JP2008037876A - Il−6アンタゴニストを有効成分として含有する膵炎の予防又は治療剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】インターロイキン−6(IL−6)アンタゴニストを有効成分とするものであり、該アンタゴニストとして、抗gp130抗体、抗IL−6抗体、IL−6の改変体、または可溶性IL−6受容体の改変体を含有する膵炎の予防又は治療剤。該抗体は、公知の手段を用いてポリクローナル又はモノクローナル抗体として得ることができるが、特に、哺乳動物由来のモノクローナル抗体が好ましい。
【選択図】なし
Description
IL-6アンタゴニストは、IL-6の生物学的活性の伝達を阻害する物質である。これまでに、IL-6に対する抗体(抗IL-6抗体)、IL-6受容体に対する抗体(抗IL-6受容体抗体)、gp130 に対する抗体(抗gp130 抗体)、IL-6改変体、IL-6又はIL-6受容体部分ペプチド等が知られている。
しかしながら、これまでに膵炎において抗IL-6受容体抗体等のIL-6アンタゴニストを用いIL-6の生物学的活性を特異的に抑制する試みはなされておらず、抗IL-6受容体抗体等のIL-6アンタゴニストが膵炎に治療効果を示すことは知られていなかった。
すなわち、本発明は、(1)IL-6アンタゴニストを有効成分として含有する膵炎の予防又は治療剤を提供する。
本発明はまた、(2)IL-6受容体に対する抗体を有効成分として含有する膵炎の予防又は治療剤を提供する。
本発明はまた、(3)IL-6受容体に対するモノクローナル抗体を有効成分として含有する膵炎の予防又は治療剤を提供する。
本発明はまた、(5)マウスIL-6受容体に対するモノクローナル抗体を有効成分として含有する膵炎の予防又は治療剤を提供する。マウスIL-6受容体に対するモノクローナル抗体は、好ましくはMR16-1抗体である。
本発明はまた、(6)IL-6受容体に対する組換え型抗体を有効成分として含有する膵炎の予防又は治療剤を提供する。IL-6受容体に対する組換え型抗体は、好ましくはヒト抗体定常領域(C 領域)を有する。
本発明はまた、(8)ヒト型化PM-1抗体を有効成分として含有する膵炎の予防又は治療剤を提供する。
本発明はまた、(9)前記(1)〜(8)に記載のIL-6アンタゴニストを有効成分として含有する急性膵炎又は慢性膵炎の予防又は治療剤を提供する。急性膵炎又は慢性膵炎は、例えば重症膵炎又は軽症膵炎である。
本発明はまた、(10)前記(1)〜(8)に記載のIL-6アンタゴニストを有効成分として含有する膵炎における膵臓浮腫抑制剤を提供する。
本発明はさらに、(11)前記(3)〜(8)に記載のIL-6受容体に対する抗体を有効成分として含有する膵炎における膵臓浮腫抑制剤を提供する。
IL-6アンタゴニストは、IL-6によるシグナル伝達を遮断し、IL-6の生物学的活性を阻害する物質である。IL-6アンタゴニストは、好ましくはIL-6、IL-6受容体及びgp130 のいずれかの結合に対する阻害作用を有する物質である。IL-6アンタゴニストとしては、例えば抗IL-6抗体、抗IL-6受容体抗体、抗gp130 抗体、IL-6改変体、可溶性IL-6受容体改変体あるいはIL-6又はIL-6受容体の部分ペプチドおよび、これらと同様の活性を示す低分子物質が挙げられる。
抗IL-6抗体産生ハイブリドーマは、基本的には公知技術を使用し、以下のようにして作製できる。すなわち、IL-6を感作抗原として使用して、これを通常の免疫方法にしたがって免疫し、得られる免疫細胞を通常の細胞融合法によって公知の親細胞と融合させ、通常のスクリーニング法により、モノクローナルな抗体産生細胞をスクリーニングすることによって作製できる。
IL-6の遺伝子配列を公知の発現ベクター系に挿入して適当な宿主細胞を形質転換させた後、その宿主細胞中又は、培養上清中から目的のIL-6蛋白質を公知の方法で精製し、この精製IL-6蛋白質を感作抗原として用いればよい。また、IL-6蛋白質と他の蛋白質との融合蛋白質を感作抗原として用いてもよい。
