JP2007525240A - Calcium phosphate cement and its usage and formulation. - Google Patents
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Abstract
2から500nmの範囲の幅と5から5000nmの範囲の長さを持つひげ状のあるいは純粋な結晶で覆われた単相性のTTCP粒子とその調合法を提供する。他の実施形態では、セット後３０分で約10MPaの圧縮強度を備え、生体内にさらされて２４時間以内で圧縮強度が約25MPaとなる物質を形成するペーストの硬さを持つリン酸カルシウムセメントを調合するための単相性TTCP粒子の使用方法を提供する。ペーストは、患者の骨あるいは歯の欠陥部に直接的に処置され、あるいはその欠陥部に所定形状に形成されて移植される。
【選択図】
なしProvided are monophasic TTCP particles covered with whiskers or pure crystals having a width in the range of 2 to 500 nm and a length in the range of 5 to 5000 nm and their preparation methods. In another embodiment, a calcium phosphate cement is prepared that has a compressive strength of about 10 MPa 30 minutes after setting and has a paste hardness that forms a substance that is exposed to the living body and has a compressive strength of about 25 MPa within 24 hours. A method of using monophasic TTCP particles to provide The paste is directly treated on a bone or tooth defect of a patient, or is formed into a predetermined shape on the defect and transplanted.
[Selection]
None
Description
本発明は、主としてリン酸カルシウセメントに関するもので、特に、歯や骨の人工補填物としてすばやくセットできるリン酸カルシウムセメントに関するものである。 The present invention mainly relates to calcium phosphate cement, and more particularly to a calcium phosphate cement that can be quickly set as an artificial replacement for teeth and bones.
リン酸カルシウムセメント（CPCと略）は、歯や骨の人工補填物の移植材あるいは充填材として広く用いられている。その技術的な詳細は、多くの特許に見ることができる。例えば、米国特許第4,959,104号、第5,092,888号、第5,180,426号、第5,262,166号、第5,336,264号、第5,525,148号、第5,053,212号、第5,149,368号、第5,342,l41号、第5,503,164号、第5,542,973号、第5,545,254号、第5,695,729、及び第5,814,681号である。
一般的に、従来のリン酸カルシウムセメントは、次に示す一つあるいはそれ以上の欠点を耐え忍んでいる。
1）比較的乏しい生物活性の添加物を必要とすること;
2）調合プロセスが複雑であること;
3）調節するのが難しいCPCのためのセッティング時間と作動時間が望むものでないこと；
4）水や血または体液中で望ましい形にセッティングができないこと;
そして、5）CPCのセッティング後の初期強度が貧弱であること。
Calcium phosphate cement (abbreviated as CPC) is widely used as an implant or filler for artificial prostheses of teeth and bones. Its technical details can be found in many patents. For example, U.S. Pat. No. 5,545,254, No. 5,695,729, and No. 5,814,681.
In general, conventional calcium phosphate cements endure one or more of the following drawbacks.
1) requiring relatively poor bioactive additives;
2) the compounding process is complex;
3) Undesired setting and operating times for CPCs that are difficult to adjust;
4) Inability to set the desired shape in water, blood or body fluids;
And 5) The initial strength after setting the CPC is poor.
本発明は、リン酸テトラカルシウム（tetracalcium
phosphate、以下TTCP）の単相性の粒子（monophasic particles）が、リン酸カルシウムを歯や骨の人工補填物として適切なものになるように用意されかつ用いられる粒子の表面に、ひげ状あるいは純粋な結晶を持っていることを見出したことに基づくものである。
The present invention relates to tetracalcium phosphate (tetracalcium).
Phosphate (hereinafter referred to as TTCP) monophasic particles are prepared so that calcium phosphate is suitable as a prosthesis for teeth and bones. This is based on finding out what they have.
一つの実施の形態では、本発明は、単相性のリン酸テトラカルシウム（TTCP）粒子から成るリン酸カルシウセメントを提供する。TTCP粒子の表面には、２から５００ナノメートル（nm）の幅で５から５０００ナノメートルの長さにわたるひげ状のあるいは純粋な結晶がある。 In one embodiment, the present invention provides a calcium phosphate cement comprised of monophasic tetracalcium phosphate (TTCP) particles. There are whiskers or pure crystals on the surface of the TTCP particles ranging from 2 to 500 nanometers (nm) wide and from 5 to 5000 nanometers long.
他の実施の形態では、本発明は、患者の骨や歯の欠陥を処理するのに用いられるペーストを調合するための方法を提供する。このペーストは、看者の骨の欠陥部や空洞部に入れられ、あるいは所定の形状に形成されて上記骨の欠陥部あるいは空洞部に植込まれる。上記方法は、TTCPを混合することと、ペーストを形成するために水溶液で固めること、とを備える。 In another embodiment, the present invention provides a method for formulating a paste used to treat a patient's bone or dental defect. This paste is put into a defect or cavity of a viewer's bone, or formed into a predetermined shape and implanted into the bone defect or cavity. The method comprises mixing TTCP and solidifying with an aqueous solution to form a paste.
