した場合でも、動作状態によっては測定を続行することができる。 According to the first aspect of the invention, when the liquid is dispensed by the nozzle by moving the head portion provided with the nozzle capable of sucking and discharging the liquid in at least one of the horizontal direction and the vertical direction, the tip of the nozzle A pipette tip that is attachable to and detachable from the head portion is detected by a detection means, and whether or not the detection result by the detection means is abnormal is determined based on the operation state of the nozzle and the head portion at a detection timing. Since it is determined for each nozzle and when it is determined that there is an abnormality, the process to be executed is selected based on the operation state, so even if an abnormality occurs in the dispensing device, depending on the operation state Can continue the measurement.
本発明は、請求項2記載の発明のように、前記選択手段において、前記判定手段により異常であると判定されたノズルを用いて測定された測定データに、異常が発生した旨を示す情報を付加する付加処理を選択可能に構成することもできる。
According to the present invention, information indicating that an abnormality has occurred in the measurement data measured using the nozzle determined to be abnormal by the determination unit in the selection unit, as in the invention of
また、請求項3記載の発明のように、前記選択手段において、前記判定手段により異常であると判定されたノズルの吸排動作を禁止する禁止処理を選択可能に構成することもできる。 According to a third aspect of the present invention, the selection unit can be configured to select a prohibition process for prohibiting the intake / exhaust operation of the nozzle determined to be abnormal by the determination unit.
本発明によれば、分注装置に異常が発生した場合でも、動作状態に応じて測定を続行することができる。 According to the present invention, even when an abnormality occurs in the dispensing apparatus, measurement can be continued according to the operating state.
以下、図面を参照しながら本発明の実施形態について説明する。 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described with reference to the drawings.
本発明に係る測定装置としてのバイオセンサー10は、金属膜の表面に発生する表面プラズモン共鳴を利用して、タンパクTaと試料Aとの相互作用を測定する、いわゆる表面プラズモンセンサーである。本発明に係る測定スティック上にタンパクTaを固定し、このタンパクTaへ試料Aを供給して信号変化を検出することにより、相互作用を測定する。
The
図1〜図3に示すように、バイオセンサー10は、分注ヘッド20、測定部30、試料ストック部40、ピペットチップストック部42、バッファストック部44、冷蔵部46、測定スティックストック部48及びラジエータ60を備えている。
As shown in FIGS. 1 to 3, the
ラジエータ60は、金属製の薄板が積層されて内部に流路が構成されており、流路に温調水を流して、温調水と筐体内の空気との熱交換を行っている。ラジエータ60には、ラジエータ送風ファン62が設けられている。ラジエータ送風ファン62により、ラジエータ60で熱交換された空気が、筐体内部へ送り込まれる。ラジエータ60には、循環ホース66が連結されている。これにより、筐体内部の温度が調整される。
In the
試料ストック部40は、試料積層部40A及び試料セット部40Bで構成されている。試料積層部40Aには、個々のセルに各々異なるアナライト溶液をストックする試料プレート40Pが、Z方向に積層されて収容されている。試料セット部40Bには、1枚の試料プレート40Pが、図示しない搬送機構により試料積層部40Aから搬送されてセットされる。
The
ピペットチップストック部42は、ピペットチップ積層部42A及びピペットチップセット部42Bで構成されている。ピペットチップ積層部42Aには、複数のピペットチップを保持するピペットチップストッカー42Pが、Z方向(鉛直方向)に積層されて収容されている。ピペットチップセット部42Bには、1枚のピペットチップストッカー42Pが、図示しない搬送機構によりピペットチップ積層部42Aから搬送されてセットされる。
The pipette
バッファストック部44は、ボトル収容部44A及びバッファ供給部44Bで構成されている。ボトル収容部44Aには、バッファ液が貯留された複数本のボトル44Cが収容されている。バッファ供給部44Bには、バッファプレート44Pがセットされている。バッファプレート44Pは、複数筋に区画されており、各々の区画には濃度の異なるバッファ液が貯留されている。また、バッファプレート44Pの上部には、分注ヘッド20のアクセス時にピペットチップCPが挿入される孔Hが構成されている。バッファプレート44Pへは、ホース44Hによりボトル44Cからバッファ液が供給される。
The
バッファ供給部44Bの隣には、補正用プレート45が配置され、その隣に冷蔵部46が配置されている。補正用プレート45は、バッファ液の濃度調整を行うためのプレートであり、マトリクス状に複数セルが構成されている。冷蔵部46には、冷蔵の必要な試料が配置される。冷蔵部は低温とされており、この上で試料は低温状態に保たれる。
A
測定スティックストック部48には、測定スティック収容プレート48Pがセットされている。測定スティック収容プレート48Pには、測定チップとしての測定スティック50が複数本収納されている。