具体的には、抗IL-6受容体抗体を作製するには次のようにすればよい。例えば、抗体取得の感作抗原として使用されるヒトIL-6受容体は、欧州特許出願公開番号EP 325474 に、マウスIL-6受容体は日本特許出願公開番号特開平3-155795に開示されたIL-6受容体遺伝子/アミノ酸配列を用いることによって得られる。
ヒトIL-6受容体をコードするcDNAを含むプラスミドpIBIBSF2R を含有する大腸菌(E.coli)は、平成元年(1989年)1 月9 日付で独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに、HB101-pIBIBSF2R として、受託番号FERM BP-2232としてブダペスト条約に基づき国際寄託されている。
抗gp130 モノクローナル抗体産生ハイブリドーマは、基本的には公知技術を使用し、以下のようにして作製できる。すなわち、gp130 を感作抗原として使用して、これを通常の免疫方法にしたがって免疫し、得られる免疫細胞を通常の細胞融合法によって公知の親細胞と融合させ、通常のスクリーニング法により、モノクローナル抗体産生細胞をスクリーニングすることによって作製できる。
gp130 の遺伝子配列を公知の発現ベクター系に挿入して適当な宿主細胞を形質転換させた後、その宿主細胞中又は、培養上清中から目的のgp130 蛋白質を公知の方法で精製し、この精製gp130 受容体蛋白質を感作抗原として用いればよい。また、gp130 を発現している細胞やgp130 蛋白質と他の蛋白質との融合蛋白質を感作抗原として用いてもよい。
感作抗原を動物に免疫するには、公知の方法にしたがって行われる。例えば、一般的方法として、感作抗原を哺乳動物の腹腔内又は、皮下に注射することにより行われる。具体的には、感作抗原をPBS (Phosphate-Buffered Saline )や生理食塩水等で適当量に希釈、懸濁したものを所望により通常のアジュバント、例えば、フロイント完全アジュバントを適量混合し、乳化後、哺乳動物に4-21日毎に数回投与するのが好ましい。また、感作抗原免疫時に適当な担体を使用することができる。
より具体的には、前記細胞融合は例えば、細胞融合促進剤の存在下に通常の栄養培養液中で実施される。融合促進剤としては例えば、ポリエチレングリコール(PEG )、センダイウィルス(HVJ )等が使用され、更に所望により融合効率を高めるためにジメチルスルホキシド等の補助剤を添加使用することもできる。
当該ハイブリドーマからモノクローナル抗体を取得するには、当該ハイブリドーマを通常の方法にしたがい培養し、その培養上清として得る方法、あるいはハイブリドーマをこれと適合性がある哺乳動物に投与して増殖させ、その腹水として得る方法などが採用される。前者の方法は、高純度の抗体を得るのに適しており、一方、後者の方法は、抗体の大量生産に適している。
本発明で使用される抗体を製造するには、後述のように抗体遺伝子を発現制御領域、例えば、エンハンサー、プロモーターの制御のもとで発現するよう発現ベクターに組み込む。次に、この発現ベクターにより宿主細胞を形質転換し、抗体を発現させることができる。
キメラ抗体は、前記のようにして得た抗体V 領域をコードするDNA をヒト抗体C 領域をコードするDNA と連結し、これを発現ベクターに組み込んで宿主に導入し産生させることにより得られる(欧州特許出願公開番号EP 125023 、国際特許出願公開番号WO 92-19759参照)。この既知の方法を用いて、本発明に有用なキメラ抗体を得ることができる。
ヒト型化抗体は、再構成(reshaped)ヒト抗体とも称され、ヒト以外の哺乳動物、例えばマウス抗体の相補性決定領域(CDR )をヒト抗体の相補性決定領域へ移植したものであり、その一般的な遺伝子組換え手法も知られている(欧州特許出願公開番号EP 125023 、国際特許出願公開番号WO 92-19759 参照)。