更に他の実施の形態では、本発明は、TTCP粒子を調合するための方法を提供する。この方法は、TTCPの粉末あるいは小粒子を湿潤材とともに混合すること、制御処理によってTTCPの粉末あるいは小粒子の表面にひげ状のあるいは純粋な結晶を成長させることを制御し、TTCPのひげ状のあるいは純粋な結晶が１から１００ナノメートル（nm）の幅で１から５０００ナノメートルの長さにわたるようにすることを含むものである。 In yet another embodiment, the present invention provides a method for formulating TTCP particles. This method controls the growth of whiskers or pure crystals on the surface of TTCP powder or small particles by controlling the mixing of TTCP powder or small particles with a wetting material, and the control process. Alternatively, including pure crystals ranging from 1 to 100 nanometers (nm) wide and from 1 to 5000 nanometers long.
本発明は、直径が０．０５から１００ミクロンの単相性のTTCP粒子から成る。TTCP粒子は、表面に、2から500nmまでの幅と5から5000nmまでの長さ、例えば2から100nmまでの幅と5から5000nmまでの長さ、あるいは2から約200nmまでの幅と10から約2000nmまでの長さを持つひげ状のあるいは純粋な結晶を有する。 The present invention consists of monophasic TTCP particles having a diameter of 0.05 to 100 microns. TTCP particles have a surface with a width of 2 to 500 nm and a length of 5 to 5000 nm, such as a width of 2 to 100 nm and a length of 5 to 5000 nm, or a width of 2 to about 200 nm and 10 to about Has a whisker-like or pure crystal with a length of up to 2000 nm.
TTCP粒子の径を調整することにより、ひげ状のあるいは純粋な結晶の幅及び／長さ、リン酸カルシウムセメントの作動時間及び／もしくはセッティング時間が調整され、さまざまな目的の必要条件にかなうようになる。
更に、本発明のリン酸カルシウムセメントは、速くセッティングでき、水または水溶液に非分散性のものである。
By adjusting the size of the TTCP particles, the width and / or length of the whiskered or pure crystals, the operating time and / or the setting time of the calcium phosphate cement can be adjusted to meet the requirements of various purposes.
Furthermore, the calcium phosphate cement of the present invention can be set quickly and is non-dispersible in water or an aqueous solution.
本発明に係るリン酸カルシウムセメントを調合する適切な方法は、単相性のTTCPの粉末あるいは小粒子を湿潤材と混合し、制御処理によってTTCPの粉末あるいは小粒子の表面にひげ状のあるいは純粋な結晶を成長させることを制御することである。
単相性のTTCPの小粒子の形状あるいはTTCP粉末の重さ(grain)は、制限されるものではなく、球面であるか不規則な形を含み、また、その結晶構造は単結晶、多結晶質、混晶、半水晶、あるいは不定形のものを含む。
A suitable method for formulating the calcium phosphate cement according to the present invention is to mix a monophasic TTCP powder or small particles with a wetting material, and to form a whiskered or pure crystal on the surface of the TTCP powder or small particles by a control treatment. It is to control the growth.
The shape of small particles of monophasic TTCP or the weight of TTCP powder is not limited and includes spherical or irregular shapes, and its crystal structure is monocrystalline or polycrystalline. , Mixed crystals, semi-crystals, or amorphous ones.
TTCPの粉末あるいは小粒子を濡らすために用いられる適当な湿潤剤は、アルカリイオン（たとえばナトリウム（Na）あるいはカリウム（K）イオン）； アルカリ土属イオン（たとえばマグネシウム（Mg）あるいはカルシウム（Ca）イオン）; フッ素(F)イオン; 塩素（Cl）-1イオン; 炭酸塩（CO3）2イオン、硝酸塩（NO3）-1イオン、アセテート（CH3COO）-1； リン酸塩（PO4）-3イオン; アンモニウムイオン（NH4）+、水素（H）+イオン、あるいはまたは水酸基‖（OH )-イオンから成る水溶液を含む。しかし、望ましくは、使用される湿潤剤は、リン酸またはリン酸塩を含んだ希釈水溶液が良い。 Suitable wetting agents used to wet TTCP powders or small particles are alkaline ions (eg sodium (Na) or potassium (K) ions); alkaline earth ions (eg magnesium (Mg) or calcium (Ca) ions) ); Fluorine (F) ion; Chlorine (Cl) -1 ion; Carbonate (CO 3 ) 2 ion, Nitrate (NO 3 ) -1 ion, Acetate (CH 3 COO) -1 ; Phosphate (PO 4 ) -3 ions; including aqueous solutions consisting of ammonium ions (NH 4 ) + , hydrogen (H) + ions, or hydroxyl ‖ (OH) − ions. Preferably, however, the wetting agent used is a dilute aqueous solution containing phosphoric acid or phosphate.