In the measurement
測定スティックストック部48と測定部30との間には、測定スティック搬送機構49が備えられている。測定スティック搬送機構49は、測定スティック50を両側から挟み込んで保持する保持アーム49A、回転により保持アーム49AをY方向に移動させるボールねじ49B、Y方向に配置され、測定スティック50が載せられる搬送用レール49C、を含んで構成されている。測定の際には、1本の測定スティック50が測定スティック搬送機構49により測定スティック収容プレート48Pから搬送用レール49C上に載せられ、保持アーム49Aにより挟持されつつ測定部30へ移動してセットされる。
A measurement
測定スティック50は、図4及び図5に示すように、誘電体ブロック52、流路部材54、及び、保持部材56、で構成されている。
As shown in FIGS. 4 and 5, the
誘電体ブロック52は、光ビームに対して透明な透明樹脂等で構成されており、断面が台形の棒状とされたプリズム部52A、及び、プリズム部52Aの両端部にプリズム部52Aと一体的に形成された被保持部52Bを備えている。
The
プリズム部52Aの互いに平行な2面の内の広い側の測定面には、金属膜57が形成されている。金属膜57の表面には、タンパクTaを金属膜57上に固定化するための、リンカー層57Aが形成されている。このリンカー層57A上にタンパクTaが固定される。
A
この誘電体ブロック52は、いわゆるプリズムとして機能し、バイオセンサー10での測定の際には、プリズム部52Aの対向する互いに平行でない2つの側面の内の一方から光ビームが入射され、他方から金属膜57との界面で全反射された光ビームが出射される。
The
プリズム部52Aの両側面には、上側の端辺に沿って保持部材56と係合される係合凸部52Cが形成されている。また、プリズム部52Aの下側には、側端辺に沿って搬送用レール49Cと係合されるフランジ部52Dが形成されている。
Engaging
流路部材54は、図5に示すように、6個のベース部材54Aを備えている。ベース部材54Aの各々には4本の円筒部材54Bが立設されている。ベース部材54Aは、3個のベース部材54A毎に、立設された円筒部材54Bのうちの1本の上部が連結部材54Dによって連結されている。流路部材54は、軟質で弾性変形可能な材料、例えば非晶質ポリオフィレンエラストマーで構成することができる。弾性変形可能な材料で構成することにより、誘電体ブロック52との密着性を高め、誘電体ブロック52との間に構成される液体流路55の密閉性を確保することができる。
As shown in FIG. 5, the
保持部材56は、長尺とされ、上面部材56A及び2枚の側面板56Bが蓋状に構成された形状とされている。側面板56Bには、誘電体ブロック52の係合凸部52Cと係合される係合孔56C、及び、上記光ビームの光路に対応する部分に窓56Dが形成されている。保持部材56は、係合孔56Cと係合凸部52Cとが係合されて、誘電体ブロック52に取り付けられる。流路部材54は、保持部材56と一体成形されており、保持部材56と誘電体ブロック52の間に配置される。上面部材56Aには、流路部材54の円筒部材54Bに対応する位置に、受部59が形成されている。受部59は略円筒状とされている。
The
ベース部材54Aには、図6及び図7に示すように、底面側に略S字状の2本の流路溝54Cが形成されている。ベース部材54Aは、底面が誘電体ブロック52の測定面(上面)と密着されることにより、流路溝54Cと誘電体ブロック52の測定面との間に構成される空間と前記中空部とで、液体流路55が構成される。1個のベース部材54Aには、2本の液体流路55が構成される。
As shown in FIGS. 6 and 7, the
なお、流路部材54は、不図示の測定スティック押さえ部材によって誘電体ブロック52に押圧されることにより誘電体ブロック52に密着させられるので、液体流路55の密閉性が確保される。
In addition, since the
また、流路溝54Cの端部の各々は、円筒部材54Bの中空部と1対1に連通されている。これにより、図7に示すように、各液体流路55の一端には、当該液体流路55に試料を供給する供給口53Aが、他端には、当該液体流路55から試料を排出させるための排出口53Bが、それぞれ形成される。
Each of the end portions of the flow channel 54C communicates with the hollow portion of the
ここで、1の流路部材により形成される2本の液体流路55のうち、1本は測定流路55Aとして用いられ、他の1本は参照流路55Rとして用いられる。測定流路55Aの金属膜57上(リンカー層57A上)にはタンパクTaが固定され、参照流路55Rの金属膜57上(リンカー層57A上)にはタンパクTaが固定されない状態で測定が行われる。
Here, of the two
測定流路55A及び参照流路55Rには、図6に示すように、各々光ビームL1、L2が入射される。
As shown in FIG. 6, light beams L1 and L2 are incident on the
光ビームL1、L2は、図7に示すように、ベース部材54Aの中心線M上に配置されるS字の屈曲部分に照射される。以下、測定流路55Aにおける光ビームL1の照射領域を測定領域E1、参照流路55Rにおける光ビームL2の照射領域を参照領域E2という。参照領域E2は、タンパクTaの固定された測定領域E1から得られるデータを補正するための測定を行う領域である。
As shown in FIG. 7, the light beams L1 and L2 are applied to an S-shaped bent portion arranged on the center line M of the
図8には、測定部30の構成が示されている。同図に示されるように、測定部30は、光学定盤32、光出射部34、受光部36を含んで構成されている。なお、同図では、測定スティック50の誘電体ブロック52と流路部材54以外の部材は省略されている。
FIG. 8 shows the configuration of the
光学定盤32には、側方向から見て、上部中央の水平平面で構成される定盤レール部32A、定盤レール部32Aから離れる方向に向かって低くなる出射傾斜部32B、定盤レール部32Aを挟んで出射傾斜部32Bと逆側に配置される受光傾斜部32Cが形成されている。定盤レール部32Aには、Y方向沿って測定スティック50がセットされる。光学定盤32の出射傾斜部32Bには、測定スティック50へ向かって光ビームL1、L2を出射する光出射部34が設置されている。また、受光傾斜部32Cには、受光部36が設置されている。
The
光出射部34には、光源34A、レンズユニット34Bが備えられている。また、受光部36には、レンズユニット36A、CCD36Bが備えられている。光源34Aは全体の動作を制御するための制御部70と接続され、CCD36Bは信号処理部38及び制御部70と接続されている。
The