キメラ抗体、ヒト型化抗体には、ヒト抗体C 領域が使用される。ヒト抗体C 領域としては、 Cγが挙げられ、例えば、 Cγ1 、 Cγ2 、 Cγ3 又は Cγ4 を使用することができる。また、抗体又はその産生の安定性を改善するために、ヒト抗体C 領域を修飾してもよい。
本発明に使用されるヒト型化抗体の好ましい具体例としては、ヒト型化PM-1抗体が挙げられる(国際特許出願公開番号WO 92-19759参照)。
例えば、SV 40 プロモーター/エンハンサーを使用する場合、Mulliganらの方法(Mulligan, R. C. et al., Nature (1979) 277, 108-114) 、また、HEF1αプロモーター/エンハンサーを使用する場合、Mizushima らの方法(Mizushima, S. and Nagata, S. Nucleic Acids Res. (1990) 18, 5322 )に従えば容易に実施することができる。
これらの細胞に、目的とする抗体遺伝子を形質転換により導入し、形質転換された細胞をin vitroで培養することにより抗体が得られる。培養は、公知の方法に従い行う。例えば、培養液として、DMEM、MEM 、RPMI1640、IMDMを使用することができ、牛胎児血清(FCS )等の血清補液を併用することもできる。また、抗体遺伝子を導入した細胞を動物の腹腔等へ移すことにより、in vivo にて抗体を産生してもよい。
哺乳類動物としては、ヤギ、ブタ、ヒツジ、マウス、ウシなどを用いることができる(Vicki Glaser, SPECTRUM Biotechnology Applications, 1993 )。また、昆虫としては、カイコを用いることができる。植物を使用する場合、例えばタバコを用いることができる。
本発明で使用される抗体は、本発明に好適に使用され得るかぎり、抗体の断片やその修飾物であってよい。例えば、抗体の断片としては、Fab 、F(ab')2 、Fv又はH 鎖とL 鎖のFvを適当なリンカーで連結させたシングルチェインFv(scFv)が挙げられる。
これら抗体の断片は、前記と同様にしてその遺伝子を取得し発現させ、宿主により産生させることができる。本願特許請求の範囲でいう「抗体」にはこれらの抗体の断片も包含される。
IL-6改変体は、IL-6のアミノ酸配列のアミノ酸残基を置換することにより変異を導入して作製される。IL-6改変体のもととなるIL-6はその由来を問わないが、抗原性等を考慮すれば、好ましくはヒトIL-6である。
本発明で使用されるIL-6部分ペプチド又はIL-6受容体部分ペプチドは、各々IL-6受容体あるいはIL-6との結合活性を有し、且つIL-6の生物学的活性を伝達しない物質である。即ち、IL-6部分ペプチド又はIL-6受容体部分ペプチドはIL-6受容体又はIL-6に結合し、これらを捕捉することによりIL-6のIL-6受容体への結合を特異的に阻害する。その結果、IL-6の生物学的活性を伝達しないため、IL-6によるシグナル伝達を遮断する。
IL-6部分ペプチド又はIL-6受容体部分ペプチドは、IL-6又はIL-6受容体のアミノ酸配列において、IL-6とIL-6受容体との結合に係わる領域を特定し、その一部又は全部のアミノ酸配列を通常知られる方法、例えば遺伝子工学的手法又はペプチド合成法により作製することができる。
IL-6部分ペプチド又はIL-6受容体部分ペプチドをペプチド合成法により作製するには、ペプチド合成において通常用いられている方法、例えば固相合成法又は液相合成法を用いることができる。
IL-6部分ペプチド及びIL-6受容体部分ペプチドの具体例は、特開平2-188600、特開平7-324097、特開平8-311098及び米国特許公報US 5210075に開示されている。
膵炎を誘導するためにセルレインを動物に投与する方法は、例えば後述の実施例に記載の方法に従えばよい。また、膵炎を誘導する動物としては、通常実験に用いられる動物でよく、例えばマウス、ラットなどを用いることができる。
本発明における治療対象は哺乳動物である。治療対象の哺乳動物は、好ましくはヒトである。
実施例1.