単相性のTTCP粉末あるいは小粒子に混合される湿潤材の量は、一般に、TTCPの小粒子あるいはTTCP粉末の全てを十分に濡らすに足るものでなければならない。
しかし、制御処理が有機溶剤処理であるようなケースでは、それは必ずしも必要でなく、水混和性の有機溶剤が、湿潤材とTTCP粉末あるいはTTCPの小粒子に添加され、以降の工程のためのペーストを形成する。
例えば、20ppm以上のリン酸もしくはリン酸塩0ppm、より望ましくは50ppm以上、最も望ましくはリン酸またはリン酸塩の100ppm以上を含む希釈水溶液が、制御処理に先立って、単相性のTTCP粒子に混合される。
The amount of wetting material mixed into the monophasic TTCP powder or small particles should generally be sufficient to wet all of the TTCP small particles or TTCP powder.
However, in cases where the control treatment is an organic solvent treatment, it is not always necessary and a water-miscible organic solvent is added to the wetting material and TTCP powder or TTCP small particles to paste for subsequent processing. Form.
For example, dilute aqueous solution containing 20 ppm or more of phosphoric acid or phosphate 0 ppm, more preferably 50 ppm or more, most preferably 100 ppm or more of phosphoric acid or phosphate is mixed with monophasic TTCP particles prior to control treatment Is done.
制御処理は、吸引処理、有機溶剤処理、マイクロ波処理、加熱処理、あるいは他の処理で、単相性のTTCP粉末あるいは小粒子の表面にあるひげ状のあるいは純粋な結晶の成長をコントロールすることができる処理から、選択される。単純性と効果の点から、最もしばしば使われる制御処理は、1日間の約50゜Cの熱処理である。 The control process can control the growth of whiskered or pure crystals on the surface of monophasic TTCP powders or small particles, such as suction, organic solvent, microwave, heat, or other processes. It is selected from processes that can be performed. From the standpoint of simplicity and effectiveness, the most frequently used control treatment is a heat treatment of about 50 ° C for one day.
リン酸カルシウムセメントを調合するプロセスは、更に、0.05〜100ミクロンの径を持つTTCP粒子を形成するために、制御処理によって生じた結果物をグラインドする（挽く）ことを含む。そこでは、TTCPのひげ状のあるいは純粋な結晶は、1から100nmの幅で1から1000nmの長さの範囲を有する。 The process of formulating calcium phosphate cement further includes grinding the resulting product from the control process to form TTCP particles having a diameter of 0.05 〜 100 microns. There, TTCP whisker-like or pure crystals have a width of 1 to 100 nm and a length of 1 to 1000 nm.
望ましくは、本発明に係るリン酸カルシウムセメントを調合するプロセスは、TTCP粉末あるいはTTCPの小粒子をリン酸あるいはリン酸塩を100ppm以上含む希釈水溶液に浸漬することと、次の(a)から(c)のいずれかの処理を実行することとを含む。 (a) 浸漬されたTTCP粉末あるいは小粒子を、50℃からの範囲の温度で、乾燥させるために熱処理をすること； (b) 浸漬されたTTCP粉末あるいは小粒子を、吸引によって乾燥させるために吸引処理をすること； （c） 浸漬されたTTCP粉末あるいは小粒子を、マイクロ波の熱によって乾燥させるためにマイクロ波処理をすること。 より好ましくは、浸漬されたTTCP粉末あるいは小粒子は、(a)，(b)もしくは(c)の処理を行う前に、均一になるように良く混合するのが良い。 Desirably, the process of preparing the calcium phosphate cement according to the present invention includes immersing TTCP powder or TTCP small particles in a dilute aqueous solution containing 100 ppm or more of phosphoric acid or phosphate, and the following (a) to (c): Performing any one of the processes. (a) heat treatment to dry the soaked TTCP powder or small particles at a temperature in the range from 50 ° C .; (b) to dry the soaked TTCP powder or small particles by suction. (C) Microwave treatment to dry the soaked TTCP powder or small particles by microwave heat. More preferably, the soaked TTCP powder or small particles are mixed well before the treatment (a), (b) or (c) is performed.
代わりに、本発明に係るリン酸カルシウムセメントを調合するプロセスは、TTCP粉末あるいはTTCPの小粒子をリン酸あるいはリン酸塩を100ppm以上含む希釈水溶液に混合することと、有機溶剤処理を行うこととを含む。有機溶剤処理は、水混和性の有機溶剤に湿潤材とTTCP粉末あるいは小粒子を混合し、吸引下で混合結果物を乾燥することから成る。有機溶剤処理は、有機溶剤処理が行われる前に良く混合された、TTCP粉末あるいはTTCPの小粒子とリン酸あるいはリン酸塩を100ppm以上含む希釈水溶液との混合物を、好ましくは、攪拌しつつ実行される。 Instead, the process of formulating the calcium phosphate cement according to the present invention includes mixing TTCP powder or TTCP small particles into a dilute aqueous solution containing 100 ppm or more of phosphoric acid or phosphate, and performing an organic solvent treatment. . Organic solvent treatment consists of mixing a wetting material and TTCP powder or small particles in a water-miscible organic solvent and drying the resulting mixture under suction. The organic solvent treatment is preferably carried out with stirring, a mixture of TTCP powder or TTCP small particles and a dilute aqueous solution containing 100 ppm or more of phosphoric acid or phosphate well mixed before the organic solvent treatment is performed. Is done.