光源34Aからは、発散状態の光ビームLが出射される。光ビームLは、レンズユニット34Bを介して、2本の光ビームL1、L2となり、光学定盤32上に配置された誘電体ブロック52の一対の測定領域E1と参照領域E2に入射される。測定領域E1及び参照領域E2において、光ビームL1、L2は、金属膜57と誘電体ブロック52との界面に対して種々の入射角成分を含み、かつ全反射角以上の角度で入射される。光ビームL1、L2は、誘電体ブロック52と金属膜57との界面で全反射される。全反射された光ビームL1、L2も、種々の反射角成分をもって反射される。この全反射された光ビームL1、L2は、レンズユニット36Aを経てCCD36Bで受光されて、各々光電変換され、光検出信号が信号処理部38へ出力される。信号処理部38では、入力された光検出信号に基づいて所定の処理が行なわれ、測定領域E1及び参照領域E2での屈折率変化データが求められる。
A divergent light beam L is emitted from the
ここでの屈折率変化データは、全反射された光ビームL1、L2の暗線位置に基づいて求められるものである。金属膜57の界面に、特定の入射角で入射した光ビームL1、L2は、金属膜57とタンパクTaとの界面に表面プラズモンを励起させ、これにより、この入射角で入射した光ビームL1、L2の反射光の強度が鋭く低下して暗線として観察される。この暗線となる光ビームL1、L2の入射角が全反射減衰角θSPであり、タンパクTaと試料Aとの反応に応じた全反射減衰角θSPの変化が、屈折率変化データとなる。屈折率変化データが制御部70へ出力され、タンパクTaと試料Aとの反応が測定される。
The refractive index change data here is obtained based on the dark line positions of the totally reflected light beams L1 and L2. The light beams L1 and L2 incident on the interface of the
図9には、分注ヘッド20の構成が示されている。同図に示されるように、分注ヘッド20には、12本の分注管20Aが備えられている。分注管20Aは、X方向と直交する矢印Y方向に沿って1列に配置されている。分注管20Aは、隣り合う2本で一対とされ、液体流路55の供給口53A及び排出口53Bにそれぞれ1本ずつ対応させて使用される。また、一対の液体流路55A、55Rには、共通の分注管20Aを用いる。
FIG. 9 shows the configuration of the dispensing
また、各分注管20Aの先端は、ピペットチップCPが着脱可能に構成されている。分注管20Aに取り付けられたピペットチップCPは、必要に応じて交換される。
Further, the tip of each dispensing
分注ヘッド20は、図1及び図3に示すように、水平駆動機構22により矢印X方向に移動可能とされている。水平駆動機構22は、ボールねじ22A、モータ22B、ガイドレール22Cにより構成されている。ボールねじ22A及びガイドレール22Cは、X方向に配置されている。ガイドレール22Cは平行に2本配置され、そのうちの1本はボールねじ22Aの下側に所定間隔離れて配置されている。分注ヘッド20は、ボールねじ22Aの回転により、ガイドレール22Cに沿ってX方向に移動される。このX方向移動により、分注ヘッド20は、ピペットチップセット部42B、試料セット部40B、バッファ供給部44B、冷蔵部46及び測定部30に対向する位置に移動可能に構成されている。
As shown in FIGS. 1 and 3, the dispensing
また、図9に示されるように、分注ヘッド20には、分注ヘッド20を矢印Z方向に移動させる鉛直駆動機構24が設けられている。同図に示されるように、鉛直駆動機構24は、モータ24A及びZ方向に配置された駆動軸24Bを含んで構成され、分注ヘッド20をZ方向に移動させる。このZ方向移動により、分注ヘッド20は、ピペットチップセット部42Bにセットされたピペットチップストッカー42P、試料セット部40Bにセットされた試料プレート40P、バッファ供給部44Bにセットされたバッファプレート44P及び測定部30にセットされた測定スティック50にアクセス可能となっている。
Further, as shown in FIG. 9, the dispensing
さらに、分注ヘッド20は、12本の分注管20Aが固定される固定基部20Bと、その外周部に設けられた被覆部材20Cと、被覆部材20CのX方向で対向する両面に取り付けられた一対の支持板80A、80Bと、を含んで構成されている。
Furthermore, the dispensing
被覆部材20Cは、内側に不図示の留め部材等が設けられており、固定基部20Bに着脱可能に固定されている。このため、被覆部材20Cは、通常時は固定基部20Bと一体的にX方向及びZ方向に移動される。
The covering member 20C is provided with a fastening member (not shown) on the inner side, and is detachably fixed to the fixed
また、被覆部材20Cは、Y方向両端面に、一対の支持部材76が突設されている。この支持部材76は、それぞれ同図に示す一対のストッパ78の2本のバー78Aに挟持されるようになっている。
The covering member 20C has a pair of
なお、一対のストッパ78は、Z方向位置及びY方向位置が固定とされており、分注ヘッド20と共にガイドレール22C上をX方向に移動される。また、ストッパ78の軸78BはX方向に伸縮可能に構成されている。これにより、支持部材78のZ方向位置がストッパ78の配設位置にある場合に軸78Bが伸長すると、2本のバー78Aにより支持部材76が挟持される。
The pair of
図10に示されるように、ストッパ78の2本のバー78Aにより支持部材76が挟持されると、Z方向移動が禁止される。この被覆部材20CのZ方向移動が禁止された状態でさらにモータ24Aが駆動されると、被覆部材20Cの内側に設けられた留め部材による固定基部20Bへの固定が解除されて固定基部20BだけがZ方向に移動する。
As shown in FIG. 10, when the
なお、被覆部材20Cの固定基部20Bへの固定が解除されてストッパ78により支持部材78が挟持された状態においてモータ24Aが駆動され、固定基部20Bが被覆部材20Cに近づく方向に移動されると、被覆部材20Cは再び固定基部20Bに固定される。また、ストッパ78による被覆部材20Cの移動禁止は、被覆部材20Cが固定基部20Bに固定された状態で解除される。
When the fixing of the covering member 20C to the fixed
図11に示されるように、分注ヘッド20には、吸排駆動部26が接続される。吸排駆動部26は、第1ポンプ27、第2ポンプ28を備えている。第1ポンプ27及び第2ポンプ28は、前述の一対の分注管20Aに各々対応して設けられている。第1ポンプ27は、シリンジポンプで構成されており、第1シリンダ27A、第1ピストン27B、及び、第1ピストン27Bを駆動させる第1モータ27Cを備えている。第1シリンダ27Aは、配管27Hを介して分注ヘッド20と接続されている。また、第2ポンプ28も、シリンジポンプで構成されており、第2シリンダ28A、第2ピストン28B、及び、第2ピストン28Bを駆動させる第2モータ28Cを備えている。第2シリンダ28Aは、配管28Hを介して分注ヘッド20と接続されている。
As shown in FIG. 11, a suction /