B6-hIL-6トランスジェニックマウス又はB6マウス(hIL-6 トランスジェニックマウスの同腹子)(Clinical Immunology and Immunopathology, vol.82, 117-124, 1997)にセルレイン(caerulein 、協和発酵製)を生理食塩水に溶解し、50μg/kgを1 時間おきに7回、マウスに腹腔内投与した。このとき、抗マウスIL-6受容体モノクロナール抗体MR16-1は、最初のセルレイン投与の直前に、1 mg/mouseをマウス尾静脈より投与した。
IL-6トランスジェニックマウスはその同腹子(正常マウス)に比して、セルレイン投与により誘導される膵臓重量がさらに上昇していた。
B6-hIL-6トランスジェニックマウス又はB6マウス(hIL-6 トランスジェニックマウスの同腹子)(Clinical Immunology and Immunopathology, vol.82, 117-124, 1997)に、生理食塩水に溶解したセルレイン(caerulein 、協和発酵製)50μg/kgを1時間おきに7回、マウスに腹腔内投与した。また、重症膵炎を惹起するため、最初のセルレイン投与と同時にLPS (lipopolysaccharide, Sigma社製)1mg/kgを腹腔内投与した。抗マウスIL-6受容体モノクローナル抗体MR16-1は、最初のセルレイン投与の10分前に、1mg/mouseをマウス尾静脈より投与した。コントロールには抗体の溶媒 (PBS )を用いた。8時間後に、マウスを安楽死後、膵重量の測定をおこなった。膵重量/体重を図5に示す。
Yamasakiらの方法(Yamasaki, K. et al., Science (1988) 241, 825-828)に従い得られたIL-6受容体をコードするcDNAを含むプラスミドpBSF2R.236を用いて、PCR 法により可溶性IL-6受容体を作成した。プラスミドpBSF2R.236を制限酵素Sph I で消化して、IL-6受容体cDNAを得、これをmp18(Amersham製)に挿入した。IL-6受容体cDNAにストップコドンを導入するようにデザインした合成オリゴプライマーを用いて、インビトロミュータジェネシスシステム(Amersham製)により、PCR 法でIL-6受容体cDNAに変異を導入した。この操作によりストップコドンがアミノ酸345 の位置に導入され、可溶性IL-6受容体をコードするcDNAが得られた。
10μg の組換型IL-6(Hirano, T. et al., Immunol. Lett. (1988) 17, 41 )をフロイント完全アジュバントとともにBALB/cマウスを免疫し、血清中に抗IL-6抗体が検出できるまで一週間毎にこれを続けた。局部のリンパ節から免疫細胞を摘出し、ポリエチレングリコール1500を用いてミエローマ細胞株P3U1と融合させた。ハイブリドーマをHAT 培養液を用いるOiらの方法(Selective Methods in Cellular Immunology, W.H.Freeman and Co., San Francisco, 351, 1980 )に従って選択し、抗ヒトIL-6抗体を産生するハイブリドーマを樹立した。
Hirataらの方法(Hirata, Y. et al. J. Immunol. (1989) 143,2900-2906 )により作成した抗IL-6受容体抗体MT18をCNBrにより活性化させたセファロース4B(Pharmacia Fine Chemicals製, Piscataway, NJ)と添付の処方にしたがって結合させ、IL-6受容体(Yamasaki, K. et al., Science (1988) 241, 825-828)を精製した。ヒトミエローマ細胞株U266を1%ジギトニン(Wako Chemicals製),10mMトリエタノールアミン(pH 7.8)および0.15M NaClを含む1mM p-パラアミノフェニルメタンスルフォニルフルオライドハイドロクロリド(Wako Chemicals製)(ジギトニン緩衝液)で可溶化し、セファロース4Bビーズと結合させたMT18抗体と混合した。その後、ビーズをジギトニン緩衝液で6 回洗浄し、免疫するための部分精製IL-6受容体とした。
その結果、ハイブリドーマPM-1が産生する抗体は、IL-6のIL-6受容体に対する結合を阻害することが明らかとなった。
Saito, T. et al., J. Immunol. (1991) 147, 168-173 に記載の方法により、マウスIL-6受容体に対するモノクローナル抗体を調製した。
マウス可溶性IL-6受容体を産生するCHO 細胞を10%FCSを含むIMDM培養液で培養し、その培養上清から抗マウスIL-6受容体抗体RS12(上記Saito, T. et al 参照)をAffigel 10ゲル(Biorad製)に固定したアフィニティーカラムを用いてマウス可溶性IL-6受容体を精製した。
したがって、ハイブリドーマMR16-1が産生する抗体は、IL-6のIL-6受容体に対する結合を阻害することが明らかとなった。
本発明により、抗IL-6受容体抗体等のIL-6アンタゴニストが膵炎の治療効果を有することが示された。したがって、IL-6アンタゴニストは急性膵炎等の治療剤として有用であることが明らかにされた。
Claims (5)
- 抗gp130抗体を有効成分として含有する膵炎の予防又は治療剤。
- 抗IL-6抗体を有効成分として含有する膵炎の予防又は治療剤。
- IL-6改変体を有効成分として含有する膵炎の予防又は治療剤。
- 可溶性IL-6受容体改変体を有効成分として含有する膵炎の予防又は治療剤。
- 前記膵炎が慢性膵炎である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の予防又は治療剤。
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