望ましくは、本発明に係るリン酸カルシウムセメントのTTCP粒子は、0.2〜80ミクロン、より好ましくは、0.5〜50ミクロンの直径を持つ。 Desirably, the calcium phosphate cement TTCP particles of the present invention have a diameter of 0.2 〜 80 microns, more preferably 0.5 〜 50 microns.
本明細書で用いられるひげ状の結晶の「幅」とは、ひげの横断面径の平均値を意味する。また、純粋な結晶の「幅」とは、純粋な結晶の径の最初の30%の平均値を意味し、それはその他の70%より短い。本明細書で用いられる純粋な結晶の「長さ」とは、純粋な結晶の直径の最後の30%の平均値を意味し、それはその他の70%より長い。 As used herein, “width” of a whisker-like crystal means an average value of the cross-sectional diameter of the whiskers. Also, the “width” of a pure crystal means the average value of the first 30% of the diameter of the pure crystal, which is shorter than the other 70%. As used herein, the “length” of a pure crystal means the average value of the last 30% of the diameter of the pure crystal, which is longer than the other 70%.
望ましくは、TTCPのひげ状のまたは純粋な結晶は、2から70nmの範囲の幅と、5から800nmの範囲の長さ、さらに好ましくは、10から700nmの範囲の長さを有する。 Desirably, the TTCP whiskers or pure crystals have a width in the range of 2 to 70 nm, a length in the range of 5 to 800 nm, and more preferably a length in the range of 10 to 700 nm.
望ましくは、TTCP粒子は、リン酸塩に対するカルシウムのモル比が、0.5〜2.5、より好ましくは0.8〜2.3、最も望ましくは1.0〜2.2の範囲にある。 Desirably, the TTCP particles have a molar ratio of calcium to phosphate in the range of 0.5 〜 2.5, more preferably 0.8 〜 2.3, and most preferably 1.0 〜 2.2.
本発明に係るリン酸カルシウムセメントは、生物学的適合性のあるものであり、そして、そこから作られるペーストは水中で非分散性のものである。ペーストは、数分から数時間の作業時間（working time）と、数分から数時間のセッティングタイムを有する。したがって、本発明に係るリン酸カルシウムセメントは、埋め込まれるときに水や血液あるいは体液と接触する、歯や骨の人工器官の移植材あるいは充填材として用いるのに非常にふさわしい。
一つの実施の形態では、本発明に係るリン酸カルシウムセメントから作られたペーストは、移植材あるいは充填材として骨の欠陥部あるいは空洞部に直接的に注入するのに適している。
The calcium phosphate cement according to the invention is biocompatible and the paste made therefrom is non-dispersible in water. The paste has a working time of minutes to hours and a setting time of minutes to hours. Therefore, the calcium phosphate cement according to the present invention is very suitable for use as a transplant or filler for teeth or bone prostheses that come into contact with water, blood or body fluids when implanted.
In one embodiment, the paste made from the calcium phosphate cement according to the present invention is suitable for injection directly into a bone defect or cavity as a graft or filler.
本発明は、患者の骨や歯の欠陥部を処置する方法を開示する。この方法では、本発明に係るリン酸カルシウムセメントを、ペーストを形成するための硬化促進剤含有水溶液に混合し、そして、a) 患者の骨の欠陥部あるいは空洞部にペーストを注入し、あるいはc) ペーストを所定の形状に形成してその形状のペーストを患者の骨の欠陥部あるいは空洞部に移植する。 The present invention discloses a method of treating a bone or dental defect in a patient. In this method, the calcium phosphate cement according to the present invention is mixed with a hardening accelerator-containing aqueous solution for forming a paste, and a) the paste is injected into a defect or cavity of a patient's bone, or c) a paste Is formed into a predetermined shape, and the paste of the shape is transplanted into a defect or cavity of a patient's bone.
発明方法の一つの実施の形態では、リン酸カルシウムセメントは、例えば成長因子、骨組織タンパク質、あるいは薬剤キャリヤーのような骨の成長を促進させるもの、あるいは例えば成長因子、骨組織タンパク質、あるいは薬剤キャリヤーのようなものから成る硬化促進剤含有水溶液を、更に含むものであっても良い。 In one embodiment of the inventive method, the calcium phosphate cement is one that promotes bone growth, such as a growth factor, bone tissue protein, or drug carrier, or such as a growth factor, bone tissue protein, or drug carrier. It may further contain a hardening accelerator-containing aqueous solution composed of any of these.