試料やバッファ液などの液体の供給時には、分注ヘッド20を、冷蔵部46、試料セット部40A、バッファ供給部44B上へ移動させ、一対の分注管20Aの一方(計6本)に取り付けられたピペットチップCPで試料やバッファ液を吸引する。このときの吸引量は、一対の液体流路55A、55Rに供給するため、液体流路2本分の量である。そして、試料やバッファ液を吸引した6本の分注管20A側のピペットチップCPを、測定スティック50の測定流路55A側の供給口53Aに挿入すると共に、他方の列の6本の分注管20Aに取り付けられたピペットチップCPを測定流55Aの排出口53Bに挿入する。そして、供給口53A側の分注管20Aから半量の液体を吐出すると共に、排出口53B側の分注管20Aで液体を吸入することにより液体の供給が行われる。続いて、参照流路55R側へも、同様にしてピペットチップCPの残り半量の液体が供給される。
When supplying a liquid such as a sample or a buffer solution, the dispensing
ここで、図12に示されるように、分注ヘッド20の被覆部材20Cに取り付けられた一対の支持板80には、一方の支持板80Aには光源としてのLED82が、他方の支持板80Bには受光した光を電気信号に光電変換するフォトダイオード84が、1つの分注管20Aに対してそれぞれ1つずつ設けられている。同図に示されるように、LED82とフォトダイオード84は、分注管20Aの取り付け位置の中心Cを通る直線上に配設されている。
Here, as shown in FIG. 12, the pair of
すなわち、図13(A)に示されるように、LED82とフォトダイオード84の間に光を遮るものがない状態では、LED82が発光させた場合、フォトダイオード84の受光光量が著しく増加する。
That is, as shown in FIG. 13A, in a state where there is no light blocking between the
一方、LED82とフォトダイオード84の間に、同図(B)に示されるように、分注管20Aに装着されたピペットチップCPが存在する場合や、同図(C)に示されるように分注管20Aが存在する場合には、LED82を発光させてもフォトダイオード84による受光光量の増加量に著しい変化は見られない。
On the other hand, when the pipette tip CP attached to the dispensing
本実施の形態では、このLED82及びフォトダイオード84を用いて、ピペットチップCPの装着、取り外し、ピペットチップCPを用いたバッファ液や試料の吸引及び流路への注入等の分注ヘッド20による処理を行う際に、分注管20Aの先端におけるピペットチップCPの有無を検知するようにしている。
In the present embodiment, the
図14に示されるように、支持板80Aと支持板80Bとの間の距離をL、支持板80Aと分注管20Aの取り付け位置中心Cとの間の距離をL1、支持板80Bとフォトダイオード84の間の距離をL2とすると、L,L1及びL2との関係は、以下の(1)式を満たすように設定することが好ましい。
As shown in FIG. 14, the distance between the
L1<1/2・L ・・・ (1)
図15には、Lを、30mm、40mm、50mm、60mm、70mm、80mm、90mm、100mmとした場合に、それぞれL1を変化させたときのピペットチップによる遮光光量の測定結果が示されている。
L1 <1/2 · L (1)
FIG. 15 shows the measurement results of the amount of light shielded by the pipette tip when L is changed when L is 30 mm, 40 mm, 50 mm, 60 mm, 70 mm, 80 mm, 90 mm, and 100 mm.
この測定結果は、ポリプロピレンを用いて中空の円錐状に成形された半透明のピペットチップCPを用い、LED82として東芝LEDランプInAlGaP赤色発光TLSH160(F)を用い、フォトダイオード84として東芝フォトICシリコンエピタキシャルプレーナTPS855(F)を用いた場合のものである。
This measurement result was obtained by using a semi-transparent pipette chip CP formed into a hollow conical shape using polypropylene, using a Toshiba LED lamp InAlGaP red light emitting TLSH 160 (F) as the
なお、LEDランプの輝度は平均4500mcdであるが、輝度を6000mcdにしても、3000mcdにしても、同様の結果が得られた。 ただし、実際に装置に搭載する場合には、受光素子が飽和しない範囲とすれば問題ない。 The average brightness of the LED lamp is 4500 mcd, but the same result was obtained when the brightness was 6000 mcd or 3000 mcd. However, when it is actually mounted on the apparatus, there is no problem if the light receiving element is in a range that does not saturate.
また、フォトICの受光面は0.35mm四方であり、波長λは、LEDランプの特性に合わせ、感度ピークが同じ範囲にあるもの(λ=630nm)を選定した。 The light receiving surface of the photo IC is 0.35 mm square, and a wavelength λ having a sensitivity peak in the same range (λ = 630 nm) was selected in accordance with the characteristics of the LED lamp.
同図に示されるように、L1を長くするほど、2次曲線的に遮光光量が減っていく(受光光量が増加していく)傾向にある。 As shown in the figure, as the length L1 is increased, the amount of light shielded tends to decrease (the amount of received light increases) in a quadratic curve.
これは、ピペットチップCPが光源から近いほど、ピペットチップCPによる光源からの光の散乱効果が大きく、L1を変化させることにより散乱光の影響に顕著な差異がみられるためである。 This is because the closer the pipette tip CP is to the light source, the greater the effect of scattering light from the light source by the pipette tip CP, and a significant difference is seen in the influence of scattered light by changing L1.
また、図14に示すように、L1が短いほど受光面に係るピペットチップCPの影86が大きくなる事象が観測された。このことにより、L1が短いほど光軸のアライメントの精度を厳密に管理しなくてもよいという効果もある。
Further, as shown in FIG. 14, an event was observed in which the
ここで、図15に示す測定においては、Lを30mm以下とした場合について測定を行っていないが、LED、フォトダイオード、ピペットチップの大きさや、分注管20Aの駆動スペースを考慮すると、Lを30mm以下とすることは困難であったためである。また、Lを60mm以上とすることは実際の装置構成上、想定しにくいため、Lを100mmまでについて測定した。
Here, in the measurement shown in FIG. 15, the measurement is not performed when L is set to 30 mm or less. However, considering the size of the LED, the photodiode, the pipette tip, and the driving space of the dispensing
図16には、分注ヘッド20の動作制御に関する機能ブロック図が示されている。同図に示されるように、制御部70には、入力部72及び表示部74(何れも図1乃至図3では図示を省略)が接続されている。
FIG. 16 is a functional block diagram related to the operation control of the dispensing
制御部70では、入力部72を介してオペレータにより入力されたバイオセンサ10に対する動作指示に応じた流路への試料やバッファ液の注入、屈折率データの取得、解析等を含む測定処理が実行される。また、制御部70では、表示部74へのバイオセンサ10における動作状態や測定結果等の表示が実行される。
In the
なお、入力部72及び表示部74は、バイオセンサ10の筐体に取り付けられた構成でもよいし、パーソナルコンピュータのように一体的に構成されたものをバイオセンサ10に接続した構成でもよい。
Note that the
また、同図に示されるように、分注ヘッド20をX方向移動させるためのモータ22B、Z方向移動させるためのモータ24A、第1モータ27C、第2モータ28C、LED82及びフォトダイオード84は、上記制御部70と接続されている。
As shown in the figure, the
制御部70では、測定処理を実行するにあたり、適宜分注ヘッド20のX方向及びZ方向への移動制御を主とした分注ヘッド動作制御処理が実行される。
In executing the measurement process, the
この分注ヘッド動作制御処理に伴い、制御部70では、LED82の点灯/消灯、フォトダイオード84による電荷の読み出しを制御して分注管20Aの先端におけるピペットチップCPの有無を検出するチップ検出処理が実行される。
Along with this dispensing head operation control process, the
さらに、制御部70では、バイオセンサ10の電源投入時やメンテナンス時等に、各分注管20Aに対応して設けられたLED82及びフォトダイオード84の動作チェックが行われる。分注管20Aが図13(A)に示されるような位置にある状態でLED82の発光及びフォトダイオード84による受光を行った後、分注管20Aを図13(C)に示される位置まで移動させてLED82の発光及びフォトダイオード84による受光を行い、これらの受光光量の差分が所定量以上である場合に正常に動作していると認識する。
Further, the
ここで、12本の分注管20Aに対応するLED82を全て同時に点灯させると、1つのフォトダイオード84で複数のLED82の発光光を受光してしまい(図12参照)、ピペットチップCPの有無を正確に検出することができない。
Here, if all the
そこで、図17に示されるように、制御部70では、LED82を1つずつ所定時間点灯させるようにしている。
Therefore, as shown in FIG. 17, in the
また、同図に示されるように、フォトダイオード84における受光光量は、LEDの点灯開始時には安定しないことが想定されるので、LED82の点灯を開始してから所定時間経過後にフォトダイオード84に蓄積された電荷を一旦読み出しておき、LED82を消灯した時点で再び蓄積された電荷を読み出す。このとき読み出した電荷に応じた電圧に基づいてチップの有無を検知する。
Also, as shown in the figure, the amount of light received by the
なお、制御部70では、LED82及びフォトダイオード84について、それぞれ1〜12の識別符号Nを用いて識別し、それぞれの点灯状態又は蓄積された電荷の読み出しタイミングを制御している。
Note that the
次に、本実施形態での液体流路55の形成について説明する。
Next, the formation of the
測定スティック50は、測定スティック搬送機構49により搬送用レール49Cに沿って測定部30まで搬送され、定盤レール部32A上に載置される。図示しないセンサにより測定スティック50が定盤レール部32A上に載置されたことが検知されると、スライドベアリング81Cが上側部33Aから下側部33Bへ移動し、ブロック押さえ81の爪81Dで誘電体ブロック52のフランジ部52Dが保持される。このようにして、液体流路55が形成される。その後、通常の測定手順で液体の供給及び光ビームの照射が行われて、屈折率変化データが取得される。
The
図18には、制御部70により実行される分注ヘッド動作制御処理の流れが概略的に示されている。以下、同図を参照して、本実施の形態に係る分注ヘッド20の動作制御処理を実行する。
FIG. 18 schematically shows the flow of the dispensing head operation control process executed by the
まず、ステップ100ではピペットチップCPを分注管20Aの先端に装着する。具体的には、モータ22Bを駆動してピペットチップセット部42Bの配設位置に対向する位置まで分注ヘッド20をX方向に移動させる。
First, in
その後、モータ24Bを駆動して分注ヘッド20をZ軸方向に下降移動させ、ピペットチップセット部40Bにセットされたピペットチップストッカー42Pにセットされたピペットチップをピペットチップストッカー42Pに押し付けるようにして、分注管20AにピペットチップCPを装着する。
Thereafter, the
そして、ピペットチップCPが装着されると、再びモータ24Bを駆動して分注ヘッド20をZ軸方向に上昇移動させる。
When the pipette tip CP is mounted, the
このとき、後述するチップ検出処理を実行する。チップ検出処理を行う際には、まず、分注ヘッド20をストッパ78の配設位置まで上昇させ、モータ24Bの駆動を一旦停止する。次に、ストッパ78により支持部材76を挟持し、被覆部材20Cの移動を禁止する。この状態で更にモータ24Bを駆動して、被覆部材20Cに取り付けられたLED82及びフォトダイオードとピペットチップとの位置関係が図13(B)に示すようになるまで、固定基部20Bのみを上昇移動させる。
At this time, a chip detection process to be described later is executed. When performing the chip detection process, first, the dispensing
この状態でチップ検出処理を実行し、チップ検出処理の実行後は、モータ24Bを駆動してストッパ78の配設位置まで固定基部20Bを下降移動させ、移動が禁止されている被覆部20Cを再び固定基部20Bと一体化させる。
In this state, the chip detection process is executed. After the chip detection process is executed, the
次のステップ102では、ピペットチップCP内部に、液体流路55に注入するためのバッファ又は試料を吸引する。なお、バッファを吸引するか、試料を吸引するかは、予め入力部72を介してオペレータにより入力されたバイオセンサ10に対する動作指示に応じて決められる。
In the
このバッファ又は試料の吸引は、ステップ100におけるピペットチップの装着時と同様に、モータ22B及びモータ24Bの駆動により分注ヘッド20をX方向及びZ方向に移動させ、ピペットチップCPをバッファプレート44Pの孔H又は試料プレート40Pのセル内のバッファ又は試料を吸引可能な位置で待機させる。
The buffer or sample is aspirated by moving the dispensing