硬化促進剤含有水溶液は、リン酸カルシウムの固化を促進させる公知のコンパウンドあるいは混合物、例えばリン酸塩、カルシウム塩類、及びフッ化物などをも含む。例えば、硬化促進剤含有水溶液は、硬化促進剤としての付加フッ素イオンと共にリン酸塩イオン、カルシウムイオン、あるいはフッ素イオンを含んでいる水溶液から成るものであっても良い。 The hardening accelerator-containing aqueous solution also contains a known compound or mixture that promotes solidification of calcium phosphate, such as phosphate, calcium salts, and fluoride. For example, the curing accelerator-containing aqueous solution may be composed of an aqueous solution containing phosphate ions, calcium ions, or fluorine ions together with additional fluorine ions as a curing accelerator.
硬化促進剤含有水溶液中の硬化促進剤の量は、特に制限されるものではない。しかし、望ましくは、硬化剤の濃度は、0.1Mから8Mの範囲、そして、より望ましくは1Mから6Mの範囲が良い。 The amount of the curing accelerator in the curing accelerator-containing aqueous solution is not particularly limited. However, preferably the concentration of curing agent is in the range of 0.1M to 8M, and more preferably in the range of 1M to 6M.
本発明に係るリン酸カルシウムと硬化促進剤含有水溶液との混合比率は、特定の範囲に制限されるものではない。しかし、混合物中の硬化促進剤含有水溶液の量は、本発明に係るリン酸カルシウムセメントを実質的に濡らすのに十分なものでなければならない。
ペーストが骨の欠陥部あるいは空洞部に注入もしくは移植されるときに、より多くの水分が唾液あるいは体液からもとの場所に供給されることに注意すべきである。
さらにまた、硬化促進剤含有水溶液中の硬化促進剤の量は、混合物中で硬化促進剤含有水溶液の量がより少なく用いられるときには、より高いレベルに調整される。
The mixing ratio of the calcium phosphate and the hardening accelerator-containing aqueous solution according to the present invention is not limited to a specific range. However, the amount of hardening accelerator-containing aqueous solution in the mixture must be sufficient to substantially wet the calcium phosphate cement according to the present invention.
It should be noted that when the paste is injected or transplanted into a bone defect or cavity, more water is supplied from the saliva or body fluid to the original location.
Furthermore, the amount of the curing accelerator in the aqueous solution containing the curing accelerator is adjusted to a higher level when a smaller amount of the aqueous solution containing the curing accelerator is used in the mixture.
本書で用いられる「対象（subject）」の語は、動物園や農場に含まれるすべての哺乳類、家畜や人間をいう。 As used in this document, the term “subject” refers to all mammals, livestock, and humans in a zoo or farm.
本書で用いられる、注入可能なリン酸カルシウムをベースとする骨代替品の「効果的な量」という語は、対象の体内に隣接して脊髄の融合を成し遂げるのに効果的な量のことである。 As used herein, the term “effective amount” of an injectable calcium phosphate-based bone substitute is an amount effective to effect fusion of the spinal cord adjacent to the subject's body.
本書で用いられる「セッティングタイム」の語は、1/4ポンドの負荷がかけられた1mm径のピンがCPCペーストの表面に１mm深さだけ挿入される時間をいい、ISO1566を使って決定されるように、CPCと同様のリン酸亜鉛セメントのセッティングタイムを測る一般的な方法である。 The term “setting time” used in this document refers to the time that a 1 mm diameter pin loaded with a 1/4 pound load is inserted 1 mm deep into the surface of the CPC paste, and is determined using ISO1566. Thus, it is a general method for measuring the setting time of zinc phosphate cement similar to CPC.
本書で用いられる「作業時間（working time）」の語は、CPCペーストが攪拌するには粘りけがありすぎるようになるまでの時間をいう。通常、「作業時間」は、セッティングタイムより2、3分短い。 The term “working time” used in this book refers to the time it takes for the CPC paste to become too sticky to stir. “Working time” is usually a few minutes shorter than the setting time.
約30分のセッティングの後、本発明法によって作られたCPCペーストは、約10MPaの最小圧縮強度を持ち、生理学的な状況に露出された後の２４時間以内には25MPaの最小圧縮強度を有する。ここでの圧縮強度は、ASTM F45 1-99を用いて決定されるもので、その方法は、CPCの圧縮強度を測定するのに一般的に使われる。 After a setting of about 30 minutes, the CPC paste made by the method of the present invention has a minimum compressive strength of about 10 MPa and a minimum compressive strength of 25 MPa within 24 hours after exposure to physiological conditions. . The compressive strength here is determined using ASTM F45 1-99, and the method is commonly used to measure the compressive strength of CPC.