そして、分注ヘッド20を待機させた状態で、各吸排機構26の第1モータ27Cを駆動して第1ピストン27Bを作動させ、液体流路55の供給口53Aに対応する分注管20AのピペットチップCP内にバッファ又は試料を吸引する。その後、再びモータ24Bを駆動して分注ヘッド20をZ軸方向に上昇移動させる。
Then, with the dispensing
この吸引処理の終了後にも、上述したように分注ヘッド20及びストッパ78を用いて被覆部材20Cに取り付けられたLED82及びフォトダイオードとピペットチップCPとの位置関係が図13(B)に示すようになるまで、固定基部20Bのみを上昇移動させ、チップ検出処理を実行する。また、チップ検出処理の実行後は、モータ24Bを駆動してストッパ78の配設位置まで固定基部20Bを下降移動させ、移動が禁止されている被覆部20Cを再び固定基部20Bと一体化させる。
Even after the completion of the suction process, the positional relationship between the
次のステップ104では、ピペットチップCP内部に吸引した液体を液体流路55に注入する。液体流路55への液体の注入時は、モータ22B及びモータ24Bの駆動により分注ヘッド20をX方向及びZ方向に移動させ、ピペットチップCPの先端を測定スティック50の供給口53A及び排出口53Bに挿入した状態で待機させる。
In the
そして、分注ヘッド20を待機させた状態で、各吸排機構26の第1モータ27C及び第2モータ28Cをそれぞれ駆動して、液体流路55の供給口53Aに対応する分注管20AのピペットチップCP内のバッファ又は試料を液体流路55に注入すると共に、排出口53Bに対応する分注管20AのピペットチップCP内に、液体流路55内に充填されていた液体を吸引する。その後、再びモータ24Bを駆動して分注ヘッド20をZ軸方向に上昇移動させる。
Then, with the dispensing
なお、この液体の注入にあたり、注入前と、注入後にそれぞれ上述したように分注ヘッド20及びストッパ78を用いて被覆部材20Cに取り付けられたLED82及びフォトダイオードとピペットチップCPとの位置関係が図13(B)に示すようになるまで、固定基部20Bのみを上昇移動させ、チップ検出処理を実行する。また、チップ検出処理の実行後は、モータ24Bを駆動してストッパ78の配設位置まで固定基部20Bを下降移動させ、移動が禁止されている被覆部20Cを再び固定基部20Bと一体化させる。
In this liquid injection, the positional relationship between the
次のステップ106では、ピペットチップCPを交換するか否かを判定し、当該判定が否定判定となった場合は、再びステップ102に戻る。 In the next step 106, it is determined whether or not the pipette tip CP is to be replaced. If the determination is negative, the process returns to step 102 again.
一方、ステップ106で肯定判定となった場合はステップ108に移行して、不図示のチップ外し機構によりピペットチップCPを取り外し、次のステップ109に移行する。
On the other hand, if an affirmative determination is made in step 106, the process proceeds to step 108, the pipette tip CP is removed by a chip removal mechanism (not shown), and the process proceeds to the
なお、このステップ108の処理においても、ピペットチップCPの取り外し後に上述したように分注ヘッド20及びストッパ78を用いて被覆部材20Cに取り付けられたLED82及びフォトダイオードとピペットチップCPとの位置関係が図13(B)に示すようになるまで、固定基部20Bのみを上昇移動させ、チップ検出処理を実行する。また、チップ検出処理の実行後は、モータ24Bを駆動してストッパ78の配設位置まで固定基部20Bを下降移動させ、移動が禁止されている被覆部20Cを再び固定基部20Bと一体化させる。
Even in the processing of
ステップ109では、本分注ヘッド動作制御処理を終了するか否かを判定し、測定の動作指示に基づく全ての試料等の液体流路55への注入が完了していない場合は当該判定が否定判定となり、再びステップ100に戻る。
In
また、ステップ109で肯定判定となった場合は、本分注ヘッド動作制御処理を終了する。
If the determination in
図19には、上記分注ヘッド動作制御処理において実行されるチップ検出処理の流れが示されている。以下、同図を参照して、本実施の形態に係るチップ検出処理について説明する。なお、同図に示すチップ検出処理は、分注ヘッド20及びストッパ78を用いて被覆部材20Cに取り付けられたLED82及びフォトダイオードとピペットチップCPとの位置関係が図13(B)に示すようになるまで、固定基部20Bのみを上昇移動させた状態で実行される。
FIG. 19 shows the flow of the chip detection process executed in the dispensing head operation control process. Hereinafter, the chip detection processing according to the present embodiment will be described with reference to FIG. In the chip detection process shown in FIG. 13, the positional relationship between the
まず、ステップ110では、識別符号Nに1をセットし、次のステップ112では、N番目のLED82を点灯させる。
First, at
次のステップ114では、所定時間の経過待ちを行い、次のステップ116では、N番目のフォトダイオード84に蓄積された電荷を読み出した後に、ステップ118に移行する。
In the
ステップ118では、測定時間の経過待ちを行い、次のステップ120では、再びN番目のフォトダイオードに蓄積された電荷の読み出し、その後にステップ122に移行する。
In
次のステップ122では、読み出した電荷に応じた電圧値Vが予め設定された閾値Sよりも小さいか否かを判定し、当該判定が肯定判定となった場合はピペットチップCPが分注管20Aに装着されているものと判断し、ステップ124に移行して、N番目の分注管20Aの検出結果として、チップが装着されていることを記憶する。
In the
一方、ステップ122で否定判定とされた場合には、N番目の分注管20AにピペットチップCPが装着されていないものと判断し、ステップ126に移行して、N番目の分注管20Aの検出結果として、チップが装着されていないことを記憶する。
On the other hand, if a negative determination is made in
次のステップ128では、N番目のLED82を消灯させ、その後にステップ130に移行して、Nをインクリメントした後、ステップ132に移行してNが12よりも大きいか否かを判定する。当該判定が否定判定となった場合は、まだ全てのLED82の点灯及び対応するフォトダイオード84による光量検出が終了していないものと判断して、再びステップ112に戻る。
In the
一方、ステップ132で肯定判定となった場合は、全てのLED82の点灯及び対応するフォトダイオード84による光量検出が終了したものと判断して、次のステップ134に移行する。
On the other hand, if the determination in
ステップ134では、分注ヘッド20の動作状態を取得し、その後にステップ136に移行して、動作状態と各分注管20Aのチップの有無とに基づいて、異常があるか否かを判定する。
In
なお、動作状態としては、上記分注ヘッド動作制御処理における、ピペットチップ装着後、バッファ又は試料吸引後、液体流路への注入前、液体流路への注入後及びチップ取り外し後があげられる。 The operation state includes after pipette tip attachment, after buffer or sample suction, before injection into the liquid channel, after injection into the liquid channel, and after removal of the tip in the dispensing head operation control process.
また、異常であるか否かについては、ピペットチップ
ステップ136で肯定判定となった場合は、ステップ138に移行して、動作状態に応じて次の処理を決定し、その後にステップ140に移行して、決定した処理を実行した後に、本チップ検出処理を終了する。
As for whether or not it is abnormal, if an affirmative determination is made in the
一方、ステップ136で否定判定となった場合はステップ138及びステップ140の処理を実行することなく本チップ検出処理を終了する。
On the other hand, if a negative determination is made in
ここで、チップの検出結果が異常である場合の、次の処理の決定は、例えば、以下の表1に示されるように決定される。 Here, when the chip detection result is abnormal, the next process is determined as shown in Table 1 below, for example.
(1)ピペットチップ装着後のチップ検出においてチップがなかった場合は、もう一度ピペットチップの装着を実行する。このように再試行する場合には、再試行することを記憶しておき、再試行しても異常である場合には、異常部位の縮退、及び、装置全体の動作停止と警告の発信のうちの何れかを実行する。何れの処理を実行するかは、予め設定しておいてもよいし、ユーザによって選択可能としてもよい。 (1) If there is no chip in the chip detection after the pipette chip is mounted, the pipette chip is mounted again. When retrying in this way, remember to retry, and if it is abnormal even after retrying, degenerate the abnormal part and stop the operation of the entire device and issue a warning One of the above is executed. Which process is executed may be set in advance or may be selectable by the user.
なお、異常部位の縮退は、ピペットチップCPの装着状態が異常である分注管20Aとその対された分注管20Aのポンプの駆動を停止することにより実行される。
The degeneration of the abnormal part is executed by stopping the driving of the
また、異常部位の縮退を実行する場合、当該縮退した分注管20Aに対応する液体流路55の測定データは正しくないため、当該液体流路55の測定データに、縮退中である旨を示すマーキングをしておくことが好ましい。
Further, when the degeneration of the abnormal part is executed, the measurement data of the
(2)バッファ又は試料の吸引後のチップ検出においてチップがなかった場合は、装置全体の動作停止と警告の発信を実行する。 (2) If no chip is detected in the chip detection after the buffer or sample is aspirated, the operation of the entire apparatus is stopped and a warning is issued.
すなわち、この場合、バッファプレート44Pの孔H又は試料プレート40PのセルにピペットチップCPが残されたままの可能性がある。このまま処理を続行すると、残されたピペットチップCPが原因でこれ以降の処理が正常に実行できず、故障や破損が生じる場合もあるため、動作を停止して警告を発信し、残されたチップを除去してから動作停止を解除する。
That is, in this case, the pipette tip CP may remain in the hole H of the
(3)液体流路への注入前のチップ検出においてチップがなかった場合は、異常部位の縮退、及び、装置全体の動作停止と警告の発信のうちの何れかを実行する。 (3) If there is no chip in the chip detection before injection into the liquid flow path, one of the degeneration of the abnormal part, the operation stop of the entire apparatus, and the transmission of a warning is executed.
すなわち、この段階でのチップなしの結果は、分注ヘッド20の移動中に、バッファや試料を吸引したピペットチップCPが装置内に落下していることを意味している。
That is, the result of no tip at this stage means that the pipette tip CP that has sucked the buffer and the sample is dropped into the apparatus while the dispensing
この場合、チップが取り残された状態と異なり、装置の故障や破損が生じる可能性は低いことから、装置の故障や破損の防止を重要視して装置全体の動作を停止して警告を発信し、残されたチップを除去してから動作停止を解除するか、測定の効率を重要視して異常部位の縮退により、とりあえず正常な部位の測定だけを実行するか、適宜選択し得る。 In this case, unlike the state in which the chip is left behind, it is unlikely that a device failure or damage will occur. Therefore, the operation of the entire device is stopped and a warning is issued with an emphasis on prevention of device failure or damage. It is possible to appropriately select whether the operation stop is canceled after the remaining chip is removed, or only the measurement of the normal part is performed for the time being by the degeneration of the abnormal part with importance on the measurement efficiency.