本発明に係るCPCペーストの注入可能な調合物は、公知の方法を用いて骨あるいは歯の欠陥部に導入されることができ、その作業時間及びセッティングタイムは、およそ5〜およそ30分である。
欠陥部への導入あるいは生理学的な状況への露出後、約３０分で、本発明に係るCPCペーストは、最小圧縮強度が約10MPaの物質、あるいは２４時間以内に最小圧縮強度が25MPaの物質を形成する。
更に、固化されるとき、本発明に係るCPCペーストによって作られた骨代替品は、ASTM C830-00の水飽和技術を使用して測定すると、約20%から50容量％の空隙率を持つ。
The injectable formulation of CPC paste according to the present invention can be introduced into a bone or dental defect using known methods, with a working time and setting time of approximately 5 〜 approximately 30 minutes. It is.
In about 30 minutes after introduction into the defect or exposure to physiological conditions, the CPC paste according to the present invention has a material with a minimum compressive strength of about 10 MPa, or a material with a minimum compressive strength of 25 MPa within 24 hours. Form.
Furthermore, when solidified, bone substitutes made with CPC pastes according to the present invention have a porosity of about 20% to 50% by volume, as measured using ASTM C830-00 water saturation technique.
これらの特徴を持つCPCペーストは、基本的にリン酸カルシウム、例えば実質的に単相的なTTCPから成り、表面にリン酸カルシウムのひげ状のあるいは純粋な細針であって約1から1000nmの範囲の長さと1から100nmの範囲の幅を有するひげ状細針を持つ単相性のTTCP粒子から形成される。 CPC pastes with these characteristics consist essentially of calcium phosphate, e.g. substantially monophasic TTCP, with a calcium phosphate whiskers or pure fine needles on the surface, with lengths ranging from about 1 to 1000 nm. It is formed from monophasic TTCP particles with whiskers that have a width in the range of 1 to 100 nm.
下記する実験例は、本発明の実施の形態を示すもので、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例１
The following experimental examples show embodiments of the present invention and do not limit the scope of the present invention.
Example 1
本発明に係る単相性TTCP粒子を調合するのに用いられる湿潤材で最も頻繁に使われる湿潤剤は、濃度0.1から8M、好ましくは濃度1から6Mの（NH4)2HPO4である。
湿潤剤への露出の長さは、また、粒子の構成に影響を及ぼす。例えば、単相性のTTCP粒子が、（NH4)2HPO4に１０分間露出されるように扱われると、単相性TTCPにひげ状のあるいは純粋な結晶が形成される。しかし、（NH4)2HPO4への露出時間が２４時間になると、ひげ状のあるいは純粋な結晶はハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite）になる。
The most frequently used wetting agent in the wetting material used to formulate the monophasic TTCP particles according to the present invention is (NH 4 ) 2 HPO 4 at a concentration of 0.1 to 8M, preferably 1 to 6M.
The length of exposure to the wetting agent also affects the composition of the particles. For example, when monophasic TTCP particles are treated so as to be exposed to (NH 4 ) 2 HPO 4 for 10 minutes, whisker-like or pure crystals are formed in monophasic TTCP. However, when the exposure time to (NH 4 ) 2 HPO 4 is 24 hours, the whisker-like or pure crystals become hydroxyapatite.
5から10分間（得られる最大強度）、（NH4)2HPO4で処理されたTTCP粒子によってもたらされるCPCセメントの作業時間とセッティングタイムは、それぞれ約7分と9分である。
こうしたCPCペーストの水溶解度は、３７℃の消イオン化された水に固化セメントを568時間浸漬した後でも、ほんの0.65重量%である。
実験例２
The working time and setting time of CPC cement provided by TTCP particles treated with (NH 4 ) 2 HPO 4 is about 7 minutes and 9 minutes, respectively, for 5 to 10 minutes (maximum strength obtained).
The water solubility of these CPC pastes is only 0.65% by weight even after the solidified cement has been immersed in deionized water at 37 ° C. for 568 hours.
Experimental example 2
次の表は、CPCペーストを作るのに用いられるTTCP粒子を時間を変えてひげのサイズがいろいろに成長するように処理したときの、生理学的条件に支配された（一日間、ハンク溶液（Hank’s
solution）にさらされて）CPCペーストの圧縮強度の関係を示す。
表１
ひげがHCL溶液で処理されたTTCP粒子に由来するCPCの圧縮強度（CS）
ひげ処理時間 １０分 １時間 ４時間 １２時間 ２４時間
CS (MPs) 21.1±2.6 22.7±2.8 33.1±3.3 48±4.3 29±4.1
表２
ひげが（NH4)2HPO4溶液で処理されたTTCP粒子に由来するCPCの圧縮強度（CS）
ひげ処理時間 ５分 １０分 ３０分 ２４時間
CS (MPs) 41±6.2 43.9±5.6 26.8±3.2 6.3±1.6
CPCは、圧縮強度の試験が行われる前に、一日間ハンク溶液に浸漬された。これらの試験は、ひげを処理したTTCP粉末から調合されたCPCの圧縮強度が、最大強度になるまで処理時間とともに増加する、ことを示している。更に処理されると、強度は、ひげが大きく成長しすぎるために減少する。
The following table is governed by physiological conditions when the TTCP particles used to make the CPC paste were processed at different times to grow the size of the beard (Hank's solution for one day)
It shows the relationship of compressive strength of CPC paste.