(4)液体流路への注入後のチップ検出においてチップがなかった場合は、供給口53Aや排出口53Bにチップが取り残されていることを意味しており、この状態では、今回の測定結果の信頼性が低いだけでなく、次の測定は不可能であり、装置の動作を続行すると装置の故障や破損を招くので、装置全体の動作を停止して、警告を発信し、残されたチップを除去してから動作停止を解除する。
(4) If there is no chip in the chip detection after injection into the liquid channel, it means that the chip is left behind at the
(5)ピペットチップ取り外し後のチップ検出においてチップがあった場合は、もう一度ピペットチップの取り外しを実行する。このように再試行する場合には、再試行することを記憶しておき、再試行しても異常である場合には、故障や破損が生じる場合もあるため、動作を停止して警告を発信し、残されたチップを除去してから動作停止を解除する。 (5) If there is a chip in the chip detection after removing the pipette chip, the pipette chip is removed once again. When retrying in this way, remember to retry, and if it is abnormal even after retrying, failure or damage may occur, so stop the operation and issue a warning. Then, after the remaining chip is removed, the operation stop is released.
本実施形態によれば、液体を吸排可能な分注管20Aが設けられた分注ヘッド20を、X方向及びZ方向に移動させることにより、分注管20Aにより液体を分注して検体物質と試料との間の相互作用を測定するに際し、分注管20Aの先端に着脱可能なピペットチップCPの有無を分注ヘッド20に設けられたLED82及びフォトダイオード84を用いて検出し、検出タイミングにおける分注ヘッド20の動作状態に基づいて、検出結果が異常であるか否かを前記各分注管20A毎に判定し、異常であると判定された場合に、動作状態に基づいて実行すべき処理を選択するようにしているので、分注ヘッド20に異常が発生した場合でも、動作状態によっては測定を続行することができる。
According to the present embodiment, by moving the dispensing
なお、本実施形態では、測定装置として、表面プラズモンセンサーを一例として説明したが、測定装置としては、表面プラズモンセンサーに限定されるものではない。その他の例えば、水晶発振子マイクロバランス(QCM)測定技術、金のコロイド粒子から超微粒子までの機能化表面を使用した光学的測定技術など、あらゆるバイオセンサーに本発明は適用することができる。 In the present embodiment, the surface plasmon sensor is described as an example of the measuring device, but the measuring device is not limited to the surface plasmon sensor. For example, the present invention can be applied to all biosensors such as a quartz oscillator microbalance (QCM) measurement technique and an optical measurement technique using a functionalized surface from colloidal gold particles to ultrafine particles.
また、全反射減衰を利用する他のバイオセンサーとしては、漏洩モード検出器をあげることができる。漏洩モードセンサーは、誘電体と、この上に順に層設されたクラッド層と光導波層とによって構成された薄膜とからなり、この薄膜の一方の面がセンサ面となり、他方の面が光入射面となる。光入射面に全反射条件を満たすように光を入射させると、その一部が前記クラッド層を透過して前記光導波層に取り込まれる。そして、この光導波層において、導波モードが励起されると、前記光入射面における反射光が大きく減衰する。導波モードが励起される入射角は、表面プラズモン共鳴角と同様に、センサ面上の媒質の屈折率に応じて変化する。この反射光の減衰を検出することにより、前記センサ面上の反応を測定することができる。 In addition, a leaky mode detector can be used as another biosensor using total reflection attenuation. The leakage mode sensor is composed of a dielectric, a thin film composed of a clad layer and an optical waveguide layer that are sequentially layered thereon. One surface of the thin film serves as a sensor surface, and the other surface receives light. It becomes a surface. When light is incident on the light incident surface so as to satisfy the total reflection condition, a part of the light is transmitted through the cladding layer and taken into the optical waveguide layer. In this optical waveguide layer, when the waveguide mode is excited, the reflected light at the light incident surface is greatly attenuated. The incident angle at which the waveguide mode is excited varies according to the refractive index of the medium on the sensor surface, similarly to the surface plasmon resonance angle. By detecting the attenuation of the reflected light, the reaction on the sensor surface can be measured.
10 バイオセンサー
20 分注ヘッド(ヘッド部)
20A 分注管(ノズル)
20B 固定基部
20C 被覆部材
30 測定部
32A 定盤レール部
34A 光源
34 光出射部
49C 搬送用レール
50 測定スティック
52 誘電体ブロック
54 流路部材
54D 連結部材
55 液体流路
70 制御部(判定手段、選択手段)
76 支持部材
78 ストッパ
80 支持板
82 LED(検出手段)
84 フォトダイオード(検出手段)
CP ピペットチップ
10
20A dispensing pipe (nozzle)
20B Fixed base portion
76
84 Photodiode (detection means)
CP pipette tip
Claims (3)
液体を吸排可能なノズルと、
前記ノズルの先端に着脱可能なピペットチップと、
複数の前記ノズルが設けられ、水平方向及び鉛直方向の少なくとも一方に移動可能なヘッド部と、
前記ヘッド部に設けられ、各ノズルの先端における前記ピペットチップの有無を検出する検出手段と、
前記検出手段による検出タイミングにおける前記ノズル及び前記ヘッド部の動作状態に基づいて、前記検出手段による検出結果が異常であるか否かを前記各ノズル毎に判定する判定手段と、
前記判定手段により異常であると判定された場合に、前記動作状態に基づいて実行すべき処理を選択する選択手段と、
を備えた測定装置。 A measuring device for measuring an interaction between an analyte and a sample,
A nozzle capable of sucking and discharging liquid,
A pipette tip detachably attached to the tip of the nozzle;
A plurality of the nozzles, and a head unit movable in at least one of a horizontal direction and a vertical direction;
A detecting means provided in the head portion for detecting the presence or absence of the pipette tip at the tip of each nozzle;
A determination unit that determines, for each of the nozzles, whether or not a detection result by the detection unit is abnormal based on an operation state of the nozzle and the head unit at a detection timing by the detection unit;
A selection unit that selects a process to be executed based on the operation state when the determination unit determines that there is an abnormality;
Measuring device.
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