Table 1
Compressive strength (CS) of CPC with whiskers derived from TTCP particles treated with HCL solution
Beard treatment time 10 minutes 1 hour 4 hours 12 hours 24 hours
CS (MPs) 21.1 ± 2.6 22.7 ± 2.8 33.1 ± 3.3 48 ± 4.3 29 ± 4.1
Table 2
Compressive strength (CS) of CPC with whiskers derived from TTCP particles treated with (NH 4 ) 2 HPO 4 solution
Beard treatment time 5 minutes 10 minutes 30 minutes 24 hours
CS (MPs) 41 ± 6.2 43.9 ± 5.6 26.8 ± 3.2 6.3 ± 1.6
The CPC was immersed in the Hank solution for one day before the compressive strength test was performed. These tests show that the compressive strength of CPC prepared from TTCP powder treated with whiskers increases with processing time until it reaches maximum strength. When further processed, the intensity decreases because the whiskers grow too big.
本発明を詳細な実施の形態に即して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱しない範囲で修正と変形が可能であることを理解されたい。本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ制限される。
Although the present invention has been described with reference to detailed embodiments, it should be understood that modifications and variations can be made without departing from the spirit and scope of the present invention. The present invention is limited only by the following claims.
Claims (29)
上記TTCP粒子が表面に2から500nmの範囲の幅と5から5000nmの範囲の長さのひげ状のあるいは純粋な結晶を有する、
リン酸カルシウムセメント粒子。 Consisting of monophasic tetracalcium phosphate (TTCP) particles,
The TTCP particles have whiskers or pure crystals on the surface with a width in the range of 2 to 500 nm and a length in the range of 5 to 5000 nm,
Calcium phosphate cement particles.
請求項１記載のリン酸カルシウムセメント粒子。 The TTCP particles have a diameter of 0.2 to 80 microns,
The calcium phosphate cement particle according to claim 1.
請求項２記載のリン酸カルシウムセメント粒子。 The TTCP particles have a diameter of 0.5 to 50 microns,
The calcium phosphate cement particle according to claim 2.
請求項１、２もしくは３記載のリン酸カルシウムセメント粒子。 The whisker-like or pure crystal has a width in the range of 2 to about 100 nm and a length in the range of 5 to 1000 nm;
The calcium phosphate cement particle according to claim 1, 2 or 3.
請求項４記載のリン酸カルシウムセメント粒子。 TTCP whiskers or pure crystals have a width in the range of about 2 nm to about 200 nm and a length in the range of 10 nm to 2000 nm.
The calcium phosphate cement particle according to claim 4.
請求項１記載のリン酸カルシウムセメント粒子。 The whisker-like crystals are monophasic TTCP,
The calcium phosphate cement particle according to claim 1.
患者の骨の欠陥部あるいは空洞部に、上記ペーストを導入しあるいは所定形状に形成されたペーストを移植することにより、患者の骨もしくは歯の欠陥部を処置するために使用されるペーストの調合法であり、
請求項１記載のリン酸カルシウムセメント粒子を、ペーストを形成するのに十分な硬化用水溶液と混合することを含むペーストの調合法。 A method for preparing a paste,
A method for preparing a paste used to treat a defect in a patient's bone or tooth by introducing the paste into a defect or cavity in a patient's bone or transplanting a paste formed in a predetermined shape. And
A method of preparing a paste comprising mixing the calcium phosphate cement particles of claim 1 with an aqueous hardening solution sufficient to form a paste.
請求項７記載の方法。 The aqueous solution for curing consists of phosphate ions, calcium ions, fluoride ions, or phosphate ions combined with fluoride ions as a curing agent.
The method of claim 7.
請求項７もしくは８記載の法王。 The curing aqueous solution has a curing agent concentration of 1 mM to 10 M.
The pope according to claim 7 or 8.
請求項９記載の方法。 The aqueous curing solution has a curing agent concentration of 10 mM to 6 M, and the curing agent is (NH 4 ) 2 HPO 4 .
The method of claim 9.
請求項７から１０のいずれかに記載の方法。 The particles have a diameter of 0.2 to 80 microns, whiskers or pure crystals having a width in the range of 2 to 70 nm and a length in the range of 5 to 800 nm;
11. A method according to any one of claims 7 to 10.
請求項１１記載の方法。 The particles have a diameter of 0.5 〜 50 microns, whiskers or pure crystals have a length in the range of 10 to 700 nm,
The method of claim 11.
更に、成長因子、骨形態学的タンパク質あるいは薬剤キャリアを硬化用水溶液あるいは前記TTCP粒子に導入することを含む、
請求項７から１０のいずれかに記載の方法。 A method according to any of claims 7 to 10,
Further comprising introducing a growth factor, bone morphological protein or drug carrier into the aqueous solution for hardening or the TTCP particles,
11. A method according to any one of claims 7 to 10.
請求項１３記載の方法。 The paste is introduced into the patient's bone or dental defect or has a minimum compressive strength of 10 MPa in about 30 minutes,
The method of claim 13.
請求項１３記載の方法。 The paste has a minimum compressive strength of about 25 MPa in about 24 hours after being introduced into a patient's bone or dental defect,
The method of claim 13.
制御処理によってTTCPの粉末あるいは小粒子の表面にひげ状のあるいは純粋な結晶が成長するのを制御して、ひげ状のあるいは純粋な結晶を1nmから100nmの範囲の幅と1nmから5000nmの範囲の長さにすることとを含む、
方法。 Mixing a monophasic TTCP powder or small particles into a wetting material;
The control process controls the growth of whiskered or pure crystals on the surface of TTCP powders or small particles so that whiskers or pure crystals grow in the width range of 1 nm to 100 nm and in the range of 1 nm to 5000 nm. Including lengthening,
Method.
請求項１６記載の方法。 Growth of the whiskers or pure crystals is controlled to a length in the range of 10 nm to 700 nm,
The method of claim 16.
0.05〜100ミクロンの直径を持つ単相性のTTCP粒子を形成するために、制御処理の結果物を挽くこと（grinding）を含む、
請求項１６記載の方法。 The method of claim 16, comprising:
0.05 〜 including grinding the result of the control process to form monophasic TTCP particles with a diameter of 100 microns,
The method of claim 16.
請求項１８記載の方法。 The TTCP particles have a diameter of 0.2 to 80 microns,
The method of claim 18.
請求項１９記載の方法。 The TTCP particles have a diameter of 0.5 to 50 microns,
The method of claim 19.
請求項７から２０のいずれかに記載の方法。 The wetting agent is an aqueous solution comprising 20 ppm or more of phosphoric acid or phosphate;
21. A method according to any one of claims 7 to 20.
制御処理が、約5から10分間、その溶液にさらすことである、
請求項２１記載の方法。 The wetting material is an aqueous solution of about 1 to 6M (NH 4 ) 2 HPO 4 ;
The controlled treatment is to expose the solution for about 5 to 10 minutes,
The method of claim 21.
請求項１６から２２のいずれかに記載の方法。 The control process is selected from a suction process, an organic solvent process, a microwave process, and a heat treatment.
23. A method according to any of claims 16 to 22.
前記制御処理は、TTCPの粉末あるいは小粒子を浸した結果物を45℃から約1000℃の熱で乾燥させる熱処理から成る、
請求項２３記載の方法。 The TTCP powder or the small particles of TTCP are immersed in the wetting material,
The control treatment comprises a heat treatment in which the result of immersing the TTCP powder or small particles is dried at a temperature of 45 ° C. to about 1000 ° C.,
24. The method of claim 23.
前記制御処理は、TTCPの粉末あるいは小粒子を浸した結果物を吸引下で乾燥させる吸引処理から成る、
請求項２３記載の方法。 The TTCP powder or the small particles of TTCP are immersed in the wetting material,
The control process consists of a suction process in which the resulting product dipped in TTCP powder or small particles is dried under suction.
24. The method of claim 23.
前記制御処理は、TTCPの粉末あるいは小粒子を浸した結果物をマイクロ波熱によって乾燥させるマイクロ波処理から成る、
請求項２３記載の方法。 The TTCP powder or the small particles of TTCP are immersed in the wetting material,
The control process comprises a microwave process for drying the resultant product dipped in TTCP powder or small particles by microwave heat,
24. The method of claim 23.
請求項２３記載の方法。 The control treatment is an organic solvent treatment, comprising mixing a wetting material and TTCP powder or TTCP small particles with a water-miscible organic solvent, and drying the mixture under suction.
24. The method of claim 23.
請求項１３記載の方法。 The calcium phosphate cement further includes a growth factor, bone morphological protein or drug carrier,
The method of claim 13.
請求項１３記載の方法。
The hardening accelerator-containing aqueous solution further includes a growth factor, a bone morphological protein, or a drug carrier.
The method of claim 13.
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|---|---|---|---|---|
| JP2010284522A (en) * | 2009-06-12 | 2010-12-24 | Kaohsiung Medical Univ | Calcium phosphate bone cement, precursor and fabrication method of the same |
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| JP2002160948A (en) * | 2000-10-19 | 2002-06-04 | Kinkei Rinchin | Calcium phosphate cement, its use and method of manufacture |
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| Publication number | Publication date |
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